EVOLTRA 1mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Evoltra 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml Konzentrat enthält 1 mg Clofarabin.

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 20 mg Clofarabin.

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 180 mg Natriumchlorid, entsprechend 3,6 mg Natrium pro ml(0,2 mmol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, fast farblose Lösung mit einem pH-Wert von 4,5 bis 7,5 und einer Osmolarität von 270 bis310 mOsm/l.

Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten, die nachmindestens zwei Vorbehandlungen ein Rezidiv erleiden oder refraktär sind, und wenn erwartet wird,dass keine andere Behandlungsoption zu einem dauerhaften Ansprechen führt. Sicherheit und

Wirksamkeit sind in Studien mit Patienten beurteilt worden, die bei der Erstdiagnose ≤ 21 Jahre altwaren (siehe Abschnitt 5.1).

Die Einleitung und Überwachung der Therapie muss durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung inder Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien verfügt.

Erwachsene (einschließlich älterer Patienten)

Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin beierwachsenen Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (≥ 1 Jahr)

Die empfohlene Dosis der Monotherapie beträgt 52 mg/m2 Körperoberfläche, angewendet alsintravenöse Infusion über 2 Stunden täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Körperoberflächemuss vor Beginn eines jeden Zyklus anhand der aktuellen Größe und des tatsächlichen Gewichts des

Patienten berechnet werden. Nach der Wiederherstellung der normalen Hämatopoese (d. h. ANC[absolute neutrophil count]/Anzahl neutrophiler Granulozyten ≥ 0,75 × 109/l) und der Rückkehr zur

Ausgangsorganfunktion sollten die Behandlungszyklen alle 2 bis 6 Wochen wiederholt werden (vomersten Tag des vorigen Zyklus an gerechnet). Eine 25%ige Dosisreduktion kann bei Patienten miterheblicher Toxizität gerechtfertigt sein (siehe unten). Derzeit gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit

Patienten, die mehr als 3 Behandlungszyklen durchlaufen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Die Mehrzahl der auf Clofarabin ansprechenden Patienten erreicht ein Ansprechen nach 1 oder2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten die potenziellen Vorteile und Risiken eines

Fortführens der Therapie bei Patienten, die nach 2 Behandlungszyklen keine hämatologischenund/oder klinischen Verbesserungen zeigen, von dem behandelnden Arzt beurteilt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Kinder mit einem Gewicht < 20 kg

Zur Verminderung von Angst- und Reizbarkeitssymptomen und zur Vermeidung von übermäßighohen Clofarabin-Maximalkonzentrationen (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Infusionszeit von> 2 Stunden in Betracht gezogen werden.

Kinder im Alter von < 1 Jahr

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Clofarabin bei

Säuglingen vor. Aus diesem Grund muss eine Empfehlung für eine sichere und wirksame Dosierungbei Patienten im Alter von < 1 Jahr erst noch erwiesen werden.

Dosisreduktion bei Patienten mit hämatologischer Toxizität

Wenn sich die Werte für die neutrophilen Granulozyten bis 6 Wochen nach Beginn eines

Behandlungszyklus nicht erholt haben, sollte eine Knochenmarkaspiration/-biopsie durchgeführtwerden, um festzustellen, ob möglicherweise eine refraktäre Erkrankung vorliegt. Wenn keine

Hinweise für eine persistierende Leukämie vorliegen, empfiehlt es sich, die Dosis für den nächsten

Behandlungszyklus gegenüber der vorigen Dosierung um 25 % zu reduzieren, nachdem der ANCwieder einen Wert ≥ 0,75 × 109/l erreicht hat. Wenn eine Neutropenie (ANC < 0,5 × 109/l) länger als4 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus dauert, wird empfohlen, die Dosis für den nächsten Zyklusum 25 % zu reduzieren.

Dosisreduktion bei Patienten mit nicht hämatologischer Toxizität

Infektiöse Ereignisse

Wenn ein Patient eine klinisch signifikante Infektion entwickelt, kann die Clofarabin-Behandlungausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch unter Kontrolle ist. Zu dem Zeitpunkt kann die

Behandlung dann wieder mit der vollen Dosis fortgesetzt werden. Im Falle einer zweiten klinischsignifikanten Infektion sollte die Clofarabin-Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinischunter Kontrolle ist. Anschließend kann sie mit 25%iger Dosisreduktion fortgeführt werden.

Nicht infektiöse Ereignisse

Wenn ein Patient eine oder mehrere schwere Toxizitäten erlebt (Toxizitäten des Grades 3 nach den

Allgemeinen Toxizitätskriterien [CTC, common toxicity criteria] des US-amerikanischen National

Cancer Institute [NCI], außer Übelkeit und Erbrechen), sollte die Behandlung verschoben werden, bisdie Toxizitäten auf die prätherapeutischen Ausgangswerte zurückgegangen sind oder nicht mehrschwerwiegend sind, soweit die möglichen Vorteile einer fortgesetzten Behandlung mit Clofarabin die

Risiken einer solchen Fortsetzung überwiegen. In diesem Fall wird empfohlen, die Clofarabin-Dosisum 25 % zu reduzieren.

Wenn bei einem Patienten die gleiche schwere Toxizität ein zweites Mal auftritt, sollte die

Behandlung verschoben werden, bis die Toxizität auf die prätherapeutischen Ausgangswertezurückgegangen ist oder nicht mehr schwerwiegend ist, soweit die möglichen Vorteile einerfortgesetzten Behandlung mit Clofarabin die Risiken einer solchen Fortsetzung überwiegen. In diesem

Fall wird empfohlen, die Clofarabin-Dosis um weitere 25 % zu reduzieren.

Jeder Patient, bei dem eine schwere Toxizität ein drittes Mal auftritt oder bei dem eine schwere

Toxizität auftritt, die nicht innerhalb von 14 Tagen zurückgeht (Ausschlusskriterien siehe oben), oderbei dem eine lebensbedrohliche oder invalidisierende Toxizität (Toxizität des Grades 4 nach US NCI

CTC) auftritt, muss von der Behandlung mit Clofarabin ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die begrenzten vorliegenden Daten lassen darauf schließen, dass Clofarabin bei Patienten mitverminderter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Clofarabin istbei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mitleichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance 30 bis< 60 ml/min) ist eine Dosisreduktion um 50 % erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Serum-Bilirubin> 1,5 x ULN [Upper Limit of Normal] plus AST und ALT > 5 x ULN). Die Leber ist ein potenzielles

Zielorgan für Toxizität. Daher ist Clofarabin bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktionkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Leberfunktionsstörung sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis muss als intravenöse Infusion angewendet werden, obwohl sie in den klinischen

Prüfungen jedoch auch über einen zentralen Venenkatheter angewendet worden ist. Evoltra darf nichtmit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln über den gleichenintravenösen Zugang angewendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Hinweise zur Filtration und

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder stark eingeschränkter Leberfunktion.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Evoltra ist ein starkes antineoplastisches Mittel mit potenziell erheblichen hämatologischen und nichthämatologischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die sich einer Behandlung mit Clofarabin unterziehen, müssen die folgenden Parametereingehend überwacht werden:

* ein großes Blutbild einschließlich der Blutplättchen muss in regelmäßigen Abständen erstelltwerden, häufiger bei Patienten, die Zytopenien entwickeln;

* die Nieren- und die Leberfunktion, und zwar vor und während der aktiven Behandlung sowie nachder Therapie. Clofarabin muss sofort abgesetzt werden, wenn erhebliche Anstiege bei Kreatinin,

Leberenzymen und/oder Bilirubin beobachtet werden;

* respiratorischer Status, Blutdruck, Flüssigkeitshaushalt und Gewicht während der Behandlung undunmittelbar nach Tag 5 des Clofarabin-Anwendungszeitraums.

