ERIVEDGE 150mg kapseln merkblatt medikamente

Erivedge 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel Erivedge enthält 150 mg Vismodegib.

Jede Hartkapsel enthält 71,5 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Pinkfarbenes, opakes Unterteil mit dem Aufdruck '150 mg“ und graues, opakes Oberteil mit dem

Aufdruck 'VISMO“, in schwarzer Tinte. Die Kapsel hat die ‚Größe 1‘ (Abmessungen19,0 mm x 6,6 mm).

Erivedge wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit:

* symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom

* lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nichtgeeignet ist (siehe Abschnitt 5.1).

Erivedge soll nur von einem oder unter Aufsicht eines spezialisierten Arztes verschrieben werden, derin der Behandlung der zugelassenen Indikation erfahren ist.

Die empfohlene Dosis beträgt eine 150-mg-Kapsel einmal täglich.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollen Patienten dazu angewiesen werden, die vergessene Dosisnicht nachträglich einzunehmen, sondern die Anwendung mit der nächsten Dosis wie geplantfortzusetzen.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Erivedge bis zur Krankheitsprogression oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortgeführt. Behandlungsunterbrechungen von biszu 4 Wochen waren, je nach individueller Verträglichkeit, zulässig.

Der Nutzen einer Behandlungsfortsetzung soll regelmäßig bewertet werden, wobei die optimale

Behandlungsdauer von Patient zu Patient unterschiedlich ist.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Von den insgesamt 138 Patienten, die in 4 klinische Studien zur Untersuchung von Erivedge beimfortgeschrittenen Basalzellkarzinom eingeschlossen waren, waren ungefähr 40 % ≥ 65 Jahre alt.

Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine Unterschiede zwischen diesen Patienten undjüngeren Patienten festgestellt.

Es wird nicht erwartet, dass eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung die Elimination von

Vismodegib beeinflusst, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Über Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung sollen engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung, entsprechend den Kriterien der National Cancer Institute Organ Dysfunction

Working Group (NCI-ODWG) für Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 5.2):

* leicht: Gesamt-Bilirubin (TB) ≤ Obergrenze für Normalwerte (ULN), Aspartat-

Aminotransferase (AST) > ULN oder ULN < TB ≤ 1,5 x ULN, AST unerheblich

* mäßig: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, AST unerheblich

* schwer: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, AST unerheblich

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Erivedge ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter18 Jahren nicht erwiesen.

Da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) darf dieses

Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Erivedge ist zum Einnehmen. Die Kapseln müssen als Ganzes und mit Wasser geschluckt werden. Siekönnen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Kapseln dürfen nicht geöffnet werden, um eine unbeabsichtigte Exposition der Patienten und desmedizinischen Fachpersonals zu vermeiden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Schwangere oder stillende Frauen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

* Frauen im gebärfähigen Alter, die sich nicht an das Erivedge Schwangerschaftsverhütungs-

Programm halten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

* Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

Embryofetaler Tod oder schwere Geburtsfehler

Die Anwendung von Erivedge bei Schwangeren kann zu embryofetalem Tod oder schweren

Geburtsfehlern führen (siehe Abschnitt 4.6). Bei verschiedenen Tierspezies ist gezeigt worden, dass

Hedgehog-Signaltransduktionsweg-Inhibitoren (siehe Abschnitt 5.1), wie z. B. Vismodegib,embryotoxisch und/oder teratogen sind und schwere Missbildungen, einschließlich kraniofaziale

Anomalien, Mittellinienfehlbildungen und Gliedmaßendefekte, verursachen können (siehe

Abschnitt 5.3). Erivedge darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Kriterien für eine Frau im gebärfähigen Alter (WCBP)

Eine WCBP wird im Erivedge Schwangerschaftsverhütungs-Programm folgendermaßen definiert:

* eine geschlechtsreife Frau, die

* während der letzten 12 aufeinanderfolgenden Monate mindestens eine Menstruationhatte,

* keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovariektomie unterzogen wurde oder keinemedizinisch bestätigte, permanente, prämature Ovarialinsuffizienz hat,

* keinen XY-Genotyp besitzt, kein Turner-Syndrom oder eine Uterusagenesie hat,

* nach einer Krebstherapie, einschließlich einer Behandlung mit Erivedge, amenorrhoischwird.

Für eine WCBP

Erivedge ist bei einer WCBP, die sich nicht an das Erivedge Schwangerschaftsverhütungs-Programmhält, kontraindiziert.

Eine WCBP muss verstehen, dass:

* Erivedge ein teratogenes Risiko für das ungeborene Kind darstellt,

* sie Erivedge nicht anwenden darf, wenn sie schwanger ist oder eine Schwangerschaft plant,

* sie innerhalb von 7 Tagen vor Einleitung der Behandlung mit Erivedge einen negativen

Schwangerschaftstest vorweisen muss, der unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt wurde,

* sie während der Behandlung monatlich einen Schwangerschaftstest durchführen muss, auchwenn sie amenorrhoisch geworden ist,

* sie während der Behandlung mit Erivedge und noch 24 Monate nach ihrer letzten Dosis nichtschwanger werden darf,

* sie in der Lage sein muss, die empfohlenen Verhütungsmaßnahmen zu befolgen,

* sie während ihrer Behandlung mit Erivedge zwei der empfohlenen Verhütungsmethodenanwenden muss (siehe Abschnitt 'Verhütung“ unten und Abschnitt 4.6), es sei denn, sieverpflichtet sich, keinen Geschlechtsverkehr zu haben (vollständige Abstinenz),

* sie ihrem Arzt mitteilen muss, wenn während der Behandlung und 24 Monate nach ihrer letzten

Dosis, eines der folgenden Ereignisse auftritt:

* wenn sie schwanger wird oder glaubt schwanger zu sein,

* wenn ihre Menstruation überfällig ist,

* wenn sie keine Verhütungsmethoden mehr anwendet, es sei denn, sie verpflichtet sich,keinen Geschlechtsverkehr zu haben (vollständige Abstinenz),

* wenn sie während der Behandlung ihre Verhütungsmethode ändern muss.

