EVISTA 60mg tablets merkblatt medikamente

Evista 60 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid. Das entspricht 56 mg Raloxifen-Base.

Jede Tablette enthält Lactose (149,40 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Elliptisch geformte, weiße Tabletten.

Evista ist angezeigt zur Behandlung und Prävention der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen. Eswurde eine signifikante Verminderung in der Inzidenz von vertebralen Frakturen, aber nicht von

Hüftfrakturen, nachgewiesen.

Wenn bei einer postmenopausalen Frau eine Entscheidung zwischen Evista und anderen

Therapiemöglichkeiten, einschließlich einer Östrogenbehandlung, getroffen werden soll, sind imindividuellen Fall klimakterische Symptome, Auswirkungen auf das Uterus- und Brustgewebe sowiekardiovaskuläre Risiken und Nutzen zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette täglich, die zu jeder Tageszeit unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden kann. Gemäß der Natur des Krankheitsverlaufes ist Evista für eine

Langzeitbehandlung vorgesehen.

Frauen, die wenig Calcium bzw. Vitamin D mit der Nahrung zu sich nehmen, wird allgemein zu einer

Ergänzung geraten.

Ältere Patientinnen

Eine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen ist nicht notwendig.

Evista darf nicht von Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3). Bei Patientinnen mit mäßig und leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist Evista mit

Vorsicht anzuwenden.

Evista darf nicht von Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3 und 4.4).

Evista darf bei Kindern und Jugendlichen jeden Alters nicht angewendet werden. Es gibt keinenrelevanten Nutzen von Evista bei Kindern und Jugendlichen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Darf nicht von noch gebärfähigen Frauen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlichtiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-Venenthrombose.

Eingeschränkte Leberfunktion einschließlich Cholestase.

Schwere Nierenschädigung.

Ungeklärte Uterusblutungen.

Evista soll bei Patientinnen mit klinischen Zeichen oder Symptomen eines Endometriumkarzinoms nichteingesetzt werden, da die sichere Anwendung in dieser Patientinnengruppe bislang nicht ausreichenduntersucht wurde.

Die Einnahme von Raloxifen ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisseverbunden. Dieses ist mit dem Risiko unter der üblichen Hormonersatztherapie vergleichbar. Eine Risiko-

Nutzen-Analyse ist notwendig bei Patientinnen, bei denen ein Risiko für venöse thromboembolische

Ereignisse jedweder Ätiologie besteht. Evista soll abgesetzt werden, wenn entweder durchunvorhergesehene Krankheit oder durch eine andere Situation eine längere Phase der Immobilisierungeintritt. Dies sollte im Falle der Krankheit unmittelbar, ansonsten 3 Tage vor dem Eintreten der

Immobilisierung erfolgen. Die Therapie sollte nicht wieder begonnen werden, bevor die Gründe für das

Absetzen beseitigt sind und die volle Mobilität der Patientin wiederhergestellt ist.

In einer Studie mit postmenopausalen Frauen mit manifester koronarer Herzkrankheit (KHK) oderdokumentierten Risikofaktoren für eine KHK bzw. koronare Ereignisse hatte Raloxifen im Vergleich zu

Placebo keinen Effekt auf die Inzidenz von Myokardinfarkten, Hospitalisierungen wegen akuten

Koronarsyndroms, auf die Gesamtmortalität (einschließlich der Mortalität aufgrund kardiovaskulärer

Komplikationen) oder die Inzidenz von Schlaganfällen. Bei Patientinnen der Raloxifen-Gruppe verlief ein

Schlaganfall jedoch häufiger tödlich. Die Inzidenz tödlich verlaufender Schlaganfälle lag unter Raloxifenbei 2,2 pro 1.000 Frauen und Jahr im Vergleich zu 1,5 pro 1.000 Frauen und Jahr unter Placebo (siehe

Abschnitt 4.8). Diese Studienergebnisse sollten bei der Verordnung von Raloxifen für postmenopausale

Frauen mit signifikanten Schlaganfall-Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorischeischämische Attacke) in der Vorgeschichte oder Vorhofflimmern berücksichtigt werden.

Es gibt keine Anzeichen für eine Proliferation des Endometriums. Jede Uterusblutung unter Evista istdaher unerwartet und bedarf einer vollständigen Abklärung durch einen Facharzt. Die zwei häufigsten

Ursachen für unter Raloxifen-Behandlung auftretende Uterusblutungen waren Endometriumsatrophie bzw.

gutartige Endometriumspolypen. Nach einer 4-jährigen Evista-Behandlung wurde bei 0,9 % derpostmenopausalen Patientinnen ein Auftreten gutartiger endometrialer Polypen berichtet. Bei mit Placebobehandelten Frauen betrug die Häufigkeit 0,3 %.

