ESPEROCT 500UI pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Esperoct 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Esperoct 1 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Esperoct 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Esperoct 2 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Esperoct 3 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Esperoct 4 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Esperoct 5 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Esperoct 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominell 500 I.E. Turoctocog alfa pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung etwa 125 I.E. Turoctocog alfa pegol.

Esperoct 1 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominell 1 000 I.E. Turoctocog alfa pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung etwa 250 I.E. Turoctocog alfa pegol.

Esperoct 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominell 1 500 I.E. Turoctocog alfa pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung etwa 375 I.E. Turoctocog alfa pegol.

Esperoct 2 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominell 2 000 I.E. Turoctocog alfa pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung etwa 500 I.E. Turoctocog alfa pegol.

Esperoct 3 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominell 3 000 I.E. Turoctocog alfa pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung etwa 750 I.E. Turoctocog alfa pegol.

Esperoct 4 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominell 4 000 I.E. Turoctocog alfa pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung etwa 1 000 I.E. Turoctocog alfa pegol.

Esperoct 5 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominell 5 000 I.E. Turoctocog alfa pegol*.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung etwa 1 250 I.E. Turoctocog alfa pegol.

Die Aktivität (I.E.) wird anhand des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen

Tests bestimmt. Die spezifische Aktivität von Turoctocog alfa pegol beträgt etwa 9 500 I.E./mg

Protein.

Der Wirkstoff Turoctocog alfa pegol ist ein kovalentes Konjugat des Proteins Turoctocog alfa* miteinem Polyethylenglycol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 40 kDA.

*Humaner Faktor VIII, produziert unter Verwendung rekombinanter DNS-Technologie in einer

Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen). Hergestellt ohne die Zugabe von

Proteinen menschlichen oder tierischen Ursprungs in der Zellkultur, Aufreinigung, Konjugation oder

Endformulierung von Esperoct.

Jede rekonstituierte Durchstechflasche enthält 30,5 mg Natrium (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß bis gebrochen weiß.

Das Lösungsmittel ist klar und farblos.

pH-Wert: 6,9.

Osmolalität: 590 mOsmol/kg.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-

VIII-Mangel).

Esperoct kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arztesbegonnen werden.

Im Behandlungsverlauf wird eine angemessene Kontrolle der Faktor-VIII-Aktivitätsspiegelempfohlen, um bei Bedarf Anpassungen des Dosierungsschemas von Esperoct vornehmen zu können.

Einzelne Patienten können unterschiedlich auf Faktor VIII ansprechen, was sich an unterschiedlichen

Halbwertszeiten und inkrementellen Wiederfindungsraten zeigt. Die Dosierung auf Basis des

Körpergewichts muss für unter- oder übergewichtige Patienten unter Umständen angepasst werden. Im

Fall von großen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Faktor-VIII-

Substitutionstherapie durch Messung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma erforderlich.

Die Faktor-VIII-Aktivität von Esperoct lässt sich mit den herkömmlichen Faktor-VIII-Testmethoden,dem chromogenen Test und dem Einstufen-Test bestimmen.

Bei Anwendung eines in vitro Thromboplastinzeit (aPTT)-basierten Einstufen-Gerinnungstests zur

Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in den Blutproben der Patienten, können die Ergebnisse der

Faktor-VIII-Aktivität im Plasma sowohl durch den Typ des aPTT-Reagenz als auch den im Testverwendeten Referenzstandard signifikant beeinträchtigt werden.

Bei der Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests sollten gewisse siliziumbasierte Reagenzienvermieden werden, da sie zu einer Unterbewertung führen. Außerdem können zwischen den

Testergebnissen, die mittels eines aPTT-basierten Einstufen-Gerinnungstests und denen, die mittelsdes chromogenen Tests entsprechend Ph. Eur. erhalten wurden, signifikante Diskrepanzen auftreten.

Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn die Labore und/oder die im Test verwendeten

Reagenzien geändert werden.

Die Dosis, das Dosierungsintervall und die Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des

Faktor-VIII-Mangels, Ort und Ausmaß der Blutung, dem angestrebten Faktor-VIII-Aktivitätsspiegelsowie vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Die Anzahl der verabreichten Faktor-VIII-

Einheiten wird, auf Grundlage des derzeitigen WHO-Konzentrationsstandards für Faktor-VIII-

Produkte, in Internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wirdentweder als Prozentsatz (bezogen auf die normalen Spiegel im Humanplasma) oder in Internationalen

Einheiten pro dl (bezogen auf den aktuellen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma)angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII ineinem Milliliter Humanplasma.

Bedarfsbehandlung und Behandlung von Blutungsepisoden

Die Berechnung der benötigten Dosis an Faktor VIII beruht auf dem Erfahrungswert, dass1 Internationale Einheit (I.E.) von Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im

Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) (I.E./dl) x0,5 (I.E./kg pro I.E./dl).

Die erforderliche Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen

Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Richtlinien für die Dosierung von Esperoct zur Bedarfsbehandlung und Behandlung von

Blutungsepisoden sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Faktor-VIII-Aktivitätsspiegel im Plasma solltenstets am oder oberhalb des beschriebenen Plasmaspiegels liegen (in I.E. pro dl oder % des

Normalwerts). Zur Behandlung von Blutungen kann eine Einzeldosis von maximal 75 I.E./kg Esperoctund eine Gesamtdosis von maximal 200 I.E./kg/24 Stunden verabreicht werden.