* sie während und noch 24 Monate nach ihrer Behandlung mit Erivedge nicht stillen darf.

Für Männer

Vismodegib ist in den Spermien nachweisbar. Um eine potenzielle fetale Exposition während einer

Schwangerschaft zu vermeiden, muss ein männlicher Patient verstehen, dass:

* Erivedge ein teratogenes Risiko für das ungeborene Kind darstellt, wenn er ungeschützten

Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau hat,

* er immer die empfohlenen Verhütungsmethoden anwenden muss (siehe Abschnitt'Verhütung“ unten und Abschnitt 4.6),

* er seinen behandelnden Arzt informieren muss, wenn seine Partnerin während seiner

Behandlung mit Erivedge oder noch zwei Monate nach seiner letzten Dosis schwanger wird.

Für medizinisches Fachpersonal (MFP)

Das MFP muss die Patienten insoweit schulen, dass sie alle Verpflichtungen aus dem Erivedge

Schwangerschaftsverhütungs-Programm verstehen und anerkennen.

WCBP

Weibliche Patienten müssen während der Behandlung mit Erivedge und noch 24 Monate nach derletzten Dosis zwei der empfohlenen Verhütungsmethoden anwenden, einschließlich einer sehrzuverlässigen Methode und einer Barrieremethode (siehe Abschnitt 4.6).

Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Erivedge und noch zwei Monate nach derletzten Dosis beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau immer ein Kondom (wenn verfügbar, mit

Spermiziden) anwenden, auch wenn bei ihnen eine Vasektomie durchgeführt wurde (siehe

Abschnitt 4.6).

Schwangerschaftstests

Bei einer WCBP soll innerhalb von 7 Tagen vor Einleitung der Behandlung und während der

Behandlung mit Erivedge monatlich ein Schwangerschaftstest unter ärztlicher Aufsicht durchgeführtwerden. Schwangerschaftstests sollen eine minimale Sensitivität von 25 mIE/ml, je nach lokaler

Verfügbarkeit, aufweisen. Patientinnen, die während der Behandlung mit Erivedge eine Amenorrhöentwickeln, müssen die monatlichen Schwangerschaftstests während der Behandlung fortsetzen.

Verschreibungs- und Abgabebeschränkungen bei WCBP

Die initiale Verschreibung und Abgabe von Erivedge soll innerhalb von maximal 7 Tagen nach einemnegativen Schwangerschaftstest erfolgen (Tag des Schwangerschaftstests = Tag 1). Die Verschreibungvon Erivedge sollte auf 28 Behandlungstage limitiert werden, und eine Fortsetzung der Behandlungerfordert eine neue Verschreibung.

Trainingsmaterialien

Zur Unterstützung des medizinischen Fachpersonals und der Patienten bei der Vermeidungembryonaler und fetaler Exposition gegenüber Erivedge wird der Inhaber der Zulassung

Trainingsmaterialien (Erivedge Schwangerschaftsverhütungs-Programm) zur Verfügung stellen, umdie potenziellen Risiken, die mit der Anwendung von Erivedge einhergehen, zu verdeutlichen.

Wirkungen auf die postnatale Entwicklung

Nach Exposition mit Erivedge wurde bei Kindern und Jugendlichen über einen vorzeitigen

Epiphysenschluss und eine frühzeitige Pubertät berichtet. Aufgrund der langen

Eliminationshalbwertszeit können diese Ereignisse auch nach Absetzen des Arzneimittels eintretenoder weiter fortschreiten. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass Vismodegib schwere, irreversible

Veränderungen der wachsenden Zähne (Degeneration/Nekrose von Odontoblasten, Bildung vonflüssigkeitsgefüllten Zysten in der Zahnpulpa, Ossifikation des Wurzelkanals und Hämorrhagien) undein prämatures Schließen der epiphysären Wachstumsfuge bewirkt. Die Resultate zum vorzeitigen

Epiphysenschluss deuten auf ein potenzielles Risiko für Kleinwuchs und Zahndeformationen bei

Kleinkindern und Kindern hin (siehe Abschnitt 5.3).

Blutspende

Patienten sollen während der Behandlung mit Erivedge und noch 24 Monate nach der letzten Dosisvon Erivedge kein Blut spenden.

Samenspende

Männliche Patienten sollen während der Behandlung mit Erivedge und noch 2 Monate nach der letzten

Dosis von Erivedge keine Samen spenden.

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin oder

Phenytoin) soll vermieden werden, da das Risiko verringerter Plasmakonzentrationen und verringerter

Wirksamkeit von Vismodegib nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch Abschnitt 4.5).

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei Anwendung nach der Markteinführung wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severecutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Fällen von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischerepidermaler Nekrolyse (SJS/TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) und akutergeneralisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich sein können, berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn bei einem Patienten/einer Patientin eine dieser Reaktionen in Zusammenhangmit der Anwendung von Vismodegib aufgetreten ist, darf die Behandlung mit Vismodegib bei diesem

Patienten/dieser Patientin zu keinem Zeitpunkt wiederaufgenommen werden.

Erivedge Kapseln enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu‚natriumfrei‘.

Wirkung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf Vismodegib

Es werden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen (PK) Wechselwirkungen zwischen

Vismodegib und pH-Wert erhöhenden Stoffen erwartet. Die Ergebnisse einer klinischen Studie zeigteneine Abnahme der ungebundenen Wirkstoffkonzentrationen von Vismodegib um 33 % nach 7-tägigergleichzeitiger Behandlung mit 20 mg Rabeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) - jeweils2 Stunden vor der Einnahme von Vismodegib gegeben. Es ist nicht zu erwarten, dass diese

Wechselwirkung klinisch signifikant ist.

