ERBITUX 5mg / ml infusionslösung merkblatt medikamente

Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung

1 ml Infusionslösung enthält 5 mg Cetuximab.

Eine Durchstechflasche mit 20 ml enthält 100 mg Cetuximab.

Eine Durchstechflasche mit 100 ml enthält 500 mg Cetuximab.

Cetuximab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Säugerzelllinie (Sp2/0)gewonnener chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Farblose Lösung.

Erbitux wird angewendet zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit Ras-Wildtyp

* in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie,

* als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX,

* als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagthat und die Irinotecan nicht vertragen.

Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1.

Erbitux wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und

Halsbereich

* in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung,

* in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/odermetastasierende Erkrankung.

Die Verabreichung von Erbitux muss stets unter Aufsicht eines in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen. Während der Infusion und mindestenseine Stunde über deren Ende hinaus ist der Patient engmaschig zu überwachen. Die notwendige

Ausrüstung zur Durchführung von Notfallmaßnahmen muss einsatzbereit sein.

Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mindestens 1 Stunde vor der Verabreichung von

Cetuximab mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorbehandelt werden. Diese

Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen.

Bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom wird Cetuximab in Kombination mit einer

Chemotherapie oder als Monotherapie angewendet (siehe Abschnitt 5.1). Der Nachweis des

Ras-Wildtyp-Status (K-Ras und N-Ras) ist vor Beginn der Behandlung mit Erbitux erforderlich. Der

Mutationsstatus sollte durch ein erfahrenes Labor unter Einsatz validierter Prüfmethoden zum

Nachweis von K-Ras (Exons 2, 3 und 4)- und N-Ras (Exons 2, 3 und 4)-Mutationen bestimmt werden(siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Erbitux kann einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.

Wöchentliches Dosierungsschema

Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2

Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.

Zweiwöchentliches Dosierungsschema

Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab/m2

Körperoberfläche.

Angaben zur Dosierung sowie zu empfohlenen Dosisänderungen von gleichzeitig angewandten

Chemotherapeutika sind den Produktinformationen dieser Arzneimittel zu entnehmen. Zwischen dem

Ende der Cetuximab-Infusion und der Gabe der anderen Arzneimittel muss ein Mindestabstand voneiner Stunde eingehalten werden.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Cetuximab bis zum Fortschreiten der Grunderkrankungfortzusetzen.

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

In Kombination mit einer Strahlentherapie

Zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und

Halsbereich wird Cetuximab in Kombination mit Bestrahlung angewendet. Es wird empfohlen, die

Behandlung mit Cetuximab eine Woche vor der Bestrahlung zu beginnen und bis zum Ende des

Bestrahlungszeitraumes fortzusetzen.

Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2

Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.

In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie

Bei Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und

Halsbereich wird Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie angewendet,gefolgt von Cetuximab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung (siehe

Abschnitt 5.1). Zwischen dem Ende der Cetuximab-Infusion und der Chemotherapie muss ein

Mindestabstand von einer Stunde eingehalten werden.

Erbitux kann einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.

Wöchentliches Dosierungsschema

Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2

Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.

Zweiwöchentliches Dosierungsschema

Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab/m2

Körperoberfläche.

Bisher wurden nur Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion untersucht (siehe

Abschnitt 4.4).

Cetuximab wurde bei Patienten mit vorbestehenden hämatologischen Erkrankungen nicht untersucht(siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, allerdings liegen Erfahrungen mit Patientenim Alter von ≥75 Jahren nur in beschränktem Umfang vor.

Es gibt in den zugelassenen Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von Cetuximab bei

Kindern und Jugendlichen.

Erbitux 5 mg/ml wird intravenös entweder mit einer Infusionspumpe oder als Tropfinfusion oder miteinem Perfusor verabreicht (Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6).

