Merkblatt EVRA 203mcg / 24h+33.9mcg / 24h transdermales pflaster
Angewendet bei: Kontrazeption
Art der Anwendung: transdermal
Substanz: Norelgestromin + Ethinylestradiol (hormonelles Kontrazeptivum + Östrogen)
ATC: G03AA13 (UROGENITALSYSTEM UND SEXUALHORMONE | HORMONELLE KONTRAZEPTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG | Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen)
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Die Kombination aus Norelgestromin und Ethinylestradiol wird als hormonelles Verhütungsmittel in Form eines transdermalen Pflasters verwendet. Es wirkt, indem es den Eisprung hemmt, den Zervixschleim verändert und das Endometrium verdünnt.
Das Pflaster wird auf die Haut aufgetragen, wie von einem Arzt verordnet, in der Regel einmal wöchentlich für drei Wochen, gefolgt von einer Woche ohne Pflaster. Es ist wichtig, dass Patienten den Anwendungsschema einhalten, um die kontrazeptive Wirksamkeit sicherzustellen.
Patienten sollten sich möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerzen oder Reizungen an der Anwendungsstelle bewusst sein. Es ist wichtig, den Arzt über ungewöhnliche Symptome zu informieren.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Kopfschmerzen und Reizungen an der Anwendungsstelle. In seltenen Fällen können schwere Reaktionen wie tiefe Venenthrombose oder allergische Reaktionen auftreten. Patienten sollten vor der Anwendung über diese Risiken informiert werden.
Allgemeine Daten zu EVRA 203mcg / 24h+33.9mcg / 24h
- Substanz: Norelgestromin + Ethinylestradiol
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-10-2021
- Handelsgesetzbuch: W68023001
- Konzentration: 203mcg / 24h+33.9mcg / 24h
- Pharmazeutisches Formblatt: transdermales pflaster
- Quantität: 3
- Produktart: original
- Rezeptbeschränkungen: P-RF - Arzneimittelrezept, das in der Apotheke aufbewahrt wird (nicht verlängerbar).
Merkblatt EVRA 203mcg/24h+33.9mcg/24h
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels EVRA 203mcg / 24h+33.9mcg / 24h transdermales pflaster
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EVRA 203 Mikrogramm/24 Stunden + 33,9 Mikrogramm/24 Stunden transdermales Pflaster
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jedes transdermale 20-cm2-Pflaster enthält 6 mg Norelgestromin (NGMN) und 600 Mikrogramm
Ethinylestradiol (EE).
Jedes transdermale Pflaster gibt in 24 Stunden durchschnittlich 203 Mikrogramm NGMN und33,9 Mikrogramm EE ab. Die Arzneimittelexposition wird durch das pharmakokinetische Profil ingeeigneterer Weise charakterisiert (siehe Abschnitt 5.2).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Transdermales Pflaster
Dünnes, transdermales Matrixpflaster, das aus drei Schichten besteht.
Auf der beigen Außenschicht ist 'EVRA“ durch Wärmeprägung aufgedruckt.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hormonelle Kontrazeption für die Frau.
EVRA ist für Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt. Belegt ist die Sicherheit und Wirksamkeit bei
Frauen im Alter von 18 bis 45 Jahren.
Bei der Entscheidung, EVRA zu verschreiben, sind die aktuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen,insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), zu berücksichtigen, und es muss das
Risiko für eine VTE bei Anwendung von EVRA mit dem anderer kombinierter hormoneller
Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Um die maximale kontrazeptive Wirksamkeit zu erreichen, müssen die Patientinnen angewiesenwerden, EVRA genau nach Anleitung anzuwenden. Hinweise zur Anwendung siehe unter 'Beginn der
Anwendung von EVRA“.
Es darf jeweils nur ein transdermales Pflaster getragen werden.
An Tag 8 und Tag 15 des Zyklus, immer am selben Wochentag (Pflaster-Wechseltag), wird dasgebrauchte transdermale Pflaster entfernt und sofort durch ein neues ersetzt. Der Wechsel destransdermalen Pflasters kann am vorgesehenen Pflaster-Wechseltag zu jeder beliebigen Uhrzeiterfolgen. In der vierten Woche (ab Tag 22) wird kein transdermales Pflaster getragen.
Nach der pflasterfreien Woche beginnt am nächsten Tag ein neuer Kontrazeptionszyklus; das nächste
EVRA-Pflaster soll auch dann aufgetragen werden, wenn keine Entzugsblutung eingetreten ist oderwenn die Entzugsblutung noch nicht aufgehört hat.
Unter keinen Umständen soll zwischen den Anwendungszyklen das pflasterfreie Intervall mehr als7 Tage betragen. Wenn das pflasterfreie Intervall mehr als 7 Tage andauert, ist die Anwenderin nichtmehr sicher vor einer Schwangerschaft geschützt. In diesem Fall muss 7 Tage lang zusätzlich einnichthormonelles Kontrazeptivum angewandt werden. Das Ovulationsrisiko nimmt mit jedemzusätzlichen, über den empfohlenen Zeitraum ohne Kontrazeptivum hinausgehenden Tag zu. Wenn eswährend eines solchen verlängerten pflasterfreien Intervalls zum Geschlechtsverkehr gekommen ist,muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
Besondere PersonengruppenKörpergewicht gleich oder größer als 90 kg
Bei Frauen mit einem Körpergewicht von 90 kg oder mehr kann die kontrazeptive Wirksamkeitvermindert sein.
NiereninsuffizienzEVRA wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist nichterforderlich. Da sich in der Literatur Hinweise finden, dass die ungebundene Fraktion von
Ethinylestradiol erhöht ist, soll EVRA bei diesem Personenkreis unter ärztlicher Überwachungangewendet werden.
LeberinsuffizienzEVRA wurde bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. EVRA darf bei Frauen mit
Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen in der Postmenopause
EVRA ist für Frauen in der Postmenopause nicht angezeigt und nicht für die
Hormonsubstitutionstherapie bestimmt.
Kinder und JugendlicheSicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht erwiesen. Es gibtkeinen relevanten Nutzen von EVRA bei Kindern und Jugendlichen in der Prämenarche.
Art der AnwendungEVRA soll auf saubere, trockene, unbehaarte und gesunde Hautstellen an Gesäß, Bauch, Außenseitedes Oberarms oder Oberkörpers in Bereichen, in denen es nicht durch zu enge Kleidung zur Reibungkommt, aufgeklebt werden. EVRA darf nicht auf die Brüste oder auf gerötete, gereizte oder verletzte
Hautstellen aufgeklebt werden. Die Applikationsstelle für das nächste transdermale Pflaster solltejedes Mal gewechselt werden, um mögliche Hautreizungen zu vermeiden, wobei der Körperbereichaber derselbe bleiben kann.
Das transdermale Pflaster muss fest angedrückt werden, bis die Ränder gut anhaften.
