ERLEADA 240mg tablets merkblatt medikamente

Erleada 240 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 240 mg Apalutamid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Blaugraue bis graue Filmtabletten von ovaler Form (21 mm lang x 10 mm breit), mit Prägung 'E240“auf einer Seite.

Erleada wird angewendet:

- zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem

Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasenaufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

- zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom(mHSPC) in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Apalutamid sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des

Prostatakarzinoms initiiert und überwacht werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 240 mg (eine 240 mg Tablette) oral als tägliche Einmalgabe.

Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische

Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzenden Hormonanalogon (GnRHa) fortgeführt werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, ist diese am selben Tag so bald wie möglich nachzuholen undam nächsten Tag wieder zum üblichen Einnahmeplan zurückzukehren. Es dürfen keine zusätzlichen

Tabletten eingenommen werden, um die versäumte Einnahme zu ersetzen.

Wenn eine Toxizität ≥ Grad 3 oder eine nicht tolerierbare Nebenwirkung bei einem Patienten auftritt,sollte die Einnahme besser unterbrochen als dauerhaft beendet werden. Sind die Symptome auf≤ Grad 1 oder den ursprünglichen Schweregrad abgeklungen, sollte der Patient wieder zu seinemüblichen Einnahmeplan oder, wenn erforderlich, zu einer verringerten Dosierung (180 mg oder120 mg) zurückkehren. Für die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Da Apalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht wurde, ist beidieser Patientenpopulation Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2). Ab Behandlungsbeginn sollten

Patienten hinsichtlich der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen beobachtet und die Dosisgemäß Abschnitt 4.2 'Dosierung und Art der Anwendung“ reduziert werden.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum

Ausgangszeitpunkt ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung von Erleada nicht empfohlen,da keine Daten für diese Patientenpopulation vorliegen und Apalutamid primär hepatisch eliminiertwird (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Apalutamid bei Kindern und Jugendlichen.

Zum Einnehmen.

Die Tablette muss unzerteilt geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte vorgesehene

Dosis eingenommen wird. Die Tablette darf nicht zerkleinert oder geteilt werden. Die Tablette kannmit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Einnahme von Erleada mit einem nicht sprudelnden Getränk oder weichen Nahrungsmittel

Für Patienten, die die Tablette nicht unzerteilt schlucken können, kann Erleada wie folgt in Wasserohne Kohlensäure dispergiert und dann mit einem der folgenden nicht sprudelnden Getränke oderweichen Nahrungsmitteln gemischt werden: Orangensaft, grüner Tee, Apfelmus, Trinkjoghurt oderzusätzliches Wasser:1. Die ganze Erleada 240 mg Tablette in einen Becher geben. Die Tablette nicht zerdrücken oderteilen.2. Etwa 10 ml (2 Teelöffel) Wasser ohne Kohlensäure hinzufügen, um sicherzustellen, dass die

Tablette vollständig im Wasser liegt.3. 2 Minuten warten, bis die Tablette zerfallen ist und sich verteilt hat, dann die Mischungumrühren.4. 30 ml (6 Teelöffel oder 2 Esslöffel) von einem der folgenden nicht sprudelnden Getränke oderweichen Nahrungsmitteln hinzugeben: Orangensaft, grüner Tee, Apfelmus, Trinkjoghurt oderzusätzliches Wasser und die Mischung umrühren.

5. Die Mischung unverzüglich schlucken.6. Den Becher mit ausreichend Wasser durchspülen und dieses Wasser dann unverzüglich trinken,um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.7. Das Arzneimittel-Nahrungsgemisch nicht zur späteren Verwendung aufbewahren.

Anwendung über eine transnasale Magensonde

Die Erleada 240 mg Tablette kann auch über eine transnasale Magensonde (TN-Sonde) mit einem

Durchmesser von 8 Charrière (French) oder größer wie folgt gegeben werden:1. Die ganze Erleada 240 mg Tablette in eine Spritze geben (mindestens eine 20 ml Spritzeverwenden) und 10 ml Wasser ohne Kohlensäure in die Spritze aufziehen.2. 10 Minuten warten und dann kräftig schütteln, um den Inhalt vollständig zu verteilen.3. Sofort über die TN-Sonde zuführen.4. Die Spritze mit Wasser ohne Kohlensäure auffüllen und das Wasser zuführen. Den Vorgangwiederholen, bis keine Tablettenreste mehr in der Spritze oder der Magensonde sind.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten (siehe Abschnitt 4.6).

Erleada wird bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer entsprechenden

Prädisposition wie unter anderem vorliegende Hirnverletzung, Schlaganfall innerhalb des letzten

Jahres, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen, nicht empfohlen. Wenn während der Behandlungmit Erleada ein Krampfanfall auftritt, sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden. Das

Risiko für einen Krampfanfall kann bei Patienten erhöht sein, die Begleitmedikamente erhalten,welche die Krampfschwelle herabsetzen.

In zwei randomisierten Studien (SPARTAN und TITAN) traten Krampfanfälle bei 0,6 % der

Patienten, die Apalutamid erhielten, und bei 0,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer Prädisposition für Krampfanfälle waren vondiesen Studien ausgeschlossen.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur erneuten Anwendung von Erleada bei Patienten, die einen

Krampfanfall erlitten haben.

Stürze und Frakturen

Bei Patienten, die Apalutamid erhielten, traten Stürze und Frakturen auf (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten im Hinblick auf ein erhöhtes Fraktur- und Sturzrisiko evaluiert werden, bevor mit der

Behandlung mit Erleada begonnen wird und entsprechend den geltenden Leitlinien fortlaufendüberwacht und behandelt werden. Die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen sollte in

Erwägung gezogen werden.

Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen

Bei mit Apalutamid behandelten Patienten traten ischämische Herzerkrankungen und ischämischezerebrovaskuläre Erkrankungen einschließlich zum Tod führende Ereignisse auf (siehe Abschnitt 4.8).

Die Mehrheit der Patienten hatte kardiale/zerebrovaskuläre ischämische Risikofaktoren. Patientensollen auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung und ischämischerzerebrovaskulärer Erkrankungen hin monitoriert werden. Die Behandlung von Risikofaktoren wie

Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie, soll gemäß dem Versorgungsstandard optimiert werden.

Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und kann zur Verringerung der Wirksamkeit vieler häufigverwendeter Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb sollte zu Beginn der Behandlung mit

Apalutamid eine Überprüfung der bestehenden Begleitmedikation erfolgen. Die gleichzeitige

Anwendung von Apalutamid mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für viele metabolisierende

Enzyme oder für Transporter sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte generell vermieden werden, wenn derentherapeutischer Effekt für den Patienten von großer Wichtigkeit ist und wenn Dosisanpassungen nichteinfach durch Monitorierung der Wirksamkeit oder der Plasmaspiegel erfolgen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Warfarin und Cumarin-ähnlichen Antikoagulanziensollte vermieden werden. Wenn Erleada gemeinsam mit einem über CYP2C9 metabolisierbaren

Antikoagulans (wie Warfarin oder Acenocoumarol) angewendet wird, muss eine zusätzliche

Überwachung des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankung

Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten,unter anderem schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische kongestive

Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z. B. Lungenarterienembolie,

Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) sowie mit klinisch relevantenventrikulären Arrhythmien waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheitvon Apalutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen. Wenn Erleada verordnet wird, sollten Patientenmit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung hinsichtlich Risikofaktoren wie

Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie oder andere kardio-metabolische Störungen überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich, sollten Patienten hinsichtlich dieser Erkrankungen bei

Initiierung einer Erleada-Therapie entsprechend den geltenden Leitlinien behandelt werden.

Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Anamnese oder mit Risikofaktoren für eine

QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die als Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das

QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollten Ärzte vor Anwendung von Erleada das

Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich des Potenzials für Torsade-de-Pointes, abschätzen.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Nach der Markteinführung wurde in Verbindung mit der Behandlung mit Erleada überschwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut einschließlich Arzneimittelwirkung mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,

DRESS) und Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) berichtet, welchelebensbedrohlich oder tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome des DRESS oder SJS/TEN hingewiesen werden.

Wenn diese Symptome beobachtet werden, sollte Erleada sofort abgesetzt werden. Die Patientensollten umgehend einen Arzt aufsuchen.

Die Behandlung mit Erleada darf bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Erleada ein

DRESS oder SJS/TEN aufgetreten ist, zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Einealternative Behandlung sollte erwogen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD)

Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten,die mit Apalutamid behandelt wurden, beobachtet. Bei akutem Auftreten und/oder unerklärlicher

Verschlechterung von Lungensymptomen soll die Behandlung mit Apalutamid bis zur weiteren

Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Wenn eine ILD diagnostiziert wird, soll

Apalutamid abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 240 mg Dosis (1 Tablette), d. h.es ist nahezu 'natriumfrei“.

Die Elimination von Apalutamid und die Bildung seines aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamiderfolgt im Steady-State gleichermaßen sowohl durch CYP2C8 als auch durch CYP3A4. Als Folge der

Arzneimittelwechselwirkung mit Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 oder CYP3A4 werdenkeine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit erwartet. Apalutamid selbst ist ein

Induktor von Enzymen und Transportern und kann zu einer Steigerung der Elimination vieler häufigverwendeter Arzneimittel führen.

Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf Apalutamid

Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen

CYP2C8 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven

Metaboliten. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie verringerte sich nach gleichzeitiger Gabeeiner Einzeldosis von 240 mg Apalutamid mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) die Cmax von

Apalutamid um 21 %, während die AUC um 68 % stieg. Für die aktiven Bestandteile (Summe aus

Apalutamid und potenzangepasstem aktiven Metaboliten) verringerte sich die Cmax um 21 %, währenddie AUC um 45 % zunahm. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleadagleichzeitig mit einem starken CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Clopidogrel) gegeben wird,allerdings sollte eine Verringerung der Erleada-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogenwerden (siehe Abschnitt 4.2). Es wird nicht erwartet, dass sich leichte oder moderate Inhibitoren von

CYP2C8 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.

Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen

CYP3A4 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven

Metaboliten. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie verringerte sich nach der gleichzeitigen

Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Erleada mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax von

Apalutamid um 22 %, während die AUC ähnlich blieb. Für die aktiven Bestandteile (Summe aus

Apalutamid und potenzangepasstem aktiven Metaboliten) verringerte sich die Cmax um 22 %, währenddie AUC wiederrum ähnlich blieb. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleadagleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin)angewendet wird, allerdings sollte eine Verringerung der Erleada-Dosis auf Grundlage der

Verträglichkeit erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wird nicht erwartet, dass sich leichte odermoderate Inhibitoren von CYP3A4 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.

Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren

Die Wirkung von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamidwurde in vivo nicht untersucht. Auf Grundlage der Ergebnisse von

Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder einem starken

CYP2C8-Inhibitor wird nicht erwartet, dass CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren klinisch relevante

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Apalutamid und der aktiven Bestandteile haben. Daher istkeine Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit CYP3A4- oder CYP2C8-Induktorenangewendet wird.

Möglicher Einfluss von Apalutamid auf die Verfügbarkeit anderer Arzneimittel

Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und steigert die Synthese vieler Enzyme und Transporter.

Deshalb werden Interaktionen mit vielen häufig verwendeten Arzneimitteln erwartet, die Substratevon Enzymen oder Transportern sind. Die Verringerung der Plasmakonzentration kann beträchtlichsein und zum Verlust oder einer Reduzierung der klinischen Wirksamkeit führen. Es besteht auch das

Risiko der erhöhten Bildung aktiver Metaboliten.

Arzneistoff-metabolisierende Enzyme

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid moderate bis starke

CYP3A4- und CYP2B6-Induktoren, moderate CYP2B6- und CYP2C8-Inhibitoren sowie schwache

CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitoren sind. Apalutamid und N-Desmethylapalutamidwirken sich in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht auf CYP1A2 und CYP2D6 aus. Die

Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6-Substrate wurde in vivo nicht untersucht und die klinische

Auswirkung ist derzeit nicht bekannt. Wenn Substrate von CYP2B6 (z. B. Efavirenz) zusammen mit

Erleada angewendet werden, sollte eine Überwachung hinsichtlich eventueller Nebenwirkungen undeines potientiellen Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substratszur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.

Beim Menschen ist Apalutamid ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher

Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (Cocktail-Approach) führte diegleichzeitige Gabe von Apalutamid mit oralen Einzeldosen sensitiver CYP-Substrate zu einer 92 %-igen Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat), einer 85 %-igen Verringerung der

AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) und einer 46 %-igen Verringerung der AUC von

S-Warfarin (CYP2C9-Substrat). Apalutamid verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungender Verfügbarkeit des CYP2C8-Substrats. Die gleichzeitige Anwendung von Erleada mit

Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 (z. B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin),

CYP2C19 (z. B. Diazepam, Omeprazol) oder CYP2C9 (z. B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiertwerden, kann zu einer geringeren Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen. Wenn möglich wird eine

Substitution dieser Arzneimittel empfohlen. Wenn diese Arzneimittel weiterhin gegeben werden,sollte eine Beurteilung hinsichtlich eines möglichen Wirksamkeitsverlusts erfolgen. Bei gleichzeitiger

Gabe mit Warfarin sollte der INR-Wert während der Erleada-Behandlung überwacht werden.

Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid legt nahe, dass UDP-Glucuronosyltransferase (UGT)durch die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) ebenfalls induziert werden kann.

Die gleichzeitige Gabe von Erleada mit Arzneimitteln, die Substrate von UGT sind (z. B.

Levothyroxin, Valproinsäure), kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen.

Wenn Substrate von UGT gleichzeitig mit Erleada gegeben werden, sollte eine Beurteilung des

Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltungoptimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.

Arzneistofftransporter

Apalutamid ist klinisch nachweislich ein schwacher Induktor des P-Glycoproteins (P-gp), des

Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und des organischen Anion-Transporterpolypeptids1B1 (OATP1B1). In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (Cocktail-Approach) führte diegleichzeitige Gabe von Apalutamid mit oralen Einzeldosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer30 %-igen Verringerung der AUC von Fexofenadin (P-gp-Substrat) und zu einer 41 %-igen

Verringerung der AUC von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat), hatte aber keine Auswirkungenauf die Cmax. Die gleichzeitige Gabe von Erleada mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp (z. B.

Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (z. B. Lapatinib, Methotrexat,

Rosuvastatin, Repaglinid) sind, kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen.

Wenn Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 gleichzeitig mit Erleada gegeben werden, sollte eine

Beurteilung des Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur

Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.

In-vitro-Daten zeigen, dass eine Inhibition des organischen Kationtransporters 2 (OCT2), desorganischen Aniontransporters 3 (OAT3) und der Multidrug and Toxin Extrusions (MATEs) durch

Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht ausgeschlossen werden können. Es wurdekeine in-vitro-Inhibition des organischen Aniontransporters 1 (OAT1) beobachtet.

GnRH-Analogon

Bei mit Leuprolidacetat (einem GnRH-Analogon) behandelten mHSPC-Patienten hatte diegleichzeitige Anwendung von Apalutamid keinen erkennbaren Effekt auf die Steady-State Expositionvon Leuprolid.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige

Anwendung von Erleada mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit

Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B.

Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon,

Moxifloxacin, Antipsychotika (z. B. Haloperidol) usw. sorgfältig abgewogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid oder seine Metaboliten in das Sperma übergehen. Erleada könnteden sich entwickelnden Fetus schädigen. Patienten, die Geschlechtsverkehr mit einer Frau imgebärfähigen Alter haben, sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten

Einnahme von Erleada ein Kondom in Verbindung mit einer weiteren hochwirksamen

Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Erleada ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Aufgrund einer reproduktionstoxikologischen Studie an Tieren und seines

Wirkmechanismus könnte Erleada den Fetus schädigen und zu einem Schwangerschaftsverlust führen,wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird. Zur Anwendung von Erleada beischwangeren Frauen liegen keine Daten vor.

Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko fürdas gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Erleada soll während der Stillzeit nichtangewendet werden.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Erleada die Fertilität von zeugungsfähigen Männernvermindern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Erleada hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde bei Patienten unter Anwendung von Erleadaüber Krampfanfälle berichtet. Patienten sollten auf dieses Risiko im Hinblick auf Ihre

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Ermüdung (26 %), Hautausschlag (26 % alle

Schweregrade und 6 % Grad 3 oder 4), Hypertonie (22 %), Hitzewallung (18 %), Arthralgie (17 %),

Diarrhö (16 %), Sturz (13 %) und Gewichtsverlust (13 %). Zu weiteren wichtigen Nebenwirkungengehören Frakturen (11 %), verminderter Appetit (11 %) und Hypothyreose (8 %).

Die in klinischen Studien und/oder nach der Zulassung beobachteten Nebenwirkungen werden im

Folgenden geordnet nach ihrer Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sindfolgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen absteigend nach dem Schweregradaufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung und Häufigkeit

Endokrine Erkrankungen häufig: Hypothyreosea

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sehr häufig: verminderter Appetithäufig: Hypercholesterinämie,

Hypertriglyzeridämie

Erkrankungen des Nervensystems häufig: Dysgeusie, ischämische zerebrovaskuläre

Erkrankungenbgelegentlich: Krampfanfallc (siehe Abschnitt 4.4),

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Herzerkrankungen häufig: ischämische Herzerkrankungdnicht bekannt: QT-Zeitverlängerung (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen sehr häufig: Hitzewallung, Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankunge

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig: Diarrhö

Erkrankungen der Haut und des sehr häufig: Hautausschlagf

Unterhautgewebes häufig: Pruritus, Alopezienicht bekannt: Arzneimittelwirkung mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen(DRESS)e, Stevens-Johnson Syndrom/toxischeepidermale Nekrolyse (SJS/TEN)e, lichenoider

Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und sehr häufig: Frakturg, Arthralgie

Knochenerkrankungen häufig: Muskelspasmen

Allgemeine Erkrankungen und sehr häufig: Ermüdung

Beschwerden am Verabreichungsort

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung und Häufigkeit

Untersuchungen sehr häufig: Gewichtsverlust

Verletzung, Vergiftung und durch sehr häufig: Sturz

Eingriffe bedingte Komplikationena Einschließlich Hypothyreose, Thyreotropin (TSH) im Blut erhöht, Thyroxin erniedrigt, Autoimmunthyreoiditis, freies

Thyroxin erniedrigt, Triiodthyronin erniedrigtb Einschließlich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankung, ischämischer

Schlaganfall, Arteriosklerose der Arteria carotis, Stenose der Arteria carotis, Hemiparese, Lakunärinfarkt, lakunärer

Schlaganfall, thrombotischer Hirninfarkt, vaskuläre Enzephalopathie, Kleinhirninfarkt, Hirninfarkt und zerebrale

Ischämiec Einschließlich Zungenbissd Einschließlich Angina pectoris, instabile Angina, Myokardinfarkt, akuter Myokardinfarkt, Koronararterienverschluss,

Koronararterienstenose, akutes Koronarsyndrom, Atherosklerose der Koronararterie, abnormer kardialer Stresstest,erhöhtes Troponin, Myokardischämiee Siehe Abschnitt 4.4f Siehe unter 'Hautausschlag“ in 'Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“g Einschließlich Rippenfraktur, Fraktur eines Lendenwirbels, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Wirbelfraktur, Frakturdes Fußes, Fraktur der Hüfte, Humerusfraktur, Fraktur eines Brustwirbels, Fraktur einer oberen Extremität,

Kreuzbeinfraktur, Fraktur der Hand, Schambeinfraktur, Acetabulumfraktur, Knöchelfraktur, Kompressionsfraktur,

Rippenknorpelfraktur, Frakturen von Gesichtsknochen, Fraktur einer unteren Extremität, Osteoporosefraktur,

Handgelenksfraktur, Avulsionsfraktur, Fibulafraktur, Steißbeinfraktur, Beckenfraktur, Radiusfraktur, Fraktur des

Brustbeins, Belastungsfraktur, traumatische Fraktur, Fraktur eines Halswirbels, Oberschenkelhalsfraktur, Tibiafraktur.