Erkrankungen des Blutes und der Lymphe

Mit einer Knochenmarksuppression sollte gerechnet werden. Diese ist im Allgemeinen reversibel undscheint dosisabhängig zu sein. Eine schwere Knochenmarksuppression einschließlich Neutropenie,

Anämie und Thrombozytopenie wurde bei mit Clofarabin behandelten Patienten beobachtet.

Blutungen, einschließlich zerebraler, gastrointestinaler und pulmonaler Blutungen, wurden beobachtetund können tödlich verlaufen. Die Mehrzahl der Fälle waren mit Thrombozytopenien assoziiert (siehe

Abschnitt 4.8).

Außerdem litten zu Beginn der Behandlung die meisten Patienten in klinischen Studien unter einerhämatologischen Beeinträchtigung als Manifestation einer Leukämie. Aufgrund des bestehendenimmunsupprimierten Zustandes bei diesen Patienten und einer länger anhaltenden Neutropenie, dieeine Folge der Behandlung mit Clofarabin sein kann, besteht bei den Patienten ein erhöhtes Risiko fürschwere opportunistische Infektionen einschließlich schwerer Sepsis mit potenziell tödlichem

Ausgang. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu beobachten und umgehendzu behandeln.

Während der Behandlung mit Clofarabin wurde über Fälle von Enterokolitis einschließlichneutropenischer Kolitis, Typhlitis und C.-difficile-Kolitis berichtet. Diese Nebenwirkungen tratenhäufiger innerhalb von 30 Behandlungstagen und im Rahmen einer Kombinationschemotherapie auf.

Eine Enterokolitis kann zu Komplikationen wie Nekrose, Perforation oder Sepsis führen und kanneinen tödlichen Ausgang zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssen auf Anzeichen und

Symptome einer Enterokolitis hin überwacht werden.

Es wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)beobachtet, darunter auch tödlich verlaufende (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten von exfoliativemoder blasenförmigem Hautausschlag oder bei Verdacht auf SJS oder TEN muss Clofarabin abgesetztwerden.

Gutartige und bösartige Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) und Erkrankungen des

Immunsystems

Die Anwendung von Clofarabin führt zu einer raschen Verminderung von peripheren Leukämiezellen.

Mit Clofarabin behandelte Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von Tumorlyse-Syndromund Zytokinfreisetzung (z. B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, pulmonales Ödem) beurteilt undüberwacht werden; diese könnten sich zum Systemic-Inflammatory-Response-Syndrom (SIRS),

Capillary-Leak-Syndrom und/oder einer Organdysfunktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

* Die prophylaktische Gabe von Allopurinol sollte erwogen werden, wenn mit einer Hyperurikämie(Tumorlyse) zu rechnen ist.

* Patienten sollten während der gesamten 5-tägigen Clofarabin-Anwendung intravenös angewendete

Flüssigkeiten erhalten, um die Effekte von Tumorlyse und anderen Ereignissen zu vermindern.

* Um Anzeichen oder Symptome von SIRS oder Capillary-Leak-Syndrom zu verhindern, kann esvon Nutzen sein, prophylaktisch Steroide (z. B. 100 mg/m² Hydrokortison an den Tagen 1-3) zugeben.

Die Anwendung von Clofarabin ist sofort abzubrechen, wenn Patienten erste Anzeichen oder

Symptome von SIRS, Capillary-Leak-Syndrom oder erheblicher Organdysfunktion aufweisen.

Geeignete Unterstützungsmaßnahmen sind einzuleiten. Außerdem ist die Clofarabin-Behandlungeinzustellen, wenn es bei dem Patienten während der 5-tägigen Anwendung aus irgendeinem Grund zueiner Hypotonie kommt. Eine weitere Behandlung mit Clofarabin, im Allgemeinen mit einerniedrigeren Dosis, kann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten stabilisiert sind und die

Organfunktionsparameter wieder die prätherapeutischen Ausgangswerte erreicht haben.

Die Mehrzahl der auf Clofarabin ansprechenden Patienten erreicht eine Remission nach 1 oder2 Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten der mögliche Nutzen und die Risiken einer

Fortführung der Therapie bei Patienten, die nach 2 Behandlungszyklen keine hämatologischenund/oder klinischen Verbesserungen zeigen, von dem behandelnden Arzt beurteilt werden.

Patienten, die unter Herzerkrankungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen den

Blutdruck oder die kardiale Funktion beeinflussen, sollten während der Behandlung mit Clofarabineingehend überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz(in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥ 2 x ULN für das jeweilige Alter) vor.

Clofarabin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Pharmakokinetische Daten lassen daraufschließen, dass Clofarabin bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte(siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 zur Dosisanpassung). Für

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder für solche, die sich einer Dialyseunterziehen, wurde bisher kein Sicherheitsprofil für Clofarabin ermittelt (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebrachtwerden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z. B.

NSAID, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Komplexe, Foscarnet,

Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, ist insbesondere während der5-tägigen Clofarabin-Anwendung zu vermeiden; vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, dienicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Nierenversagen oder akutes

Nierenversagen sind als Folge von Infektionen, Sepsis und Tumorlyse-Syndrom beobachtet worden(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Nephrotoxizität überwacht werden und Clofarabin sollteabgesetzt werden, falls erforderlich.

Es wurde beobachtet, dass die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, insbesondere

Infektionen, Myelosuppression (Neutropenie) und Hepatotoxizität, erhöht sind, wenn Clofarabin in

Kombination angewendet wird. Daher sollten Patienten bei der Anwendung von Clofarabin im

Rahmen einer Kombinationstherapie engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten, die Clofarabin erhalten, kann es zu Erbrechen und Durchfall kommen; deswegen solltensie über entsprechende Maßnahmen zur Vermeidung einer Dehydrierung beraten werden. Patientensollten angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn sie Symptome wie Schwindel,

Ohnmachtsanfälle oder eine verminderte Urinausscheidung bemerken. Die prophylaktische Gabe von

Antiemetika sollte in Erwägung gezogen werden.

Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Serum-Bilirubin> 1,5 x ULN plus AST und ALT > 5 x ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität.

Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln, die mit hepatischer Toxizität in Verbindung gebracht werden, sollte so weit wiemöglich vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Wenn bei einem Patienten einehämatologische Toxizität in Form einer Neutropenie des Grades 4 (ANC < 0,5 x 109/l), die länger als4 Wochen andauert, eintritt, ist die Dosis beim nächsten Zyklus um 25 % zu reduzieren.

Jeder Patient, bei dem eine schwere nicht hämatologische Toxizität (Toxizität des Grades 3 nach US

NCI CTC) ein drittes Mal auftritt oder bei dem eine schwere Toxizität auftritt, die nicht innerhalb von14 Tagen zurückgeht (außer Übelkeit/Erbrechen), oder bei dem eine lebensbedrohliche oderinvalidisierende nicht infektiöse, nicht hämatologische Toxizität (Toxizität des Grades 4 nach US NCI

CTC) auftritt, muss von der Behandlung mit Clofarabin ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die vorher eine hämatologische Stammzellentransplantation (HSCT) erhalten haben,besteht nach der Behandlung mit Clofarabin (40 mg/m²) in Kombination mit Etoposid (100 mg/m2)und Cyclophosphamid (440 mg/m2) unter Umständen ein höheres Risiko für das Auftreten einer

Lebertoxizität, die auf eine Venenverschlusserkrankung (VOD) hindeutet. Nach der Markteinführungwurden bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten schwere hepatotoxische Nebenwirkungen durch

VOD mit tödlichem Ausgang nach der Behandlung mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht.

Fälle von Hepatitis und Leberversagen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden im

Zusammenhang mit der Clofarabin-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die meisten Patienten erhielten unterstützende Behandlungen, welche Busulfan, Melphalan und/oderdie Kombination von Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung beinhalteten. Schwerelebertoxische Ereignisse wurden in einer Phase-1/2-Kombinationsstudie mit Clofarabin beipädiatrischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie berichtet.

Zurzeit liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei Anwendungüber mehr als 3 Behandlungszyklen vor.

Evoltra enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 72 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,6 % der von der

WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Die maximale Tagesdosis dieses

Arzneimittels entspricht 23,4 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme.

Evoltra ist reich an Natrium. Dies ist insbesondere zu berücksichtigen bei Personen unternatriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es sind jedoch keineklinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Labortests bekannt.

Clofarabin wird nicht nachweisbar durch das Cytochrom-(CYP-)P450-Enzymsystem metabolisiert.

Daher sind Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die Cytochrom-P450-Enzyme hemmen oderaktivieren, unwahrscheinlich. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass Clofarabin bei den

Plasmakonzentrationen, die nach intravenöser Infusion von 52 mg/m2/Tag erreicht werden, die 5wichtigsten humanen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) hemmt oder 2 dieser

Isoformen (1A2 und 3A4) induziert. Folglich wird nicht erwartet, dass es den Metabolismus von

Wirkstoffen beeinflusst, die bekannte Substrate für diese Enzyme sind.

Clofarabin wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendungvon Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln,die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z. B. NSAID, Amphotericin B, Methotrexat,

Aminoglykoside, Organoplatin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovirund Valganciclovir, insbesondere während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung, vermieden werden(siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität. Deswegen sollte die begleitende Anwendungvon Arzneimitteln, die mit hepatischer Toxizität in Verbindung gebracht werden, so weit wie möglichvermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen den Blutdruck oder die kardiale Funktionbeeinflussen, sollten während der Behandlung mit Clofarabin eingehend überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Aufgrund des genotoxischen Risikos von Clofarabin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen imgebärfähigen Alter während und für die Dauer von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mit

Clofarabin wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.

Männer müssen wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden und angewiesen werden,während der Behandlung mit Clofarabin und für die Dauer von 3 Monaten nach Abschluss der

Behandlung kein Kind zu zeugen.

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Clofarabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Clofarabin kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursachen, wenn es während der

Schwangerschaft angewendet wird. Daher darf Evoltra nicht während der Schwangerschaft verwendetwerden - insbesondere nicht in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten - es sei denn, dies isteindeutig erforderlich (d. h. wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetusüberwiegt). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Clofarabin schwanger wird, muss sieüber die möglichen Gefahren für den Fetus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Clofarabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Die Ausscheidung von Clofarabin in die Muttermilch ist bei Tieren nicht untersucht worden. Wegender Möglichkeit von schweren Nebenwirkungen für gestillte Säuglinge darf vor, während undinnerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Evoltra nicht gestillt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Dosisabhängige Toxizitätswirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen,

Ratten und Hunden beobachtet; Toxizitätswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane wurdenbei Mäusen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Da die Auswirkungen einer Clofarabin-Behandlung aufdie Fertilität beim Menschen nicht bekannt sind, sollte die Reproduktionsplanung gegebenenfalls mitden Patienten erörtert werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Clofarabin auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiertwerden, dass während der Behandlung möglicherweise Nebenwirkungen wie Schwindel,

Benommenheit oder Ohnmacht auftreten können. Sie sollten angewiesen werden, unter solchen

Umständen keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Bei nahezu allen Patienten (98 %) trat zumindest ein unerwünschtes Ereignis auf, das vom Prüfarztmit Clofarabin in Verbindung gebracht wurde. Die am häufigsten berichteten unerwünschten

Ereignisse waren Übelkeit (61 % der Patienten), Erbrechen (59 %), febrile Neutropenie (35 %),

Kopfschmerzen (24 %), Hautausschlag (21 %), Durchfall (20 %), Juckreiz (20 %), Fieber (19 %),palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (15 %), Erschöpfung (14 %), Ängstlichkeit (12 %),

Schleimhautentzündung (11 %) und Hitzegefühl (11 %). Bei 68 Patienten (59 %) trat zumindest einmit Clofarabin in Zusammenhang stehendes schwerwiegendes Ereignis auf. Ein Patient brach die

Behandlung nach Erhalt von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wegen des Auftretens einer Hyperbilirubinämiedes Grades 4 ab, bei der von einem Zusammenhang mit Clofarabin ausgegangen wurde. Drei Patientenstarben an unerwünschten Ereignissen, die der Prüfarzt mit der Clofarabin-Behandlung in Verbindungbrachte: Ein Patient verstarb an Atemnot, hepatozellulären Schäden und Capillary-Leak-Syndrom, ein

Patient an VRE-Sepsis und Multiorganversagen und ein Patient an septischem Schock und

Multiorganversagen.

Die Informationen basieren auf Daten aus klinischen Prüfungen, in denen 115 Patienten (> 1 und≤ 21 Jahre alt) mit ALL oder akuter myeloischer Leukämie (AML) mindestens eine Dosis Clofarabinin dem empfohlenen Schema von 52 mg/m²/Tag x 5 erhalten hatten.