Um die Hafteigenschaften des transdermalen Pflasters nicht zu beeinträchtigen, sollen auf dem
Hautareal, auf dem das transdermale Pflaster klebt oder in Kürze aufgeklebt werden soll, weder
Make-up noch Cremes, Lotionen, Puder oder andere topische Präparate aufgebracht werden.
Um sicherzustellen, dass das transdermale Pflaster noch fest anhaftet, wird die tägliche visuelle
Überprüfung empfohlen.
Das EVRA transdermale Pflaster soll nicht zerschnitten, beschädigt oder auf andere Art verändertwerden, weil dies die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigen könnte.
Gebrauchte transdermale Pflaster müssen in Übereinstimmung mit den Anweisungen in Abschnitt 6.6sorgfältig entsorgt werden.
Beginn der Anwendung von EVRA
Wenn im vorausgehenden Zyklus kein hormonelles Kontrazeptivum verwendet wurde
Die Kontrazeption mit EVRA beginnt am ersten Tag der Menstruation. Es wird ein einzelnestransdermales Pflaster aufgeklebt und eine volle Woche lang (7 Tage) getragen. Der Wochentag, andem das erste transdermale Pflaster aufgeklebt wird (Tag 1/Starttag), legt die folgenden Wechseltagefest. Der Wechseltag des transdermalen Pflasters ist dann jede Woche genau dieser Tag (Zyklustage 8,15, 22 und Tag 1 des nächsten Zyklus). Die vierte Woche ist pflasterfrei und beginnt am Tag 22.
Wenn bei der Erstanwendung das Pflaster erst nach dem ersten Tag der Menstruationsblutungaufgeklebt wurde, sollte für die Dauer der ersten 7 Tage ein zusätzliches nichthormonelles
Kontrazeptivum angewendet werden.
Bei Umstellung von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum
Die Anwendung von EVRA sollte am ersten Tag der Entzugsblutung beginnen. Wenn innerhalb von5 Tagen nach der letzten Einnahme des oralen hormonellen Kontrazeptivums noch keine
Entzugsblutung eingetreten ist, muss vor Behandlungsbeginn mit EVRA die Möglichkeit einer
Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Wenn die Anwendung nach dem ersten Tag der
Entzugsblutung beginnt, muss 7 Tage lang gleichzeitig ein nichthormonelles Kontrazeptivumangewendet werden.
Wenn nach Einnahme des letzten wirkstoffhaltigen Kontrazeptivums mehr als 7 Tage verstrichen sind,könnte es bereits zu einem Eisprung gekommen sein. Die Anwenderin sollte deshalb vor der
Anwendung von EVRA ihren Arzt aufsuchen. Wenn es während eines solchen verlängertenhormonfreien Intervalls zum Koitus gekommen ist, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in
Betracht gezogen werden.
Bei Umstellung von einem rein gestagenhaltigen Präparat
Die Umstellung von einer rein gestagenhaltigen Pille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen (voneinem Implantat am Tag der Entfernung, von einem injizierbaren Präparat bei Fälligwerden dernächsten Injektion), aber in den ersten 7 Tagen muss zusätzlich eine Barrieremethode zur
Kontrazeption verwendet werden.
Nach einem Abort oder einer Fehlgeburt
Nach einem Abort oder einer Fehlgeburt, die vor der 20. Schwangerschaftswoche eintritt, kann die
Anwendung von EVRA sofort begonnen werden. Eine zusätzliche Methode zur Kontrazeption istnicht erforderlich, wenn EVRA sofort angewendet wird. Es ist zu beachten, dass es innerhalb von10 Tagen nach einem Abort oder einer Fehlgeburt zu einem Eisprung gekommen sein kann.
Nach einem Abort oder einer Fehlgeburt, die in oder nach der 20. Schwangerschaftswoche eintritt,kann EVRA entweder am 21. Tag nach dem Abort oder, wenn diese früher erfolgt, am ersten Tag derersten spontanen Menstruation angewendet werden. Die Inzidenz einer Ovulation am Tag 21 nacheinem Abort (in der 20. Schwangerschaftswoche) ist unbekannt.
Nach einer Entbindung
Frauen, die ihr Kind nicht stillen, sollten die kontrazeptive Behandlung mit EVRA nicht eher als4 Wochen nach der Geburt beginnen. Bei späterem Beginn der Anwendung muss auf die
Notwendigkeit einer zusätzlichen Barrieremethode in den ersten 7 Tagen hingewiesen werden. Wennaber bereits ein Koitus stattgefunden hat, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor demtatsächlichen Beginn der Anwendung von EVRA ausgeschlossen werden, oder es muss die erste
Menstruationsblutung abgewartet werden.
Hinweise für stillende Frauen siehe Abschnitt 4.6.
Wenn sich das Pflaster ganz oder teilweise ablöst
Wenn sich das EVRA transdermale Pflaster teilweise oder völlig ablöst und abgelöst bleibt, wird nichtgenügend Wirkstoff abgegeben.
Wenn EVRA sich ganz oder auch teilweise löst:
- für weniger als einen Tag (bis zu 24 Stunden): das Pflaster muss an derselben Stelle wiederaufgeklebt oder sofort durch ein neues EVRA-Pflaster ersetzt werden. Es ist kein zusätzliches
Kontrazeptivum erforderlich. Das nächste EVRA-Pflaster sollte am gewohnten 'Pflaster-
Wechseltag“ aufgeklebt werden.
- für mehr als einen Tag (24 Stunden oder länger) oder wenn die Anwenderin nicht weiß, wannsich das transdermale Pflaster gelockert oder abgelöst hat: Die Anwenderin könnte vor einer
Schwangerschaft nicht geschützt sein: Sie muss den derzeitigen Kontrazeptionszyklus beendenund durch Aufkleben eines neuen EVRA-Pflasters sofort einen neuen Zyklus beginnen. Jetztgibt es einen neuen 'Tag 1“ und einen neuen Pflaster-Wechseltag. In den ersten 7 Tagen desneuen Zyklus muss zusätzlich ein nichthormonelles Kontrazeptivum angewendet werden.
Ein transdermales Pflaster darf nicht wieder aufgeklebt werden, wenn es nicht mehr richtig haftet; esmuss sofort durch ein neues transdermales Pflaster ersetzt werden. Das EVRA transdermale Pflasterdarf nicht mit zusätzlichen Fixierungsmaterialien oder Verbänden befestigt werden.