Tabelle 1 Richtlinien für die Behandlung von Blutungsepisoden mit Esperoct

Schweregrad der Erforderlicher Häufigkeit Dauer der Therapie

Blutung Faktor-VIII- der

Spiegel (I.E./dl Dosierungoder % des (Stunden)

Normalwerts)a

Leicht 20-40 12-24 Bis die Blutung gestoppt ist

Beginnende

Hämarthrosen, leichte

Muskelblutungen odergeringfügige Blutungenim Mundbereich

Mittelschwer 30-60 12-24 Bis die Blutung gestoppt ist

Umfangreichere

Hämarthrosen,

Muskelblutungen,

Hämatome

Schweregrad der Erforderlicher Häufigkeit Dauer der Therapie

Blutung Faktor-VIII- der

Spiegel (I.E./dl Dosierungoder % des (Stunden)

Normalwerts)a

Schwere oder 60-100 8-24 Bis der Patient außer Gefahr istlebensbedrohliche

Blutungena Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) (I.E./dl) x 0,5 (I.E./kg pro I.E./dl).

Perioperatives Management

Die zu verabreichende Dosis und die Dosierungsintervalle für chirurgische Eingriffe hängen vom

Verfahren und der lokalen Praxis ab. Es kann eine Einzeldosis von maximal 75 I.E./kg Esperoct undeine Gesamtdosis von maximal 200 I.E./kg/24 Stunden verabreicht werden.

Die Häufigkeit der Dosierung und die Dauer der Therapie sollten im Einzelfall stets auf Basis desindividuellen klinischen Ansprechens angepasst werden.

Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen für die Dosierung von Esperoct im perioperativen

Management. Es sollte darauf geachtet werden, dass stets eine Faktor-VIII-Aktivität am oder oberhalbdes Zielbereichs aufrecht erhalten wird.

Tabelle 2 Richtlinien für die Dosierung von Esperoct im perioperativen Management

Art des Erforderlicher Häufigkeit der Dauer der Therapiechirurgischen Faktor-VIII- Dosierung (Stunden)

Eingriffs Spiegel (%)(I.E./dl)a

Kleinere 30-60 Innerhalb einer Stunde Einzeldosis oder wiederholte

Eingriffe vor dem Eingriff Injektionen alle 24 Stunden für

Einschließlich mindestens einen Tag, bis

Zahnextraktion Bei Bedarf nach 24 Heilung eintritt

Stunden wiederholen

Größere 80-100 Innerhalb einer Stunde Injektionen nach Bedarf alle 8 bis

Eingriffe (prä- und vor der Operation, um 24 Stunden wiederholen, bis einepostoperativ) eine Faktor-VIII-Aktivität adäquate Wundheilung erreichtim angestrebten Bereich wurdezu erzielen

Um eine Faktor-VIII-Aktivität

Alle 8 bis 24 Stunden von 30 % bis 60 % (I.E./dl)wiederholen, um eine aufrechtzuerhalten, sollte eine

Faktor-VIII-Aktivität Fortsetzung der Therapie fürinnerhalb des Zielbereichs weitere 7 Tage erwogen werdenzu erhaltena Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) (I.E./dl) x 0,5 (I.E./kg pro I.E./dl).

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 50 I.E. Esperoct pro kg Körpergewicht alle 4 Tage.

Basierend auf den erzielten Faktor-VIII-Spiegeln und individueller Blutungsneigung können

Anpassungen der Dosis und des Verabreichungsintervalls in Betracht gezogen werden.

Die empfohlene Dosis für Jugendliche (12 Jahre und älter) ist dieselbe wie für Erwachsene.

Die empfohlene Dosis für die Prophlaxe bei Kindern unter 12 Jahren beträgt 65 I.E. pro kg

Körpergewicht (50-75 I.E./kg), die zweimal wöchentlich verabreicht wird. Anpassungen der Dosenund Verabreichungsintervalle können auf der Grundlage der erreichten Faktor-VIII-Spiegel und derindividuellen Blutungsneigung in Betracht gezogen werden.

Weitere Einzelheiten zur Pädiatrie, siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2.

Esperoct ist für die intravenöse Anwendung.

Esperoct ist nach Rekonstitution des Pulvers mit 4 ml des mitgelieferten Lösungsmittels(Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung) als intravenöse Injektion (über etwa 2 Minuten) zuverabreichen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktionen gegen Hamsterprotein.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Esperoct sind möglich. Das Produkt enthält Spurenvon Hamsterproteinen, welche bei einigen Patienten allergische Reaktionen auslösen können.

Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen einer Überempfindlichkeit die

Anwendung des Arzneimittels sofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Patienten solltenüber die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Nesselsucht,generalisierter Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, pfeifenden Atmens, Hypotonie sowie

Anaphylaxie, aufgeklärt werden.