Nebenwirkungen werden gemäß Systemorganklasse und Häufigkeit in der Tabelle unten aufgeführt:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Nebenwirkungen, die nach der

Markteinführung (Post-Marketing) berichtet wurden, sind ebenfalls in der Tabelle in der

Häufigkeitskategorie 'nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar) aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer ALL oder AML können gleichzeitig bestehende,verwechselbare Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes aufweisen, die es schwierig machen,die Kausalität von unerwünschten Ereignissen zu beurteilen, da die mit der zugrunde liegenden

Erkrankung, deren Progression und den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verbundenen

Symptome sehr vielfältig sein können.

Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen als mit Clofarabin im Zusammenhang stehendbetrachtet wurden und mit einer Häufigkeit ≥ 1/1.000 berichtet wurden(d. h. bei > 1/115 Patienten), und Post-Marketing-Berichte

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: septischer Schock*, Sepsis, Bakteriämie,

Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex, orale

Candidiasis

Häufigkeit nicht bekannt: C.-difficile-Kolitis

Gutartige und bösartige Neubildungen Häufig: Tumorlyse-Syndrom*(einschließlich Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig: febrile Neutropenie

Lymphsystems Häufig: Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Hypersensibilität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation

Häufigkeit nicht bekannt: Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Ängstlichkeit

Häufig: Erregung, Ruhelosigkeit, Veränderungen des

Gemütszustandes

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Somnolenz, periphere Neuropathie, Parästhesie,

Schwindel, Tremor

Erkrankungen des Ohrs und des Häufig: eingeschränktes Hörvermögen

Labyrinths

Herzerkrankungen Häufig: Perikarderguss*, Tachykardie*

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hitzegefühl*

Häufig: Hypotonie*, Capillary-Leak-Syndrom,

Hämatom

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig: Atemnot, Epistaxis, Dyspnoe, Tachypnoe,

Brustraums und Mediastinums Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall

Häufig: Blutung im/am Mund, Zahnfleischbluten,

Bluterbrechen, Bauchschmerzen,

Mundhöhlenentzündung, Schmerzen im Oberbauch,

Proktalgie, Geschwürbildung am Mund

Häufigkeit nicht bekannt:

Bauchspeicheldrüsenentzündung, Erhöhungen von

Serum-Amylase und -Lipase, Enterokolitis,neutropenische Kolitis, Typhlitis

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Hyperbilirubinämie, Gelbsucht,

Venenverschlusserkrankung, Erhöhung der Alanin-(ALT-)* und Aspartat-(AST-)*Aminotransferasewerte,

Gelegentlich: Hepatitis

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: Erschöpfung, Fieber,

Beschwerden am Verabreichungsort Schleimhautentzündung

Häufig: Multiorganversagen, Systemic-Inflammatory-

Response-Syndrom*, Schmerzen, Schüttelfrost,

Reizbarkeit, Ödem, peripheres Ödem, Wärmegefühl,anormales Gefühl

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesie-

Unterhautzellgewebes Syndrom, Pruritus

Häufig: makulopapulöser Ausschlag, Petechien,

Erythem, juckender Ausschlag, Hautabschuppung,generalisierter Ausschlag, Alopezie,

Hyperpigmentierung der Haut, generalisiertes Erythem,erythematöser Ausschlag, trockene Haut, vermehrtes

Schwitzen

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom(SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Häufig: Schmerzen in den Gliedmaßen, Myalgie,

Knochenerkrankungen Knochenschmerzen, Schmerzen in der Brustwand,

Arthralgie, Nacken- und Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Hämaturie*, Nierenversagen, akutes

Untersuchungen Häufig: Gewichtsverlust

Verletzung, Vergiftung und durch Häufig: Quetschung

Eingriffe bedingte Komplikationen

* = siehe unten.

**Alle Nebenwirkungen, die mindestens zweimal (d. h. 2 oder mehr Reaktionen [1,7 %]) auftraten,sind in dieser Tabelle enthalten.

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Die häufigsten hämatologischen Laborabnormitäten, die bei mit Clofarabin behandelten Patientenbeobachtet wurden, waren Anämie (83,3 %; 95/114), Leukopenie (87,7 %; 100/114), Lymphopenie(82,3 %; 93/113), Neutropenie (63,7 %; 72/113) und Thrombozytopenie (80,7 %; 92/114). Die

Mehrzahl dieser Ereignisse hatte einen Grad ≥ 3.

Nach der Markteinführung wurden anhaltende Zytopenien (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenieund Leukopenie) sowie Knochenmarkversagen beobachtet. Im Rahmen von Thrombozytopenie kames zu Blutungsereignissen. Blutungen, einschließlich zerebraler, gastrointestinaler und pulmonaler

Blutungen, wurden beobachtet und können einen tödlichen Ausgang zur Folge haben (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei 64 von 115 Patienten (55,7 %) ist mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich

Gefäßerkrankungen aufgetreten. Bei 23 von 115 Patienten trat eine Gefäßerkrankung auf, die als mit

Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet wurde. Die am häufigsten berichteten waren

Hitzegefühl (13 Ereignisse, nicht schwerwiegend) und Hypotonie (5 Ereignisse, alle davon wurden alsschwerwiegend betrachtet, siehe Abschnitt 4.4). Die Mehrzahl dieser Hypotonieereignisse wurdejedoch bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden schweren Infektionen als Störfaktor berichtet.

Bei 50 % der Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich

Herzerkrankungen auf. Elf Ereignisse bei 115 Patienten wurden als mit Clofarabin im Zusammenhangstehend betrachtet, keines davon war schwerwiegend und das am häufigsten berichtete Ereignis war

Tachykardie (35 %) (siehe Abschnitt 4.4); bei 6,1 % der Patienten (7/115) wurde die Tachykardie alsmit Clofarabin in Zusammenhang stehend betrachtet. Die meisten dieser Tachykardieereignissewurden in den ersten 2 Zyklen berichtet.

Perikarderguss und Perikarditis wurden bei 9 % der Patienten (10/115) als unerwünschte Ereignisseberichtet. Drei von diesen Ereignissen wurden anschließend als mit Clofarabin im Zusammenhangstehend beurteilt: Perikarderguss (2 Ereignisse, 1 davon schwerwiegend) und Perikarditis (1 Ereignis,nicht schwerwiegend). Bei der Mehrzahl der Patienten (8/10) wurden Perikarderguss und Perikarditisals asymptomatisch und für die echokardiografische Beurteilung kaum relevant oder unerheblichangesehen. Bei 2 Patienten mit vorbestehender hämodynamischer Einschränkung war der

Perikarderguss jedoch klinisch signifikant.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen48 % der Patienten hatten vor der Behandlung mit Clofarabin eine oder mehrere andauernde

Infektionen. Bei insgesamt 83 % der Patienten trat jedoch nach der Anwendung von Clofarabinmindestens eine Infektion, einschließlich Pilz-, Viren- und Bakterieninfektionen, auf (siehe

Abschnitt 4.4). Einundzwanzig Ereignisse (18,3 %) wurden mit Clofarabin in Zusammenhanggebracht; davon wurden katheterbedingte Infektion (1 Ereignis), Sepsis (2 Ereignisse) und septischer

Schock (2 Ereignisse, 1 Patient starb [siehe oben]) als schwerwiegend betrachtet.

