ESMYA 5mg tablette merkblatt medikamente

Esmya 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Ulipristalacetat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Weiße bis creme-weiße, runde bikonvexe Tablette von 7 mm, bei der auf einer Seite 'ES5“ eingeprägtist.

Ulipristalacetat ist indiziert zur Intervall-Therapie mittlerer bis starker Symptome durch Gebärmutter-

Myome bei erwachsenen Frauen, die noch nicht die Menopause erreicht haben und für die eine

Embolisation von Gebärmuttermyomen und/oder der chirurgische Eingriff nicht geeignet oderfehlgeschlagen sind.

Die Behandlung mit Esmya muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die mit der Diagnoseund Behandlung von Gebärmutter-Myomen vertraut sind.

Die Behandlung besteht aus einer Tablette mit 5 mg, die einmal täglich für Behandlungsintervalle vonjeweils bis zu 3 Monaten eingenommen werden muss. Die Tabletten können zu einer Mahlzeit oderzwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Behandlung sollte nur bei Eintreten der Menstruation eingeleitet werden:

- Das erste Behandlungsintervall sollte während der ersten Menstruationswoche begonnen werden.

- Weitere Behandlungsintervalle sollten frühestens während der ersten Woche der zweiten

Menstruation nach Abschluss des letzten Behandlungsintervalls begonnen werden.

Der behandelnde Arzt sollte die Patientin über die Notwendigkeit von Behandlungspausen aufklären.

Es liegen Untersuchungen für wiederholte Intervall-Behandlungen von bis zu4 Intervall-Behandlungen vor.

Wenn eine Patientin eine Dosis auslässt, sollte die Einnahme von Ulipristalacetat so schnell wiemöglich nachgeholt werden. Wenn die Einnahme für mehr als 12 Stunden ausgelassen wurde, solltedie Patientin die ausgelassene Dosis nicht einnehmen, sondern mit dem normalen Dosisschemafortfahren.

Besondere Patientengruppe

Für Patientinnen mit leicht oder mittlerer eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Anpassung der

Dosis empfohlen. Aufgrund von mangelnden spezifischen Studien wird Ulipristalacetat nicht für

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, außer wenn die Patientin sorgfältigüberwacht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ulipristalacetat bei Kindern und Jugendlichen. Die Sicherheitund Wirksamkeit von Ulipristalacetat wurde nur für Frauen von 18 Jahren oder älter bestimmt.

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Genitalblutung von unbekannter Ursache oder aus anderen Gründen als den Gebärmutter-Myomen.

Gebärmutter-, Gebärmutterhals-, Eierstock- oder Brustkrebs.

Zugrunde liegende Lebererkrankung.

Ulipristalacetat sollte nur nach einer gründlichen Diagnose verschrieben werden. Eine

Schwangerschaft sollte vor der Behandlung ausgeschlossen werden. Besteht vor Beginn eines neuen

Behandlungsintervalls der Verdacht auf Schwangerschaft, ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen.

Die begleitende Einnahme von reinen Gestagen-Pillen, einer Gestagen-freisetzenden Spirale oder vonoralen Kombinationskontrazeptiva wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Obwohl die Mehrheitder Frauen, die eine therapeutische Dosis an Ulipristalacetat einnehmen, eine Anovulation haben, wirdeine nicht hormonelle Methode der Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung empfohlen.

Endometriale Veränderungen

Ulipristalacetat hat eine spezielle pharmakodynamische Wirkung auf das Endometrium.

Veränderungen in der Histologie des Endometriums können bei Patientinnen beobachtet werden, diemit Ulipristalacetat behandelt wurden. Diese Veränderungen sind nach Einstellung der Behandlungreversibel. Diese histologischen Veränderungen werden als 'Progesterone Receptor Modulator

Associated Endometrial Changes“ (PAEC) bezeichnet und sollten nicht mit einer Hyperplasie des

Endometriums verwechselt werden (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Bei der Behandlung kann es außerdem zu einer reversiblen Verdickung des Endometriums kommen.

Bei wiederholten Intervall-Behandlungen wird die regelmäßige Untersuchung des Endometriumsempfohlen. Dies beinhaltet einen jährlichen Ultraschall nach dem Wiedereinsetzen der Menstruationwährend der Behandlungspausen.

Wird eine Verdickung des Endometriums festgestellt, die nach dem Wiedereinsetzen der Menstruationwährend der Behandlungspausen oder länger als 3 Monate nach dem Ende der Behandlungsintervalleanhält, und/oder ein verändertes Blutungsmuster festgestellt wird (siehe nachstehenden Abschnitt'Blutungsmuster”), sollte eine Untersuchung einschließlich einer Endometriumbiopsie durchgeführtwerden, um andere Grunderkrankungen, darunter einen malignen Tumor im Endometrium,auszuschließen.

Bei einer Hyperplasie (ohne Atypien) ist eine Beobachtung in Übereinstimmung mit derherkömmlichen klinischen Vorgehensweise (z. B. eine Folgeuntersuchung 3 Monate später) zuempfehlen. Eine atypische Hyperplasie ist in Übereinstimmung mit der herkömmlichen klinischen

Vorgehensweise zu untersuchen und zu behandeln.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Die Behandlungsintervalle sollten jeweils 3 Monate nicht überschreiten, da die Nebenwirkungen fürdas Endometrium bei anhaltender ununterbrochener Behandlung nicht bekannt sind.