Es werden keine klinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und CYP450-

Inhibitoren erwartet. Die Ergebnisse einer klinischen Studie zeigten eine Zunahme der ungebundenen

Wirkstoffkonzentrationen von Vismodegib um 57 % am siebten Tag nach gleichzeitiger Behandlungmit täglich 400 mg Fluconazol (einem moderaten CYP2C9-Inhibitor). Es ist jedoch nicht zu erwarten,dass diese Wechselwirkung klinisch signifikant ist. Die tägliche Gabe von 200 mg Itraconazol (einemstarken CYP3A4-Inhibitor) hatte keinen Einfluss auf die AUC0-24h von Vismodegib nach einer7-tägigen gleichzeitigen Behandlung bei gesunden Probanden.

Es sind keine klinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und P-gp-

Inhibitoren zu erwarten. Die Ergebnisse einer klinischen Studie zeigten bei gesunden Probanden keineklinisch signifikante PK-Wechselwirkung zwischen Vismodegib und Itraconazol (einem starken

P-Glykoprotein-Inhibitor).

Wenn Vismodegib gleichzeitig mit CYP-Induktoren angewendet wird (Rifampicin, Carbamazepin,

Phenytoin, Johanniskraut), kann die Verfügbarkeit von Vismodegib verringert sein (siehe

Abschnitte 4.3. und 4.4).

Wirkung von Vismodegib auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Kontrazeptive Steroide

Ergebnisse einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie bei Krebspatienten haben gezeigt, dass diesystemische Exposition von Ethinylestradiol und Norethindron bei gleichzeitiger Anwendung von

Vismodegib nicht verändert ist. Da die Wechselwirkungsstudie nur über einen Zeitraum von 7 Tagenlief, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Vismodegib bei längerer Behandlung ein Induktor von

Enzymen ist, die kontrazeptive Steroide metabolisieren. Eine Induktion kann zu einem Abfall dersystemischen Exposition des kontrazeptiven Steroids und dadurch zu einer verringerten kontrazeptiven

Wirkung führen.

Wirkungen auf spezifische Enzyme und Transporter

Aus In-vitro-Studien geht hervor, dass Vismodegib das Potenzial besitzt, als Inhibitor des Brustkrebs-

Resistenz-Proteins (BCRP) zu agieren. In-vivo-Wechselwirkungsdaten sind nicht verfügbar. Es kannnicht ausgeschlossen werden, dass Vismodegib zu einer erhöhten Exposition von Arzneimitteln führenkann, die über dieses Protein transportiert werden, wie z. B. Rosuvastatin, Topotecan und Sulfasalazin.

Eine gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen und eine Dosisanpassung kannnotwendig sein.

Es werden keine klinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und CYP450-

Substraten erwartet. In vitro war CYP2C8 die empfindlichste CYP-Isoform für die Vismodegib-

Inhibierung. Trotzdem haben Ergebnisse einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Krebspatientengezeigt, dass die systemische Exposition von Rosiglitazon (einem CYP2C8-Substrat) beigleichzeitiger Anwendung mit Vismodegib nicht verändert wird. Daher kann eine CYP-Enzym-

Inhibierung durch Vismodegib in vivo ausgeschlossen werden.

In vitro ist Vismodegib ein Inhibitor von OATP1B1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass

Vismodegib die Exposition gegenüber Substraten von OATP1B1 erhöhen kann, wie z. B. Bosentan,

Ezetimib, Glibenclamid, Repaglinid, Valsartan und Statine. Besonders bei der Anwendung von

Vismodegib in Kombination mit einem Statin ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP)

Aufgrund des Risikos für durch Vismodegib verursachten embryofetalen Tod oder schwere

Geburtsfehler dürfen Frauen, die Erivedge einnehmen, nicht schwanger sein oder während der

Behandlung und noch 24 Monate nach der letzten Dosis schwanger werden (siehe Abschnitte 4.3 und4.4).

Erivedge ist bei WCBP, die sich nicht an das Erivedge Schwangerschaftsverhütungs-Programmhalten, kontraindiziert.

Bei Schwangerschaft oder überfälliger Menstruation

Wenn die Patientin schwanger wird, ihre Menstruation überfällig ist oder die Patientin aus anderen

Gründen vermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie ihren behandelnden Arzt sofortinformieren.

Ein anhaltendes Ausbleiben der Menstruation muss während einer Behandlung mit Erivedge als

Hinweis für eine Schwangerschaft angesehen werden, bis eine medizinische Bewertung und

Bestätigung vorliegen.

Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP)

Eine WCBP muss in der Lage sein, die empfohlenen Verhütungsmaßnahmen zu befolgen. Sie musswährend der Behandlung mit Erivedge und noch 24 Monate nach Erhalt der letzten Dosis zwei derempfohlenen Verhütungsmethoden anwenden, einschließlich einer sehr zuverlässigen Methode undeiner Barrieremethode. WCBP, deren Menstruation unregelmäßig ist oder ausgesetzt hat, müssen die

Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung befolgen.

Vismodegib ist in den Spermien nachweisbar. Um eine potenzielle fetale Exposition während einer

Schwangerschaft zu vermeiden, müssen männliche Patienten während der Behandlung mit Erivedgeund noch 2 Monate nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau immer ein

Kondom (wenn verfügbar, mit Spermiziden) anwenden, auch wenn bei ihnen eine Vasektomiedurchgeführt wurde.

Im Folgenden sind empfohlene, sehr zuverlässige Verhütungsmethoden aufgeführt:

* Injektion eines Hormondepots,

* Eileitersterilisation,

* Vasektomie,

* intrauterine Methoden.