Im Falle eines Schocks sollte eine Schocktherapie entsprechend des medizinischen Standardsdurchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-

Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko,

Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Expositiongegenüber dem Faktor VIII. Dieses Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten,bleibt aber, auch wenn es nur gelegentlich auftritt, lebenslang bestehen.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobeiniedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko für ein ungenügendes klinisches Ansprechen aufweisenals solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Beobachtungen und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von

Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel im Plasma nicht erreicht wirdoder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der

Patient auf Faktor-VIII-Inhibitoren hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegelnkann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in

Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die

Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Verminderte Faktor-VIII-Aktivität bei vorbehandelten Patienten

Aus Berichten nach Markteinführung wurde bei zuvor behandelten Patienten (PTPs) eine verminderte

Faktor-VIII-Aktivität bei Fehlen nachweisbarer Faktor-VIII-Inhibitoren gemeldet. Die verminderte

Faktor-VIII-Aktivität wurde zum Zeitpunkt der Umstellung auf Esperoct beobachtet und konnte ineinigen Fällen mit Anti-PEG-Antikörpern in Verbindung gebracht werden. Eine geeignete

Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität bei der Umstellung sollte in Betracht gezogen werden.

Siehe Abschnitt 4.8 für zusätzliche Informationen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-bezogene Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter

Komplikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle,berücksichtigt werden.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für

Kinder.

Verminderte Faktor-VIII-Incremental Recovery bei zuvor unbehandelten Patienten

Bei 31 von 59 zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) wurde in klinischen Studien eine verminderte

Faktor-VIII-Incremental Recovery (IR) in Abwesenheit von nachweisbaren Faktor-VIII-Inhibitorenbeobachtet. Von diesen hatten 14 Patienten nur eine einzige Messung einer niedrigen IR, während 17

Patienten 2 oder mehr nacheinander gemessene niedrige IRs aufwiesen, die innerhalb von 5 bis 10

Expositionstagen (EDs) auftraten. Die verminderte IR war vorübergehend und kehrte zwischen 15 und70 EDs auf > 0,6 (I.E./dl)/(I.E./kg) zurück. Die verringerte IR wurde mit steigenden Anti-PEG-IgG-

Titern bei PUPs ohne Faktor-VIII-Inhibitoren beobachtet. Eine konsekutive niedrige IR könnte indiesem Zeitraum möglicherweise mit einer verminderten Wirksamkeit verbunden sein. Die

Überwachung von pädiatrischen Patienten, einschließlich der Überwachung der Faktor-VIII-Aktivitätnach der Verabreichung, wird empfohlen. Wenn eine Blutung mit der empfohlenen Dosis von

Esperoct nicht kontrolliert werden kann und/oder die erwarteten Faktor-VIII-Aktivitätswerte ohne

Vorhandensein eines FVIII-Inhibitors nicht erreicht werden, sollten Sie eine Anpassung der Dosis, der

Dosierungshäufigkeit oder das Absetzen des Arzneimittels in Betracht ziehen.

Hinweise in Bezug auf sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 30,5 mg Natrium pro rekonstituierter Durchstechflasche, entsprechend1,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmevon 2 g.

Es wurden keine Wechselwirkungen von humanem Gerinnungsfaktor-VIII-(rDNS) mit anderen

Arzneimitteln berichtet.

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Da Hämophilie A nur inseltenen Fällen bei Frauen auftritt, liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor VIII währendder Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII nur nach strenger Indikationsstellungwährend der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Esperoct hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (wie ein Angioödem, einbrennendes oder stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte

Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie,

Engegefühl im Brustbereich, Kribbeln, Erbrechen, pfeifendes Atmen) beobachtet, die sich in einigen

Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln können.

Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterprotein mit damit verbundenen

Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Esperoct, behandelt werden,können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitorenwird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesen

Fällen wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die in sechs klinischen Studien bei insgesamt 270 PTPs und81 PUPs mit schwerer Hämophilie A (< 1 % endogene Faktor-VIII-Aktivität) und ohne Inhibitoren inder Vorgeschichte beobachtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die in Tabelle 3 aufgeführten

Kategorien unerwünschter Ereignisse entsprechen der MedDRA-Systemorganklassifikation (SOC und

Ebene der bevorzugten Begriffe).

Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention beurteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3 Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien

Systemorganklasse Vorzugsbenennung Häufigkeit (PTPs) Häufigkeit (PUPs)

Erkrankungen des Faktor-VIII-Inhibition* Gelegentlich Sehr häufig**

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen der Pruritus Häufig -

Haut und des Erythem Häufig Häufig

Unterhautgewebes Ausschlag Häufig Häufig

Allgemeine Reaktionen an der Häufig Häufig

Erkrankungen und Injektionsstelle ***

Beschwerden am

Verabreichungsort

Erkrankungen des Überempfindlichkeit gegen den - Häufig

Immunsystems Wirkstoff

Überempfindlichkeit Gelegentlich -

Untersuchungen Verminderte Nicht bekannt**** -

Blutgerinnungsfaktor VIII-

Spiegel

* Der Patient mit bestätigtem Faktor-VIII-Inhibitor wurde durch ein erstes Inhibitor-Testergebnis von ≥ 0,6 Bethesda-Einheiten (BU)identifiziert, das in einer zweiten Probe bestätigt wurde, die nicht mehr als 2 Wochen später entnommen wurde.