Versäumen des vorgesehenen Wechseltages von EVRA transdermales Pflaster
Zu Beginn eines Zyklus mit dem transdermalen Pflaster (erste Woche/Tag 1)
Die Anwenderin ist nicht sicher vor einer Schwangerschaft geschützt. Sobald sie ihr Versäumnisbemerkt, muss die Anwenderin das erste transdermale Pflaster des neuen Zyklus aufkleben. Es gibtdann einen neuen 'Pflaster-Wechseltag“ und einen neuen 'Tag 1“. In den ersten 7 Tagen des neuen
Zyklus muss gleichzeitig ein nichthormonelles Kontrazeptivum angewandt werden. Wenn es währendeines solchen verlängerten pflasterfreien Intervalls zum Koitus gekommen ist, muss die Möglichkeiteiner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
In der Mitte des Zyklus (zweite Woche/Tag 8 oder dritte Woche/Tag 15)
- über ein oder zwei Tage (bis zu 48 Stunden): Die Anwenderin muss sofort ein neues EVRAtransdermales Pflaster aufkleben. Das nächste EVRA transdermale Pflaster wird dann amgewohnten 'Pflaster-Wechseltag“ aufgeklebt. Wenn während der 7 Tage vor der erstenübersprungenen Anwendung des transdermalen Pflasters das transdermale Pflaster korrektangewendet wurde, ist kein zusätzliches Kontrazeptivum erforderlich.
- über mehr als zwei Tage (48 Stunden oder länger): Die Anwenderin ist nicht sicher vor einer
Schwangerschaft geschützt. Die Anwenderin sollte den derzeitigen Kontrazeptionszyklusbeenden und durch Aufkleben eines neuen EVRA-Pflasters sofort einen neuen vierwöchigen
Zyklus beginnen. Jetzt gibt es einen neuen 'Tag 1“ und einen neuen 'Pflaster-Wechseltag“. Inden ersten 7 Tagen des neuen Zyklus muss gleichzeitig ein nichthormonelles Kontrazeptivumangewendet werden.
Am Ende des Zyklus (vierte Woche/Tag 22)
- Wenn das EVRA transdermale Pflaster zu Beginn der vierten Woche (Tag 22) nicht entferntwurde, muss es schnellstmöglich entfernt werden. Der nächste Zyklus beginnt dann amgewohnten 'Pflaster-Wechseltag“, d. h. am Tag nach Tag 28. Ein zusätzliches Kontrazeptivumist nicht erforderlich.
Änderung des Pflaster-Wechseltages
In der Absicht, die Menstruation um einen Zyklus zu verschieben, muss die Anwenderin ein neuestransdermales Pflaster zu Beginn von Woche 4 (Tag 22) aufbringen, d. h. das pflasterfreie Intervallwird missachtet. Dabei kann es dann zu einer Durchbruchblutung oder einer Schmierblutung kommen.
Nach 6 aufeinanderfolgenden Wochen mit aufgebrachtem transdermalen Pflaster muss einpflasterfreies Intervall von 7 Tagen eingelegt werden. Danach kann EVRA wieder wie gewohntangewendet werden.
Wenn die Anwenderin den Pflaster-Wechseltag ändern möchte, muss der derzeitige Zyklus, erstnachdem das dritte EVRA transdermale Pflaster am korrekten Tag entfernt wurde, beendet werden. Inder pflasterfreien Woche kann ein neuer Pflaster-Wechseltag ausgewählt werden, indem das erste
EVRA transdermale Pflaster des nächsten Zyklus an dem Tag aufgeklebt wird, der als neuer Pflaster-
Wechseltag ausgewählt wird. Das pflasterfreie Intervall darf jedoch keinesfalls länger als 7 Tageandauern. Je kürzer das pflasterfreie Intervall, desto höher ist das Risiko, dass die Entzugsblutungausbleibt und im darauffolgenden Behandlungszyklus Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten.
Bei Auftreten von kleineren Hautreizungen
Wenn bei Anwendung des transdermalen Pflasters unangenehme Hautreizungen auftreten, kann einneues transdermales Pflaster bis zum nächsten Pflaster-Wechseltag auf eine andere Hautstelle geklebtwerden. Es darf jeweils nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden.
4.3 Kontraindikationen
Kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nichtangewendet werden. Wenn eine dieser Erkrankungen während der Anwendung von EVRA auftritt,muss EVRA sofort abgesetzt werden.
* Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
* Venöse Thromboembolie - bestehende (unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder
Vorgeschichte einer VTE (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])
* Bekannte vererbte oder erworbene Prädisposition für venöse Thromboembolie, wie z. B.
APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel,
Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel
* Größere Operation mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)
* Hohes Risiko für venöse Thromboembolie aufgrund des Vorliegens mehrerer
Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)
* Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)
* Arterielle Thromboembolie - bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B.
Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)
* Zerebrovaskuläre Erkrankung - bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale
Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte
* Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für arterielle Thromboembolie, wiez. B. Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper(Anticardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans)
* Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte
* Hohes Risiko für arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktors (siehe
Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:
- Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung
- Schwere Hypertonie
- Schwere Dyslipoproteinämie
* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile
* Bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom
* Karzinom des Endometriums oder andere bekannte oder vermutete, estrogenabhängige
Neoplasmen
* Anomale Leberfunktion in Verbindung mit einer akuten oder chronischen hepatozellulären
Erkrankung
* Leberadenome oder -karzinome
* Anomale Genitalblutungen ohne Diagnosestellung
* Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und
Dasabuvir enthalten, mit Arzneimitteln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Die Eignung von EVRA muss mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgendenaufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.
Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder einer dieser
Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die
Anwendung von EVRA beendet werden sollte.
Es gibt keine klinischen Hinweise, dass ein transdermales Pflaster sicherer ist als kombinierte orale
Kontrazeptiva.
EVRA ist während der Schwangerschaft nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.6).
Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
Die Anwendung jedes kombinierten hormonellen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für einevenöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die
Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko füreine VTE verbunden. Andere Arzneimittel wie EVRA können ein bis zu doppelt so hohes Risikoaufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit demgeringsten VTE-Risiko gehört, darf nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden,bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendungvon EVRA, wie ihre vorliegenden individuellenRisikofaktoren dieses Risiko beeinflussen unddass ihr Risiko für eine VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibtzudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHKs nach einer
Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.
Ungefähr 2 von 10 000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im
Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit vonihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).
Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres ungefähr 61 von 10 000 Frauen, die ein niedrigdosiertes levonorgestrelhaltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden. Studien weisen darauf hin, dassdie Inzidenz von VTE bei Frauen, die EVRA anwenden, bis zu 2-mal so hoch ist wie bei
Anwenderinnen von levonorgestrelhaltigen KHK. Dies entspricht jährlich ungefähr 6 bis 12 VTE pro10 000 Frauen, die EVRA anwenden.
In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während der
Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.
VTE verlaufen in 1 - 2 % der Fälle tödlich.
1 Mittelwert der Spannweite 5 - 7 pro 10 000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos fürlevonorgestrelhaltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3.6
Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10 000 Frauen
Anzahl an
VTE-Ereignissen
Nicht-KHK-Anwenderinnen levonorgestrelhaltige KHK norelgestrominhaltige KHK(2 Ereignisse) (5 - 7 Ereignisse) (6 - 12 Ereignisse)
Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßenberichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.
Risikofaktoren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kanndeutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wennmehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).
EVRA ist kontraindiziert bei Frauen mit mehreren Risikofaktoren, die zu einem hohen Risiko für eine
Venenthrombose führen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist esmöglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt - indiesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE betrachtet werden. Wenn das Nutzen-
Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe
Abschnitt 4.3).