Raloxifen wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Einzeldosen von Raloxifen führten bei

Patientinnen mit einer Zirrhose und einer geringen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung A)zu Raloxifen-Plasmaspiegeln, die etwa 2,5-fach über denen der Kontrollgruppe lagen. Der Anstiegkorrelierte mit der Gesamt-Bilirubin-Konzentration. Daher wird die Anwendung von Evista bei

Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen. Das Gesamtbilirubin im Serum, die

Gammaglutamyltransferase, die alkalische Phosphatase, die ALT sowie die AST sollten bei Auftretenerhöhter Werte während der Behandlung sorgfältig überwacht werden.

Einige klinische Daten weisen darauf hin, dass bei Patientinnen mit anamnestischer, durch orale

Östrogengabe induzierter Hypertriglyceridämie (> 5,6 mmol/l) eine Raloxifen-Behandlung mit einemdeutlichen Anstieg der Serum-Triglyceride assoziiert sein kann. Die Triglycerid-Serumspiegel solcher

Patientinnen sollten bei Raloxifen-Gabe kontrolliert werden.

Die Sicherheit einer Evista-Gabe bei Patientinnen mit Brustkrebs wurde nicht ausreichend untersucht.

Daten über die gleichzeitige Anwendung von Evista und Substanzen, die zur Therapie oder zuradjuvanten Behandlung von frühem oder fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt werden, liegen nicht vor.

Deshalb soll Evista zur Osteoporose-Behandlung oder Prävention erst eingesetzt werden, wenn die

Behandlung des Brustkrebses, einschließlich der adjuvanten Therapie, abgeschlossen ist.

Da nur begrenzte Informationen zur Sicherheit von Raloxifen bei gleichzeitiger Anwendung mitsystemisch wirkenden Östrogenen vorliegen, wird dieser kombinierte Einsatz nicht empfohlen.

Evista ist nicht wirksam bei vasomotorischen Beschwerden (Hitzewallungen) oder anderen menopausalen

Symptomen, die durch Östrogenmangel hervorgerufen werden.

Evista enthält Lactose. Patientinnen mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem Lapp-

Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Gleichzeitige Anwendung von Calciumcarbonat oder Aluminium- bzw. Magnesiumhydroxid-haltigen

Antacida beeinflusst die systemische Verfügbarkeit von Raloxifen nicht.

Die gemeinsame Anwendung von Raloxifen und Warfarin verändert die Pharmakokinetik beider

Substanzen nicht. Dennoch ergaben sich leichte Verkürzungen der Prothrombinzeit, weshalb die

Prothrombinzeit überwacht werden sollte, wenn Raloxifen gleichzeitig mit Warfarin oder anderen

Kumarinderivaten verabreicht wird.

Auswirkungen auf die Prothrombinzeit können sich über mehrere Wochen hinweg entwickeln, wenn miteiner Evista-Behandlung bei Patientinnen begonnen wird, bei denen schon eine Antikoagulantien-

Therapie mit Kumarinderivaten durchgeführt wird.

Raloxifen hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Methylprednisolon.

Raloxifen besitzt keinen Einfluss auf die Steady-State-AUC von Digoxin. Cmax von Digoxin steigt umweniger als 5 %.

Der Einfluss von Begleitmedikationen auf die Plasmakonzentration von Raloxifen wurde in den Studienzur Prävention und Therapie untersucht. Häufig gleichzeitig eingesetzte Arzneimittel waren: Paracetamol,nicht-steroidale Antiphlogistika (wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Naproxen), orale Antibiotika, H1-

Antagonisten, H2-Antagonisten und Benzodiazepine. Es konnten keine klinisch relevanten Effekte auf die

Raloxifen-Plasmakonzentration bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Stoffe festgestellt werden.

Während der klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung vaginaler Östrogen-Präparate zur

Behandlung lokaler Beschwerden im Bedarfsfall erlaubt. Im Vergleich zur Placebogruppe kam es bei denmit Evista-behandelten Patientinnen zu keiner vermehrten Anwendung.

Raloxifen beeinflusst die Bindungseigenschaften von Warfarin, Phenytoin oder Tamoxifen in vitro nicht.

Raloxifen soll nicht zusammen mit Colestyramin (oder anderen Anionen-Austauscherharzen) angewandtwerden, da dieses die Resorption und den enterohepatischen Kreislauf von Raloxifen signifikantvermindert.

Die Spitzenkonzentrationen von Raloxifen werden bei gleichzeitiger Gabe von Ampicillin abgeschwächt.

Da jedoch der Gesamtumfang der Resorption und die Eliminationsrate des Raloxifens nicht beeinflusstwerden, kann Raloxifen gleichzeitig mit Ampicillin verabreicht werden.

Raloxifen führt zu einer mäßigen Konzentrationserhöhung hormonbindender Globuline, wie z.B. solcher,die steroidale Sexualhormone (SHBG), Thyroxin (TBG) und Kortikosteroide (CBG) binden. Dies gehteinher mit einem Anstieg der entsprechenden Gesamthormonkonzentrationen. Die Konzentrationen freier

Hormone werden durch diese Veränderungen nicht beeinflusst.

Evista ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen.