Blutungsmuster

Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ulipristalacetat fürgewöhnlich in den ersten 10 Tagen der Behandlung zu einem deutlich schwächeren Blutverlustwährend der Menstruation oder zur Amenorrhoe führt. Sollte die starke Blutung anhalten, sollte die

Patientin ihren Arzt informieren. Menstruationen kehren im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochennach dem Ende jedes Behandlungsintervalls zurück.

Wenn während einer wiederholten Intervall-Behandlungen nach der anfänglichen Reduzierung der

Blutung oder Amenorrhoe ein verändertes anhaltendes oder unerwartetes Blutungsmuster auftritt, wieetwa eine Blutung zwischen zwei Menstruationszyklen, sollte eine Untersuchung des Endometriumseinschließlich einer Endometriumbiopsie erfolgen, um andere Grunderkrankungen, darunter einenmalignen Tumor im Endometrium, auszuschließen.

Es liegen Untersuchungen für wiederholte Intervall-Behandlungen von bis zu 4 intermittierenden

Behandlungsintervallen vor.

Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion einen wesentlichen

Einfluss auf die Ausscheidung von Ulipristalacetat hat. Aufgrund fehlender spezifischer

Untersuchungen wird Ulipristalacetat nicht für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktionempfohlen, außer wenn die Patientin sorgfältig überwacht wird (siehe Abschnitte 4.2).

Leberschäden

Nach der Zulassung wurden Fälle von Leberschäden und Leberversagen berichtet, von denen mancheeine Lebertransplantation erforderlich machten (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Behandlung müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden. Die Behandlung darfnicht begonnen werden, wenn die Transaminasen (Alaninaminotransferase (ALT) oder

Aspartataminotransferase (AST)) den oberen Normwert um mehr als das Zweifache überschreiten(isoliert oder in Kombination mit einem Bilirubinwert, der den oberen Normwert um mehr als das

Zweifache überschreitet (Bilirubin > 2 x ULN)).

Während der Behandlung müssen während der ersten beiden Behandlungsintervalle einmal monatlich

Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei weiteren Behandlungsintervallen muss die Leberfunktion einmal vor jedem neuen

Behandlungsintervall und wenn dies klinisch angezeigt ist überprüft werden.

Sofern eine Patientin während der Behandlung Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf einen

Leberschaden hinweisen könnten (Müdigkeit, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen unterhalbdes rechten Rippenbogens, Anorexie, Gelbsucht), muss die Behandlung abgebrochen, die Patientinsofort untersucht und Leberfunktionstests durchgeführt werden. Patientinnen, deren

Transaminasespiegel (ALT oder AST) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes ansteigen,müssen die Behandlung abbrechen und engmaschig überwacht werden.

Darüber hinaus sollten 2-4 Wochen nach Abschluss der Behandlung Leberfunktionstestsdurchgeführtwerden.

Begleittherapien

Die gleichzeitige Anwendung von mittleren (z. B. Erythromycin, Grapefruitsaft, Verapamil) oderstarken (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Nefazodon, Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin)

CYP3A4-Hemmern und Ulipristalacetat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ulipristalacetat und starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin,

Rifabutin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Primidon,

Johanniskraut, Efavirenz, Nevirapin, Langzeiteinnahme von Ritonavir) wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Asthmatiker

Arzneimitt l nicht länger zugelassen

Die Anwendung bei Frauen mit schwerem und durch orale Glucocorticoide nicht ausreichendkontrolliertem Asthma wird nicht empfohlen.

Mögliche Beeinflussung von Ulipristalacetat durch andere Arzneimittel:

Ulipristalacetat hat ein Steroidgerüst und agiert als selektiver Progesteronrezeptor-Modulator mitvorwiegend hemmendem Effekt auf den Progesteronrezeptor. Aus diesem Grund ist eswahrscheinlich, dass hormonelle Verhütungsmittel und Gestagene die Wirkung von Esmya aufgrundder gegenteiligen Wirkung auf den Progesteronrezeptor reduzieren. Aus diesem Grund wird diegleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ein Gestagen enthalten, nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4 und 4.6).

Nach der Gabe des CYP3A4-Hemmers Erythromycinpropionat mit mittlerer Wirksamkeit (500 mgzweimal täglich für 9 Tage) an gesunden Probandinnen stiegen der Cmax und die Werte unterhalb der

Kurve (AUC) von Ulipristalacetat um das 1,2-fache und entsprechend 2,9-fache an. Die AUC desaktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während der Cmax-Wert des aktiven

Metaboliten sank (0,52-fache Veränderung).

Nach der Gabe des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) angesunden Probandinnen stiegen der Cmax und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- undentsprechend 5,9-fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-fachewährend der Cmax-Wert des aktiven Metaboliten sank (0,53-fache Veränderung).