Tabelle: Risikofaktoren für VTE
Risikofaktor Anmerkung
Adipositas (Body-Mass-Index über Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.30 kg/m²) Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktorenvorliegen.
Längere Immobilisierung, größere In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung des
Operation, jede Operation an Beinen Pflasters (bei einer geplanten Operation mindestens vieroder Hüfte, neurochirurgische Wochen vorher) zu unterbrechen und erst zwei Wochen
Operation oder schweres Trauma nach der kompletten Mobilisierung wieder aufzunehmen.
Es ist eine andere Verhütungsmethode anzuwenden, um
Hinweis: Eine vorübergehende eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern.
Immobilisierung einschließlich einer Eine antithrombotische Therapie muss erwogen werden,
Flugreise von > 4 Stunden Dauer kann wenn EVRA nicht vorab abgesetzt wurde.ebenfalls einen Risikofaktor für eine
VTE darstellen, insbesondere bei
Frauen mit weiteren Risikofaktoren.
Familiäre Vorbelastung (jede venöse Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die
Thromboembolie bei einem Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen,
Geschwister oder Elternteil, bevor eine Entscheidung über die Anwendung einesinsbesondere in relativ jungen Jahren, z. KHKs getroffen wird.
B. vor dem Alter von 50 Jahren)
Andere Erkrankungen, die mit einer Krebs, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-
VTE verknüpft sind urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche
Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)und Sichelzellkrankheit
Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre
Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitisbezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.
Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur Schwangerschaftund Stillzeit siehe Abschnitt 4.6).
Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in
Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHKanwenden.
Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:
- Unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene
- Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerktwird
- Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein
Bei einer Lungenembolie (PE) können folgende Symptome auftreten:
- Plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens
- Plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse
- Stechender Brustschmerz
- Starke Benommenheit oder Schwindelgefühl
- Schneller oder unregelmäßiger Herzschlag
Einige dieser Symptome (z. B. 'Kurzatmigkeit“, 'Husten“) sind unspezifisch und können als häufigervorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als
Atemwegsinfektionen).
Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung undleicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.
Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosenverschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der
Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.
Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für einearterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorischeischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignissekönnen tödlich verlaufen.
Risikofaktoren für ATE
Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei
Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle).
EVRA ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine
ATE aufweisen, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe
Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des
Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt - in diesem Fall muss das
Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses darfein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).
Tabelle: Risikofaktoren für ATE
Risikofaktor Anmerkung
Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre
Rauchen Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein
KHK anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, dieweiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eineandere Verhütungsmethode anzuwenden.
HypertonieAdipositas (Body-Mass-Index über Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.30 kg/m²) Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen
Risikofaktoren.
Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die
Thromboembolie bei einem Frau zur Beratung an einen Facharzt zu überweisen,
Geschwister oder Elternteil, bevor eine Entscheidung hinsichtlich der Anwendunginsbesondere in relativ jungen Jahren, eines KHKs getroffen wird.
d. h. vor dem Alter von 50 Jahren)
Migräne Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der
Migräne während der Anwendung von KHK (die einemzerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kann ein
Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
Andere Erkrankungen, die mit Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Erkrankungunerwünschten Gefäßereignissen der Herzklappen und Vorhofflimmern,verknüpft sind Dyslipoproteinämie und systemischer Lupuserythematodes
Symptome einer ATEBeim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zunehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.
Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:
- Plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer
Körperseite
- Plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder
Koordinationsstörungen
- Plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten
- Plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen
- Plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache
- Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall
Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.
Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:
- Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oderunterhalb des Sternums
- In den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden
- Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl
- Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl
- Extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;
- Schnelle oder unregelmäßige Herzschläge
Frauen, die kombinierte Kontrazeptiva anwenden, müssen unbedingt auf die Notwendigkeithingewiesen werden, bei möglichen Thrombosesymptomen ihren Arzt aufzusuchen. Bei Verdacht auf
Thrombose oder bestätigter Thrombose muss das hormonelle Kontrazeptivum abgesetzt werden.
Wegen der Teratogenität einer gerinnungshemmenden Therapie (Cumarin-Derivate) sollte eineadäquate Kontrazeption eingeleitet werden.
Tumoren
Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die langfristige Anwendung kombinierteroraler Kontrazeptiva mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterhalskrebs verbunden ist. Es bestehtjedoch noch immer Unstimmigkeit darüber, inwieweit dieser Befund auf beeinflussende Wirkungendes Sexualverhaltens und anderer Faktoren wie das humane Papillomavirus (HPV) zurückzuführen ist.
Eine Metaanalyse basierend auf 54 epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die derzeitkombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, ein geringfügig erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24)aufweisen. Dieses erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der kombinierten oralen
Kontrazeptiva allmählich zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren nur selten vorkommt, istdie zusätzliche Anzahl von Brustkrebsdiagnosen bei derzeitigen und neuen Anwenderinnenkombinierter oraler Kontrazeptiva gegenüber dem Gesamtrisiko für Brustkrebs gering. Brustkrebs, derbei Frauen diagnostiziert wird, die schon einmal ein orales Kontrazeptivum (OC) verwendet haben,scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein orales
Kontrazeptivum verwendet haben. Das beobachtete Muster eines erhöhten Risikos kann an einerfrüheren Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva, denbiologischen Wirkungen kombinierter oraler Kontrazeptiva oder einer Kombination beider Faktorenliegen.
In seltenen Fällen wurde bei Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva über gutartige
Lebertumoren und noch seltener über bösartige Lebertumoren berichtet. In Einzelfällen führten diese
Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Bei Auftreten starker Schmerzen im
Oberbauch, Lebervergrößerung oder Zeichen intraabdominaler Blutungen bei Frauen unter
Anwendung von EVRA sollte daher ein Lebertumor in Betracht gezogen werden.
Psychiatrische ErkrankungenDepressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptivaallgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegendsein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen solltegeraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auchwenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.
Andere Erkrankungen
- Bei Frauen mit einem Körpergewicht von 90 kg oder mehr kann die kontrazeptive Wirksamkeitverringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
- Bei Frauen mit Hypertriglyzeridämie oder mit Hypertriglyzeridämie in der Familienanamnesekann bei Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva ein erhöhtes Risiko für
Pankreatitis bestehen.
- Obwohl bei vielen Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, geringe Erhöhungen des
Blutdrucks gemeldet wurden, sind klinisch relevante Erhöhungen selten. Ein definitiver
Zusammenhang zwischen der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva und klinischer
Hypertonie wurde noch nicht festgestellt. Wenn Frauen mit vorbestehender Hypertonie, diewährend der Anwendung kombinierter hormoneller Kontrazeptiva ständig erhöhte
Blutdruckwerte oder einen signifikanten Anstieg des Blutdrucks haben, nicht ausreichend aufeine antihypertensive Behandlung ansprechen, muss das kombinierte hormonelle
Kontrazeptivum abgesetzt werden. Die Anwendung des kombinierten hormonellen
Kontrazeptivums kann wieder aufgenommen werden, wenn unter einer blutdrucksenkenden
Therapie wieder normale Werte erzielt werden.