Nach der Markteinführung wurden potenziell tödliche Bakterien-, Pilz- und Vireninfektionenbeobachtet. Diese Infektionen können zu septischem Schock, Atemversagen, Nierenversagen und/oder

Multiorganversagen führen.

Bei 41 von 115 Patienten (35,7 %) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege auf. Die am häufigsten auftretende Nierentoxizität beipädiatrischen Patienten war ein erhöhter Kreatininwert. Kreatininerhöhungen des Grades 3 oder 4traten bei 8 % der Patienten auf. Nephrotoxische Arzneimittel, Tumorlyse und Tumorlyse in

Verbindung mit Hyperurikämie können zur Nierentoxizität beitragen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hämaturie wurde bei insgesamt 13 % der Patienten beobachtet. Vier unerwünschte Ereignisse bei115 Patienten aus dem Bereich der Nierenerkrankungen wurden als mit Clofarabin im Zusammenhangstehend betrachtet, keine davon war schwerwiegend: Hämaturie (3 Ereignisse) und akutes

Nierenversagen (1 Ereignis) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan der Clofarabin-Toxizität, und bei 25,2 % der Patienten tratmindestens ein unerwünschtes Ereignis aus dem Bereich der Leber- und Gallenerkrankungen auf(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Sechs Ereignisse wurden als mit Clofarabin im Zusammenhangstehend betrachtet, davon wurden akute Cholezystitis (1 Ereignis), Cholelithiasis (1 Ereignis),hepatozelluläre Schäden (1 Ereignis, Patient starb [siehe oben]) und Hyperbilirubinämie (1 Ereignis,

Patient brach Therapie ab [siehe oben]) als schwerwiegend betrachtet. Die beiden berichteten Fälle(1,7 %) von Venenverschlusserkrankung (VOD) bei pädiatrischen Patienten wurden als mit dem

Studienpräparat in Zusammenhang stehend betrachtet.

Nach der Markteinführung bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten beobachtete VOD-Fällewurden mit tödlichem Ausgang in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Darüber hinaus hatten 50/113 Patienten, die Clofarabin erhalten hatten, mindestens stark (zumindestdes Grades 3 nach US NCI CTC) erhöhte ALT-Spiegel, 36/100 erhöhte AST- und 15/114 erhöhte

Bilirubin-Spiegel. Erhöhte ALT- und erhöhte AST-Werte traten innerhalb von 10 Tagen nach der

Clofarabin-Anwendung auf und besserten sich innerhalb von 15 Tagen wieder auf ≤ Grad 2. Soweit

Nachkontrolldaten zur Verfügung stehen, besserten sich erhöhte Bilirubin-Spiegel innerhalb von10 Tagen wieder auf ≤ Grad 2.

Systemic-Inflammatory-Response-Syndrom (SIRS) oder Capillary-Leak-Syndrom

SIRS, Capillary-Leak-Syndrom (Anzeichen und Symptome von Zytokinfreisetzung, z. B. Tachypnoe,

Tachykardie, Hypotonie, Lungenödem) wurden bei 5 % der pädiatrischen Patienten (6/115) alsunerwünschtes Ereignis berichtet (5 ALL, 1 AML) (siehe Abschnitt 4.4). Bei 13 Patienten wurden

Tumorlyse-Syndrom, Capillary-Leak-Syndrom oder SIRS berichtet: SIRS (2 Ereignisse, beide wurdenals schwerwiegend betrachtet), Capillary-Leak-Syndrom (4 Ereignisse, davon wurden 3 alsschwerwiegend und mit dem Präparat in Zusammenhang stehend betrachtet) und Tumorlyse-Syndrom(7 Ereignisse, 6 davon wurden als mit dem Präparat in Zusammenhang stehend betrachtet und 3 warenschwerwiegend).

Nach der Markteinführung beobachtete Fälle von Capillary-Leak-Syndrom wurden mit tödlichem

Ausgang in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit Clofarabin wurde das Auftreten von Enterokolitis einschließlichneutropenischer Kolitis, Typhlitis und C.-difficile-Kolitis beobachtet. Eine Enterokolitis kann zu

Komplikationen in Zusammenhang mit Nekrose, Perforation oder Sepsis führen und einen tödlichen

Ausgang zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die zum aktuellen Zeitpunkt eine Clofarabin-Behandlung erhielten oder kürzlich zuvoreine solche erhalten hatten, wurden das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale

Nekrolyse (TEN), darunter auch tödliche Fälle, beobachtet. Es traten auch andere exfoliative

Erkrankungen auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Zu den möglichen Symptomen einer

Überdosierung dürften jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und schwere Knochenmarksuppressiongehören. Bislang ist die höchste an Menschen angewendete Tagesdosis 70 mg/m2 an5 aufeinanderfolgenden Tagen (2 pädiatrische ALL-Patienten). Zu den bei diesen Patientenbeobachteten Toxizitäten gehören Erbrechen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase-Spiegel undmakulopapulöser Ausschlag.

Es existiert keine spezifische Antidot-Therapie. Ein sofortiger Abbruch der Therapie, sorgfältige

Beobachtung und die Einleitung geeigneter Unterstützungsmaßnahmen werden empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten,

ATC-Code: L01BB06.

Clofarabin ist ein Purinnucleosid-Antimetabolit. Es wird angenommen, dass seine antitumorale

Aktivität auf 3 Mechanismen basiert:

* DNA-Polymerase-α-Hemmung, die zu einer Beendigung der DNA-Ketten-verlängerung und/oder

DNA-Synthese/Reparatur führt,

* Ribonucleotid-Reduktase-Hemmung mit Reduktion der zellulären Desoxynucleotid-Triphosphat-(dNTP-)Pools,

* Aufhebung der Unversehrtheit der Mitochondrienmembran durch die Freisetzung von

Cytochrom C und anderen proapoptotischen Faktoren, die selbst in sich nicht teilenden

Lymphozyten zum programmierten Zelltod führen.

Clofarabin muss zunächst in die Zielzellen diffundieren oder transportiert werden, wo es nacheinandervon den intrazellulären Kinasen zu Mono- und Biphosphat und schließlich zu dem aktiven Konjugat

Clofarabin-5’-Triphosphat phosphoryliert wird. Clofarabin hat eine hohe Affinität zu einem deraktivierenden phosphorylierenden Enzyme, Desoxycytidin-Kinase, die die des natürlichen Substrats

Desoxycytidin übersteigt.

Darüber hinaus besitzt Clofarabin eine größere Resistenz gegen zelluläre Degradation durch

Adenosin-Desaminase und eine verminderte Empfindlichkeit gegen phosphorolytische Spaltung alsandere aktive Substanzen seiner Klasse, während die Affinität von Clofarabin-Triphosphat zu DNA-

Polymerase α und Ribonucleotid-Reduktase ähnlich groß oder größer als die von Desoxyadenosin-

Triphosphat ist.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Clofarabin das Zellwachstum in einer Vielzahl von schnellwachsenden hämatologischen und soliden Tumorzelllinien hemmt und für diese zytotoxisch ist.