Siehe unten.

Der mit Apalutamid assoziierte Hautausschlag wurde am häufigsten als makulös oder makulo-papulösbeschrieben. Der Hautausschlag trat auf als Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, generalisierter

Ausschlag, Urtikaria, Ausschlag mit Pruritus, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythemamultiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, genitaler Ausschlag, erythematöser

Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittel induzierter Ausschlag, Ulzeration der Mundschleimhaut,pustulöser Ausschlag, Blasen, Papeln, Pemphigoid, Hauterosion, Dermatitis und vesikulärer

Ausschlag. Die Nebenwirkung Hautausschlag trat bei 26 % der mit Apalutamid behandelten Patientenauf. Über Hautausschläge von Grad 3 (definiert als > 30 % der Körperoberfläche bedeckend) wurdenbei 6 % der mit Apalutamid behandelten Patienten berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautauschlägen betrug 83 Tage. Bei 78 % der Patientenbildete sich der Ausschlag wieder zurück, welches im Median 78 Tage dauerte. Zu den zur Therapieverwendeten Arzneimitteln gehörten topische Kortikosteroide und orale Antihistaminika; 19 % der

Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Patienten mit Hautausschlag erfolgte bei 28 %eine Therapieunterbrechung und bei 14 % eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Der

Hautausschlag trat bei 59 % der Patienten mit einer Therapieunterbrechung erneut auf. Der

Hautausschlag führte bei 7 % der Patienten, bei denen er aufgetreten war, zu einem Abbruch der

Behandlung mit Apalutamid.

Stürze und Frakturen

In der Studie ARN-509-003 wurden bei 11,7 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei6,5 % der mit Placebo behandelten Patienten über Frakturen berichtet. In beiden Behandlungsgruppenerlitt die Hälfte der Patienten innerhalb von 7 Tagen vor der Fraktur einen Sturz. Über Stürze wurdenbei 15,6 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 9,0 % der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen

In einer randomisierten Studie (SPARTAN) mit nmCRPC-Patienten trat bei 4 % der mit Apalutamidbehandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten eine ischämische

Herzerkrankung auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit mHSPC-Patienten trat bei 4 % dermit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten eineischämische Herzerkrankung auf. Studienübergreifend (SPARTAN und TITAN) starben 6 mit

Apalutamid behandelte Patienten (0,5 %) und 2 mit Placebo behandelte Patienten (0,2 %) an einerischämischen Herzerkrankung (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie SPARTAN mit einer medianen Exposition von 32,9 Monaten für Apalutamid und11,5 Monaten für Placebo traten bei 4 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 1 % dermit Placebo behandelten Patienten ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen auf (siehe oben). Inder Studie TITAN traten ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen bei einem ähnlichen Anteil von

Patienten in der Apalutamid-Gruppe (1,5 %) und in der Placebo-Gruppe (1,5 %) auf.

Studienübergreifend (SPARTAN und TITAN) starben 2 mit Apalutamid behandelte Patienten (0,2 %)und kein mit Placebo behandelter Patient an einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei 8 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patientenwurde über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bestimmung des Thyreotropins (TSH) alle4 Monate. Es gab keine Nebenwirkungen Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im Apalutamid-Arm bei30 % und im Placebo-Arm bei 3 % der Patienten auf, die bereits eine

Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Patienten, die keine

Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat Hypothyreose bei 7 % der mit Apalutamidbehandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wenn klinischerforderlich, sollte eine Schilddrüsenhormonersatztherapie begonnen werden oder eine

Dosisanpassung erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Apalutamid-Überdosierung bekannt. Im Fall einer

Überdosierung soll die Anwendung von Erleada gestoppt und allgemein unterstützende Maßnahmenergriffen werden, bis die klinischen Toxizitätserscheinungen abgeklungen oder beseitigt sind. Eswurden noch keine Nebenwirkungen im Fall einer Überdosierung beobachtet. Es wird jedochangenommen, dass diese Reaktionen den in Abschnitt 4.8 aufgelisteten Nebenwirkungen ähnlich sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiandrogene, ATC-Code: L02BB05

Apalutamid ist ein oral anzuwendender selektiver Androgenrezeptor(AR)-Inhibitor, der direkt an die

Liganden-bindende Domäne des AR bindet. Apalutamid verhindert die nukleäre Translokation des

AR, hemmt die DNA-Bindung, hemmt die AR-vermittelte Transkription und zeigt keine agonistische

Aktivität am Androgenrezeptor. Die Behandlung mit Apalutamid vermindert die Proliferation der

Tumorzellen und steigert die Apoptose, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivitätkommt. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte in vitro ein Drittel der Aktivität von

Apalutamid.

Reduktion des Prostata-spezifischen Antigens (PSA)

Apalutamid 240 mg täglich in Kombination mit ADT senkte das PSA bei 68 % der Patienten mitmHSPC in der TITAN-Studie auf nicht nachweisbare Werte (<0,2 ng/ml) zu jedem Zeitpunkt,verglichen mit 32 % der Patienten, die ADT allein erhielten. Die mediane Zeit bis zum Erreichen einesnicht nachweisbaren PSA-Wertes betrug bei Patienten, die Apalutamid in Kombination mit ADTerhielten, 1,9 Monate. Apalutamid in Kombination mit einer ADT führte zu jedem Zeitpunkt bei 90 %der Patienten zu einem PSA-Abfall von ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 55 %der Patienten, die nur eine ADT erhielten.

Apalutamid 240 mg täglich in Kombination mit ADT senkte das PSA bei 38 % der Patienten mitnmCRPC in der SPARTAN-Studie auf nicht nachweisbare Werte (<0,2 ng/ml) zu jedem Zeitpunkt,verglichen mit keinem Patienten (0 %), der nur ADT erhielt. Die mediane Zeit bis zum Erreichen einesnicht nachweisbaren PSA-Wertes bei Patienten, die Apalutamid in Kombination mit ADT erhielten,betrug 2,8 Monate. Apalutamid in Kombination mit ADT führte zu jedem Zeitpunkt bei 90 % der

Patienten zu einem PSA-Abfall von ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 2,2 % der

Patienten, die nur eine ADT erhielten.

In einer offenen, nicht kontrollierten, multizentrischen, einarmigen Studie bei 45 Patienten mit CRPCwurde die Wirkung von 240 mg Apalutamid einmal täglich auf das QTc-Intervall untersucht. Im

Steady-State betrug die maximale mittlere QTcF-Veränderung gegenüber Baseline 12,4 ms(zweiseitiges oberes 90 %-KI: 16,0 ms). Eine Expositions-QT-Analyse legte einenkonzentrationsabhängigen Anstieg des QTcF für Apalutamid und seinen aktiven Metaboliten nahe.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apalutamid wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten

Phase-III-Studien (ARN-509-003 für nmCRPC und 56021927PCR3002 für mHSPC) nachgewiesen.