Die Initialdosis sollte langsam gegeben werden, um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zuminimieren (siehe Abschnitt 4.4). Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 120 Minuten. Beinachfolgenden Gaben von Cetuximab darf die Infusionsgeschwindigkeit 10 mg/min nichtüberschreiten. Wenn die Erstinfusion gut vertragen wird, beträgt die empfohlene Infusionsdauer beimwöchentlichen Dosierungsschema mit 250 mg/m2 60 Minuten und beim zweiwöchentlichen

Dosierungsschema mit 500 mg/m2 120 Minuten.

Erbitux ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen(Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab.

Die Kombination von Erbitux mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist kontraindiziert bei Patientenmit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit Ras-Mutation oder unbekanntem Ras-Mutationsstatus(siehe auch Abschnitt 4.4).

Vor Beginn einer Kombinationsbehandlung sind die Gegenanzeigen für die gleichzeitig angewandten

Chemotherapeutika oder für eine Strahlentherapie zu beachten.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Infusionsbedingte Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen

Häufig können schwere infusionsbedingte Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionenauftreten, die in einigen Fällen zum Tode führen. Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten

Reaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Cetuximab erforderlich.

Gegebenenfalls sind Notfallmaßnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reaktionen könnenanaphylaktischer oder anaphylaktoider Natur sein oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)darstellen. Die Symptome können während der ersten Infusion und auch noch mehrere Stundendanach oder bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die

Möglichkeit eines derartig verspäteten Einsetzens aufzuklären und ihnen nahezulegen, bei Symptomenoder Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Die Symptome können

Bronchospasmen, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock umfassen. Inseltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet.

Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb weniger Minuten während der ersten Infusionauftreten, z. B. wenn es zu einer Kreuzreaktion zwischen bereits gebildeten IgE-Antikörpern und

Cetuximab kommt. Diese Reaktionen gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher undkönnen trotz Gabe einer Prämedikation auftreten.

Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen ist stark erhöht bei Patienten mit einer bekannten Allergiegegen rotes Fleisch oder Zeckenbisse oder positiven Ergebnissen bei Tests auf IgE-Antikörper gegen

Cetuximab (α-1-3-Galactose). Bei diesen Patienten sollte Cetuximab nur verabreicht werden nachsorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einschließlich alternativer Behandlungen undnur unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal mit Zugang zu einsatzbereiter

Ausrüstung zur Durchführung von Reanimationen.

Die erste Dosis sollte langsam gegeben werden. Dabei müssen alle Vitalparameter mindestens zwei

Stunden lang engmaschig kontrolliert werden. Wenn bei der ersten Infusion innerhalb der ersten15 Minuten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen werden. Voreiner erneuten Infusion sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter

Berücksichtigung möglicher, beim Patienten bereits gebildeter, IgE-Antikörper erfolgen.

Kommt es im späteren Verlauf der Infusion oder bei einer nachfolgenden Infusion zu einerinfusionsbedingten Reaktion, ist die weitere Behandlung von der Schwere der Reaktion abhängig:

a) Grad 1 Langsame Infusion unter engmaschiger Überwachung fortsetzenb) Grad 2 Langsame Infusion fortsetzen und unverzüglich die Symptome behandelnc) Grad 3 und 4 Infusion sofort abbrechen und Symptome intensiv behandeln. Die weitere

Anwendung von Cetuximab ist kontraindiziert.

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) tritt typischerweise innerhalb einer Stunde nach Infusion aufund geht weniger häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher. Ein CRS ist normalerweise im

Rahmen der ersten Infusion am stärksten ausgeprägt.

Sehr häufig sind leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen mit Symptomen wie Fieber,

Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot, die in engem zeitlichem Zusammenhang vor allem zur ersten

Infusion von Cetuximab stehen. Wenn beim Patienten leichte oder mittelschwere infusionsbedingte

Reaktionen auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden. Es wird empfohlen, auchalle nachfolgenden Infusionen mit der langsameren Infusionsgeschwindigkeit durchzuführen.

Eine engmaschige Beobachtung der Patienten ist erforderlich, vor allem während der ersten

Anwendung. Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und bestehenden Herz-Lungen-

Erkrankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.

Erkrankungen der Atemwege

Es traten Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), auch mit tödlichem Ausgang, auf, wobeidie meisten Patienten japanischer Herkunft waren.