Außerdem war es aktiv gegen ruhende Lymphozyten und Makrophagen. Darüber hinaus verzögerte

Clofarabin das Tumorwachstum und verursachte in einigen Fällen eine Tumorregression in einer

Mischung von humanen und murinen Tumor-Xenotransplantaten, die Mäusen implantiert wordenwaren.

Klinische Wirksamkeit: Um eine systematische Beurteilung der bei den Patienten beobachteten

Reaktionen zu ermöglichen, hat ein unverblindetes 'Unabhängiges Gremium zur Prüfung des

Ansprechens“ (IRRP: Independent Response Review Panel) die folgenden Responsequoten festgelegt,die auf den von der Children’s Oncology Group erstellten Definitionen basieren:

CR (complete remission) = vollständige Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

Remission * Kein Beweis für zirkulierende Blastozyten oderextramedulläre Erkrankung

* Ein M1-Knochenmark (≤ 5 % Blasten)

* Erholung der peripheren Werte (Plättchen≥ 100 x 109/l und ANC ≥ 1,0 x 109/l)

CRp = vollständige Remission bei * Patienten, die alle Kriterien für eine CR erfüllen,fehlender Erholung der Plättchen- deren Plättchenzählung jedoch keinen Wert

Gesamtzahl ≥ 100 x 109/l erreicht hat

PR = partielle Remission Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

* Vollständiges Verschwinden von zirkulierenden

Blasten

* Ein M2-Knochenmark (≥ 5 % und ≤ 25 % Blasten)und Erscheinen von normalen Progenitorzellen

* Ein M1-Knochenmark, das nicht die

Voraussetzungen für die Beurteilung CR oder CRperfüllt

Gesamtremissionsrate * (Anzahl der Patienten mit CR + Anzahl der Patientenmit CRp)/Anzahl infrage kommender Patienten, die

Clofarabin erhalten haben

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin wurden in einer offenen, nicht vergleichenden

Dosiseskalationsstudie der Phase I an 25 pädiatrischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer

Leukämie (17 ALL, 8 AML) beurteilt, bei denen die Standardtherapie erfolglos geblieben war oder fürdie keine andere Therapie existierte. Die Dosierung begann bei 11,25 mit einer Eskalation auf 15, 30,40, 52 und 70 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion an 5 Tagen alle 2 bis 6 Wochen, abhängig von

Toxizität und Ansprechen. Neun von 17 ALL-Patienten wurden mit 52 mg/m2/Tag Clofarabinbehandelt. Von den 17 ALL-Patienten erreichten 2 eine vollständige Remission (12 %, CR) und 2 einepartielle Remission (12 %, PR) bei variierenden Dosierungen. Dosisbegrenzende Toxizitäten waren indieser Studie Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase-Spiegel und makulopapulöser Ausschlag bei70 mg/m2/Tag (2 ALL-Patienten; siehe Abschnitt 4.9).

Es wurde eine multizentrische, offene, nicht vergleichende Studie der Phase II mit Clofarabindurchgeführt, um die Gesamtremissionsrate bei stark vorbehandelten Patienten (≤ 21 Jahre bei

Erstdiagnose) mit rezidivierender oder refraktärer ALL - definiert nach der französisch-amerikanisch-britischen Klassifikation - zu bestimmen. Die in der oben beschriebenen Phase-I-Studie identifiziertemaximal verträgliche Dosis von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wurde alle 2 bis 6 Wochen als intravenöse

Infusion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet. In der nachfolgenden Tabelle sind diewichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für diese Studie zusammengefasst.

Patienten mit ALL durften nicht für eine Therapie mit höherem Heilungspotenzial infrage kommenund mussten sich im zweiten oder einem weiterem Rezidiv befinden und/oder refraktär sein, d. h. nachmindestens zwei vorherigen Behandlungsschemata keine Remission erreicht haben. Bevor sie in der

Studie registriert wurden, hatten 58 der 61 Patienten (95 %) 2 bis 4 unterschiedliche

Induktionstherapien erhalten und 18/61 (30 %) dieser Patienten hatten sich zuvor mindestens1 hämatologischen Stammzellentransplantation (HSCT) unterzogen. Das mittlere Alter derbehandelten Patienten (37 männlich, 24 weiblich) betrug 12 Jahre.

Die Anwendung von Clofarabin führte zu einer dramatischen und schnellen Reduktion der peripheren

Leukämiezellen bei 31 der 33 Patienten (94 %), die einen messbaren absoluten Ausgangswert der

Blastenanzahl hatten. Die 12 Patienten, die eine Gesamtremission erreichten (CR + CRp), hatten einemittlere Überlebenszeit von 69,5 Wochen, vom Datum der Datensammlung an, gerechnet. Reaktionenkonnten in unterschiedlichen Immunphänotypen von ALL gesehen werden, einschließlich Prä-B-

Zellen und T-Zellen. Obwohl die Transplantationsquote kein Studienendpunkt war, erhielten10/61 Patienten (16 %) eine HSCT nach der Behandlung mit Clofarabin (3 nach Erreichen einer CR, 2nach einer CRp, 3 nach einer PR, 1 Patient, der vom IRRP als Behandlungsfehlschlag eingestuftwurde, und 1, der vom IRRP als nicht beurteilbar betrachtet wurde). Die Reaktionsdauer ist bei

Patienten, die eine HSCT erhielten, nicht eindeutig.

Wirksamkeitsergebnisse der pivotalen Studie an Patienten (bei der Erstdiagnose ≤ 21 Jahre)mit rezidivierender oder refraktärer ALL nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien

Reaktions- ITT*- Mittlere Dauer Mittlere Zeitdauer Mittlerekategorie Patienten der Remission bis zur Progression Gesamtüberlebens-(n = 61) (Wochen) (Wochen)** zeit (Wochen)(95 %- (95 %- (95 %-

Konfidenzinter- Konfidenzintervall) Konfidenzintervall)vall)

Gesamtremission 12 32,0 38,2 69,5(CR + CRp) (20 %) (9,7 bis 47,9) (15,4 bis 56,1) (58,6 bis -)

CR 7 47,9 56,1 72,4(12 %) (6,1 bis -) (13,7 bis -) (66,6 bis -)

CRp 5 28,6 37,0 53,7(8 %) (4,6 bis 38,3) (9,1 bis 42) (9,1 bis -)

PR 6 11,0 14,4 33,0(10 %) (5,0 bis -) (7,0 bis -) (18,1 bis -)

CR + CRp + PR 18 21,5 28,7 66,6(30 %) (7,6 bis 47,9) (13,7 bis 56,1) (42,0 bis -)

Behandlungs- 33 nicht zutreffendfehlschlag (54 %) 4,0 7,6

Nicht beurteilbar 10 nicht zutreffend (3,4 bis 5,1) (6,7 bis 12,6)(16 %)

Alle Patienten 61 nicht zutreffend 5,4 12,9(100 %) (4,0 bis 6,1) (7,9 bis 18,1)

*ITT = Intention to treat.