TITAN: Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Die TITAN-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale,multizentrische klinische Studie, in der 1 052 mHSPC-Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiertwurden. Sie erhielten entweder einmal täglich 240 mg Apalutamid oral (n = 525) oder einmal täglich

Placebo (n = 527). Alle Patienten mussten mindestens eine Knochenmetastase in der Technetium 99m

Skelettszintigraphie aufweisen. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn nur isolierte Lymphknoten-oder Viszeralmetastasen (z. B. Leber oder Lunge) vorlagen. Alle Patienten in der TITAN-Studieerhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten sich zuvor einer bilateralen Orchiektomieunterzogen. Etwa 11 % der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit Docetaxel (maximal6 Zyklen, letzte Dosis ≤ 2 Monate vor Randomisierung und anhaltendes Ansprechen). Zu den

Ausschlusskriterien gehörten: bekannte Hirnmetastasen; vorherige Behandlung mit anderen

Antiandrogenen der nächsten Generation (z. B. Enzalutamid), CYP17-Inhibitoren (z. B.

Abirateronacetat), Immuntherapie (z. B. Sipuleucel-T), Radiopharmazeutika oder andere

Prostatakarzinombehandlungen; oder Krampfanfälle in der Anamnese oder Zustand mit einermöglichen Prädisposition für Krampfanfälle. Die Patienten wurden nach Gleason-Score bei Diagnose,vorheriger Anwendung von Docetaxel und Herkunft stratifiziert. In die Studie konnten Patienten mithoher als auch niedriger Tumorlast (high- und low-volume mHSPC) eingeschlossen werden. Einehohe Tumorlast (high-volume disease) war definiert als Vorliegen einer vizeralen Metastasierung mitzugleich mindestens einer Knochenmetastase oder mindestens 4 Knochenmetastasen mit mindestenseiner Knochenmetastase außerhalb der Wirbelsäule oder des Beckens. Eine niedrige Tumorlast (low-volume disease) war definiert als das Vorliegen einer oder mehrerer Knochenmetastasen, die nicht den

Kriterien der hohen Tumorlast (high-volume disease) entsprachen.

Die folgenden demografischen Patientendaten und Erkrankungsmerkmale bei Studienbeginn waren inbeiden Behandlungsarmen gleichmäßig verteilt. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 43-94).23 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Die ethnische Zugehörigkeit war wie folgt verteilt: 68 %

Kaukasier, 22 % Asiaten und 2 % Schwarze. Die Tumorlast war bei 63 % der Patienten hoch (high-volume disease) und bei 37 % der Patienten niedrig (low-volume disease). 16 % der Patienten hattensich zuvor einer Operation oder einer Radiotherapie der Prostata oder beidem unterzogen. Die

Mehrheit der Patienten (92 %) hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher. Eine vorherige

Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation bei einer nicht-metastasierenden

Erkrankung erhielten 68 % der Patienten. Obwohl die Kriterien der Kastrationsresistenz bei

Studienbeginn nicht überprüft wurden, zeigten 94 % der Patienten von Einleitung der

Androgendeprivationstherapie (ADT) bis zur ersten Dosis Apalutamid oder Placebo einen Abfall des

Prostataspezifischen Antigens (PSA). Alle Patienten (mit Ausnahme von einem in der Placebo-

Gruppe) hatten bei Eintritt in die Studie einen Performance-Status gemäß der Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1. Der häufigste Grund für das Absetzen der

Studienbehandlung in beiden Armen (n = 170 für Erleada und n = 271 für Placebo) war die

Progression der Erkrankung. Im Vergleich zu Patienten unter Erleada (54 %) erhielten mehr Patientenunter Placebo (73 %) eine nachfolgende medikamentöse antitumorale Therapie.

Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (overall survival,

OS) und das radiografisch progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival,rPFS). Die Ergebnisse für die Wirksamkeit in der TITAN-Studie sind in Tabelle 2 sowie in den

Abbildungen 1 und 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse zur Wirksamkeit für die Intent-to-treatmHSPC-Population (TITAN-Studie)

Erleada Placebo

Endpunktn = 525 n = 527

Primäres Gesamtüberlebena

Todesfälle (%) 83 (16 %) 117 (22 %)

Median, Monate (95 % KI) NE (NE, NE) NE (NE, NE)

Hazard Ratio (95 % KI)b 0,671 (0,507; 0,890)p-Wertc 0,0053

Aktualisiertes Gesamtüberlebend

Todesfälle (%) 170 (32 %) 235 (45 %)

Median, Monate (95 % KI) NE (NE, NE) 52 (42, NE)

Hazard Ratio (95 % KI)b 0,651 (0,534; 0,793)p-Wertc,e <0,0001

Radiografisches progressionsfreies Überleben

Radiografische Progression der Erkrankung oder 134 (26 %) 231 (44 %)

Tod (%)

Median, Monate (95 % KI) NE (NE, NE) 22,08 (18,46; 32,92)

Hazard Ratio (95 % KI)b 0,484 (0,391; 0,600)p-Wertc <0,0001a Dies basiert auf der vorab festgelegten Zwischenanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten.b Die Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Eine Hazard Ratio < 1 favorisiert dieaktive Behandlung.c p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach Gleason-Score bei Diagnose (≤ 7 vs. > 7), Region(Nordamerika/EU vs. andere Länder) und vorheriger Anwendung von Docetaxel (Ja vs. Nein).d Mediane Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten.e Dieser p-Wert ist nominal und wird nicht für formale statistische Tests verwendet.

NE=Nicht erreicht

Eine statistisch signifikate Verbesserung des OS und des rPFS zeigte sich in der primären Analyse bei

Patienten, die randomisiert Erleada erhielten, im Vergleich zu Patienten, denen randomisiert Placebogegeben wurde. Eine aktualisierte OS-Analyse wurde zum Zeitpunkt der abschließenden

Studienanalyse durchgeführt, als 405 Todesfälle bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von44 Monaten beobachtet wurden. Die Ergebnisse dieser aktualisierten Analyse stimmten mit denen dervordefinierten Zwischenanalyse überein. Die Verbesserung des OS wurde nachgewiesen, obwohl39 % der Patienten im Placebo-Arm auf Erleada umgestellt wurden (cross over), wobei die mediane

Behandlungsdauer bei Umstellung auf Erleada 15 Monate betrug.