- Es gibt Berichte, dass folgende Erkrankungen während einer Schwangerschaft und unter
Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva auftreten bzw. sich verschlimmern können,wobei aber die Hinweise auf einen Zusammenhang mit kombinierten oralen Kontrazeptiva nichtschlüssig sind: Ikterus und/oder Pruritus durch Cholestase; Gallenblasenerkrankungeneinschließlich Cholecystitis und Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes;hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham Chorea; Herpes gestationis; otosklerosebedingter
Gehörverlust.
- Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können es notwendig machen, kombiniertehormonelle Kontrazeptiva abzusetzen, bis die Leberfunktionsparameter wieder Normalwerteerreichen. Bei Wiederauftreten von cholestasebedingtem Pruritus, der während einervorausgehenden Schwangerschaft oder bei früherer Anwendung von Sexualsteroiden auftrat,muss die Anwendung kombinierter hormoneller Kontrazeptiva abgebrochen werden.
- Obwohl kombinierte hormonelle Kontrazeptiva die periphere Insulinresistenz und die
Glucosetoleranz beeinflussen können, gibt es keine Hinweise auf die Notwendigkeit der
Änderung des Therapieschemas bei Diabetikern während der Anwendung kombinierterhormoneller Kontrazeptiva. Diabetikerinnen sollten jedoch, besonders in der Anfangszeit der
Anwendung von EVRA, sorgfältig überwacht werden.
- Bei Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva wurde eine Verschlechterungendogener Depressionen, von Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.
- Exogene Estrogene können Symptome eines hereditären oder erworbenen Angioödems auslösenoder verschlimmern.
- Bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva kann es gelegentlich zu einem Chloasmakommen, insbesondere bei Anwenderinnen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese.
Anwenderinnen mit einer Neigung zu Chloasma dürfen sich während der Anwendung von
EVRA nicht der Sonne oder ultravioletter Strahlung aussetzen. Ein Chloasma ist häufig nichtvoll reversibel.
Ärztliche Untersuchung/BeratungVor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit EVRA muss eine vollständige
Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Der Blutdruck muss gemessen werden und es muss eine körperliche Untersuchung durchgeführtwerden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe
Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen
Thrombosen einschließlich des Risikos von EVRA im Vergleich zu anderen KHK, die Symptomeeiner VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten
Thrombose zu tun ist.
Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die daringegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen muss den gängigen
Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.
Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonelle Kontrazeptiva nicht vor
HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.
Unregelmäßige Blutungen
Bei allen kombinierten hormonellen Kontrazeptiva kann es, insbesondere in den ersten Monaten nach
Anwendungsbeginn, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen.
Aus diesem Grund ist eine medizinische Beurteilung unregelmäßiger Blutungen erst nach einer
Anpassungsperiode von ca. drei Zyklen sinnvoll. Wenn die Durchbruchblutungen anhalten oder esunter Anwendung von EVRA gemäß dem empfohlenen Behandlungsschema nach zuvor regelmäßigen
Zyklen zu Durchbruchblutungen kommt, ist nach einer anderen Ursache als EVRA zu suchen.
Nichthormonelle Ursachen sollten in Betracht gezogen und bei Bedarf diagnostisch abgeklärt werden,um eine organische Erkrankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine
Kürettage beinhalten. Bei einigen Frauen bleiben in dem pflasterfreien Intervall die Entzugsblutungenaus. Wenn EVRA gemäß den Anweisungen in Abschnitt 4.2 angewendet wurde, ist eine
Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn EVRA aber vor der ersten ausbleibenden Entzugsblutungnicht gemäß diesen Anweisungen angewendet wurde oder wenn zwei Entzugsblutungen ausbleiben,muss vor der weiteren Anwendung von EVRA eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Bei einigen Anwenderinnen kann es nach dem Absetzen eines hormonellen Kontrazeptivums zu
Amenorrhö oder Oligomenorrhö kommen, besonders wenn ein solcher Zustand früher schon vorlag.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Hinweis: Die Verschreibungsinformationen der gleichzeitig verwendeten Arzneimittel solltenhinzugezogen werden, um potenzielle Wechselwirkungen zu ermitteln.
Pharmakodynamische WechselwirkungenWährend klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit
Arzneimitteln behandelt wurden, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne
Ribavirin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberennormalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, dieethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (KHK) verwendeten. Außerdem wurden
ALT-Erhöhungen auch bei Frauen beobachtet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHKverwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandeltwurden (siehe Abschnitt 4.3).
Deshalb müssen EVRA-Anwenderinnen auf eine alternative Verhütungsmethode (z. B.
Verhütungsmittel, die nur ein Gestagen enthalten oder nichthormonelle Methoden) wechseln, bevorsie die Behandlung mit diesen Arzneimittelkombinationen beginnen. Zwei Wochen nach Beendigungder Behandlung mit diesen Arzneimittelkombinationen kann mit EVRA wieder begonnen werden.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf EVRA
Wechselwirkungen können mit Arzneimitteln auftreten, die mikrosomale Enzyme induzieren. Darauskann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen resultieren, die wiederum zu Durchbruchblutungenund/oder kontrazeptivem Versagen führen kann. Die folgenden Wechselwirkungen wurden bisher inder Literatur berichtet:
Wirkstoffe, die die Clearance von KHK erhöhen (verminderte Wirksamkeit der KHK durch
Enzyminduktion), z. B.:
Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Modafinil sowie die
HIV-Arzneimittel Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz und möglicherweise auch Felbamat,
Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat und Produkte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut(Hypericum perforatum) enthalten.
Vorgehensweise
Eine Enzyminduktion kann nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Die maximale
Enzyminduktion wird im Allgemeinen in ca. 10 Tagen gesehen, kann jedoch für mindestens 4 Wochennach Behandlungsende mit dem betreffenden Arzneimittel bestehen bleiben.
Kurzzeitbehandlung
Eine Frau, die eine Kurzzeitbehandlung mit Arzneimitteln erhält, die arzneimittelmetabolisierende
Leberenzyme induzieren oder individuelle Wirkstoffe, die diese Enzyme induzieren, solltevorübergehend, d. h. während der Zeit der gemeinsamen Arzneimittelanwendung und weitere 28 Tagenach deren Absetzen zusätzlich zu EVRA eine Barrieremethode anwenden.
Wenn die gemeinsame Arzneimittelanwendung über das Ende der dreiwöchigen Applikationszeit des
Pflasters hinausgeht, soll das nächste transdermale Pflaster ohne das gewohnte pflasterfreie Intervallappliziert werden.
Langzeitbehandlung
Für Frauen unter Langzeitbehandlung mit enzyminduzierenden Wirkstoffen wird eine anderezuverlässige, nichthormonelle Verhütungsmethode empfohlen.