Für die Gabe von Ulipristalacetat an Patientinnen, die gleichzeitig schwache CYP3A4-Hemmerbekommen, wird eine Anpassung der Dosis nicht als erforderlich angesehen. Die gleichzeitige Gabevon mäßigen oder starken CYP3A4-Hemmern und Ulipristalacetat wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (300 mg zweimal täglich für 9 Tage) an gesunde

Probandinnen verringerte deutlich Cmax und AUC von Ulipristalacetat und dessen aktiven Metabolitenum 90 % oder mehr und verringerte die Halbwertszeit von Ulipristalacetat um das 2,2-fache,entsprechend einer ungefähr 10-fachen Verringerung der Exposition zu Ulipristalacetat. Diegleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat und starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin,

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Primidon, Johanniskraut,

Efavirenz, Nevirapin, Langzeiteinnahme von Ritonavir) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen

Die Gabe von Ulipristalacetat (10 mg Tablette) zusammen mit dem Protonenpumpenhemmer

Esomeprazol (20 mg täglich für 6 Tage) führte zu einem ungefähr 65 % niedrigerem mittleren Cmax,einem verzögerten Tmax (Medianwert von 0,75 Stunden zu 1,0 Stunden) und einer um 13 % erhöhten,mittleren AUC. Es wird nicht davon ausgegangen, dass diese Wirkung von Arzneimitteln, die denpH-Wert im Magen erhöhen, für die tägliche Gabe der Ulipristalacetat-Tabletten von klinischer

Bedeutung ist.

Mögliche Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Ulipristalacetat:

Hormonelle Empfängnisverhütung

Ulipristalacetat kann die Wirkung von hormonellen empfängnisverhütenden Arzneimitteln (Gestagenallein, Gestagen-freisetzende Systeme oder orale Kombinationskontrazeptiva) und Gestagen, das ausanderen Gründen gegeben wurde, stören. Aus diesem Grund wird die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln mit Gestagenen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Arzneimittel, die

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gestagene enthalten, sollten bis zu 12 Tage nach der Einstellung der Ulipristalacetat-Behandlung nichteingenommen werden.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat in klinisch relevanten Konzentrationen in der

Darmwand während der Aufnahme ein P-gp-Hemmer sein könnte. Die gleichzeitige Gabe von

Ulipristalacetat und einem P-gp-Substrat wurde nicht untersucht, daher kann eine Wechselwirkungnicht ausgeschlossen werden. In vivo erzielte Resultate zeigen, dass Ulipristalacetat (bei Gabe einer 10mg Tablette) 1,5 Stunden vor Gabe des P-gp-Substrats Fexofenadin (60 mg) keine klinisch relevanten

Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Fexofenadin hat. Es wird daher empfohlen, dass diegleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat und P-gp-Substraten (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin,

Fexofenadin) in Abständen von mindestens 1,5 Stunden erfolgt.

Empfängnisverhütung bei Frauen

Es ist wahrscheinlich, dass Ulipristalacetat eine negative Wirkung auf pure Gestagen-Pillen, Gestagen-freisetzende Systeme oder orale Kombinationskontrazeptiva hat. Aus diesem Grund wird diegleichzeitige Gabe nicht empfohlen. Obwohl die Mehrheit der Frauen, die eine therapeutische Dosisan Ulipristalacetat einnehmen, eine Anovulation haben, wird eine nicht hormonelle Methode der

Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ulipristalacetat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es gibt keine oder nur geringe Daten über die Verwendung von Ulipristalacetat bei schwangeren Frauen.

Obwohl kein teratogenes Potenzial festgestellt wurde, sind die tierexperimentellen Daten in Bezug aufdie Reproduktionstoxizität nicht ausreichend (siehe Abschnitt 5.3).

Verfügbare toxikologische Daten bei Tieren haben eine Ausscheidung von Ulipristalacetat über die

Milch gezeigt (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.3). Ulipristalacetat wird beim Menschenüber die Muttermilch ausgeschieden. Eine Auswirkung auf Neugeborene/Kleinkinder wurde nichtuntersucht. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Ulipristalacetat ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Eine Mehrheit der Frauen, die eine therapeutische Dosis von Ulipristalacetat bekommen, hat eine

Anovulation; die Fruchtbarkeitswerte während der Einnahme von mehreren Dosen Ulipristalacetatwurden jedoch nicht untersucht.

Ulipristalacetat hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen, da nach der Einnahme von Ulipristalacetat leichter Schwindel beobachtetwurde.

Die Sicherheit von Ulipristalacetat wurde bei 1.053 Frauen mit Gebärmutter-Myomen bewertet, diewährend Phase-III-Studien mit 5 mg oder 10 mg Ulipristalacetat behandelt wurden. Die häufigste

Nebenwirkung bei den klinischen Versuchen war Amenorrhoe (79,2 %), was als wünschenswertes

Ergebnis für die Patientin angesehen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimitl nict läger zugelassen

Die häufigste unerwünschte Nebenwirkung waren Hitzewallungen. Die überwiegende Mehrheit der

Nebenwirkungen war leicht und mittelmäßig (95,0 %), führten nicht zum Absetzen des Arzneimittels(98,0 %) und klangen spontan wieder ab.