Evista darf nicht von gebärfähigen Frauen eingenommen werden. Raloxifen kann zur Schädigung des

Fetus führen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Wenn dieses Arzneimittel dennochirrtümlich während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Behandlungschwanger wird, ist sie über die Gefahr für den Fetus zu informieren (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist unbekannt, ob Raloxifen/Raloxifenmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für die

Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Daher kann seine klinische Anwendungwährend der Stillzeit nicht empfohlen werden. Evista kann die Entwicklung des Babys beeinträchtigen.

Raloxifen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Als klinisch wichtigste Nebenwirkungen für mit Evista behandelte, postmenopausale Frauen wurdenvenöse thromboembolische Ereignisse gemeldet (siehe Abschnitt 4.4), die bei weniger als 1 % derbehandelten Patientinnen auftraten.

b. Tabellierte Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle nennt die Nebenwirkungen und Häufigkeiten aus Studien zur Behandlung und

Prävention der Osteoporose mit über 13.000 postmenopausalen Frauen sowie Nebenwirkungen aus

Meldungen seit der Markteinführung. Die Behandlungsdauer in diesen Studien betrug 6 bis 60 Monate.

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen erforderte im Allgemeinen keine Beendigung der Therapie.

Die Häufigkeiten für Berichte seit der Markteinführung wurden aus Placebo-kontrollierten, klinischen

Studien mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, bestehender koronarer Herzkrankheit (KHK) odererhöhtem Risiko für eine KHK ohne Vergleich mit den Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen in denzugehörigen Placebogruppen berechnet. In diesen Studien wurden insgesamt 15.234 Patientinnen, davon7.601 mit Raloxifen 60 mg und 7.633 mit Placebo, behandelt.

In den Präventionsstudien erfolgten Therapie-Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen bei 10,7% von581 Evista-Patientinnen und bei 11,1% von 584 Placebo-Patientinnen. In den Therapiestudien erfolgten

Therapie-Abbrüche aufgrund unerwünschter klinischer Ereignisse bei 12,8% von 2.557 Evista-

Patientinnen und bei 11,1 % von 2.576 Placebo-Patientinnen.

Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von unerwünschten Ereignissen verwendet worden:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Gelegentlich: Thrombozytopenie a

Häufig: Kopfschmerzen, einschließlich Migräne a

Gelegentlich: tödliche Schlaganfälle

Sehr häufig: Vasodilatation (Hitzewallungen)

Gelegentlich: Venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer

Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose,oberflächlicher Thrombophlebitiden

Arterielle thromboembolische Ereignisse a

Sehr häufig: Gastrointestinale Symptome a wie Nausea, Emesis, Bauchschmerzen, Dyspepsie

Häufig: Hautausschlag a

Häufig: Wadenkrämpfe

Häufig: leichte Brustbeschwerden a wie Schmerzen, Vergrößerung und erhöhte

Druckschmerzhaftigkeit

Sehr häufig: Grippe-ähnliche Symptome

Häufig: Periphere Ödeme

Untersuchungen

Sehr häufig: erhöhter Blutdruck aa basierend auf Erfahrungen seit Markteinführung

Das Auftreten von Vasodilatation (Hitzewallungen) war bei Evista-behandelten Patientinnen gegenüber

Placebo-behandelten Patientinnen leicht erhöht (klinische Studien zur Osteoporose-Prävention, 2 bis 8

Jahre nach der Menopause: 24,3 % bei Evista bzw. 18,2 % bei Placebo; klinische Studien zur

Osteoporose-Behandlung, mittleres Alter von 66 Jahren: 10,6 % bei Evista bzw. 7,1 % bei Placebo).

Diese Nebenwirkung trat meist in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf; ein erstmaliges Auftreten nachdieser Zeit war selten.

In einer Studie mit 10.101 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit odereinem erhöhten Risiko für koronare Ereignisse (RUTH-Studie) trat Vasodilatation (Hitzewallungen) bei7,8 % der Raloxifen-behandelten und 4,7 % der mit Placebo behandelten Patientinnen auf.

Bei allen Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zu Raloxifen bei Osteoporose traten venösethromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-

Venenthrombose, in einer Häufigkeit von ungefähr 0,8 % oder 3,22 Fällen pro 1.000 Patientenjahre auf.

Beim Vergleich von Evista- mit Placebo-behandelten Patientinnen wurde ein relatives Risiko von 1,60(CI 0,95, 2,71) beobachtet. Das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses war in den ersten 4

Monaten der Behandlung am höchsten. Oberflächliche Thrombophlebitiden traten in einer Häufigkeit vonweniger als 1 % auf.

In der RUTH-Studie traten venöse thromboembolische Ereignisse in der Raloxifen-Gruppe mit einer

Häufigkeit von ungefähr 2,0 % oder 3,88 Fällen pro 1.000 Patientenjahre und in der Placebo-Gruppe miteiner Häufigkeit von 1,4 % oder 2,70 Fällen pro 1.000 Patientenjahre auf. Das relative Risiko für allevenös-thromboembolischen Ereignisse in der RUTH-Studie lag bei RR = 1,44 (1,06 bis 1,95). Eineoberflächliche Thrombophlebitis trat mit einer Häufigkeit von 1 % in der Raloxifen-Gruppe und 0,6 % inder Placebo-Gruppe auf.