Wirkstoffe mit variablen Auswirkungen auf die Clearance von KHK
Bei gemeinsamer Anwendung mit KHK können viele Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitorenund nicht-nukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase, einschließlich Kombinationen mit
HCV-Inhibitoren, die Plasmakonzentrationen des Estrogens oder der Gestagene erhöhen odervermindern. In einigen Fällen kann der Nettoeffekt dieser Änderungen klinisch relevant sein.
Um potenzielle Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen ermitteln zu können, solltendie Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten HIV-Arzneimittel herangezogen werden. Im
Zweifelsfall sollten Frauen unter Proteaseinhibitor-Therapie oder Therapie mit nicht-nukleosidischen
Inhibitoren der Reversen Transkriptase zusätzlich eine Barrieremethode zur Kontrazeption anwenden.
Hemmung der Metabolisierung von Ethinylestradiol
Es hat sich gezeigt, dass Etoricoxib, wenn es zusammen mit einem dreistufigen hormonellen
Kontrazeptivum eingenommen wird, die Ethinylestradiol-Plasmakonzentrationen erhöht (um 50 bis60 %). Man nimmt an, dass Etoricoxib die Ethinylestradiol-Konzentrationen erhöht, weil es die
Aktivität der Sulfotransferase und damit auch die Verstoffwechselung des Ethinylestradiols hemmt.
Wirkungen von EVRA auf andere Arzneimittel
Hormonelle Kontrazeptiva können die Metabolisierung bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen.
Entsprechend können sich die Plasma- und Gewebekonzentrationen erhöhen (z. B. Ciclosporin). Eine
Dosisanpassung der Begleitmedikation kann erforderlich sein.
Lamotrigin: Es hat sich gezeigt, dass kombinierte hormonelle Kontrazeptiva bei gemeinsamer
Anwendung mit Lamotrigin die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin signifikant senken,wahrscheinlich durch Induktion der Lamotrigin-Glucuronidierung. Die Anfallskontrolle kann dadurchvermindert sein. Deshalb kann eine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich sein.
LabortestsDie Anwendung kontrazeptiver Steroide kann die Ergebnisse bestimmter Labortests, einschließlichder biochemischen Parameter von Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, die
Plasmakonzentrationen von (Träger-)Proteinen, z. B. corticoidbindendem Globulin und den
Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie die Parameter von
Koagulation und Fibrinolyse beeinflussen. Die Änderungen bleiben allgemein im Labornormbereich.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
EVRA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Epidemiologische Studien liefern keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen bei
Kindern von Frauen, die vor der Schwangerschaft kombinierte orale Kontrazeptiva angewandt haben.
Auch in der Mehrzahl der neueren Studien fanden sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung,wenn kombinierte orale Kontrazeptiva versehentlich in der frühen Schwangerschaft angewendetwurden.
Begrenzte Erfahrungen zu Schwangerschaftsausgängen von EVRA-exponierten Frauen lassen keine
Schlussfolgerungen über die Unbedenklichkeit in der Schwangerschaft zu.
Tierexperimentelle Studien haben unerwünschte Effekte während der Trächtigkeit und Laktationgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund dieser Tierdaten kann eine unerwünschte hormonelle Wirkungder Wirkstoffe nicht ausgeschlossen werden. Allgemeine Erfahrungen mit Kombinationspräparatenzur oralen Kontrazeption während der Schwangerschaft ergaben jedoch keine Hinweise aufunerwünschte Wirkungen beim Menschen.
Wenn es unter Anwendung von EVRA zu einer Schwangerschaft kommt, muss EVRA sofortabgesetzt werden.
Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer
Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
StillzeitDa kombinierte hormonelle Kontrazeptiva die Menge der Muttermilch vermindern und ihre
Zusammensetzung verändern können, kann das Stillen durch sie beeinflusst werden. Daher ist die
Anwendung von EVRA nicht zu empfehlen, solange eine Mutter ihr Kind noch nicht vollständigabgestillt hat.
FertilitätNach dem Absetzen von EVRA kommt es bei den Frauen eventuell zu einer Verzögerung einer
Konzeption.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
EVRA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Kopfschmerzen,
Übelkeit (Nausea) und Brustspannen, die bei ungefähr 21,0 %, 16,6 % bzw. 15,9 % der Patientinnenauftraten. Zu den Nebenwirkungen, die zu Beginn der Behandlung auftreten können, aberüblicherweise nach den ersten drei Zyklen nachlassen, gehören Schmierblutungen, Brustspannen und
Übelkeit.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenBei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische undthromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorischerischämischer Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4eingehender behandelt werden.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Sicherheit wurde anhand von drei klinischen Studien der Phase III mit einem Studiendesign zur
Auswertung der kontrazeptiven Wirksamkeit, an der 3 322 sexuell aktive Frauen teilnahmen, evaluiert.
Die Probandinnen erhielten EVRA oder ein orales kontrazeptives Vergleichspräparat für sechs oder13 Kontrazeptionszyklen, wendeten mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels an und liefertenso die Sicherheitsdaten. Die unten stehende Tabelle 1 bildet die in klinischen Studien und nach
Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen ab. Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).