Unter diesen 1.053 Frauen wurde die Sicherheit von wiederholten intermittierenden

Behandlungsintervallen (jeweils auf 3 Monate beschränkt) bei 551 Frauen mit Gebärmutter-Myomenuntersucht, die mit 5 oder 10 mg Ulipristalacetat in zwei Phase-III-Studien behandelt wurden(einschließlich 446 Frauen, die vier intermittierenden Behandlungsintervallen unterzogen wurden, vondenen 53 acht intermittierenden Behandlungsintervallen unterzogen wurden). Es zeigte sich ein

Sicherheitsprofil, das dem bei einem Behandlungsintervall ähnelte.

Basierend auf den Daten, die in vier Phase-III-Studien von Patientinnen mit Gebärmutter-Myomen,die für 3 Monate behandelt wurden, gesammelt wurden, traten die folgenden Nebenwirkungen auf.

Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassengegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000)und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Nebenwirkungen während Behandlungsintervall 1

Systemorgan- Sehr Häufig Gelegentlich Selten Häufigkeitklasse häufig nicht bekannt

Erkrankungen des Arzneimittelüber-

Immunsystems empfindlichkeit*

Psychiatrische Angst

Erkrankungen Stimmungsschwankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen* Schwindelgefühl

Nervensystems

Erkrankungen des Schwindel

Ohrs und des

Labyrinths

Erkrankungen der Epistaxis

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Bauchschmerzen Trockener Mund Verdauungs-

Gastrointestinal- Übelkeit Obstipation störungentrakts Flatulenz

Leber- und Leberversagen*

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Akne Alopezie** Angioödem

Haut und des Trockene Haut

Unterhautzell- Hyperhidrosegewebes

Skelettmuskulatur-, Muskelschmerzen Rückenschmerzen

Bindegewebs- und

Knochenerkran-kungen

Erkrankungen der Harninkontinenz

Nieren und

Harnwege

Erkrankungen der Amenorr Hitzewallungen* Gebärmutter- Rupturierte

Geschlechtsorgane hoe Unterbauchschme blutungen* Ovarialzyste*und der Brustdrüse Endometr rzen Metrorrhagie Anschwelleniale Ovarialzyste* Scheidenausfluss der Brust

Verdicku Schmerz/Druck- Beschwerden derng* empfindlichkeit Brustder Brüste

Allgemeine Müdigkeit Ödem

Erkrankungen und Asthenie

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gewichtszunahme Erhöhter

Blutcholesterinspiegel

Erhöhter

Triglyceridspiegel

* siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

** Der wörtliche Begriff für leichten Haarausfall wurde mit dem Begriff 'Alopezie“ kodiert.

Azneimittel nicht länger zugelassen

Bei wiederholten Behandlungsintervallen traten Nebenwirkungen insgesamt seltener auf als währenddes ersten Behandlungsintervalls. Dabei trat jede Nebenwirkung seltener auf oder war weiterderselben Häufigkeitskategorie zuzuordnen (mit Ausnahme von Verdauungsstörungen, die in

Behandlungsintervall 3 basierend auf dem Auftreten bei einer Patientin der Kategorie'Gelegentlich“ zugeordnet wurden).

Nach der Zulassung wurden Fälle von Leberversagen berichtet. In einer geringen Anzahl dieser Fällewar eine Lebertransplantation erforderlich. Die Häufigkeit des Auftretens von Leberversagen und die

Risikofaktoren der Patientinnen sind unbekannt.

Endometriale Verdickung

Bei 10-15 % der Patientinnen wurde mit Ulipristalacetat zum Ende des ersten 3-monatigen

Behandlungsintervalls eine Verdickung des Endometriums (> 16 mm per Ultraschall oder MRT zum

Ende der Behandlung) beobachtet. In wiederholten Behandlungsintervallen wurde seltener eine

Verdickung des Endometriums festgestellt (4,9 % und 3,5 % der Patientinnen zum Ende des zweitenbzw. vierten Behandlungsintervalls). Die Verdickung des Endometriums ging nach Ende der

Behandlung und mit Wiedereinsetzen der Menstruation zurück.

Darüber hinaus werden reversible Veränderungen an der Gebärmutterschleimhaut als PAECbezeichnet und unterscheiden sich von der endometrialen Hyperplasie. Wenn Hysterektomie- oderendometriale Proben zur histologischen Analyse geschickt werden, sollte der Pathologe informiertwerden, dass die Patientin Ulipristalacetat eingenommen hat (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Hitzewallungen

Hitzewallungen wurden von 8,1 % der Patientinnen gemeldet, aber die Raten wichen zwischen den

Studien voneinander ab. In der Kontrollstudie mit Vergleichspräparat lagen die Raten bei 24 %(10,5 % mäßig oder schwer) bei Patientinnen, die mit Ulipristalacetat behandelt wurden und bei60,4 % (39,6 % mäßig oder schwer) bei Patientinnen, die mit Leuprorelin behandelt wurden. In derplacebokontrollierten Studie lag die Rate der Hitzewallungen bei 1,0 % für Ulipristalacetat und 0 %für Placebo. Im ersten 3-monatigen Behandlungsintervall der beiden Phase-III-Langzeit-Studienbetrug die Häufigkeit von Hitzewallungen für Ulipristalacetat 5,3 % bzw. 5,8 %.