Im Folgenden sind empfohlene Barrieremethoden aufgeführt:

* Jedes Kondom für den Mann (wenn verfügbar, mit Spermiziden),

* Diaphragma (wenn verfügbar, mit Spermiziden).

Bei Anwendung an Schwangeren kann Erivedge zu embryofetalem Tod oder schweren Geburtsfehlernführen (siehe Abschnitt 4.4). Bei verschiedenen Tierarten wurde gezeigt, dass Hedgehog-

Signaltransduktionsweg-Inhibitoren (siehe Abschnitt 5.1) wie Vismodegib embryotoxisch und/oderteratogen sind und schwere Missbildungen, einschließlich kraniofaziale Anomalien,

Mittellinienfehlbildungen und Gliedmaßendefekte, verursachen können (siehe Abschnitt 5.3). Wennbei einer mit Erivedge behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlungumgehend abgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, in welchen Mengen Vismodegib in die Muttermilch übertritt. Da Erivedge das

Potenzial besitzt, schwerwiegende Entwicklungsstörungen zu verursachen, dürfen Frauen während der

Einnahme von Erivedge und noch 24 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe Abschnitte 4.3und 5.3).

Beim Menschen kann die weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Erivedge eingeschränkt sein(siehe Abschnitt 5.3). Die Reversibilität einer Fertilitätsstörung ist nicht bekannt. Zusätzlich wurde inklinischen Studien mit WCBP Amenorrhö beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb soll mit WCBP,vor Beginn einer Behandlung mit Erivedge, über Maßnahmen zur Erhaltung der Fertilität gesprochenwerden.

Bei Männern wird das Auftreten einer Fertilitätsstörung nicht erwartet (siehe Abschnitt 5.3).

Erivedge hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die bei ≥ 30 % der Patientenaufgetreten sind, waren Muskelspasmen (74,6 %), Alopezie (65,9 %), Dysgeusie (58,7 %),

Gewichtsverlust (50,0 %), Müdigkeit (47,1 %), Übelkeit (34,8 %) und Diarrhö (33,3 %).

UAWs sind nachfolgend in Tabelle 1 nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die UAWs nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Sicherheit von Erivedge wurde in klinischen Studien mit 138 Patienten, die wegenfortgeschrittenem Basalzellkarzinom (aBCC), was sowohl das metastasierte BCC (mBCC) als auchdas lokal fortgeschrittene BCC (laBCC) einschließt, behandelt wurden, bewertet. In vier offenen,klinischen Studien der Phase I und II wurden Patienten mit mindestens einer Dosis Erivedge als

Monotherapie in Dosen von ≥ 150 mg behandelt. Dosen > 150 mg führten in klinischen Studien nichtzu höheren Plasmakonzentrationen und Patienten mit Dosen > 150 mg wurden in die Analyse miteingeschlossen. Zusätzlich wurde die Sicherheit in einer nach der Zulassung durchgeführten Studiebewertet. Diese Studie umfasste 1.215 Patienten mit aBCC, die bezüglich der Sicherheit auswertbarwaren und die mit 150 mg behandelt wurden. Allgemein war das beobachtete Sicherheitsprofil sowohlbei Patienten mit mBCC als auch bei Patienten mit laBCC und studienübergreifend vergleichbar, wieunten beschrieben.

Tabelle 1: UAWs bei Patienten, die mit Erivedge behandelt wurden

MedDRA SOK Sehr häufig Häufig Häufigkeit nicht bekannt

Endokrine Frühzeitige Pubertät****

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Verminderter Dehydratation

Ernährungsstörungen Appetit

Erkrankungen des Dysgeusie Hypogeusie

Nervensystems Ageusie

Erkrankungen des Übelkeit Oberbauchschmerzen

Gastrointestinaltrakts Diarrhö Bauchschmerzen

Dyspepsie

Leber- und Anstieg der Arzneimittelbedingter

Gallenerkrankungen Leberenzyme** Leberschaden*****

Erkrankungen der Alopezie Madarosis Stevens-Johnson Syndrom

Haut und des Pruritus Anormales (SJS)/toxische epidermale

Unterhautzellgewebes Ausschlag Haarwachstum Nekrolyse (TEN),

Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie undsystemischen Symptomen(DRESS) sowie akutegeneralisierteexanthematische Pustulose(AGEP)******

Skelettmuskulatur-, Muskelspasmen Rückenschmerzen Vorzeitiger

Bindegewebs- und Arthralgie Brustmuskelschmerzen Epiphysenschluss****

Knochenerkrankungen Schmerzen in Myalgieden Gliedmaßen Leistenschmerzen

Schmerzen des

Bewegungsapparates

Anstieg der

Kreatinphosphokinaseim Blut***

Erkrankungen der Amenorrhö*

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

MedDRA SOK Sehr häufig Häufig Häufigkeit nicht bekannt

Allgemeine Gewichtsverlust Asthenie

Erkrankungen und Müdigkeit

Beschwerden am Schmerzen

Verabreichungsort

Jegliche Berichterstattung basiert auf UAWs aller Grade, entsprechend den National Cancer Institute - Common

Terminology Criteria for Adverse Events,v3.0, außer an anders ausgewiesenen Stellen.

*Von den 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom waren 10 WCBP. Bei drei dieser Frauen wurde

Amenorrhö beobachtet (30 %).

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

**Einschließlich bevorzugter Bezeichnungen: pathologischer Leberfunktionstest, Blut-Bilirubin erhöht, Gamma-

Glutamyl-Transferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, Leberenzyme erhöht.

*** Beobachtet bei 1.215 bezüglich der Sicherheit auswertbaren Patienten in einer nach der Zulassung durchgeführten

Studie.