Eine konsistente Verbesserung des rPFS wurde über alle Subgruppen hinweg beobachtet,einschließlich bei Patienten mit hoher oder niedriger Tumorlast (high- or low-volume disease),

Metastasierungsstadium bei der Diagnose (M0 oder M1), vorheriger Anwendung von Docetaxel (Ja vs

Nein), Alter (< 65, ≥ 65 oder ≥ 75 Jahre), PSA-Wert bei Baseline oberhalb des Medians (Ja oder Nein)und Anzahl der Knochenmetastasen (≤ 10 oder > 10).

Eine konsistente Verbesserung des OS wurde über alle Subgruppen hinweg beobachtet, einschließlichbei Patienten mit hoher oder niedriger Tumorlast (high- or low-volume disease),

Metastasierungsstadium bei der Diagnose (M0 oder M1) und Gleason-Score bei Diagnose (≤ 7 vs.> 7).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das aktualisierte Gesamtüberleben (OS); Intent-to-treatmHSPC-Population (TITAN-Studie)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS);

Intent-to-treat mHSPC-Population (TITAN-Studie)

Monate seit der Randomisierung

Apalutamid

Die Behandlung mit Erleada verzögerte die Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie statistischsignifikant (Hazard Ratio = 0,391; KI = 0,274; 0,588; p < 0,0001). Dies führte bei Patienten im

Behandlungsarm zu einer Risikoreduktion um 61% im Vergleich zu Patienten im Placebo-Arm.

SPARTAN: Nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Insgesamt 1 207 Studienteilnehmer mit nmCRPC wurden 2:1 randomisiert und erhielten in einermultizentrischen, doppelblinden klinischen Studie (Studie ARN-509-003) entweder Apalutamid oralin einer Dosis von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie(ADT) (medikamentöse Kastration oder vorherige chirurgische Kastration) oder Placebo mit ADT.

Die eingeschlossenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des Prostataspezifischen Antigens(PSADT) von ≤ 10 Monaten. Daher wurde bei ihnen ein hohes Risiko für eine unmittelbar drohende

Metastasierung und Tod aufgrund von Prostatakrebs angenommen. Alle nicht chirurgisch kastrierten

Studienteilnehmer erhielten während der Studie durchgängig eine fortlaufende ADT. Die

PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht als Grund für einen Behandlungsabbruchverwendet. Die Studienteilnehmer in beiden Armen setzten die Behandlung bis zum Fortschreiten der

Erkrankung festgestellt durch eine verblindete zentrale Bildgebungsbewertung (blinded centralimaging review, BICR), Beginn einer neuen Behandlung, nicht akzeptabler Toxizität oder

Studienabbruch fort.

Die folgenden demografischen Angaben zu den Patienten und den Krankheitsmerkmalen bei Baselinewaren in beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich 48-97);26 % der Studienteilnehmer waren 80 Jahre oder älter. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeitwar: 66 % kaukasisch, 5,6 % schwarz, 12 % asiatisch und 0,2 % andere. Siebenundsiebzig Prozent(77 %) der Studienteilnehmer in beiden Behandlungsarmen hatten zuvor eine Operation oder eine

Bestrahlung der Prostata. Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte einen Gleason-Score von 7 oder

Patienten ohne Ereignis (%)höher (81 %). Fünfzehn Prozent (15 %) der Studienteilnehmer hatten bei Studieneintritt

Beckenlymphknoten von < 2 cm. Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der Studienteilnehmer hatten zuvoreine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation, 69 % der Studienteilnehmer

Bicalutamid und 10 % der Studienteilnehmer Flutamid erhalten. Alle in die Studie eingeschlossenen

Patienten waren nicht metastasiert, beurteilt anhand der verblindeten zentralen Bildgebungsbewertung,und hatten einen ECOG PS (Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group) von 0oder 1 bei Studieneintritt.

Primärer Endpunkt war metastasenfreies Überleben (metastasis-free survival, MFS), definiert als Zeitvon der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises von BICR-bestätigten

Fernmetastasen in Knochen oder Weichteilen oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, waszuerst eintrat. Die Behandlung mit Erleada verbesserte das metastasenfreie Überleben signifikant.

Erleada verminderte das relative Risiko für Fernmetastasen oder Tod im Vergleich zu Placebo um70 % (HR = 0,30; 95 %-KI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Das mediane MFS betrug 41 Monate unter

Erleada und 16 Monate unter Placebo (siehe Abbildung 3). Unter Erleada wurde eine konsistente

Verbesserung des MFS für alle vordefinierten Subgruppen beobachtet, wie Alter, ethnische

Zugehörigkeit, Region, Lymphknotenstatus, Anzahl der früheren Hormontherapien, PSA-Wert bei

Baseline, PSA-Verdopplungszeit, ECOG-Status bei Baseline und Anwendung von osteoprotektiven

Wirkstoffen.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für metastasenfreies Überleben (MFS) in der Studie

ARN-509-003

Monate seit der Randomisierung

Patienten unter Risiko

Placebo

Apalutamid

Placebo Apalutamid

Unter Berücksichtigung aller Daten zeigten die mit Erleada und ADT behandelten Studienteilnehmergegenüber den allein mit ADT Behandelten eine signifikante Verbesserung bei den folgendensekundären Endpunkten: Zeit bis zur Metastasierung (HR = 0,28; 95 %-KI: 0,23; 0,34; p < 0,0001);progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) (HR = 0,30; 95 %-KI: 0,25; 0,36;p < 0,0001); Zeit bis zur symptomatischen Progression (HR = 0,57; 95 %-KI: 0,44; 0,73; p < 0,0001);

Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR = 0,78; 95 %-KI: 0,64; 0,96; p = 0,0161) und Zeit bis zur

Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95 %-KI: 0,49; 0,81; p = 0,0002).

Die Zeit bis zur symptomatischen Progression war definiert als die Zeit von der Randomisierung biszum Auftreten von skelettbezogenen Ereignissen, Schmerzen/Symptomen, welche die Einleitung einerneuen systemischen Krebsbehandlung erforderten oder einer lokalen/regionalen Tumorprogression,

Patienten ohne Metastasierung oder Tod (%)die eine Bestrahlung/Operation erforderte. Obwohl die Gesamtzahl der Ereignisse gering war, war die

Differenz zwischen beiden Armen ausreichend groß, um statistische Signifikanz zu erreichen. Die

Behandlung mit Erleada reduzierte das Risiko einer symptomatischen Progression um 43 % im

Vergleich zu Placebo (HR = 0,567; 95 %-KI: 0,443; 0,725; p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zursymptomatischen Progression wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht.