Arzneimittelüberempfindlichkeit

Symptome einer Arzneimittelüberempfindlichkeit (z. B. generalisierte Ödeme, Pruritus, Ausschlag,

Schwellung des Gesichts oder Urtikaria) wurden von 0,4 % der Patientinnen in Phase-III-Studienangegeben.

Leichte oder mäßige Kopfschmerzen wurden von 5,8 % der Patientinnen angegeben.

Ovarialzyste

Funktionale Ovarialzysten wurden bei 1,0 % der Patientinnen während und nach der Behandlungbeobachtet. In den meisten Fällen verschwanden diese von selbst innerhalb weniger Wochen.

Gebärmutterblutungen

Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund von Gebärmutter-Myomen laufen Gefahrübermäßig stark zu bluten, so dass ein chirurgischer Eingriff erforderlich sein kann. Es wurdenvereinzelte Fälle während der Behandlung mit Ulipristalacetat oder 2-3 Monate nach der Behandlungmit Ulipristalacetat gemeldet.

Arzneimittel nicht läger zugelassn

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Überdosierung von Ulipristalacetat liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Einzeldosen von bis zu 200 mg und Tagesdosen von 50 mg über 10 Tage wurden einer begrenzten

Anzahl von Probandinnen gegeben, ohne dass es zu schwer verlaufenden oder schwerwiegenden

Nebenwirkungen kam.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Progesteronrezeptor-Modulatoren. ATC-Code: G03XB02.

Ulipristalacetat ist ein oral wirksamer, synthetischer, selektiver Progesteronrezeptor-Modulator(SPRM), gekennzeichnet durch einen gewebespezifischen partiellen Progesteron-Antagonisten-Effekt.

Ulipristalacetat übt einen direkten Effekt auf das Endometrium aus.

Ulipristalacetat übt einen direkten Effekt auf die Myome aus und reduziert deren Größe durch die

Hemmung der Zellteilung und die Auslösung einer Apoptose.

Endometrium

Wenn die tägliche Gabe einer 5 mg Dosis während des Menstruationszyklus begonnen wird, vollendendie meisten Testpersonen (einschließlich Patientinnen mit Myomen) ihre erste Menstruation, werdenim Anschluss daran jedoch nicht erneut menstruieren, bevor die Behandlung beendet wird. Nach der

Unterbrechung der Behandlung mit Ulipristalacetat kehrt der Menstruationszyklus für gewöhnlichinnerhalb von 4 Wochen in den Normalzustand zurück.

Der direkte Effekt auf das Endometrium führt zu klassenspezifischen histologischen Veränderungen,die PAEC genannt werden. Für gewöhnlich ist das histologische Erscheinungsbild ein inaktives undschwach proliferierendes Epithel mit einer Asymmetrie des stromalen und epithelialen Wachstums,das zu auffälligen zystisch erweiterten Drüsen mit einem gleichzeitig epithelialen Effekt von Östrogen(mitotisch) und Gestagen (sekretorisch) führt. Ein solches Muster wurde bei ungefähr 60 % der

Patientinnen beobachtet, die 3 Monate mit Ulipristalacetat behandelt wurden. Diese Veränderungensind nach der Beendigung der Behandlung reversibel. Diese Veränderungen sollten nicht mit einer

Hyperplasie des Endometriums verwechselt werden.

Ungefähr 5 % der Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter, die schwere Menstruationsblutungenerleben, haben eine Dicke des Endometriums von mehr als 16 mm. Bei ungefähr 10-15 % der

Patientinnen, die mit Ulipristalacetat behandelt werden, kann sich die Dicke des Endometriumswährend des ersten 3-monatigen Behandlungsintervalls erhöhen (> 16 mm). Bei wiederholten

Behandlungsintervallen wurde eine Verdickung des Endometriums seltener festgestellt (4,9 % der

Patientinnen nach dem zweiten Behandlungsintervall und 3,5 % nach dem vierten

Behandlungsintervall). Diese Verdickung geht nach der Einstellung der Behandlung und der Rückkehrder Menstruation zurück. Sollte die Dicke des Endometriums auch nach Wiedereinsetzen der

Menstruation während der Behandlungspausen oder nach 3 Monaten nach Ende der Behandlung

Arzneimittel nicht länger zugelassfortbestehen, sollte dies gemäß der herkömmlichen klinischen Vorgehensweise untersucht werden, ummögliche andere Grunderkrankungen auszuschließen.

Hypophyse

Eine tägliche Dosis von Ulipristalacetat 5 mg hemmt den Eisprung bei der Mehrheit der Patientinnen,was an gleichbleibenden Progesteron-Werten von ungefähr 0,3 ng/ml zu erkennen ist.

Eine tägliche Dosis von Ulipristalacetat 5 mg sorgt für eine partielle Unterdrückung der FSH-Werte.

Die Östradiol-Werte im Serum bleiben jedoch bei der Mehrheit der Patientinnen im mittlerenfollikularen Bereich und ähneln den Werten von Patientinnen, die Placebo erhalten haben.

Ulipristalacetat hat keine Auswirkung auf die Serumwerte von TSH, ACTH oder Prolaktin.