Tabelle 1: Häufigkeit von Nebenwirkungen
Systemorganklasse Nebenwirkung
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig (Vulvo)vaginale Pilzinfektion
Vaginale Candidose
Selten Pustulöser Hautauschlag*
Pusteln am Verabreichungsort
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten Hepatische Neoplasie*†
Brustkrebs*†
Zervixkarzinom*†
Leberzelladenom*†
Uterines Leiomyom
Fibroadenom der Brust
Erkrankungen des ImmunsystemsGelegentlich Überempfindlichkeit
Selten Anaphylaktische Reaktion*
Nicht bekannt Verschlimmerung der Symptome eines hereditären underworbenen Angioödems
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenGelegentlich Hypercholesterinämie
FlüssigkeitsretentionErhöhter Appetit
Selten Hyperglykämie*
Insulinresistenz*
Psychiatrische ErkrankungenHäufig Stimmungs-, Affekt- und Angststörungen
Gelegentlich Insomnie
Verminderte Libido
Selten Wut*
Frustration*
Verstärkte Libido
Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig Kopfschmerzen
Häufig Migräne
Schwindelgefühl
Selten Zerebrovaskuläres Ereignis**†
Hirnblutung*†
Anomales Geschmacksempfinden*
AugenerkrankungenSelten Kontaktlinsenunverträglichkeit*
HerzerkrankungenSelten Arterielle Thromboembolie(Akuter) Myokardinfarkt*†
GefäßerkrankungenGelegentlich Hypertonie
Selten Hypertensive Krise*
Arterielle Thrombose**†
Venöse Thrombose**†
Thrombose*†
Venöse ThromboembolieErkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten Pulmonal(arterien)-Thrombose*†
Lungenembolie†
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig Übelkeit
Häufig Bauchschmerzen
ErbrechenDiarrhö
Blähbauch
Selten Colitis*
Leber- und GallenerkrankungenSelten Cholezystitis
Cholelithiasis†
Hepatische Läsion*
Cholestatischer Ikterus*†
Cholestase*†
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesHäufig Akne
HautausschlagPruritus
Hautreaktion
Hautirritation
Gelegentlich Alopezie
Allergische Dermatitis
Ekzem
Lichtempfindlichkeitsreaktion
Kontaktdermatitis
Urtikaria
Erythem
Selten Angioödem*
Erythema (multiforme, nodosum)*
Chloasma†
Exfoliativer Hautausschlag*
Generalisierter Pruritus
Hautausschlag (erythematös, juckend)
Seborrhoische Dermatitis*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseSehr häufig Brustspannen
Häufig Dysmenorrhö
Vaginalblutung und Menstruationsstörungen**†
Uteriner Spasmus
Brusterkrankungen
Vaginaler Ausfluss
Gelegentlich Galaktorrhö
Prämenstruelles Syndrom
Vulvovaginale Trockenheit
Selten Zervikale Dysplasie*
Unterdrückte Laktation*
Genitaler Ausfluss
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortHäufig Unwohlsein
Müdigkeit
Reaktionen am Verabreichungsort (Erythem, Irritation,
Pruritus, Hautausschlag)
Gelegentlich Generalisiertes Ödem
Peripheres ÖdemReaktionen am Verabreichungsort**
Selten Gesichtsödem*
Dellenbildendes Ödem*
Schwellung
Reaktionen am Verabreichungsort * (z. B. Abszess, Erosion)
Lokalisiertes Ödem*
Untersuchungen
Häufig Erhöhtes Gewicht
Gelegentlich Erhöhter Blutdruck
Lipidstörungen**
Selten Verminderte Blutglucose*†
Anomale Blutglucose*†
* Berichte nach Markteinführung.
** Schließt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung ein.† Siehe Abschnitt 4.4.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Nach versehentlicher Einnahme großer Dosen oraler Kontrazeptiva wurden keine Fälle vonschwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet. Eine Überdosis kann zu Übelkeit und Erbrechen führen.
Bei manchen Frauen können vaginale Blutungen auftreten. Bei Verdacht auf eine Überdosierungmüssen alle transdermalen Verhütungssysteme entfernt und eine symptomatische Behandlungeingeleitet werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestageneund Estrogene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03AA13
WirkmechanismusEVRA entfaltet seine Wirkung über den Mechanismus der Gonadotropin-Unterdrückung durch dieestrogenen und gestagenen Wirkungen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Der primäre
Wirkmechanismus ist dabei die Hemmung der Ovulation, aber auch Veränderungen des
Zervikalschleims und des Endometriums können zur Wirksamkeit des Präparats beitragen.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitPearl Indizes (siehe Tabelle):
Studiengruppe CONT-002 CONT-003 CONT-003 CONT-004 CONT-004 Alle Probanden
EVRA EVRA COC* EVRA COC** unter EVRA
Anzahl Zyklen 10 743 5 831 4 592 5 095 4 005 21 669
Gesamt-Pearl-Index 0,73 0,89 0,57 1,28 2,27 0,90(95 % KI) (0,15; 1,31) (0,02; 1,76) (0,0; 1,35) (0,16; 2,39) (0,59; 3,96) (0,44; 1,35)
Pearl Index 0,61 0,67 0,28 1,02 1,30 0,72
Methodenversagen (0,0; 1,14) (0,0; 1,42) (0,0; 0,84) (0,02; 2,02) (0,03; 2,57) (0,31; 1,13)(95 % KI)
* DSG 150 µg + 20 µg EE
** 50 µg LNG + 30 µg EE an Tagen 1 - 6, 75 µg LNG + 40 µg EE an Tagen 7 - 11, 125 µg LNG + 30 µg EE an Tagen12 - 21
Anhand von exploratorischen Analysen wurde untersucht, ob die Merkmale der Kollektive in den
Studien der Phase III (n = 3 319) bezüglich Alter, ethnischer Zugehörigkeit und Gewicht einen
Zusammenhang mit Schwangerschaften zeigten. Die Analysen ergaben keinerlei Hinweise auf einen
Zusammenhang zwischen Alter oder ethnischer Zugehörigkeit und Schwangerschaft. Bezüglich des
Gewichts traten 5 der 15 unter EVRA gemeldeten Schwangerschaften bei Frauen auf, die bei der
Ausgangswerterhebung ein Körpergewicht von 90 kg oder mehr hatten. Dies entsprach < 3 % des
Studienkollektivs. Unterhalb eines Körpergewichts von 90 kg gab es keinen Zusammenhang zwischen
Körpergewicht und Schwangerschaft. Obwohl nur 10 - 20 % der Schwankungen in denpharmakokinetischen Daten durch das Gewicht erklärt werden können (siehe Abschnitt 5.2), war derhöhere Anteil an Schwangerschaften bei Frauen mit einem Körpergewicht von oder über 90 kgstatistisch signifikant und weist auf eine verminderte Wirksamkeit von EVRA bei diesen Frauen hin.
Bei Anwendung höher dosierter kombinierter oraler Kontrazeptiva (50 Mikrogramm Ethinylestradiol)ist das Risiko für Endometrium- und Ovarialkrebs verringert. Ob dies auch auf niedriger dosiertekombinierte hormonelle Kontrazeptiva zutrifft, muss noch bestätigt werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach Anwendung von EVRA erreichen sowohl Norelgestromin als auch Ethinylestradiol im Serumein Plateau nach ca. 48 Stunden. Die Steady-State-Konzentrationen von Norelgestromin und
Ethinylestradiol während der Applikation des transdermalen Pflasters über eine Woche liegen bei ca.0,8 ng/ml bzw. 50 pg/ml. In Studien mit Mehrfachanwendung stiegen die Konzentrationen und AUCfür Norelgestromin und Ethinylestradiol gegenüber Woche 1 in Zyklus 1 nur leicht an.
Die Resorption von Norelgestromin und Ethinylestradiol nach Applikation von EVRA wurde unter
Bedingungen eines Fitnessclubs (Sauna, Whirlpool und Laufband und anderen Aerobic-Übungen) undin einem kalten Wasserbad überprüft. Die Ergebnisse wiesen darauf hin, dass es für Norelgestrominbeim Vergleich mit normalen Tragebedingungen keine signifikanten Wirkungen auf CSS oder AUCgab. Im Hinblick auf Ethinylestradiol wurde ein leichter Anstieg auf dem Laufband und bei Aerobic-
Übungen beobachtet; die CSS-Werte lagen nach diesen Behandlungen jedoch innerhalb des
Normbereichs. Es fand sich keine signifikante Wirkung von kaltem Wasser auf diese Parameter.