Bei einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 52,0 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die

Behandlung mit Erleada das Risiko zu versterben im Vergleich zu Placebo signifikant um 22 %reduzierte (HR = 0,784; 95 %-KI: 0,643; 0,956; 2-seitiges p = 0,0161). Das mediane Gesamtüberleben(OS) betrug 73,9 Monate im Erleada-Arm und 59,9 Monate im Placebo-Arm. Das vorab festgelegte

Signifikanzniveau (p ≤ 0,046) wurde überschritten und statistische Signifikanz erreicht. Diese

Verbesserung zeigte sich, obwohl 19 % der Patienten im Placebo-Arm Erleada als Folgetherapieerhielten.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (OS) in der Studie ARN-509-003bei abschließender Analyse

Die Behandlung mit Erleada reduzierte das Risiko für die Einleitung einer zytotoxischen

Chemotherapie signifikant um 37 % im Vergleich zu Placebo (HR = 0,629; 95 %-KI: 0,489; 0,808;p = 0,0002) und zeigte damit eine statistisch signifikante Verbesserung für Erleada im Vergleich zu

Placebo. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie wurde für beide

Behandlungsarme nicht erreicht.

Das PFS-2, definiert als die Zeit bis zum Tod oder Fortschreiten der Erkrankung durch PSA,radiographische oder symptomatische Progression unter oder nach der ersten Folgetherapie war beimit Erleada behandelten Studienteilnehmern im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten länger. Die

Ergebnisse zeigten eine 44 %ige Reduktion des PFS-2-Risikos unter Erleada im Vergleich zu Placebo(HR = 0,565, 95 %-KI: 0,471; 0,677; p < 0,0001).

Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität beizusätzlicher Anwendung von Erleada zur ADT und einen kleinen, aber klinisch nicht bedeutsamen

Unterschied hinsichtlich der Änderung gegenüber Baseline zugunsten von Erleada, der bei der

Beurteilung des Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) Gesamtscores und bei

Subskalen beobachtet wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Erleada eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zu fortgeschrittenem

Prostatakrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach wiederholter einmal täglicher Gabe stieg die Apalutamid-Verfügbarkeit (Cmax und Area Underthe Curve [AUC]) dosisproportional entsprechend dem Dosisbereich von 30 bis 480 mg an. Nach der

Anwendung von 240 mg einmal täglich wurde nach 4 Wochen der Steady-State von Apalutamiderreicht. Dabei akkumulierte Apalutamid im Mittel auf etwa das Fünffache im Vergleich zu einer

Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Werte (CV %) für Cmax und AUC für Apalutamid6 µg/ml (28 %) bzw. 100 µg.h/ml (32 %). Die täglichen Schwankungen der Apalutamid-

Plasmakonzentrationen waren gering, bei einem mittleren Verhältnis von Spitzen- zu Talkonzentrationvon 1,63. Bei wiederholter Gabe wurde ein Anstieg der apparenten Clearance (CL/F) beobachtet,wahrscheinlich aufgrund der Induktion des Metabolismus von Apalutamid selbst.

Im Steady-State betrugen die mittleren Werte (CV %) für Cmax und AUC für den aktiven

Hauptmetaboliten, N-Desmethylapalutamid, 5,9 µg/ml (18 %) bzw. 124 µg.h/ml (19 %).

N-Desmethylapalutamid ist charakterisiert durch ein niedriges Konzentrationszeitprofil im Steady-

State mit einem mittleren Verhältnis von Spitzen- zu Talkonzentration von 1,27. Das mittlere (CV %)

AUC-Verhältnis von Metabolit zur Ausgangssubstanz für N-Desmethylapalutamid nach wiederholter

Anwendung betrug etwa 1,3 (21 %). Basierend auf systemischer Verfügbarkeit, relativer Potenz undpharmakokinetischer Eigenschaften ist es wahrscheinlich, dass N-Desmethylapalutamid einen Beitragzur klinischen Aktivität von Apalutamid leistet.

Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration(tmax) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa100 %, was darauf hindeutet, dass Apalutamid nach oraler Anwendung vollständig resorbiert wird.

Die Anwendung von Apalutamid bei gesunden Studienteilnehmern unter Nüchternbedingungen undmit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von Cmax und AUC.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen von tmax wurde durch eine Mahlzeit um etwa 2 Stunden verzögert(siehe Abschnitt 4.2).

Apalutamid ist unter relevanten physiologischen pH-Bedingungen nicht ionisierbar. Deshalb wirdnicht erwartet, dass säurereduzierende Wirkstoffe (z. B. Protonenpumpeninhibitoren,

H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamidbeeinflussen.

In vitro sind Apalutamid und sein Metabolit N-Desmethylapalutamid Substrate des P-gp. Da

Apalutamid nach oraler Anwendung vollständig resorbiert wird, schränkt P-gp die Resorption von

Apalutamid nicht ein, deshalb wird nicht erwartet, dass die Inhibition oder Induktion von P-gp die

Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflussen.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Apalutamid im Steady-State beträgt etwa 276 l. Das

Verteilungsvolumen von Apalutamid ist größer als das Volumen der Gesamtkörperflüssigkeit, was aufeine weitgehend extravaskuläre Verteilung hindeutet.

Apalutamid und N-Desmethylapalutamid sind zu 96 % bzw. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Siebinden konzentrationsunabhängig hauptsächlich an Serumalbumin.

Nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis von 240 mg 14C-Apalutamid waren Apalutamid, seinaktiver Metabolit N-Desmethylapalutamid und ein inaktiver Carbonsäure-Metabolit mit 45 %, 44 %bzw. 3 % der gesamten 14C-AUC für den größten Teil der 14C-Radioaktivität im Plasmaverantwortlich.

Der Haupteliminationssweg von Apalutamid ist die Metabolisierung. Es wird hauptsächlich durch

CYP2C8 und CYP3A4 zu N-Desmethylapalutamid metabolisiert. Apalutamid und

N-Desmethylapalutamid werden zusätzlich durch Carbonsäureesterase weiter zu einem inaktiven

Carbonsäure-Metaboliten metabolisiert. Der Anteil von CYP2C8 und CYP3A4 bei der

Metabolisierung von Apalutamid wird nach einer Einzeldosis auf 58 % bzw. 13 % geschätzt, aber im

Steady-State wird auf Grund der Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid nach wiederholter Gabemit einer Veränderung dieser Anteile gerechnet.

Apalutamid wird, hauptsächlich in Form von Metaboliten, in erster Linie renal eliminiert. Nach oraler

Anwendung einer Einzeldosis radioaktiv markierten Apalutamids wurden 89 % der Radioaktivität biszu 70 Tage nach Anwendung wieder ausgeschieden: 65 % im Urin (1,2 % der Dosis als unverändertes

Apalutamid und 2,7 % als N-Desmethylapalutamid) und 24 % im Stuhl (1,5 % der Dosis alsunverändertes Apalutamid und 2 % als N-Desmethylapalutamid).