In der RUTH-Studie hatte Raloxifen im Vergleich zu Placebo keinen Effekt auf die Inzidenz von

Schlaganfällen. Bei Patientinnen der Raloxifen-Gruppe gab es jedoch eine erhöhte Zahl vonschlaganfallbedingten Todesfällen. Die Inzidenz tödlich verlaufender Schlaganfälle lag unter Raloxifenbei 2,2 pro 1.000 Frauen und Jahr im Vergleich zu 1,5 pro 1.000 Frauen und Jahr unter Placebo (siehe

Abschnitt 4.4). Während einer durchschnittlichen Verlaufskontrolle von 5,6 Jahren starben 59 (1,2 %)

Raloxifen-behandelte Frauen im Vergleich zu 39 (0,8 %) Placebo-behandelten Frauen durch einen

Schlaganfall.

Eine weitere Nebenwirkung, die beobachtet wurde, waren Wadenkrämpfe (5,5 % bei Evista, 1,9 % bei

Placebo in den Studien zur Prävention sowie 9,2 % bei Evista und 6,0 % bei Placebo in den

Therapiestudien).

In der RUTH-Studie wurden Wadenkrämpfe bei 12,1 % der Raloxifen-Patientinnen und 8,3 % der

Placebo-Patientinnen beobachtet.

Über einen Grippe-ähnlichen Symptomkomplex wurde bei 16,2 % der mit Evista und bei 14,0 % der mit

Placebo behandelten Patientinnen berichtet.

Für eine weitere Veränderung, die keine statistische Signifikanz aufwies (p > 0,05), zeigte sich einesignifikante Dosisabhängigkeit. Es handelte sich dabei um periphere Ödeme, die in den

Präventionsstudien bei Patientinnen unter Evista mit einer Inzidenz von 3,1 % und unter Placebo von1,9 %, in den Therapiestudien unter Evista mit einer Inzidenz von 7,1 % und unter Placebo von 6,1 %auftraten.

In der RUTH-Studie traten periphere Ödeme bei 14,1 % der Raloxifen-Patientinnen und 11,7 % der

Placebo-Patientinnen auf (statistisch signifikant).

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien zu Raloxifen bei Osteoporose fanden sich unter Raloxifen-

Behandlung leicht erniedrigte Thrombozyten-Konzentrationen (6 bis 10 %).

Über seltene Fälle eines mäßigen Anstiegs von AST und/oder ALT, bei denen ein Kausalzusammenhangmit Raloxifen nicht ausgeschlossen werden konnte, wurde berichtet. Eine vergleichbare Häufigkeit dieser

Ereignisse wurde bei mit Placebo behandelten Patientinnen festgestellt.

In der Studie mit postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder einemerhöhten Risiko für koronare Ereignisse (RUTH-Studie) fand sich als zusätzliches unerwünschtes Ereigniseine Cholelithiasis bei 3,3 % der Raloxifen-Patientinnen und 2,6 % der Placebo-Patientinnen. Der Anteilvon Cholezystektomien unter Raloxifen (2,3 %) war gegenüber Placebo (2,0 %) nicht statistischsignifikant verändert.

In einigen klinischen Prüfungen wurde Evista (n = 317) mit einer kontinuierlichen, kombinierten

Hormonersatz-Therapie (n = 110) oder mit zyklischer HRT (n = 205) verglichen (hormon replacementtherapy = HRT).

Die Inzidenz von Beschwerden an der Brust sowie von Uterusblutungen war bei Frauen, die mit

Raloxifen behandelt wurden, signifikant niedriger als bei den Frauen unter der jeweiligen Form der HRT-

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einigen klinischen Studien wurden Tagesdosen von bis zu 600 mg über einen Zeitraum von 8 Wochensowie 120 mg über einen Zeitraum von 3 Jahren angewendet. Es wurden keine Fälle von Raloxifen-

Überdosierungen in den klinischen Studien berichtet.

Bei Erwachsenen, die mehr als 120 mg als Einzeldosis eingenommen hatten, wurde über Wadenkrämpfeund Schwindel berichtet.

Bei versehentlicher Einnahme von Raloxifen durch Kinder unter 2 Jahren betrug die maximale Dosis180 mg. Dabei wurde über Ataxie, Schwindel, Erbrechen, Ausschlag, Durchfall, Tremor und Hautrötungsowie Anstieg der alkalischen Phosphatase berichtet.

Die höchste Überdosis betrug ca. 1,5 Gramm. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit

Überdosierungen berichtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Raloxifenhydrochlorid.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator, ATC-Code: G03XC01.