Die Ergebnisse einer Studie mit EVRA bei längerer Anwendung eines einzelnen kontrazeptivwirkenden transdermalen Pflasters über 7 Tage und 10 Tage ergaben, dass der angestrebte CSS-Wertvon Norelgestromin und Ethinylestradiol auch bei 3 Tage dauernder, längerer Anwendung von EVRA(10 Tage) aufrechterhalten wurde. Diese Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die klinische
Wirksamkeit auch dann erhalten bleiben würde, wenn ein vorgesehener Pflasterwechsel 2 volle Tageverpasst wird.
VerteilungNorelgestromin und Norgestrel (ein Serummetabolit von Norelgestromin) werden stark (> 97 %) an
Serumproteine gebunden. Norelgestromin ist an Albumin und nicht an Sexualhormon-bindendes
Globulin (SHBG) gebunden, während Norgestrel primär an SHBG gebunden ist, wodurch seinebiologische Aktivität begrenzt wird. Ethinylestradiol ist überwiegend an Serumalbumin gebunden.
BiotransformationNorelgestromin wird in der Leber metabolisiert. Zu den Metaboliten zählen Norgestrel, dasgrößtenteils an SHBG gebunden ist, und verschiedene hydroxylierte und konjugierte Metaboliten.
Ethinylestradiol wird ebenfalls zu verschiedenen hydroxylierten Produkten und ihren Glucuronid- und
Sulfatkonjugaten metabolisiert.
EliminationNach Entfernung des transdermalen Pflasters lag die mittlere Eliminationshalbwertszeit von
Norelgestromin und Ethinylestradiol bei ca. 28 Stunden bzw. 17 Stunden. Die Metaboliten von
Norelgestromin und Ethinylestradiol werden über die Nieren oder mit den Fäzes ausgeschieden.
Transdermale versus orale Kontrazeptiva
Das pharmakokinetische Profil transdermaler und oraler kombinierter hormoneller Kontrazeptivaunterscheidet sich, und ein direkter Vergleich dieser pharmakokinetischen Parameter sollte vorsichtigerfolgen.
In einer Studie, in der EVRA mit einem oralen Kontrazeptivum verglichen wurde, das 250 µg
Norgestimat (die Muttersubstanz von Norelgestromin) und 35 µg Ethinylestradiol enthielt, waren im
Vergleich zu EVRA die Cmax-Werte für NGMN und EE bei den Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva2-mal höher, während die Gesamtverfügbarkeit (AUC und CSS) bei den Anwenderinnen, die mit
EVRA behandelt wurden, vergleichbar waren. Die interindividuellen Schwankungen (% CV) derpharmakokinetischen Parameter waren nach Freisetzung aus EVRA im Vergleich zu den
Schwankungen, die unter den oralen Kontrazeptiva bestimmt wurden, höher.
Auswirkungen von Alter, Körpergewicht und Körperoberfläche
Die Auswirkungen von Alter, Körpergewicht und Körperoberfläche auf die Pharmakokinetik von
Norelgestromin und Ethinylestradiol wurden an 230 gesunden Frauen aus neun pharmakokinetischen
Studien mit einmaliger Anwendung von EVRA über 7 Tage beurteilt. Für Norelgestromin und
Ethinylestradiol waren höheres Lebensalter, Körpergewicht und Körperoberfläche mit leichtsinkenden CSS- und AUC-Werten verbunden. Nur eine kleine Fraktion (10 - 20 %) der gesamten
Schwankungsbreite der Pharmakokinetik von NGMN und EE nach Verabreichung von EVRA kannjedoch in einen Zusammenhang mit einem oder allen der oben genannten demographischen Parametergebracht werden.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Verabreichung, Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität zeigte
Norelgestromin fötale Toxizität bei Kaninchen, aber der Sicherheitsfaktor für diese Wirkung warausreichend hoch. Es gibt keine Daten zur Reproduktionstoxizität der Kombination von
Norelgestromin mit Ethinylestradiol. Die Daten für die Kombination von Norgestimat (Prodrug von
Norelgestromin) mit Ethinylestradiol weisen auf eine verminderte Fertilität und Implantationseffizienzbei den weiblichen Tieren (Ratten), eine erhöhte fötale Resorption (Ratten, Kaninchen) und bei hohen
Dosen auf eine Abnahme der Lebensfähigkeit und Fertilität der weiblichen Nachkommen (Ratten) hin.
Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist unbekannt, da die Wirkungen mit denwohlbekannten pharmakodynamischen oder speziesabhängigen Wirkungen in Zusammenhang stehen.
Studien zur Untersuchung der dermalen Wirkungen von EVRA weisen darauf hin, dass dieses Systemkein sensibilisierendes Potenzial aufweist und bei Applikation auf die Kaninchenhaut nur leichte
Reizungen hervorruft.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Außenschicht
Äußere Lage aus pigmentiertem Polyethylen niedriger Dichte
Innere Lage aus Polyester
Mittlere Schicht
Polyisobutylen/Polybuten-Klebstoff
Crospovidon
Polyestervlies
Dodecyllactat
Dritte Schicht
Polyethylenterephthalat-(PET-)Folie
Polydimethylsiloxan-Überzug
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Primäres Verpackungsmaterial
Ein Beutel besteht aus vier Schichten: einer Folie aus Polyethylen niederer Dichte (innerste Schicht),einer Aluminiumfolie, einer Folie aus Polyethylen niederer Dichte und einer Außenschicht ausgebleichtem Papier.
Sekundäres Verpackungsmaterial
Jeder Karton enthält 3, 9 oder 18 EVRA transdermale Pflaster in einzelnen mit Folie ausgekleideten
Beuteln. Je drei Beutel sind von einer transparenten, perforierten Plastikfolie umhüllt und in einem
Karton verpackt.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Das Pflaster sollte sofort nach der Entnahme aus dem Schutzbeutel appliziert werden.
Um eine Interferenz mit den Klebeeigenschaften von EVRA zu vermeiden, sollten keine Cremes,
Lotionen oder Puder auf dem Hautbereich, auf dem EVRA transdermales Pflaster appliziert werdensoll, aufgetragen werden.
Das transdermale Pflaster beinhaltet nach Gebrauch noch immer beträchtliche Mengen an wirksamen
Bestandteilen. Diese verbliebenen hormonell wirksamen Bestandteile des transdermalen Pflasterskönnen schädliche Auswirkungen hervorrufen, wenn sie in das Grundwasser gelangen. Daher mussdas benutzte transdermale Pflaster sorgfältig entsorgt werden. Die Entsorgungsfolie an der Außenseitedes Beutels muss geöffnet werden. Das benutzte transdermale Pflaster sollte so in die geöffnete
Entsorgungsfolie gegeben werden, dass die Klebeseite den markierten Bereich des Beutels bedeckt.
Danach muss die Entsorgungsfolie, die das benutzte transdermale Pflaster enthält, wieder verschlossenwerden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen. Benutzte transdermale Pflaster dürfen nicht in der Toilette oder in
Entsorgungssystemen für Flüssigkeiten entsorgt werden.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.