**** Nach Markteinführung wurde über Einzelfälle bei Patienten mit Medulloblastom berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

***** Nach Markteinführung wurde über Fälle von Arzneimittelbedingtem Leberschaden berichtet.

****** Nach Markteinführung wurde über Fälle von schweren kutanen Nebenwirkungen (SCARs, einschließlich

SJS/TEN, DRESS sowie AGEP) berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erivedge wurde in Dosen, die 3,6-mal höher waren als die empfohlene Dosis von 150 mg täglich,angewendet. In diesen klinischen Studien wurde kein Anstieg der Plasmaspiegel von Vismodegib oderder Toxizität beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XJ01.

Vismodegib ist ein oral verfügbarer, niedermolekularer Inhibitor des Hedgehog-

Signaltransduktionsweges. Das über das Hedgehog-Transmembranprotein-Smoothened (SMO)abgegebene Hedgehog-Transduktionssignal führt zur Aktivierung und nuklearen Lokalisierung der

Gliom-assoziierten Onkogen(GLI-) Transkriptionsfaktoren und der Aktivierung der Hedgehog-

Zielgene. Viele dieser Gene sind an der Proliferation, dem Überleben und der Differenzierungbeteiligt. Vismodegib bindet und hemmt das SMO-Protein und blockiert dadurch die Hedgehog-

Signaltransduktion.

Bei der Pivotalstudie ERIVANCE BCC (SHH4476g) handelt es sich um eine internationale,einarmige, multizentrische 2-Kohorten-Studie. Ein metastasiertes Basalzellkarzinom wurde definiertals ein Basalzellkarzinom, das sich zusätzlich zur Haut auch in andere Körperteile, darunter

Lymphknoten, Lunge, Knochen und/oder innere Organe, ausgebreitet hat. Patienten mit laBCC hatten

Hautläsionen, die nicht operativ entfernt werden konnten (inoperabel, mehrfach rezidivierend, wenneine Heilung durch Resektion als unwahrscheinlich angesehen wurde oder wenn eine Operation zustarker Deformierung oder Morbidität geführt hätte) und bei denen eine Strahlentherapie nichterfolgreich, kontraindiziert oder ungeeignet war. Vor Studieneinschluss wurde die Diagnose

Basalzellkarzinom histologisch bestätigt. Patienten mit Gorlin-Syndrom, die mindestens einfortgeschrittenes Basalzellkarzinom hatten und die Einschlusskriterien erfüllten, kamen für eine

Studienteilnahme in Frage. Die Patienten wurden täglich mit einer Dosis Erivedge 150 mg zum

Einnehmen behandelt.

Das mittlere Alter der Patienten, bei denen die Wirksamkeit bewertet werden konnte, lag bei 62 Jahren(46 % waren älter als 65 Jahre), 61 % waren männlich und 100 % kaukasisch. In der Kohorte mitmBCC hatten 97 % der Patienten vorangegangene Behandlungen erhalten, einschließlich Operation(97 %), Strahlentherapie (58 %) und systemische Therapien (30 %). In der Kohorte mit laBCC(n = 63) hatten 94 % der Patienten vorangegangene Behandlungen erhalten, einschließlich Operation(89 %), Strahlentherapie (27 %) und systemische/topische Therapien (11 %). Die mediane Dauer der

Behandlung bei allen Patienten betrug 12,9 Monate (zwischen 0,7 und 47,8 Monaten).

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), bewertet durch eine unabhängige

Prüfungseinrichtung (Independent Review Facility, IRF), zusammengefasst in Tabelle 2. Dasobjektive Ansprechen wurde als vollständiges oder partielles Ansprechen definiert, das an zweiaufeinanderfolgenden Bewertungszeitpunkten, die mindestens 4 Wochen auseinanderlagen,festgestellt wurde. In der mBCC-Kohorte wurde das Tumoransprechen anhand der Kriterien für die

Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST), Version 1.0 bewertet. In der laBCC-

Kohorte wurde das Tumoransprechen anhand einer visuellen Bewertung des externen Tumors und der

Geschwüre, bildgebender Verfahren zur Tumorerkennung (wenn angebracht) und Tumorbiopsiebewertet. In der Kohorte mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom wurde ein Patient als

Ansprecher beurteilt, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien zutreffend war und keine

Progression aufgetreten ist: (1) ≥ 30 % Verringerung der Läsionsgröße (Summe der längsten

Durchmesser [SLD]) der Zielläsionen ab Baseline, durch Röntgen festgestellt; (2) ≥ 30 % von außensichtbare Verringerung der Größe der SLD der Zielläsionen ab Baseline; (3) vollständiges Abklingender Geschwüre in allen Zielläsionen. Die Schlüsseldaten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: SHH4476g Erivedge Wirksamkeitsergebnisse (IRF-bewertet 21 Monate und

Prüfarzt-bewertet 39 Monate Follow-up nach Einschluss des letzten Patienten):

Patienten, bei denen die Wirksamkeit bewertet werden kann *,†

IRF-bewertet Prüfarzt-bewertetmBCC laBCC** mBCC laBCC**(n = 33) (n = 63) (n = 33) (n = 63)

Patienten mit Ansprechen 11 (33,3 %) 30 (47,6 %) 16 (48,5 %) 38 (60,3 %)95 % KI für (19,2 %; (35,5 %; (30,8 %; (47,2 %;

Gesamtansprechen 51,8 %) 60,6 %) 66,2 %) 71,7 %)

Vollständiges Ansprechen 0 14 (22,2 %) 0 20 (31,7 %)

Partielles Ansprechen 11 (33,3 %) 16 (25,4 %) 16 (48,5 %) 18 (28,6 %)

Stabile Erkrankung 20 22 14 15

Fortschreitende 1 8 2 6

Erkrankung‡

Mediane Ansprechdauer 7,6 9,5 14,8 26,2(Monate)(95 % KI) (5,5; 9,4) (7,4; 21,4) (5,6; 17,0) (9,0; 37,6)