** Umfasst Patienten mit bestätigten Faktor-VIII-Inhibitoren bei Risikopatienten (mit mindestens 10 Expositionstagen).

*** Die unter Reaktionen an der Injektionsstelle bevorzugten Begriffe: Reaktion an der Injektionsstelle, Hämatom an der

Gefäßpunktionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Schmerzen an der

Gefäßpunktionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.

**** Basierend auf Berichten nach Markteinführung.

Faktor-VIII-Hemmkörper

Ein bestätigter Fall von Faktor-VIII-Hemmkörpern trat bei einem 18 Jahre alten, vorbehandelten

Patienten während der prophylaktischen Behandlung mit Esperoct auf. Der Patient hatte eine Intron-22-

Inversion im Faktor-VIII-Gen und ein hohes Risiko Faktor-VIII-Hemmkörper zu entwickeln.

Im Vergleich zu anderen Faktor-VIII-Produkten gibt es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko einer

Faktor-VIII-Hemmkörper-Entwicklung bei der Behandlung mit Esperoct.

Antikörper gegen das Arzneimittel

Einhergehend mit dem bestätigten Fall von Faktor-VIII-Hemmkörpern (siehe Faktor-VIII-Hemmkörperoben) gab es einen Fall von anhaltenden Antikörpern gegen das Arzneimittel. Nach der Verabreichungvon Esperoct hatten drei Patienten vorübergehend positive Testergebnisse auf Antikörper gegen das

Arzneimittel, es konnte aber kein Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen festgestellt werden.

Anti-PEG Antikörper

Während des klinischen Studienprogramms hatten siebenunddreißig Patienten vor der Verabreichungvon Esperoct bereits vorhandene Anti-PEG-Antikörper. Zwanzig dieser 37 Patienten waren nach der

Verabreichung von Esperoct negativ für Anti-PEG-Antikörper. Siebzehn Patienten entwickeltenvorübergehende niedrigtitrige Anti-PEG-Antikörper. Es konnte kein Zusammenhang mitunerwünschten Ereignissen festgestellt werden.

Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass das Auftreten von Anti-PEG-Antikörpernauch bei der Umstellung auf Esperoct beobachtet wurde. Bei einigen Patienten konnten Anti-PEG-

Antikörper mit einer niedrigeren als der erwarteten FVIII-Aktivität in Verbindung gebracht werden.

Im Sicherheitsprofil wurde kein Unterschied zwischen vorbehandelten Kindern und erwachsenen

Patienten festgestellt.

Bei einigen PUPs wurde eine vorübergehend verringerte Faktor-VIII-IR in Abwesenheit vonnachweisbaren Faktor-VIII-Inhibitoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 für weitere Einzelheiten).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIIIgemeldet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-Code:

B02BD02.

Turoctocog alfa pegol ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor VIII (rFVIII) mit einem andas Protein gebundenen Polyethylenglycol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 40 kDa. Das PEGist an das O-gebundene Glykan in der verkürzten B-Domäne von rFVIII (Turoctocog alfa) gebunden.

Der Wirkmechanismus von Turoctocog alfa pegol basiert darauf, den mangelnden oder fehlenden

Faktor VIII bei Patienten mit Hämophilie A zu ersetzen.

Wenn Turoctocog alfa pegol am Ort der Verletzung durch Thrombin aktiviert wird, werden die

B-Domäne, die den PEG-Bestandteil und den Bereich a3 enthält, abgespalten. Dies erzeugt aktiviertenrekombinanten Faktor VIII (rFVIIIa), der mit der Struktur von nativem Faktor VIIIa vergleichbar ist.

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-

Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie-

Patienten Faktor VIII injiziert, bindet dieser an den von-Willebrand-Faktor im Blutkreislauf des

Patienten. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Co-Faktor für aktivierten Faktor IX, der die Umwandlungvon Faktor X in aktivierten Faktor X beschleunigt. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in

Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und ein Gerinnsel kann gebildetwerden. Hämophilie A ist eine angeborene, X-chromosomale Störung der Blutgerinnung, die durcherniedrigte Faktor VIII:C-Spiegel bedingt wird, und führt zu starken Blutungen in Gelenken, Muskelnoder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines durch Verletzung oder Operationhervorgerufenen Traumas. Durch die Faktor-VIII-Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-

Plasmaspiegel erhöht, wodurch der Faktor-Mangel und die Blutungsneigung vorübergehend korrigiertwerden können.

Klinische Wirksamkeit bei der Prophylaxe und Behandlung von Blutungsepisoden

Die klinische Wirksamkeit von Esperoct zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurde insieben prospektiven, multizentrischen klinischen Studien untersucht. Alle Patienten hatten schwere

Hämophilie A.

Es ist zu beachten, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen unterschiedlichen

Faktorkonzentraten und zwischen unterschiedlichen Studien nicht vergleichbar ist.

Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen

Die Wirksamkeit von Esperoct bei der Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurde in einerunverblindeten, nicht kontrollierten Studie an jugendlichen und erwachsenen Patienten mit schwerer

Hämophilie A im Alter von mindestens 12 Jahren untersucht. Die prophylaktische Wirkung von

Esperoct wurde an 175 Patienten bei einer Dosierung von 50 I.E. pro kg Körpergewicht alle 4 Tageoder alle 3 - 4 Tage (zweimal wöchentlich) demonstriert. Die mediane annualisierte Blutungsrate(ABR) lag bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Esperoct erhielten, bei 1,18 (Interquartilsabstand

IQR: 0,00; 4,25), während die spontane ABR bei 0,00 (IQR: 0,00; 1,82) lag, die traumatische ABR0,00 (IQR: 0,00; 1,74) betrug und die Gelenk-ABR bei 0,85 (IQR: 0,00; 2,84) lag. Schließt man

Imputationen ein, (wobei fehlende Daten für ausgeschiedene Patienten mit einem Ersatzwert ersetztwerden), beträgt die geschätzte mittlere ABR für alle Blutungen 3,70 (95 % KI: 2,94; 4,66). Von den175 Erwachsenen/Jugendlichen, welche die Prophylaxe erhielten, traten bei 70 Patienten (40 %) keine

Blutungen auf. Der mittlere jährliche Verbrauch für Prophylaxe betrug 4 641 I.E./kg.

Erwachsene/Jugendliche, die eine niedrige Blutungsrate von 0-2 Blutungsepisoden in den letzten 6

Monaten hatten und mindestens 50 Dosen Esperoct erhalten hatten, bekamen die Möglichkeit, zur

Prophylaxebehandlung alle 7 Tage (75 I.E./kg alle 7 Tage) oder alle 4 Tage (50 I.E./kg alle 4 Tage)randomisiert zu werden. Insgesamt 55 der 120 geeigneten Patienten entschieden sich für die

Randomisierung (17 zum Dosierungsschema alle 4 Tage und 38 zum Dosierungsschema 75 I.E. alle 7

Tage). Die ABR für randomisierte Patienten betrug 1,77 (0,59; 5,32) für die Behandlung alle 4 Tageund 3,57 (2,13; 6,00) für die einmal wöchentliche Prophylaxe. Neun dieser Patienten kehrten währendder randomisierten Studienphase wieder zur Prophylaxe alle 4 Tage zurück. Insgesamt, einschließlichaller Erweiterungsteile, kehrten 31 von 61 Patienten von einer Prophylaxe alle 7 Tage zu einer

Behandlung alle 4 Tage zurück.

Prophylaxe bei zuvor behandelten Patienten (PTPs) (unter 12 Jahren)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Esperoct zur Prophylaxebehandlung und zur Bedarfsbehandlungvon Blutungsepisoden wurde in einer unverblindeten, einarmigen, nicht kontrollierten Studie an 68

Kindern unter 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A untersucht. Die prophylaktische Wirkung von

Esperoct wurde bei einer mittleren prophylaktischen Dosis von 64,7 I.E. pro kg Körpergewichtzweimal wöchentlich demonstriert. Die mediane und geschätzte mittlere annualisierte Blutungsrate lagbei Kindern unter 12 Jahren, die Esperoct zweimal wöchentlich erhielten, bei 1,95 und 2,13 (95 % KI:1,48; 3,06), während die spontane ABR 0,00 und 0,58 (95 % KI: 0,24; 1,40) betrug, die traumatische

ABR 0,00 und 1,52 (95 % KI: 1,07; 2,17) war und die Gelenk-ABR 0,00 und 1,03 (95 % KI: 0,59;1,81) betrug. Von den 68 Kindern unter 12 Jahren, welche die Prophylaxe erhielten, traten bei 29 (42,6%) keine Blutungen auf.

Der mittlere jährliche Verbrauch für Prophylaxe betrug 6 475 I.E./kg.

Aufgrund der langen Dauer der Studie wechselten mehrere Patienten die Altersgruppe, in die sieursprünglich aufgenommen worden waren: Einige < 6-Jährigen trugen ebenfalls zur Alterskategorievon 6-11 Jahren bei, und einige 6-11-Jährige waren in die Alterskategorie der Jugendlichenaufgestiegen. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten < 12 Jahren, getrennt nach Haupt-und Verlängerungsphase, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Table 4 Annualisierte Blutungsrate (ABR) in der pädiatrischen PTPs-Studie nachtatsächlichen Altersgruppen (Haupt- und Verlängerungsphase) - vollständiges

Analyseset

Hauptphase Verlängerungsphase

Alter des Patienten* 0-5 Jahre 6-11 Jahre 0-5 Jahre 6-11 Jahre(N=34) (N=34) (N=27) (N=53)

Anzahl der Blutungen 30 32 41 134

Mittlere Behandlungsdauer(Jahre) 0,46 0,51 4,79 4,86

Gesamt-ABR

Poisson-geschätzter

Mittelwert 1,94 1,84 0,32 0,52(95% KI) (1,12; 3,36) (1,08; 3,13) (0,15; 0,66) (0,35; 0,78)

Median 1,94 1,94 0,22 0,21(IQR) (0,00; 2,08) (0,00; 2,08) (0,00; 0,44) (0,00; 0,64)

*einige Patienten trugen zu beiden Altersgruppen bei

Prophylaxe bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) (unter 6 Jahren)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Esperoct wurden in einer multinationalen, nicht-randomisierten,unverblindeten Phase-3-Studie untersucht. Die Präprophylaxebehandlung (optionale

Bedarfsbehandlung bei Blutungsepisoden und/oder Dosierung von 60 I.E./kg in Abständen von mehrals einer Woche, bis der Behandelte 20 Expositionstage (EDs) erreichte oder 24 Monate alt war) unddie Prophylaxebehandlung von Blutungen wurden an 81 PUPs unter 6 Jahren mit schwerer

Hämophilie A untersucht. Von den insgesamt 81 Patienten begannen 55 Patienten mit der

Präprophylaxe und 42 dieser Patienten wechselten dann zur Prophylaxe. Insgesamt erhielten 69

Patienten eine Prophylaxe mit einer mittleren prophylaktischen Dosis von 68,9 I.E. pro kg

Körpergewicht zweimal wöchentlich.