**Patienten, die zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchungen am Leben und in Remission waren,wurden für die Analyse zu diesem Zeitpunkt zensiert.

Individuelle Remissionsdauer und Überlebensdaten der Patienten,die eine CR oder CRp erreicht haben

Zeit bis zur

Gesamtremission Remissionsdauer Gesamtüberlebenszeit

Bestes Ansprechen (Wochen) (Wochen) (Wochen)

Patienten, die sich keiner Transplantation unterzogen haben

CR 5,7 4,3 66,6

CR 14,3 6,1 58,6

CR 8,3 47,9 66,6

CRp 4,6 4,6 9,1

CR 3,3 58,6 72,4

CRp 3,7 11,7 53,7

Patienten, die sich während einer andauernden Remission einer Transplantationunterzogen haben*

CRp 8,4 11,6+ 145,1+

CR 4,1 9,0+ 111,9+

CRp 3,7 5,6+ 42,0

CR 7,6 3,7+ 96,3+

Patienten, die sich nach einer Alternativtherapie oder einem Rezidiv einer

Transplantation unterzogen haben*

CRp 4,0 35,4 113,3+**

CR 4,0 9,7 89,4***

*Remissionsdauer zum Zeitpunkt der Transplantation beurteilt.

**Patient erhielt Transplantation nach Alternativtherapie.

***Patient erhielt Transplantation nach Rezidiv.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Clofarabin wurde an 40 Patienten im Alter von 2 bis 19 Jahren mitrezidivierender oder refraktärer ALL oder AML untersucht. Die Patienten waren in einer einzelnen

Phase-I- (n = 12) oder zwei Phase-II- (n = 14/n = 14) Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien registriertund erhielten mehrere Dosen Clofarabin als intravenöse Infusion (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakokinetik bei Patienten von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer

ALL oder AML nach Anwendung mehrerer Dosen Clofarabin als intravenöse Infusion

Parameter Schätzungen nach Schätzungen nach anderernicht kompartimentärer Analyse

Analyse(n = 14/n = 14)

Distribution:

Distributionsvolumen 172 l/m2(Fließgleichgewicht)

Plasmaproteinbindung 47,1 %

Serum-Albumin 27,0 %

Elimination:β-Halbwertszeit von Clofarabin 5,2 Stunden

Halbwertszeit von Clofarabin- > 24 Stunden

Triphosphat

Systemische Clearance 28,8 l/h/m2

Renale Clearance 10,8 l/h/m2

Im Urin ausgeschiedene Dosis 57 %

Eine multivariate Analyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Clofarabin gewichtsabhängig ist,und obwohl gezeigt werden konnte, dass die Zahl der weißen Blutkörperchen Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Clofarabin hat, schien diese nicht hinreichend zu sein, um die

Dosierungsverordnung eines Patienten anhand der Leukozytenzählung zu individualisieren. Eineintravenöse Infusion von 52 mg/m2 Clofarabin erzeugte eine äquivalente Exposition in einem breiten

Gewichtsbereich. Jedoch ist Cmax umgekehrt proportional zum Patientengewicht, und daher habenkleine Kinder am Ende der Infusion möglicherweise einen höheren Cmax-Wert als ein typisches 40 kgschweres Kind, das die gleiche Dosis Clofarabin pro m2 erhalten hat. Dementsprechend sollten bei

Kindern mit einem Gewicht < 20 kg längere Infusionszeiten in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Clofarabin wird durch eine Kombination von renaler und nicht renaler Exkretion ausgeschieden. Nach24 Stunden werden etwa 60 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Clearanceraten von

Clofarabin scheinen viel höher als die glomerulären Filtrationsraten zu sein, was auf Filtration undtubuläre Sekretion als Eliminationsmechanismen der Nieren hinweist. Da Clofarabin jedoch nichtnachweisbar durch das Cytochrom-(CYP-)P450-Enzymsystem metabolisiert wird, bleiben die nichtrenalen Eliminationswege derzeit unbekannt.

Zwischen Patienten mit ALL und AML oder zwischen weiblichen und männlichen Patienten wurdenkeine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

In dieser Population konnte keine Beziehung zwischen Clofarabin- oder Clofarabin-Triphosphat-

Exposition und der Wirksamkeit bzw. der Toxizität festgestellt werden.

Erwachsene (> 21 und < 65 Jahre)

Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von

Clofarabin bei erwachsenen Patienten vor. Die Pharmakokinetik von Clofarabin bei Erwachsenen mitrezidivierender oder refraktärer AML nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg/m2 Clofarabin alsintravenöse Infusion über 1 Stunde war jedoch vergleichbar mit der oben beschriebenen der Patientenvon 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML nach Anwendung von52 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 2 Stunden an 5 aufeinanderfolgenden Tagen.

Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von

Clofarabin bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter vor.

Bislang liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Clofarabin bei pädiatrischen Patientenmit verminderter Kreatinin-Clearance vor. Jedoch weisen diese Daten darauf hin, dass Clofarabin beisolchen Patienten akkumulieren könnte (siehe Abbildung unten).

Populationsbezogene pharmakokinetische Daten von erwachsenen und pädiatrischen Patienten legendie Vermutung nahe, dass Patienten mit stabiler, mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung(Kreatinin-Clearance 30 bis < 60 ml/min) unter einer Dosisreduktion um 50 % eine ähnlich hohe

Clofarabin-Exposition erreichen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion unter einer Standarddosis.

Clofarabin-AUC0-24 Stunden nach geschätztem Kreatinin-Clearance-Basiswert bei Patientenzwischen 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML (n = 11/n = 12)nach Anwendung mehrerer Dosen Clofarabin als intravenöse Infusion(Kreatinin-Clearance-Schätzung nach der Schwartz-Formel)

Clofarabin 2500

AUC 0-24 Stunden(ng*h/ml) 20000 50 100 150 200 250

Geschätzte Kreatinin-Clearance (ml/min)

Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (Serum-Bilirubin> 1,5 x ULN plus AST und ALT > 5 x ULN). Die Leber ist ein potenzielles Zielorgan für Toxizität(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Toxikologische Studien mit Clofarabin bei Mäusen, Ratten und Hunden haben gezeigt, dass schnellwachsende Gewebe die primären Zielorgane für Toxizität sind.