Als ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) besitzt Raloxifen selektive agonistische oderantagonistische Wirkungen auf östrogenempfindliche Gewebe. Es wirkt als ein Agonist auf den Knochen-und teilweise auf den Cholesterinstoffwechsel (Abnahme des Gesamt- und LDL-Cholesterins), nicht aberauf Hypothalamus oder auf Uterus- und Brustgewebe.

Die biologischen Wirkungen von Raloxifen werden ebenso wie diejenigen der Östrogene vermittelt,indem es mit hoher Affinität an Östrogenrezeptoren bindet und die Genexpression reguliert. Diese

Bindung führt zu einer differenzierten Expression verschiedenartiger östrogenregulierter Gene inunterschiedlichen Geweben. Untersuchungsergebnisse lassen den Schluss zu, dass der Östrogenrezeptordie Genexpression über mindestens zwei verschiedenartige Wege reguliert, die liganden-, gewebs-und/oder genspezifisch sind.

a) Wirkungen auf das Skelett

Das Abfallen des Östrogenspiegels in der Menopause führt zu einem ausgeprägten Anstieg der

Knochenresorption, des Knochenabbaus sowie des Frakturrisikos. Der Knochenverlust verläuft in denersten 10 Jahren nach der Menopause besonders schnell, wenn die kompensatorische Steigerung der

Knochenbildung nicht ausreicht, um die resorptiven Verluste auszugleichen. Andere Risikofaktoren, diezu einer Osteoporose führen können, umfassen: Frühe Menopause; Osteopenie (mindestens 1

Standardabweichung (SD) unterhalb der Peak-Bone-Mass); zierliche Körpergestalt; weiße oder asiatische

Abstammung sowie Vorkommen von Osteoporose in der Familie. Hormonersatzbehandlungen kehren im

Allgemeinen die übermäßige Knochenresorption um. Evista vermindert bei postmenopausalen Frauen mit

Osteoporose die Inzidenz vertebraler Frakturen, erhält die Knochenmasse und erhöht die Knochendichte(BMD).

Aufgrund dieser Risikofaktoren ist Evista zur Prävention der Osteoporose bei Frauen in den ersten 10

Jahren nach der Menopause angezeigt, deren Wirbelsäulen-BMD 1,0 bis 2,5 SD unterhalb des

Referenzwertes gesunder junger Frauen liegt, da bei diesen Frauen ein lebenslanges hohes Risikoosteoporotischer Frakturen besteht.

Ebenso ist Evista zur Behandlung der Osteoporose oder der manifesten Osteoporose bei Frauen, deren

Wirbelsäulen-BMD mindestens 2,5 SD unter dem Referenzwert gesunder junger Frauen liegt und/oder dieungeachtet ihrer Knochendichte Wirbelfrakturen haben, angezeigt.

I) Frakturinzidenz. In einer Studie an 7.705 postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von66 Jahren, reduzierte eine dreijährige Evista-Behandlung die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Frauenmit Osteoporose um 47 % (RR 0,53; CI 0,35, 0,79; p < 0,001) bzw. bei Frauen mit einer vorbestehenden

Fraktur um 31 % (RR 0,69; CI 0,56, 0,86; p < 0,001). Das heißt, wenn 45 Frauen mit Osteoporose bzw.

15 Frauen mit Osteoporose und einer schon bestehenden Fraktur 3 Jahre lang mit Evista behandelt werden,können eine oder mehrere vertebrale Frakturen verhindert werden. Eine vierjährige Evista-Behandlungreduzierte die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Patientinnen mit Osteoporose um 46 % (RR 0,54; CI0,38, 0,75) bzw. bei Patientinnen mit Osteoporose und einer vorbestehenden Fraktur um 32 % (RR 0,68;

CI 0,56, 0,83). Allein bezogen auf das vierte Behandlungsjahr reduzierte Evista das Risiko einer neuenvertebralen Fraktur um 39 % (RR 0,61; CI 0,43, 0,88). Eine Wirkung auf extravertebrale Frakturen wurdenicht gezeigt. Zwischen dem vierten und achten Jahr war den Patientinnen die gleichzeitige Einnahme von

Bisphosphonaten, Calcitonin und Fluoriden erlaubt und alle Patientinnen in dieser Studie erhieltenzusätzlich Calcium und Vitamin D.

In der RUTH-Studie wurden alle klinischen Frakturen als sekundäre Endpunkte erfasst. Evista reduziertedas Auftreten klinischer vertebraler Frakturen um 35 % im Vergleich zu Placebo (RR 0,65; CI 0,47, 0,89).

Diese Ergebnisse können jedoch durch unterschiedliche Ausgangswerte der Knochenmineraldichte unddurch Unterschiede bzgl. des vorbestehenden Frakturstatus bei Behandlungsbeginn beeinflusst wordensein. Zwischen den jeweiligen Behandlungsgruppen bestand kein Unterschied hinsichtlich der Inzidenzneuer extravertebraler Frakturen. Während der gesamten Studiendauer war die gleichzeitige Einnahmeanderer den Knochenstoffwechsel beeinflussender Medikamente erlaubt.