Medianes progressionsfreies 9,5 9,5 9,3 12,9

Überleben (Monate)(95 % KI) (7,4; 11,1) (7,4; 14,8) (7,4; 16,6) (10,2; 28,0)

Medianes Gesamtüberleben 33,4 NE(Monate) (18,1; NE) (NE, NE)(95 % KI)1-Jahr-Überlebensrate 78,7 % 93,2 %(95 % KI) (64,7; 92,7) (86,8; 99,6)

NE = nicht bewertbar

* Die Patientenpopulation, bei der die Wirksamkeit bewertet werden konnte, wird definiert als Anzahl allereingeschlossenen Patienten, die Erivedge erhalten haben, unabhängig von der Menge, und bei der die durch einenunabhängigen Pathologen durchgeführte Beurteilung des archivierten Gewebes oder der Baseline-Biopsie mit BCCübereingestimmt hat.† Nicht bewertbare/fehlende Daten liegen von 1 Patient mit mBCC und 4 Patienten mit laBCC vor.‡ Progression in der laBCC-Kohorte ist nach den folgenden Kriterien definiert: (1) ≥ 20 % Anstieg der Summe der längsten

Durchmesser (SLD) ausgehend vom Nadir in den Zielläsionen (entweder durch Röntgen oder anhand von außen sichtbarer

Durchmesser festgestellt), (2) neue Geschwüre in den Zielläsionen, die mindestens über eine Dauer von 2 Wochenfortbestehen, ohne Anzeichen einer Heilung zu zeigen, (3) neue Läsionen, die durch Röntgen oder klinische

Untersuchungen festgestellt wurden, (4) Progression von Nicht-Zielläsionen nach RECIST.

** 54 % der Patienten mit laBCC hatten keinen histopathologischen Nachweis von BCC nach 24 Wochen.

Wie in den Balkendiagrammen in den Abbildungen 1 und 2, in denen die maximale Verringerung der

Größe der Zielläsion(en) bei jedem Patienten nach Bewertung durch IRF abgebildet ist, erkennbar, istes bei der Mehrheit der Patienten in beiden Kohorten zu einer Verkleinerung des Tumors gekommen.

Abbildung 1: SHH4476g Kohorte mit metastasiertem BCC

Hinweis: Die Tumorgröße basiert auf der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen. PD = progressive

Erkrankung, SD = stabile Erkrankung, PR = partielles Ansprechen. 3 Patienten hatten eine prozentuale

Veränderung der Tumorgröße von 0; dies wird durch die kleinen positiven Säulen in der Abbildungrepräsentiert. 4 Patienten wurden nicht in die Abbildung mit aufgenommen: 3 Patienten mit stabiler Erkrankungwurden nur auf Nicht-Zielläsionen untersucht und 1 Patient konnte nicht bewertet werden.

Abbildung 2: SHH4476g Kohorte mit lokal fortgeschrittenem BCC

Hinweis: Die Tumorgröße basiert auf der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen. PD = progressive

Erkrankung, SD = stabile Erkrankung, R = Ansprechen, * = vollständiges Verschwinden der/des

Geschwüre/Geschwürs. Die Bewertung des Ansprechens basierte auf einem zusammengesetzten Endpunkt, wieoben definiert. Bei vier Patienten wurden die Läsionen nicht gemessen und die Patienten daher nicht in die

Bewertung aufgenommen.

Zeit bis zur maximalen Tumorreduktion

Bei Patienten, bei denen es zu einer Tumorreduktion kam, betrug die mediane Zeit bis zur maximalen

Tumorreduktion bei laBCC-Patienten 5,6 Monate und bei mBCC-Patienten 5,5 Monate, basierend aufder IRF-Bewertung. Nach Bewertung durch den Prüfarzt betrug die mediane Zeit bis zur maximalen

Tumorreduktion bei laBCC-Patienten 6,7 Monate und bei mBCC-Patienten 5,5 Monate.

Therapeutische Dosen von Erivedge zeigten in einer ausführlichen QTc-Studie mit 60 gesunden

Probanden keine Wirkung auf das QTc-Intervall.

Studienergebnisse nach der Zulassung

Eine nach der Zulassung durchgeführte, offene, nicht vergleichende, multizentrische, klinische Phase-

II-Studie (MO25616) wurde bei 1.232 Patienten mit fortgeschrittenem BCC durchgeführt, von denen1.215 Patienten mit laBCC (n = 1.119) oder mBCC (n = 96) bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheitauswertbar waren. Als laBCC wurden Hautläsionen definiert, die für eine Operation nicht geeignetwaren (inoperabel oder wenn eine Operation zu starker Deformierung führen würde) und bei deneneine Strahlentherapie nicht erfolgreich oder kontraindiziert war. Als metastasiertes BCC wurdenhistologisch bestätigte Fernmetastasen definiert. Vor dem Studieneinschluss wurde die Diagnose BCCdurch eine histologische Untersuchung bestätigt. Die Patienten wurden einmal täglich mit 150 mg

Erivedge oral behandelt.

Das mediane Alter aller Patienten betrug 72 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (57 %),8 % wiesen mBCC und 92 % laBCC auf. In der metastasierten Kohorte durchlief die Mehrheit der

Patienten eine vorangegangene Behandlung, einschließlich Operation (91 %), Strahlentherapie (62 %)und systemischer Therapie (16 %). In der lokal fortgeschrittenen Kohorte durchlief die Mehrheit der

Patienten eine vorangegangene Behandlung, einschließlich Operation (85 %), Strahlentherapie (28 %)und systemischer Therapie (7 %). Die mediane Behandlungsdauer von allen Patienten betrug8,6 Monate (Bereich 0 bis 44,1).