Nach einer Einzeldosis betrug die apparente orale Clearance (CL/F) von Apalutamid 1,3 l/h underhöhte sich auf 2,0 l/h im Steady-State nach einmal täglicher Gabe. Die mittlere effektive

Halbwertszeit von Apalutamid bei Patienten beträgt im Steady-State etwa 3 Tage.

In vitro-Daten legen nahe, dass Apalutamid und sein Metabolit N-Desmethylapalutamid keine

Substrate von BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind.

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen, Alter, ethnischer

Zugehörigkeit und anderen extrinsischen Faktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid sind im

Folgenden zusammengefasst.

Es wurde keine Studie mit Apalutamid bezogen auf Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Einepharmakokinetische Populationsanalyse wurde unter Verwendung von Daten aus klinischen Studienmit Teilnehmern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Teilnehmerndurchgeführt. Auf dieser Grundlage wurde kein signifikanter Unterschied bei der systemischen

Exposition von Apalutamid bei Teilnehmern mit vorbestehender leichter bis moderater

Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und89 ml/min/1,73 m2; N = 585) im Vergleich zu Teilnehmern mit einer normalen Nierenfunktion bei

Baseline (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; N = 372) beobachtet. Die potenzielle Auswirkung schwerer

Nierenfunktionsstörungen oder terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) wurdewegen unzureichender Daten nicht bestimmt.

Eine Studie zu Leberfunktionsstörungen verglich die systemische Verfügbarkeit von Apalutamid und

N-Desmethylapalutamid bei Teilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung (N = 8, Child-Pugh-

Klasse A, mittlerer Wert = 5,3) oder moderater Leberfunktionsstörung (N = 8, Child-Pugh-Klasse B,mittlerer Wert = 7,6) bei Baseline gegenüber gesunden Kontrollteilnehmern mit normaler

Leberfunktion (N = 8). Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 240 mg Apalutamid betrug die

Geometric Mean Ratio (GMR) für AUC und Cmax für Apalutamid bei Studienteilnehmern mit leichter

Leberfunktionsstörung 95 % bzw. 102 % und die GMR für AUC und Cmax für Apalutamid bei

Studienteilnehmern mit moderater Leberfunktionsstörung 113 % bzw. 104 %, jeweils im Vergleich zugesunden Kontrollteilnehmern. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klasse C) liegen keine klinischen und pharmakokinetischen Daten für Apalutamid vor.

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch relevanten Unterschiede der

Pharmakokinetik von Apalutamid zwischen Weißen (Kaukasier, Hispanoamerikaner oder Latinos;

N = 761), Schwarzen (afrikanischer Herkunft oder Afroamerikaner; N = 71), Asiaten (ohne Japaner;

N = 58) und Japanern (N = 58).

Eine populationspharmakokinetischen Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich: 18 bis 94 Jahre) keinenklinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Apalutamid hat.

Apalutamid war in Bezug auf Genotoxizität in einem Standardset von in-vitro- und in-vivo-Testsnegativ.

In einer 6-monatigen Studie an der männlichen, transgenen Maus (Tg.rasH2) war Apalutamid bei

Dosierungen bis zu 30 mg/kg pro Tag nicht karzinogen, was für Apalutamid bzw.

N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei derempfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an männlichen Sprague-Dawley Ratten wurde Apalutamid in

Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (das entspricht dem 0,2-; 0,7- bzw. 2,5-Fachen der AUC bei

Patienten nach der empfohlenen Dosis von 240 mg) oral per Schlundsonde verabreicht. Es wurdenneoplastische Befunde einschließlich einer erhöhten Inzidenz des Leydigzell-Adenoms und -

Karzinoms des Hodens nach Dosen von 5 mg/kg/Tag oder höher, des Adenokarzinoms und

Fibroadenoms der Brust bei 15 mg/kg/Tag oder 50 mg/kg/Tag und des Follikelzelladenoms der

Schilddrüse bei 50 mg/kg/Tag festgestellt. Diese Befunde wurden als spezifisch für Ratten und daherals nur begrenzt relevant für den Menschen angesehen.

Pharmakologisch bedingt wird die männliche Fertilität wahrscheinlich durch die Behandlung mit

Apalutamid beeinträchtigt; darauf weisen die Ergebnisse toxikologischer Studien bei wiederholter

Anwendung hin. In Toxizitätsstudien an männlichen Ratten und Hunden wurde bei wiederholter

Anwendung von auf der AUC basierenden humantherapeutischen Dosierungen Atrophie,

Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im

Reproduktionssystem beobachtet.

In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde nach 4-wöchiger Gabe von Dosierungen imhumantherapeutischen Bereich basierend auf der AUC eine Verminderung der Spermakonzentrationund -motiliät, der Kopulations- und Fertilitätsraten (bei der Paarung mit unbehandelten Weibchen)beobachtet. Dies war einhergehend mit vermindertem Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen undder Nebenhoden. Die Effekte an männlichen Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Anwendung von

Apalutamid reversibel.

In einer vorläufigen Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Ratten verursachte Apalutamideine Entwicklungstoxizität, als es während des Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6 bis 20)in oralen Dosierungen von 25, 50 oder 100 mg/kg KG/Tag angewendet wurde. Diese Dosierungenführten zu systemischen Expositionen, die ungefähr dem 2-, 4- bzw. 6-Fachen der Exposition des

Menschen bei einer Dosierung von 240 mg/Tag entsprachen (gemessen an der AUC). Die Ergebnissezeigten nicht-trächtige Weibchen bei Dosierungen von 100 mg/kg KG/Tag und embryofetale Letalität(Resorptionen) bei Dosierungen ≥ 50 mg/kg KG/Tag, verringerter fetaler Anogenitalabstand und einemissgebildete Hypophyse (abgerundete Form) bei Dosierungen ≥ 25 mg/kg KG/Tag.

Skelettveränderungen (nicht-verknöcherte Phalangen, überzählige kurze thorakolumbale Rippenund/oder Anomalien des Zungenbeins) wurden ebenfalls bei Dosierungen ≥ 25 mg/kg KG/Tagfestgestellt, ohne dass sich dies auf das mittlere Gewicht des Fetus auswirkte.

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Hypromelloseacetatsuccinat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Macrogol-Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer

Nicht zutreffend.

2 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses

Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen(PP)-

Verschluss. Jede Flasche enthält 30 Filmtabletten und insgesamt 2 g Kieselgel als Trockenmittel.

Durchsichtige PVC-PCTFE-Folienblisterpackung mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium,versiegelt in einer kindergesicherten Walletpackung.

- Jeder 28-Tage Karton enthält 28 Filmtabletten in 2 Papp-Walletpackungen mit je14 Filmtabletten.

- Jeder 30-Tage Karton enthält 30 Filmtabletten in 3 Papp-Walletpackungen mit je10 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/18/1342/004

EU/1/18/1342/005

EU/1/18/1342/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Januar 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.