II) Knochenmineraldichte (bone mineral density = BMD). Die Wirksamkeit von einmal täglichverabreichtem Evista bei postmenopausalen Frauen von bis zu 60 Jahren mit oder ohne Uterus wurde ineiner zweijährigen Behandlungsperiode nachgewiesen. Die Frauen waren 2 bis 8 Jahre nach der

Menopause. Drei Studien schlossen 1.764 postmenopausale Frauen ein, die mit Evista und Calciumbehandelt wurden oder Calcium und Placebo erhielten. In eine dieser Studien wurden nurhysterektomierte Frauen eingeschlossen. Evista führte im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten

Anstieg der Knochendichte der Hüfte und der Wirbelsäule sowie zu einem Anstieg des

Gesamtkörpermineralgehaltes. Der Anstieg der Knochendichte (BMD) betrug im Vergleich zu Placebodurchschnittlich 2 %. Ein ähnlicher Anstieg der BMD wurde bei den Patientinnen der Therapie-Studienbeobachtet, die bis zu sieben Jahre Evista einnahmen. In den Präventionsstudien war der Prozentsatz der

Patientinnen, die einen Anstieg bzw. eine Abnahme der BMD während einer Raloxifen-Therapie zeigten,folgendermaßen: Für die Wirbelsäule bei 37 % eine Abnahme und bei 63 % ein Anstieg, für die Hüfte bei29 % eine Abnahme sowie bei 71 % ein Anstieg.

III) Calciumkinetik. Evista und Östrogene beeinflussen den Knochenumbau und den Calciumstoffwechselin ähnlicher Weise. Evista führte zu einer verminderten Knochenresorption und einer positiven

Verschiebung der Calciumbilanz um durchschnittlich 60 mg pro Tag, was primär aus verringerten

Calciumverlusten im Harn resultierte.

IV) Histomorphometrie (Knochenqualität). In einer Vergleichsstudie zwischen Evista und Östrogenen warder Knochen unabhängig vom Medikament histologisch normal, ohne einen Hinweis auf

Mineralisationsdefekte, Faserknochen oder Knochenmarksfibrose.

Raloxifen vermindert die Knochenresorption. Dieser Effekt auf den Knochen manifestiert sich in der

Abnahme der Konzentration von Knochenstoffwechselmarkern in Serum und Urin, in der Abnahme der

Knochenresorption - wie Studien zur Radiocalcium-Kinetik zeigen - sowie durch Zunahme der

Knochendichte und Senkung der Frakturinzidenz.

b) Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und das kardiovaskuläre Risiko

Klinische Studien haben belegt, dass eine Tagesdosis von 60 mg Evista das Gesamtcholesterin (3 bis 6 %)sowie das LDL-Cholesterin (4 bis 10 %) signifikant reduziert. Bei den Frauen mit dem höchsten

Ausgangscholesterinspiegel war die Senkung am ausgeprägtesten. Die Konzentrationen von HDL-

Cholesterin und Triglyceriden änderten sich nicht signifikant. Eine dreijährige Evista-Behandlung senktedie Fibrinogenkonzentration (6,71 %). In Osteoporose-Behandlungsstudien war bei Evista-Patientinnender Einsatz von Lipidsenkern signifikant seltener erforderlich als bei Placebo-Patientinnen.

Die achtjährige Evista-Therapie in der Studie zur Osteoporosebehandlung hatte keinen signifikanten

Einfluss auf das Risiko der Patientinnen, kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden. Auch in der

RUTH-Studie fand sich kein Effekt von Raloxifen im Vergleich zu Placebo auf die Inzidenz von

Myokardinfarkt, Hospitalisierung nach akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall oder die Gesamtmortalitäteinschließlich der kardiovaskulären Mortalität (zur Erhöhung des Risikos eines tödlichen Schlaganfallssiehe Abschnitt 4.4).

Das beobachtete relative Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses während einer Raloxifen-

Behandlung betrug 1,60 (CI 0,95, 2,71) im Vergleich zu Placebo und 1,0 (CI 0,3, 6,2) im Vergleich zu

Östrogen oder Hormonersatztherapie. Das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses war in denersten vier Behandlungsmonaten am größten.

c) Wirkungen auf das Endometrium und den Beckenboden

In klinischen Studien zeigte Evista keinen stimulierenden Effekt auf die postmenopausale

Gebärmutterschleimhaut. Verglichen mit Placebo führte Raloxifen nicht zu Schmierblutungen, Blutungenoder Hyperplasie des Endometriums. Etwa 3.000 transvaginale Ultraschalluntersuchungen (TVU) von831 Frauen wurden in allen Dosisgruppen ausgewertet. Frauen unter Raloxifenbehandlung zeigtendurchgehend eine Endometriumdicke, die von Placebo nicht zu unterscheiden war. Nach einer 3-jährigen

Behandlung wurde eine Zunahme der Endometriumdicke von mindestens 5 mm - gemessen durchtransvaginalen Ultraschall - bei 1,9 % von 211 der mit 60 mg Raloxifen täglich behandelten Frauenfestgestellt, im Vergleich zu 1,8 % von 219 Frauen, die Placebo erhielten. Es gab zwischen der Raloxifen-und der Placebogruppe keine Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz beobachteter Uterusblutungen.