Die prophylaktische Wirkung von Esperoct bei PUPs unter 6 Jahren mit schwerer Hämophilie Awurde mit einer medianen annualisierten Blutungsrate von 1,35 und einer geschätzten mittlerenannualisierten Blutungsrate von 1,76 (95 % KI: 1,26;2,46) gezeigt.

Der mittlere jährliche Verbrauch der 69 prophylaktisch behandelten PUPs betrug 5 395 I.E./kg.

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse bei PUPs zur Prophylaxe, getrennt nach Haupt- und

Verlängerungsphase, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 Annualisierte Blutungsrate (ABR) in der pädiatrischen PUPs-Studie (Haupt- und

Verlängerungsphase) - vollständiges Analysenset

Hauptphase Verlängerungsphase(N=69) (N=55)

Anzahl der Blutungen 124 223

Mittlere Behandlungsdauer(Jahre) 0,60 2,83

Gesamt-ABR

Poisson-geschätzter Mittelwert 2,98(2,16; 4,10) 1,43 (0,98; 2,10)(95% KI)

Median (IQR) 2,49(0,00; 5,22) 0,73 (0,00; 2,57)

In der Studie wurden insgesamt 56 Nebenwirkungen bei 43 von 81 Patienten und insgesamt 80schwere unerwünschte Ereignisse bei 48 Patienten, die Esperoct erhielten, gemeldet.

Bei 31 von 59 PUPs ohne Inhibitoren wurde eine vorübergehend verminderte IR von Faktor VIII nach

Exposition mit Esperoct beobachtet. Bei 17 PUPs mit fortlaufend gemessener verminderter IR hattenalle Patienten Anti-PEG-IgG-Antikörper. Ein Zusammenhang zwischen Anti-PEG-Antikörpern undniedriger IR kann nicht ausgeschlossen werden.

Klinische Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden und während der

Bedarfsbehandlung

Die Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden wurde für alle

Altersgruppen bei PTPs hinweg demonstriert. Die überwiegende Mehrzahl der mit Esperoctbehandelten Blutungen hatten einen leichten bis mittelschweren Schweregrad.

Die hämostatische Gesamterfolgsrate für die Blutungsbehandlung bei PTPs lag bei 84,4 %.

Die hämostatischen Erfolgsraten pro Altersgruppe bei PTPs betrugen 89,4 % (0-5 Jahre), 82,6 % (6-11

Jahre), 78,9 % (12-17 Jahre) bzw. 84,9 % (≥ 18 Jahre); und 94,2 % aller Blutungen wurden mit 1-2

Injektionen gestillt.

Die Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden wurde bei PUPs im Altervon < 6 Jahren nachgewiesen. Die hämostatische Gesamterfolgsrate betrug 91,9 %; und 93,3 % dererfolgreich behandelten Blutungen wurden mit 1-2 Injektionen gestillt.

In der pivotalen Studie entschieden sich 12 Patienten im Alter von über 18 Jahren für einekontinuierliche Bedarfsbehandlung. Bei diesen Patienten wurden 1 270 Blutungen mit einerdurchschnittlichen Behandlungsdosis von 37,5 I.E./kg (20-75 I.E./kg) behandelt. 97 % der

Gesamtblutungen wurden mit 1-2 Injektionen von Esperoct wirksam behandelt.

Klinische Wirksamkeit von Esperoct bei chirurgischen Eingriffen

Die hämostatische Wirkung von Esperoct bei chirurgischen Eingriffen wurde in vier Studienuntersucht, von denen eine eine spezielle chirurgische Studie war.

In der speziellen chirurgischen Studie wurden 49 größere Operationen an 35 zuvor behandeltenjugendlichen und erwachsenen Patienten durchgeführt. Am Tag der Operation erhielten die Patienteneine präoperative mittlere Dosis von 55,7 I.E./kg (Bereich: 27,2-86,2 I.E./kg) und die postoperativemittlere Dosis betrug 30,7 I.E./kg (Bereich: 10,1-58,8 I.E./kg). Die hämostatische Gesamterfolgsratevon Esperoct während größerer Operationen betrug 95,9 %, wobei die hämostatische Wirksamkeit bei47 von 49 durchgeführten größeren Operationen als ausgezeichnet oder gut bewertet wurde.

In zwei Studien mit zuvor behandelten Kindern (im Alter von < 12 Jahren) wurden 24 Patienten 46

Operationen unterzogen, von denen nur 1 Operation als größer eingestuft wurde, mit erfolgreichemhämostatischem Ansprechen. Die kleineren Operationen bei diesen Patienten verliefen ohne

Komplikationen, obwohl die hämostatische Wirksamkeit und die FVIII-Spiegel während dieser

Operationen nicht überwacht wurden. Bei 26 zuvor unbehandelten Kindern (im Alter von < 6 Jahren)in der PUP-Studie wurde bei allen 4 großen Operationen und 25 der 30 kleineren Operationen übereinen erfolgreichen hämostatischen Effekt berichtet. Esperoct wurde nach Ermessen der Prüfärzte in

Übereinstimmung mit den Dosierungsempfehlungen verabreicht.