Von den Patienten aus der für die Wirksamkeit auswertbaren Population mit einer messbaren undhistologisch bestätigten Erkrankung sprachen auf die Behandlung in den laBCC- und mBCC-Kohortengemäß der RECIST-Kriterien v1.1. 68,5 % bzw. 36,9 % der Patienten an. Von den Patienten, die einbestätigtes Ansprechen (partiell oder vollständig) aufwiesen, betrug die mediane Dauer des

Ansprechens 23,0 Monate (95 % KI: 20,4; 26,7) in der laBCC-Kohorte und 13,9 Monate (95 % KI:9,2; NE) in der mBCC-Kohorte. Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 4,8 % der Patienten in dermBCC-Kohorte und bei 33,4 % in der laBCC-Kohorte erzielt. Ein partielles Ansprechen wurde bei32,1 % der Patienten in der mBCC-Kohorte und bei 35,1 % in der laBCC-Kohorte erzielt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Erivedge eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Basalzellkarzinomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Erivedge besitzt eine hohe Permeabilität mit geringer Löslichkeit in Wasser (BCS Klasse 2). Diemittlere (CV %) absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Erivedge beträgt 31,8 (14,5) %. Die

Resorption ist, belegt durch das Fehlen eines dosisproportionalen Expositionsanstiegs nach einer

Einzeldosis von 270 mg und 540 mg Erivedge, sättigbar. Unter klinisch relevanten Bedingungen(Steady State) wird die PK von Vismodegib nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst. Deswegenkann Erivedge zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Das Verteilungsvolumen von Vismodegib ist niedrig und liegt im Bereich 16,4 bis 26,6 l. Bei klinischrelevanten Konzentrationen ist die In-vitro-Bindung von Vismodegib an humane Plasmaproteine hoch(97 %). Vismodegib bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an saures Alpha-1-

Glykoprotein (AAG). In klinisch relevanten Konzentrationen ist die In-vitro-Bindung an AAGsättigbar. Die Plasmaproteinbindung ex vivo liegt bei Humanpatienten bei > 99 %. Die

Konzentrationen von Vismodegib stehen in starker Korrelation zu den AAG-Spiegeln, mit parallelen

Fluktuationen von AAG und gesamtem Vismodegib über die Zeit und beständig niedrigen,ungebundenen Vismodegib-Spiegeln.

Vismodegib wird langsam, durch Kombination aus Metabolisierung und Ausscheidung derursprünglichen Arzneimittelsubstanz, eliminiert. Mehr als 98 % der gesamten zirkulierenden

Konzentrationen (einschließlich assoziierter Metabolite) von Vismodegib sind im Plasmavorherrschend. Vismodegib wird im Menschen durch die folgenden Stoffwechselwege eliminiert:

Oxidierung, Glucuronidierung und gelegentlich vorkommende Pyridin-Ring-Spaltung. CYP2C9scheint in vivo zum Teil zum Stoffwechsel von Vismodegib beizutragen.

Nach oraler Anwendung einer radioaktiv markierten Dosis wird Vismodegib resorbiert und langsamdurch Kombination aus Metabolisierung und Ausscheidung der ursprünglichen Arzneimittelsubstanzeliminiert, wobei der größte Teil mit den Fäzes (82 % der angewendeten Dosis) und 4,4 % derangewendeten Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Vismodegib und assoziierte

Stoffwechselprodukte werden primär über die Leber eliminiert.

Nach ununterbrochener einmal täglicher Dosierung scheint die Pharmakokinetik von Vismodegibaufgrund sättigbarer Absorption und sättigbarer Proteinbindung nicht linear zu sein. Nach einer oralen

Einzeldosis beträgt die terminale Halbwertszeit von Vismodegib ca. 12 Tage.

Die scheinbare Halbwertszeit von Vismodegib im Steady State wird bei kontinuierlicher täglicher

Dosierung auf 4 Tage geschätzt. Nach kontinuierlicher täglicher Dosierung kommt es zu einer3-fachen Akkumulierung der gesamten Plasmakonzentration von Vismodegib.

Vismodegib inhibiert in vitro UGT2B7 und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass in vivo im

Darm eine Inhibierung stattfindet.

Zur Anwendung bei älteren Personen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien mit aBCCwaren ungefähr 40 % der Patienten ≥ 65 Jahre. Populationspharmakokinetische Analysen deutendarauf hin, dass das Alter keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Steady-State-

Konzentrationen von Vismodegib hat.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse kombinierter Daten von 121 Männernund 104 Frauen schien das Geschlecht keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vismodegibzu haben.

Bevölkerungsgruppen

Zu nicht kaukasischen Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Da die Anzahl der Probandennicht-kaukasischen Ursprungs unter 3 % der Gesamtpopulation ausmachte (6 Schwarze,219 Kaukasier), wurden die Bevölkerungsgruppen in der populationspharmakokinetischen Analysenicht als Kovariate bewertet.

Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vismodegib ist gering. Daher ist esunwahrscheinlich, dass eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion eine klinisch bedeutsame

Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vismodegib hat. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (BSA-indexierter CrCl 50 bis80 ml/min, n = 58) und mäßiger (BSA-indexierter CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16)

Nierenfunktionsstörung, hat eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion keine klinischbedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Vismodegib (siehe Abschnitt 4.2). Über

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur sehr begrenzte Daten vor.

Die Hauptausscheidungswege von Vismodegib umfassen den Leberstoffwechsel und die Gallen-/Darm-Sekretion. In einer klinischen Studie mit Patienten mit Leberfunktionsstörung (Grad der

Störung basierend auf AST und Gesamt-Bilirubinwerten der Patienten) hat sich nach Mehrfachdosenvon Vismodegib gezeigt, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), mäßiger(NCI-ODWG-Kriterien, n = 6) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Leberfunktionsstörungdas pharmakokinetische Profil von Vismodegib vergleichbar war mit dem von Patienten mit normaler

Leberfunktion (n = 9) (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht genügend pharmakokinetische Daten vor.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Erivedge wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden bewertet.