Durch Biopsien des Endometriums nach 6-monatiger Behandlung mit täglich 60 mg Evista konntenachgewiesen werden, dass es bei keiner Patientin zu einer Proliferation des Endometriums kam.

Zusätzlich ergab sich in einer Studie, in der das 2,5-fache der empfohlenen Tagesdosis von Evistaeingesetzt wurde, weder ein Hinweis auf Proliferation des Endometriums noch auf eine

Volumenvergrößerung der Gebärmutter.

In den klinischen Studien zur Osteoporose-Behandlung wurde die Endometriumdicke in einer Subgruppeder Studienpopulation (1.644 Patientinnen) über 4 Jahre hinweg jährlich gemessen. Bei Evista-behandelten Frauen zeigten diese Messungen nach 4 Jahren keine Unterschiede im Vergleich zu den

Ausgangswerten. Es bestanden keine Unterschiede zwischen mit Evista- bzw. Placebo-behandelten

Frauen bezüglich der Inzidenz von vaginalen Blutungen (Schmierblutungen) oder vaginalem Fluor.

Chirurgische Eingriffe aufgrund eines Descensus uteri waren bei Evista-Patientinnen seltener erforderlichals bei Placebo-Patientinnen. Informationen zur Arzneimittelsicherheit aus 3 Behandlungsjahren zeigen,dass eine Raloxifen-Behandlung nicht das Auftreten von Beckenboden-Senkungen und die Anzahl anchirurgischen Eingriffen am Beckenboden erhöht.

Eine 4-jährige Raloxifen-Therapie erhöhte nicht das Endometrium- oder Ovarialkarzinom-Risiko. Bei0,9 % der postmenopausalen Patientinnen, die über 4 Jahre mit Raloxifen behandelt worden waren, wurdedas Auftreten gutartiger endometrialer Polypen berichtet, im Vergleich zu 0,3 % bei mit Placebobehandelten Frauen.

d) Wirkungen auf die Brustdrüse

Evista hat keine stimulierende Wirkung auf die Brustdrüse. In der Summe aller Placebo-kontrollierten

Studien war Evista hinsichtlich Häufigkeit und Schwere von Brustbeschwerden an der Brust nicht von

Placebo zu unterscheiden (keine Schwellungen, keine Schmerzempfindlichkeit und keine Schmerzen inder Brust).

Während der 4 Jahre andauernden klinischen Studie zur Osteoporose-Behandlung mit 7.705 Patientenreduzierte eine Evista-Behandlung im Vergleich zu Placebo das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um62 % (RR 0,38; CI 0,21, 0,69). Das Risiko eines invasiven Brustkrebses wurde um 71 % (RR 0,29; CI0,13, 0,58) und das Risiko eines invasiven Östrogen-Rezeptor (ER) positiven Brustkrebses um 79 % (RR0,21; CI 0,07, 0,50) gesenkt. Evista beeinflusst nicht das Risiko von ER-negativem Brustkrebs. Diese

Beobachtungen unterstützen die Schlussfolgerung, dass Raloxifen keine intrinsische, Östrogen-agonistische Wirkung auf die Brustdrüse besitzt.

e) Wirkung auf kognitive Funktionen

Unerwünschte Auswirkungen auf kognitive Funktionen wurden nicht beobachtet.

Raloxifen wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert (ca. 60 % einer oralen Dosis). Es erfolgt eineausgeprägte präsystemische Glucuronidierung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raloxifen beträgt 2 %.

Die Zeit, bis im Durchschnitt der maximale Plasmaspiegel und die maximale Bioverfügbarkeit erreichtwerden, hängt von der systemischen Umwandlung und dem enterohepatischen Kreislauf des Raloxifensund seiner Glucuronidmetaboliten ab.

Raloxifen wird umfassend im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen ist nicht dosisabhängig. Raloxifenwird zu 98 bis 99 % an Plasmaproteine gebunden.

Raloxifen unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus zu den entsprechenden

Glucuronidkonjugaten: Raloxifen-4’-glucuronid, Raloxifen-6-glucuronid und Raloxifen-6,4’-diglucuronid.

Andere Metaboliten wurden nicht nachgewiesen. Der Anteil von Raloxifen an der Gesamtkonzentrationaus Raloxifen und seinen Glucuronidmetaboliten beträgt weniger als 1 %. Die Raloxifenblutspiegelbleiben durch den enterohepatischen Kreislauf erhalten, was zu einer Plasmahalbwertszeit von 27,7

Stunden führt.

Aus den Ergebnissen nach Einzeldosen von Raloxifen lässt sich die Pharmakokinetik nach

Mehrfachdosierung ableiten. Höhere Raloxifendosen führen zu einer Vergrößerung der Fläche unter der

Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC), die etwas geringer ausfällt als eine proportionale Vergrößerung.