Insgesamt wurden 129 pharmakokinetische (PK) Profile von Einzeldosen an Esperoct bei 86 Patientenevaluiert (einschließlich 24 Kinder im Alter von 0 bis 12 Jahren).

Alle pharmakokinetischen Studien mit Esperoct wurden bei vorbehandelten Patienten mit schwerer

Hämophilie A (Faktor VIII < 1 %) durchgeführt. Die Patienten erhielten eine Einzeldosis von50 I.E./kg und die Blutproben wurden vor der Verabreichung sowie zu mehreren Zeitpunkten bis 96

Stunden nach der Verabreichung abgenommen.

Die Halbwertszeit von Esperoct bei Erwachsenen war gegenüber nicht-PEGylierten Faktor-VIII-

Produkten 1,6-mal länger.

Insgesamt wurden 108 pharmakokinetische Profile von Einzeldosen an Esperoct mit 50 I.E./kg bei69 Patienten evaluiert. Die pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis waren zwischenjüngeren Kindern (0 bis unter 6 Jahre) und älteren Kindern (6 bis unter 12 Jahre) sowie zwischen

Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) und Erwachsenen (18 Jahre und älter) vergleichbar.

Wie erwartet, schien die Incremental Recovery geringer zu sein, während die an das Körpergewichtangepasste Clearance bei Kindern höher zu sein schien als bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Insgesamt wurde mit steigendem Alter die Tendenz zu einer höheren Incremental Recovery und einerverminderten Clearance (ml/h/kg) beobachtet. Das entspricht auch einem höheren Verteilungsvolumenpro Kilogramm Körpergewicht bei Kindern gegenüber Erwachsenen (Tabelle 6).

Die nach 28 Wochen prophylaktischer Behandlung ermittelten pharmakokinetischen Parameter einer

Einzeldosis mit Esperoct waren konsistent mit den anfänglichen pharmakokinetischen Parametern.

Die pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis mit Esperoct sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6 Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis Esperoct 50 I.E./kg bei PTPsnach Alter, ermittelt mit dem chromogenen Test (geometrisches Mittel [VK %])

PK-Parameter 0 bis unter 6 Jahre 6 bis unter 12 12 bis unter 18 18 Jahre und älter(N = 13) Jahre Jahre (N = 42)(N = 11) (N = 3)

Anzahl der Profile 13 11 5 79

IR (I.E./dl) pro 1,80 (29) 1,99 (25) 2,79 (12) 2,63 (22)(I.E./kg)a

Maximale Faktor- 101,2 (28) 119,6 (25) 133,2 (9) 134,4 (23)

VIII-Aktivität(I.E./dl)at1/2 (Stunden) 13,6 (20) 14,2 (26) 15,8 (43) 19,9 (34)

AUCinf (I.E.*h/dl) 2 147 (47) 2 503 (42) 3 100 (44) 3 686 (35)

CL (ml/h/kg) 2,6 (45) 2,4 (40) 1,5 (43) 1,4 (32)

Vss (ml/kg) 44,2 (34) 41,2 (25) 33,4 (10) 37,7 (27)

MRT (Stunden) 17,0 (22) 17,3 (31) 21,7 (45) 25,2 (29)b

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Faktor VIII-Aktivität-Zeit-Kurve; t1/2 = terminale Halbwertszeit; MRT = Mittlere Verweildauer; CL =

Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady-State; IR = Incremental Recovery.a Die Incremental Recovery und Faktor VIII wurden bei Patienten ab 12 Jahren 30 Minuten nach der Dosierung untersucht und bei Kindernunter 12 Jahren 60 Minuten nach der Dosierung (erste Probe).b Berechnung basiert auf 67 Profilen.

In der pädiatrischen PUP-Studie wurde die IR bei 46 Patienten unter 6 Jahren nach der ersten

Verabreichung mit einem geometrischen Mittel (CV%) von 1,76 (34) [I.E./dl]/[I.E./kg] untersucht. Bei17 von 59 PUPs ohne Inhibitoren traten innerhalb von 5 bis 10 EDs aufeinanderfolgende Messungen(d. h. 2 oder mehr) einer vorübergehend verringerten IR auf (siehe Abschnitt 4.4 für weitere Details).

Die mittlere FVIII-Talaktivität für PTPs und PUPs nach Alter ist in Tabelle 7 zusammengefasst.