Im Allgemeinen war die Verträglichkeit von Erivedge in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an

Ratten und Hunden durch nicht spezifische Manifestationen von Toxizität, einschließlich verringerter

Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme, limitiert. Zusätzliche Befunde bei klinisch relevanten

Expositionen schließen veränderten Stuhl, Skelettmuskulatur-Zuckungen oder -Zittern, Alopezie,

Schwellungen, follikuläre Hyperkeratose, Entzündung der Pfotenballen und erhöhte LDL- und HDL-

Cholesterinwerte ein. Verringerte Hämatokrit- oder Thrombozytenwerte wurden bei manchen Hundenunter klinisch relevanten Expositionen beobachtet. Es gab jedoch bei den betroffenen Tieren keinen

Nachweis für eine primäre Wirkung auf das Knochenmark.

Studien zu Kanzerogenität wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Ein karzinogenes Potenzialwurde lediglich bei Ratten beobachtet und beschränkte sich auf gutartige Haarfollikeltumoren wie

Pilomatrixome und Keratoakanthome, die unter dem ≥ 0,1-Fachen bzw. ≥ 0,6-Fachen der AUC0‑24 h im

Steady State bei der für den Menschen empfohlenen Dosis auftraten. Bei keiner der untersuchten

Spezies wurden maligne Tumoren gefunden. In klinischen Studien mit Erivedge wurden keinegutartigen Haarfollikeltumoren berichtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes für den Menschenist unsicher.

In In-vitro-Versuchen (bakterielle Mutagenese [Ames] und Chromosomenaberrationstest an humanen

Lymphozyten) oder im In-vivo-Mikronukleustest an Rattenknochenmark wurde kein Beweis für

Genotoxizität gefunden.

In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden eine signifikante Erhöhung desabsoluten Gewichts der Samenbläschen und eine Verringerung des absoluten Gewichts der Prostatabeobachtet. Zusätzlich war das Verhältnis von Organgewicht zu terminalem Körpergewicht bei

Epididymis, Cauda Epididymis, Hoden und Samenbläschen signifikant erhöht. In der gleichen Studiewurden bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag nach Beendigung der Behandlungs- oder

Regenerationsphase (vergleichbar mit dem 1,3-Fachen der AUC0-24h im Steady State bei derempfohlenen Dosis beim Menschen) keine histopathologischen Befunde bezüglich der männlichen

Reproduktionsorgane und keine Wirkung auf männliche Fertilitätsendpunkte, einschließlich der

Prozentzahl motiler Spermien, beobachtet. Zusätzlich wurden in den allgemeinen Toxizitätsstudienmit Vismodegib über eine Dauer von bis zu 26 Wochen bei geschlechtsreifen Ratten und Hundenkeine Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet. Eine erhöhte Anzahldegenerierter Keimzellen und Hypospermie wurden bei nicht geschlechtsreifen Hunden in der4-wöchigen allgemeinen Toxizitätsstudie bei einer Dosis von ≥ 50 mg/kg/Tag berichtet. Der

Zusammenhang mit Vismodegib war nicht eindeutig.

In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden bei einer Dosis von100 mg/kg/Tag direkt nach Beendigung der Behandlung Vismodegib-abhängige Wirkungen auf dieweiblichen Reproduktionsorgane beobachtet. Darunter fiel eine verringerte Anzahl an Nidationen, eineerhöhte Prozentzahl an Präimplantationsverlusten und eine verringerte Anzahl an Muttertieren mitlebensfähigen Embryonen. Nach einer 16-wöchigen Regenerationsphase wurden keine vergleichbaren

Beobachtungen gemacht. Es wurden keine korrelativen histopathologischen Veränderungenbeobachtet. Die Exposition weiblicher Ratten mit 100 mg/kg/Tag ist vergleichbar mit dem 1,2-Fachender AUC0-24h im Steady State bei der empfohlenen Dosis beim Menschen. Zusätzlich wurde bei derallgemeinen 26-wöchigen Vismodegib-Toxizitätsstudie bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag eineverringerte Anzahl der Gelbkörper im Eierstock beobachtet. Diese Wirkung war nach Ablauf einer8-wöchigen Regenerationsphase nicht reversibel.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten während der Organogenesetäglich Vismodegib verabreicht wurde, passierte Vismodegib die Plazentaschranke und war schwertoxisch für den Conceptus. Missbildungen, einschließlich kraniofaziale Anomalien, offenes Perineum,fehlende oder zusammengewachsene Finger oder Zehen, wurden bei Feten von Muttertieren, mit

Dosen, die 20 % der typischen Steady-State-Exposition beim Menschen entsprechen, beobachtet undbei höheren Dosen wurde eine 100%ige Embryoletalität beobachtet.

Postnatale Entwicklung

Es wurden keine Studien zur Bewertung des Potenzials von Vismodegib zur Beeinflussung derpostnatalen Entwicklung durchgeführt. Jedoch stellen in Toxizitätsstudien an Ratten mit klinischrelevanten Expositionen beobachtete irreversible Veränderungen der wachsenden Zähne und einverfrühtes Schließen der epiphysären Wachstumsfuge Risiken für die postnatale Entwicklung dar.

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Natriumdodecylsulfat

Povidon (K29/32)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (Typ A)

Talkum

Magnesiumstearat

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss; sie enthält 28 Hartkapseln. Das Material des

Schnappdeckels der Flasche ist Polypropylen. Der Schnappdeckel ist mit gewachster Zellstoffpappeausgekleidet, die mit einem Aluminiumfilm überzogen ist. Jede Packung enthält eine Flasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel ist nach Ende der Behandlung umgehend entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen (wenn zutreffend, z. B. durch Zurückgeben der Kapseln an die Apothekeoder den Arzt).

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/13/848/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Juli 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. Juli 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.