Nach einer Einzeldosis wird der größte Teil von Raloxifen bzw. seiner Glucuronidmetaboliten innerhalbvon 5 Tagen ausgeschieden und hauptsächlich in den Faeces gefunden, weniger als 6 % werden im Harnausgeschieden.

Besondere Patientinnengruppen

Niereninsuffizienz - weniger als 6 % der Gesamtdosis wird im Harn ausgeschieden. In einer

Pharmakokinetik Studie ergab eine 47 %ige Abnahme der Kreatinin-Clearance (auf Normalgewichtumgerechnet) eine 17 %ige Abnahme der Raloxifen-Clearance sowie eine 15 %ige Abnahme der

Clearance von Raloxifen-Konjugaten.

Leberinsuffizienz - die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Raloxifen bei Patientinnen mit einer Zirrhosesowie einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung A) und Gesunden wurdeverglichen. Plasmakonzentrationen von Raloxifen waren ca. 2,5mal höher als in der Kontrollgruppe undkorrelierten mit der Bilirubinkonzentration.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurde bei hoher Dosierung(279 mg/kg/Tag) ein Anstieg von Ovarialtumoren beobachtet, die ihren Ursprung in Granulosa-/Thekazellen hatten. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Raloxifen lag in dieser Gruppe ca.

400mal höher als nach einer Dosis von 60 mg bei postmenopausalen Frauen. In einer 21-monatigen

Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von testikulären Interstitialzelltumorenund Prostataadenomen und -adenokarzinomen bei männlichen Tieren nach Dosen von 41 oder 210 mg/kgsowie von Prostata-Leiomyoblastomen bei männlichen Tieren nach Gabe von 210 mg/kg. Bei weiblichen

Mäusen beinhaltete eine erhöhte Inzidenz von Ovarialtumoren nach Gabe von 9 bis 242 mg/kg(entsprechend 0,3 bis 32mal der AUC im Menschen) gutartige und bösartige Tumoren, die ihren Ursprungin Granulosa-/Thekazellen hatten, sowie bösartige Epithelzelltumoren. Die weiblichen Nagetiere wurdenin diesen Studien während der Fortpflanzungsphase behandelt, in der ihre Ovarien funktionsfähig undhöchst empfindlich gegenüber hormoneller Stimulation waren. Im Gegensatz zu den höchstempfindlichen Ovarien in diesem Nagermodell ist das menschliche Ovar nach der Menopause relativunempfindlich gegenüber hormoneller Stimulation mit Sexualhormonen.

Raloxifen zeigte keine Genotoxizität in irgendeinem der umfassenden Testsysteme, die angewandtwurden.

Die beobachtete Wirkung auf die Fortpflanzung und Entwicklung bei Tieren stimmt mit dem etabliertenpharmakologischen Profil von Raloxifen überein. Bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag wurde beiweiblichen Ratten der östrische Zyklus während der Behandlung unterbrochen, dies führte aber nicht zueiner Verzögerung der ovulationsinduzierten Paarungsbereitschaft nach Beendigung der Behandlung undführte nur in geringem Ausmaß zu einer verringerten Anzahl der Jungen, zu einer Verlängerung der

Tragzeit und einer Entwicklungsverzögerung der Neugeborenen. Wenn Raloxifen vor der Nidationgegeben wurde, verzögerte und unterbrach es die Einnistung des Embryos, was zu einer verlängerten

Tragzeit und zu einer verringerten Anzahl an Jungen führte. Dagegen wurde die Entwicklung der

Nachkommenschaft bis zur Entwöhnung nicht beeinflusst. Teratologie-Studien wurden bei Kaninchenund Ratten durchgeführt. Bei Kaninchen wurden Aborte, eine niedrigere Rate von

Ventrikelseptumdefekten (≥ 0,1mg/kg) und von Hydrozephalien (≥ 10 mg/kg) beobachtet. Bei Ratten kames zu einer Verzögerung der fötalen Entwicklung, zu deformierten Rippen und zu einer Nierenkavitation(≥ 1 mg/kg).

Raloxifen erwies sich im Uterus der Ratte als wirksames Antiöstrogen und verhinderte das Wachstumöstrogen-abhängiger Mammatumoren bei Ratten und Mäusen.

Povidon

Polysorbat 80

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Magnesiumstearat

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Hypromellose

Macrogol 400

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht einfrieren.

Evista Tabletten werden entweder in PVC/PVDC-Blistern oder in Hochdruckpolyethylen-Flaschenverpackt. Blisterpackungen enthalten 14, 28 oder 84 Tabletten. Flaschen enthalten 100 Tabletten.

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SUBSTIPHARM24 rue Erlanger75016 Paris

Frankreich

EU/1/98/073/001

EU/1/98/073/002

EU/1/98/073/003

EU/1/98/073/004

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. August 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. August 2008

TT. Monat JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.