Präoperative Einnahme:

Die Wirkung von fixen Dosen von Ulipristalacetat mit 5 mg und 10 mg einmal täglich wurde in zweirandomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien über einen Zeitraum von 13 Wochen an Patientinnenmit sehr starken Menstruationsblutungen aufgrund von Gebärmutter-Myomen getestet. Die Studie 1war doppelblind und placebokontrolliert. Die Patientinnen für diese Studie mussten zu Studienbeginneine Anämie aufweisen (Hb < 10,2 g/dl) und alle Patientinnen bekamen zusätzlich zu der

Studienmedikation eine orale Dosis an Eisen 80 mg Fe++. Die Studie 2 enthielt das

Vergleichspräparat, Leuprorelin 3,75 mg, das einmal pro Monat per Injektion intramuskulärverabreicht wurde. In der Studie 2 wurde eine Double-Dummy-Methode verwendet, um die Blindheitder Studie zu gewährleisten. In beiden Studien wurde der menstruale Blutverlust anhand einesgrafischen Blutungsbewertungsdiagramms (PBAC) beurteilt. Ein PBAC >100 innerhalb der ersten8 Tage der Periode wird als starker menstrualer Blutverlust angesehen.

In der Studie 1 wurde ein statistisch relevanter Unterschied in der Reduktion des menstrualen

Blutverlusts zugunsten der Patientinnen festgestellt, die mit Ulipristalacetat behandelt wurden, im

Vergleich zu Patientinnen, die mit Placebos behandelt wurden (siehe Tabelle 1 unten). Bei den mit

Ulipristalacetat behandelten Patientinnen kam es zu einer deutlich schnelleren und wirkungsvolleren

Verbesserung der Anämie als nur mit Eisen alleine. Gleichzeitig wiesen die mit Ulipristalacetatbehandelten Patientinnen auch eine deutlichere Reduzierung der Größe der Myome auf, was per MRTfestgestellt werden konnte.

In Studie 2 war die Reduzierung des menstrualen Blutverlusts vergleichbar für Patientinnen, die mit

Ulipristalacetat und mit Gonadotropin-freisetzenden Hormon-Analogon (Leuprorelin) behandeltwurden. Bei den meisten Patientinnen, die mit Ulipristalacetat behandelt wurden, setzte die Blutunginnerhalb der ersten Woche der Behandlung aus (Amenorrhoe).

Die Größe der drei größten Myome wurde am Ende der Behandlung (Woche 13) per Ultraschallbestimmt und bei Patientinnen, bei denen keine Hysterektomie oder Myomektomie durchgeführtwurde, für weitere 25 Wochen ohne Behandlung beobachtet. Die Reduzierung der Myomen-Größeblieb im Allgemeinen während dieser Kontrollzeit unverändert für Patientinnen, die ursprünglich mit

Ulipristalacetat behandelt wurden, während bei Patientinnen, die mit Leuprorelin behandelt wurden,ein erneutes Wachstum auftrat.

Arznimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 1: Ergebnisse der primären und ausgewählten sekundären Wirkungsbewertungen der

Phase-III-Studien

Studie 1 Studie 2

Parameter Placebo Ulipristal- Ulipristal- Leuprorelin Ulipristal- Ulipristal-acetat acetat 3,75 mg/ acetat acetat5 mg/Tag 10 mg/Tag Monat 5 mg/Tag 10 mg/Tag

N = 48 N = 95 N = 94 N = 93 N = 93 N = 95

Menstruations-blutung

Medianwert

PBAC vor 376 386 330 297 286 271

Behandlungs-beginn

Medianwert -59 -329 -326 -274 -268 -268

Veränderung in

Woche 13

Patientinnen mit

Amenorrhoe in 3 (6,3 %) 69 76 70(73,4 %)1 (81,7 %)2 74 (80,4 %)

Woche 13 (75,3 %) 85 (89,5 %)

Patientinnen mitjetzt normaler

Menstruations- 9 86 86 82 84 931 1blutung (PBAC (18,8 %) (91,5 %) (92,5 %) (89,1 %) (90,3 %) (97,9 %)< 75) in Woche 13

Medianwert

Veränderung des

Myom-Volumensvom Wert vor +3,0 % -21,2 %3 -12,3 %4 -53,5 % -35,6 % -42,1 %

Behandlungs-beginn bis

Woche 13aa In der Studie 1 wurde die Veränderung des gesamten Myom-Volumens vom Wert vor Behandlungsbeginn per MRTgemessen. In Studie 2 wurde die Veränderung des Volumens der drei größten Myome per Ultraschall gemessen. Fettgedruckte Werte in schattierten Feldern weisen auf einen erheblichen Unterschied zwischen Ulipristalacetat im Vergleichzur Kontrollgruppe hin. Diese waren stets zugunsten von Ulipristalacetat.

P-Werte: 1 ≤0,001; 2 = 0,037; 3 ≤0,002; 4 ≤0,006.