Bei Ratten wurden einer Kardiomyopathie entsprechende kardiale Auswirkungen beobachtet, die nachwiederholten Behandlungszyklen zu Anzeichen einer Herzinsuffizienz beitrugen. Das Auftretensolcher Toxizitäten war sowohl von der angewendeten Clofarabin-Dosis als auch von der

Behandlungsdauer abhängig. Diese wurden bei Expositionen (Cmax) berichtet, die etwa 7- bis 13-mal(nach 3 oder mehr Dosierungszyklen) oder 16- bis 35-mal (nach einem oder mehreren

Dosierungszyklen) höher als die klinischen Expositionen waren. Die bei niedrigeren Dosen gesehenen

Minimalwirkungen legen die Vermutung nahe, dass es einen Schwellenwert für die Toxizität beim

Herzen gibt, und die nicht lineare Plasma-Pharmakokinetik bei Ratten könnte bei den beobachteten

Auswirkungen eine Rolle spielen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Bei Ratten wurde bei Expositionen, die 3- bis 5-mal größer waren als die klinische AUC nach6 Clofarabin-Dosierungszyklen, über Glomerulonephropathie berichtet. Diese war charakterisiertdurch eine geringfügige Verdickung der glomerulären Basalmembran mit nur leichter tubulärer

Beschädigung und war nicht mit Veränderungen in den Serum-Laborwerten verbunden.

Hepatische Wirkungen wurden bei Ratten nach chronischer Anwendung von Clofarabin beobachtet.

Darin manifestieren sich wahrscheinlich die überlagernden degenerativen und regenerativen

Veränderungen infolge der Behandlungszyklen; die Auswirkungen gingen nicht mit Veränderungen inden Serum-Laborwerten einher. Histologische Beweise für hepatische Auswirkungen zeigten sich bei

Hunden nach der akuten Anwendung hoher Dosen, doch auch hier gab es keine damit einhergehenden

Veränderungen in den Serum-Laborwerten.

Dosierungsabhängige Toxizitäten für die männlichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen,

Ratten und Hunden beobachtet. Zu diesen Auswirkungen gehörten bilaterale Degeneration desseminiferen Epithels mit zurückgehaltenen Spermatiden und Atrophie der Interstitialzellen bei Rattenbei sehr starker Exposition (150 mg/m2/Tag) sowie Zelldegeneration der Epididymis und Degenerationdes seminiferen Epithels bei Hunden bei klinisch relevanten Expositionen (> 7,5 mg/m2/Tag

Clofarabin).

Bei weiblichen Mäusen wurde bei der einzigen verwendeten Dosis von 225 mg/m2/Tag Clofarabineine verzögerte Ovarialatrophie oder -degeneration und Apoptosis der Uterusschleimhaut beobachtet.

Clofarabin war bei Ratten und Kaninchen teratogen. Eine Zunahme von Post-Nidations-Verlusten,geringeres Körpergewicht der Feten und geringere Wurfgrößen bei gleichzeitiger Zunahme von

Missbildungen (grobes Äußeres, Weichteile) und skeletalen Veränderungen (einschließlichverzögerter Ossifikation) wurden bei Ratten berichtet, die Dosen erhalten hatten, die in etwa dem 2-bis 3-Fachen der klinischen Exposition entsprachen (54 mg/m2/Tag), und bei Kaninchen, die12 mg/m2/Tag Clofarabin erhalten hatten. (Es liegen keine Expositionsdaten bei Kaninchen vor.) Der

Schwellenwert für eine Entwicklungstoxizität wurde mit 6 mg/m2/Tag bei Ratten und mit1,2 mg/m2/Tag bei Kaninchen angesetzt. Der NOEL-Wert für Toxizität bei den Muttertieren betrug bei

Ratten 18 mg/m2/Tag und bei Kaninchen mehr als 12 mg/m2/Tag. Es wurden keine Studien zur

Fertilität durchgeführt.

Die Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Clofarabin im bakteriellen Rückmutationsassaynicht mutagen war, jedoch im nicht aktivierten chromosomalen Aberrations-Assay an Ovarialzellendes Chinesischen Hamsters (CHO) und im In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Assay klastogene Wirkunghatte.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Das verdünnte Konzentrat ist bei 2 °C bis 8 °C und bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) 3 Tage langchemisch und physikalisch stabil. Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte es sofort verwendetwerden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweisenicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, sofern die Verdünnung nicht unter kontrolliertenund geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit Bromobutyl-Gummistopfen, Polypropylen-Schnappdeckel und

Aluminiumverschluss. Die Durchstechflaschen enthalten 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung und sind in einem Umkarton verpackt.

Jeder Umkarton enthält 1, 3, 4, 10 oder 20 Durchstechflasche(n).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Evoltra 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünntwerden. Es muss durch einen sterilen 0,2-Mikrometer-Spritzenfilter gefiltert und anschließend miteiner 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridinfusionslösung verdünnt werden, um ein den Beispielen in dernachfolgenden Tabelle entsprechendes Gesamtvolumen zu erhalten. Das endgültige

Verdünnungsvolumen kann jedoch je nach klinischem Status des Patienten und Ermessen des Arztesvariieren. (Wenn die Verwendung eines 0,2-Mikrometer-Spritzenfilters nicht möglich ist, muss das

Konzentrat mit einem 5-Mikrometer-Filter vorgefiltert, verdünnt und anschließend durch einen 0,22-

Mikrometer-In-Line-Filter angewendet werden.)

Vorgeschlagenes Verdünnungsschema auf der Grundlage der empfohlenen Dosierung von52 mg/m2/Tag Clofarabin

Körperoberfläche (m2) Konzentrat (ml)* Verdünntes Gesamtvolumen≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml1,45 bis 2,40 75,4 bis 124,8 150 ml2,41 bis 2,50 125,3 bis 130,0 200 ml

*Jeder ml Konzentrat enthält 1 mg Clofarabin. Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 20 mg

Clofarabin. Daher wird für Patienten mit einer Körperoberfläche ≤ 0,38 m2 der Teilinhalt einereinzigen Durchstechflasche benötigt, um die empfohlene Tagesdosis Clofarabin herzustellen. Für

Patienten mit einer Körperoberfläche > 0,38 m2 wird jedoch der Inhalt von 1 bis7 Durchstechflaschen benötigt, um die empfohlene Tagesdosis Clofarabin herzustellen.

Das verdünnte Konzentrat sollte eine klare, farblose Lösung sein. Sie sollte vor der Anwendungoptisch auf Feststoffteilchen und Verfärbungen überprüft werden.

Die Verfahren zur richtigen Handhabung von antineoplastischen Mitteln sind einzuhalten.

Zytotoxische Arzneimittel müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Beim Umgang mit Evoltra wird die Benutzung von Einmalhandschuhen und Schutzkleidungempfohlen. Wenn das Arzneimittel mit Augen, Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sofort mitreichlich Wasser auswaschen.

Evoltra sollte nicht von Schwangeren gehandhabt werden.

Evoltra ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 251105 BP Amsterdam

Niederlande

EU/1/06/334/001 3 Durchstechflaschen

EU/1/06/334/002 4 Durchstechflaschen

EU/1/06/334/003 10 Durchstechflaschen

EU/1/06/334/004 20 Durchstechflaschen

EU/1/06/334/005 1 Durchstechflasche

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Mai 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.