Table 7 Geschätzte mittlere FVIII-Talaktivität bei PTPs und PUPs nach Alter

PTPs PTPs PUPs

Mittlere FVIII-Aktivität 60 I.E./kg Esperoct 50 I.E./kg Esperoct 60 I.E./kg

Prophylaxe zweimal Prophylaxe jeden 4. Tag Esperoctwöchentlich Prophylaxezweimalwöchentlich

Altersgruppen zu 0- 6- 12-17 Jahre ≥ 18 Jahre 0-5 Jahre

Studienbeginn 5 Jahre 11 Jahre

Anzahl der Patienten, die 31 34 23 143 81an der Analyseteilnehmen

Anzahl der in die Analyse 144 161 112 722 355einbezogenen Talwerte

Anzahl der Talwerte 62 43 16 107 128aunter LLOQ

Gemischte

Modellergebnisseb:1,2 2,0 2,7 3,0 1,5

Mittlere FVIII- 0,8; 1,6 1,5; 2,7 1,8; 4,0 2,6; 3,5 1,1; 1,9

Talaktivität (I.E./dl)95% KI

Abkürzungen: LLOQ = niedrigste Bestimmungsgrenzea Plasmaaktivitäten unterhalb der niedrigste Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 0,009 I.E./ml werden auf die Hälfte der LLOQ (0,0045 I.E./ml)festgelegt.b Gemischtes Modell für die logarithmisch-transformierten Plasma-FVIII-Aktivitäten mit Altersgruppe als fixem Effekt und Patient alszufälligem Effekt. Für jede Prophylaxebehandlung (d.h. für jede Dosierungshäufigkeit) wird eine separate Modellierung durchgeführt. Der

Talspiegel wird rücktransformiert auf die natürliche Skala dargestellt.

In die Analysen werden nur Vordosismessungen einbezogen, die im Steady State für die gegebene Prophylaxebehandlung erhoben wurden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Natriumchlorid

L-Histidin

Saccharose (E 473)

Polysorbat 80 (E 433)

L-Methionin

Calciumchlorid-Dihydrat

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) (E 524)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) (E 507)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder mit anderen Injektionslösungen als dem mitgelieferten Natriumchlorid-

Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Das rekonstituierte Produkt darf nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Schlauch oder Behältnisverabreicht werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche (vor Rekonstitution):

3 Jahre bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank (2 °C - 8 °C).

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit kann das Produkt gelagert werden:

* bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) einmalig bis zu 1 Jahroder

* über Raumtemperatur (> 30 °C bis zu 40 °C) einmalig bis zu 3 Monate.

Sobald das Produkt außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde, darf es nicht wieder zur

Aufbewahrung in den Kühlschrank zurückgestellt werden.

Vermerken Sie den Beginn der Lagerung außerhalb des Kühlschranks und die Lagertemperatur auf derauf dem Umkarton zur Verfügung gestellten freien Fläche.

Nach Rekonstitution (500 I.E., 1 000 I.E., 1 500 I.E., 2 000 I.E., 3 000 I.E.)

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde gezeigt für:

* 24 Stunden bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank (2 °C - 8 °C) oder

* 4 Stunden bei ≤ 30 °C oder

* 1 Stunde zwischen ˃ 30 °C und 40 °C, nur wenn das Produkt vor der Rekonstitution für nichtlänger als 3 Monate über Raumtemperatur (˃ 30 °C bis zu 40 °C) aufbewahrt wurde.

Nach Rekonstitution (4 000 I.E., 5 000 I.E.)

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde gezeigt für:

* 24 Stunden bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank (2 °C - 8 °C) oder

* 4 Stunden bei ≤ 30 °C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort nach Rekonstitution verwendet werden. Wird esnicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die

Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung der Anwender und sollten einewie oben angegebene Aufbewahrung normalerweise nicht überschreiten, es sei denn, die

Rekonstitution ist unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen erfolgt.

Die rekonstituierte Lösung muss in der Durchstechflasche aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Anwendbar für 500 I.E., 1 000 I.E., 1 500 I.E., 2 000 I.E., 3 000 I.E.

Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) oder bis zu 40 °C und

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Anwendbar für 4 000 I.E., 5 000 I.E.

Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) und Aufbewahrungsbedingungen nach

Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Packung Esperoct enthält:- 1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver, verschlossen mit einem Gummistopfen aus

Chlorobutyl, ein Aluminiumsiegel mit einem Schnappdeckel aus Plastik.- 1 sterilen Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution- 1 Fertigspritze mit 4 ml Lösungsmittel und Rücklaufsperre (Polypropylen), einem

Gummikolben (Bromobutyl) und einer Spitzenkappe aus Gummi (Bromobutyl).- 1 Kolbenstange (Polypropylen).

Esperoct ist nach Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittelintravenös zu verabreichen. Nach Rekonstitution ist die Lösung eine klare und farblose Flüssigkeit freivon sichtbaren Partikeln. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor Verabreichung optisch auf

Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung muss klar und farblos sein. Verwenden Siekeine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Packungsbeilage.

Die Injektion sollte über etwa 2 Minuten erfolgen und sich nach dem Befinden des Patienten richten.

Darüber hinaus werden ein Infusionsset (Butterfly-Flügelkanüle mit Schlauch), sterile Alkoholtupfer,

Mulltupfer und Pflaster benötigt. Dieses Zubehör ist nicht in der Esperoct Packung enthalten.

Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise.

Entsorgen Sie nach der Injektion die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem

Durchstechflaschen-Adapter auf sichere Weise.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

EU/1/19/1374/001

EU/1/19/1374/002

EU/1/19/1374/003

EU/1/19/1374/004

EU/1/19/1374/005

EU/1/19/1374/006

EU/1/19/1374/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Februar 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.