Wiederholte Intervall-Behandlungen:

Die Wirkung von fixen Dosen Ulipristalacetat 5 mg oder 10 mg einmal täglich in wiederholten

Behandlungsintervallen wurde in zwei Phase-III-Studien getestet, bei denen bis zu 4 intermittierende3-monatige Behandlungsintervalle bei Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund von

Gebärmutter-Myomen ausgewertet wurden. Studie 3 war eine offene Studie zur Auswertung von

Ulipristalacetat 10 mg, bei der jeder 3-monatigen Behandlung eine doppelblinde 10-tägige

Behandlung mit Gestagen oder Placebo folgte. Studie 4 war eine randomisierte, doppelblinde klinische

Studie, bei der Ulipristalacetat 5 oder 10 mg ausgewertet wurde.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Die Studien 3 und 4 zeigten eine Wirkung bei der Kontrolle der durch Gebärmutter-Myomeverursachten Symptome (z. B. Gebärmutterblutungen) und der Reduzierung der Myom-Größe nach 2bzw. 4 Behandlungsintervallen.

In Studie 3 blieb die Behandlungswirkung bei wiederholter intermittierender Behandlung(4 Behandlungsintervalle mit 10 mg einmal täglich) über mehr als 18 Monate erhalten. Bei 89,7 % der

Patientinnen kam es am Ende des Behandlungsintervalls 4 zur Amenorrhoe.

In Studie 4 kam es am Ende beider Behandlungsintervalle 1 und 2 zusammen (Dosis von 5 mg bzw.10 mg) bei 61,9 % und 72,7 % (p = 0,037) der Patientinnen zur Amenorrhoe. Bei 48,7 % bzw. 60,5 %(p = 0,027) kam es am Ende aller vier Behandlungsintervalle zusammen (Dosis von 5 mg bzw. 10 mg)zur Amenorrhoe. Am Ende des Behandlungsintervalls 4 wurde bei 158 (69,6 %) bzw. 164 (74,5 %)

Patientinnen, denen eine Dosis von 5 mg bzw. 10 mg verabreicht wurde, Amenorrhoe festgestellt(p = 0,290).

Tabelle 2: Ergebnisse der primären und ausgewählten sekundären Wirkungsbewertungen derlangfristigen Phase-III-Studien

Parameter Nach Behandlungsintervall 2 Nach Behandlungsintervall 4(zweimal 3 Monate Behandlung) (viermal 3 Monate Behandlung)

Studie 3a Studie 4 Studie 3 Studie 4

Patientinnen, 10 mg/ 5 mg/ 10 mg/ 10 mg/ 5 mg/ 10 mg/die das Tag Tag Tag Tag Tag Tag

Behandlungs- N = 132 N = 213 N = 207 N = 107 N = 178 N = 176intervall 2 oder4 beginnen

Patientinnen mit N = 131 N = 205 N = 197 N = 107 N = 227 N = 220

Amenorrhoeb,c 116 152 162 96 158 164(88,5 %) (74,1 %) (82,2 %) (89,7 %) (69,6 %) (74,5 %)

Patientinnen mit NA N = 199 N = 191 NA N = 202 N = 192kontrollierter 175 168 148 144

Blutungb,c, d (87,9 %) (88,0 %) (73,3 %) (75,0 %)

Myom- -63,2 % -54,1 % -58,0 % -72,1 % -71,8 % -72,7 %

Volumen vom

Wert vor

Behandlungs-beginna Die Bewertung des Behandlungsintervalls 2 entspricht dem Behandlungsintervall 2 plus einer Menstruationsblutung.b Patientinnen mit fehlenden Werten wurden von der Analyse ausgeschlossen.c N und % umfassen aus der Studie ausgeschiedene Patientinnend Kontrollierte Blutung wurde definiert als keine Episode schwerer Blutungen und einer Blutung von maximal 8 Tagen (Tagemit Schmierblutung nicht eingeschlossen) während der letzten 2 Monate eines Behandlungsintervalls.

In allen Phase-III-Studien, einschließlich der Studien zur wiederholten Intervall-Behandlung, wurdenausgehend von 789 Patientinnen anhand von hinreichenden Biopsien insgesamt 7 Fälle von

Hyperplasie festgestellt (0,89 %). Bei der großen Mehrheit nahm das Endometrium nach

Wiedereinsetzen der Menstruation während der Behandlungspause spontan wieder die normale Gestaltan. Bei den wiederholten Behandlungsintervallen kam es nicht vermehrt zur Hyperplasie(einschließlich Daten von 340 Frauen, die bis zu 4 Behandlungsintervalle mit 5 oder 10 mg

Ulipristalacetat erhielten, und begrenzten Daten von 43 Frauen, die bis zu 8 Behandlungsintervalle mit10 mg Ulipristalacetat erhielten). Die festgestellte Häufigkeit ist im Einklang mit den Testgruppen undder in der Literatur dokumentierten Prävalenz bei symptomatischen prämenopausalen Frauen dieser

Altersgruppe (Durchschnitt 40 Jahre).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Esmya eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Leiomyomen der

Arzneimittel nicht länger zugelassn

Gebärmutter gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Gabe einer einzelnen 5 oder 10 mg Dosis wird Ulipristalacetat rasch resorbiert. Der Wert

Cmax von 23,5 ± 14,2 ng/ml und 50,0 ± 34,4 ng/ml tritt ungefähr 1 Stunde nach der Aufnahme auf undmit einer AUC0-∞ von 61,3 ± 31,7 ng*h/ml oder entsprechend 134,0 ± 83,8 ng*h/ml. Ulipristalacetatwird schnell in einen pharmakologisch aktiven Metabolit umgewandelt, mit einem Wert Cmax von9,0 ± 4,4 ng/ml und 20,6 ± 10,9 ng/ml, der ebenfalls ungefähr 1 Stunde nach der Aufnahme auftrittund mit einem Wert AUC0-∞ von 26,0 ± 12,0 ng*h/ml und entsprechend 63,6 ± 30,1 ng*h/ml.

Bei Einnahme von Ulipristalacetat (30 mg Tablette) zusammen mit einem fettreichen Frühstück warder durchschnittliche Wert Cmax um 45 % vermindert und der Mittelwert der Tmax verzögert(Medianwert von 0,75 auf 3 Stunden), während der mittlere Wert AUC0-∞ um 25 % höher lag als beider Nüchterneinnahme. Ähnliche Ergebnisse wurden für den pharmakologisch wirksamen,mono-N-demethylierten Metaboliten ermittelt. Dieser kinetische Effekt von Nahrungsmitteln wirdnicht als klinisch relevant für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten angesehen.

Ulipristalacetat liegt weitgehend (> 98 %) gebunden an Plasmaproteine wie Albumin, saures

Alpha-l-Glycoprotein, Lipoprotein mit hoher Dichte und Lipoprotein mit geringer Dichte vor.

Ulipristalacetat und sein aktiver mono-N-demethylierter Metabolit werden über die Muttermilch miteinem mittleren AUCt-Milch/Plasma-Verhältnis von 0,74 ± 0,32 für Ulipristalacetat ausgeschieden.

Ulipristalacetat kann in die entsprechenden mono-N-demethylierten und im Anschluss daran in diedi-N-demethylierten Metaboliten umgewandelt werden. Die In-vitro-Daten deuten darauf hin, dassdies überwiegend von der Cytochrom P450 3A4 Isoform (CYP3A4) gesteuert wird. Der

Hauptausscheidungsweg ist über den Stuhl, und weniger als 10 % wird über den Urin ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit von Ulipristalacetat im Plasma wird nach einer Einzeldosis von 5 oder10 mg auf ungefähr 38 Stunden geschätzt, die mittlere orale Clearance (Cl/F) auf ungefähr 100 l/h.

Die In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und der entsprechende aktive Metabolit

CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 nicht hemmen oder CYP1A2 bei klinisch relevanten

Konzentrationen nicht induzieren. Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass die Gabe von

Ulipristalacetat die Clearance von Arzneimitteln verändert, die von diesen Enzymen verstoffwechseltwerden.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und der entsprechende aktive Metabolit keine

P-gp-Substrate (ABCB1) sind.

Bei Frauen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine Studien zur

Pharmakokinetik von Ulipristalacetat durchgeführt. Aus diesem Grund wird davon ausgegangen, dasseine eingeschränkte Leberfunktion die Ausscheidung von Ulipristalacetat beeinflusst und somit die

Expositionszeit verlängert. Esmya ist kontraindiziert bei Patientinnen mit Lebererkrankungen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Arzneimitt l nicht länger zugelassn

Die meisten Ergebnisse der allgemeinen Toxizitätsstudien waren auf die Wirkung auf

Progesteronrezeptoren (und in höheren Konzentrationen auf Glucocorticoidrezeptoren)zurückzuführen. Antiprogesteronwirkungen traten bei einer der therapeutischen Anwendungvergleichbaren Exposition auf. Bei einer 39-wöchigen Studie an Makakenaffen wurden histologische

Veränderungen, die PAEC ähnlich waren, bei geringen Dosen festgestellt.

Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus wirkt Ulipristalaceteat embryoletal bei

Ratten, Kaninchen (in wiederholten Dosen über 1 mg/kg), Meerschweinen und Affen. Die Sicherheitin Bezug auf menschliche Embryonen ist nicht bekannt. Bei Dosierungen, die ausreichend niedrig füreine Aufrechterhaltung der Schwangerschaft waren, wurden in den tierexperimentellen Studien keineteratogenen Wirkungen beobachtet.

Fortpflanzungsstudien, die bei Ratten mit Dosierungen durchgeführt wurden, die zur gleichen

Exposition wie die menschliche Dosierung führten, lieferten keine Hinweise auf beeinträchtige

Fruchtbarkeit aufgrund von Ulipristalacetat bei den behandelten Tieren oder dem Nachwuchs derbehandelten Weibchen.

Studien zur Kanzerogenität (bei Ratten und Mäusen) zeigten, dass Ulipristalacetat nicht kanzerogenist.

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol

Croscarmellose-Natrium

Talkum

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend

3 Jahre.

Die Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Blisterpackungen aus Al/PVC/PE/PVDC oder Al/PVC/PVDC.

Packung mit 28, 30 und 84 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Arzneimittel nicht länger zugel sse

Gedeon Richter Plc.

Gyömröi út 19-21.1103 Budapest

Ungarn

EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002

EU/1/12/750/003

EU/1/12/750/004

EU/1/12/750/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23 Februar 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. November 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Arzneimittel nicht länger zugelassen