Bei den tödlich verlaufenen Fällen lagen häufig Stör- oder Einflussfaktoren vor, z. B. einegleichzeitige Chemotherapie, die bekanntlich mit ILD assoziiert ist, oder vorbestehende

Lungenerkrankungen. Solche Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Im Falle von

Symptomen (wie z. B. Atemnot, Husten oder Fieber) oder radiologischen Befunden, die auf eine ILDhindeuten, sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen.

Wenn eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Cetuximababgebrochen und der Patient angemessen behandelt werden.

Nebenwirkungen von Cetuximab sind vorwiegend Hautreaktionen, die insbesondere in Kombinationmit einer Chemotherapie einen schweren Verlauf nehmen können. Das Risiko von

Sekundärinfektionen (hauptsächlich bakteriell) ist erhöht und es wurden Fälle von staphylogenem

Lyell-Syndrom, nekrotisierender Fasziitis und Sepsis, in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang,berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen sind sehr häufig und können unter Umständen eine Unterbrechung oder Beendigungder Behandlung erfordern. Entsprechend den klinischen Praxisleitlinien sollte die prophylaktische

Gabe von oralen Tetrazyklinen (6-8 Wochen) und die topische Anwendung einerfeuchtigkeitsspendenden 1%igen Hydrocortisoncreme erwogen werden. Zur Behandlung von

Hautreaktionen wurden mäßig bis stark wirksame topische Kortikosteroide oder orale Tetrazyklineeingesetzt.

Beim Auftreten von nicht tolerierbaren oder schweren Hautreaktionen (≥Grad 3; Common

Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) muss die Behandlung mit Cetuximab unterbrochenwerden. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die Hautreaktion auf

Grad 2 zurückgebildet hat.

Ist diese schwere Hautreaktion zum ersten Mal aufgetreten, kann die Behandlung ohne

Dosisanpassung wieder aufgenommen werden.

Treten die schweren Hautreaktionen ein zweites oder drittes Mal auf, muss die Cetuximabtherapieerneut abgebrochen werden.

Wenn sich die Reaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat, darf die Behandlung nach dem zweiten

Auftreten nur mit einer um 20 % niedrigeren Dosis (200 mg/m2 Körperoberfläche beim wöchentlichen

Dosierungsschema, 400 mg/m2 Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema) undnach dem dritten Auftreten nur mit einer um 40 % niedrigeren Dosis (150 mg/m2 Körperoberflächebeim wöchentlichen Dosierungsschema, 300 mg/m2 Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen

Dosierungsschema) wieder aufgenommen werden.

Wenn eine schwere Hautreaktion zum vierten Mal auftritt oder sich während der

Therapieunterbrechung nicht auf Grad 2 zurückbildet, muss die Behandlung mit Cetuximab endgültigabgebrochen werden.

Elektrolytstörungen

Häufig tritt ein fortschreitender Abfall des Magnesium-Serumspiegels auf, der zu schwerer

Hypomagnesiämie führen kann. Die Hypomagnesiämie ist nach Absetzen von Cetuximab reversibel.

Zusätzlich kann es infolge einer Diarrhö zu einer Hypokaliämie kommen. Eine Hypokalzämie kannebenfalls auftreten; vor allem in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die

Häufigkeit einer schweren Hypokalzämie erhöht sein.

Vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Cetuximab wird eine Bestimmungder Elektrolytwerte im Serum empfohlen. Falls erforderlich wird ein Elektrolytersatz empfohlen.

Neutropenie und damit verbundene infektiöse Komplikationen

Für Patienten, die Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie erhalten,besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie, die zu nachfolgendeninfektiösen Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Diese

Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere jene, die Hautläsionen, Mukositis odereine Diarrhö entwickeln (was möglicherweise das Auftreten von Infektionen erleichtert) (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei der Behandlung von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen des Kopf-und Halsbereichs und Kolorektalkarzinomen wurde eine erhöhte Häufigkeit schwerer und gelegentlichtödlich verlaufender kardiovaskulärer Ereignisse und behandlungsbedingter Todesfälle beobachtet. Inmanchen Studien wurde eine Assoziation mit einem Alter ≥ 65 Jahren oder dem Allgemeinzustandbeobachtet. Bei der Verschreibung von Cetuximab sollte der kardiovaskuläre Status und der

Allgemeinzustand der Patienten und eine begleitende Verabreichung kardiotoxischer Substanzen wiez. B. Fluoropyrimidine berücksichtigt werden.

Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, wie akuteoder sich verschlechternde Entzündung des Auges, Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit,verschwommenes Sehen, Schmerzen im Auge und/oder gerötete Augen, sollten umgehend einen

Augenarzt aufsuchen.

Bei Bestätigung der Diagnose einer ulzerativen Keratitis sollte die Behandlung mit Cetuximabunterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzenund die Risiken einer Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden.

Cetuximab sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oderschwerer Form eines trockenen Auges mit Vorsicht angewendet werden. Die Verwendung von

Kontaktlinsen ist auch ein Risikofaktor für Keratitis und Ulzeration.

Patienten mit Ras-mutiertem Kolorektalkarzinom

Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom, deren Tumoren Ras-Mutationen aufweisenoder bei denen der Ras-Tumorstatus unbekannt ist, nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer

Studien zeigen für Tumoren mit Ras-Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis.

Insbesondere zeigte sich bei diesen Patienten bei Verwendung von Cetuximab als Zusatzbehandlungzu FOLFOX4 ein negativer Effekt auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die

Gesamtüberlebenszeit (OS) (siehe Abschnitt 5.1).

Ähnliche Befunde wurden auch von der Gabe von Cetuximab als Zusatzbehandlung zu XELOX in

Kombination mit Bevacizumab (CAIRO2) berichtet. In dieser Studie gelang es jedoch auch nicht,positive Effekte auf die PFS oder OS bei Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren zu zeigen.

Bisher wurden nur Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion untersucht (Serumkreatinin≤ das 1,5fache, Serumtransaminasen ≤ das 5fache und Serumbilirubin ≤ das 1,5fache des oberen

Normalwerts).

Es liegen keine Erfahrungen mit Cetuximab bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden

Laborwerte vor:

* Hämoglobin < 9 g/dl

* Leukozyten < 3 000/mm³

* absolute Neutrophilen < 1 500/mm³

* Thrombozyten < 100 000/mm³

Erfahrungen mit dem Einsatz von Cetuximab in Kombination mit Bestrahlung zur Behandlung von

Kolorektalkarzinomen liegen nur in beschränktem Umfang vor.

Die Wirksamkeit von Cetuximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Aus einer Phase-I-Studie gingen keine neuen sicherheitsrelevanten Hinweise bei Kindern und

Jugendlichen hervor.

In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren

Leukopenie oder einer schweren Neutropenie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu einer alleinigenplatin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu einer höheren Inzidenz infektiöser

Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen traten häufiger kardiovaskuläre Ischämien(einschließlich Herzinfarkt und kongestive Herzinsuffizienz) sowie häufiger ein Hand-Fuß-Syndrom(palmar-plantare Erythrodysästhesie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.

In Kombination mit Capecitabin und Oxaliplatin (XELOX) kann die Häufigkeit einer schweren

Diarrhö erhöht sein.

In einer formalen Wechselwirkungsstudie blieben die pharmakokinetischen Parameter von Cetuximabnach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Irinotecan (350 mg/m² Körperoberfläche)unverändert. Ebenso blieb auch die Pharmakokinetik von Irinotecan bei gleichzeitiger Applikation von

Cetuximab unbeeinflusst.

Mit Cetuximab wurden beim Menschen bisher keine weiteren formalen Studien zur Erfassung von

Wechselwirkungen durchgeführt.

EGFR ist an der fetalen Entwicklung beteiligt. Begrenzte Beobachtungen an Tieren deuten darauf hin,dass Cetuximab die Plazenta passiert, und auch von anderen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sieplazentagängig sind. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf Teratogenität. Es kamjedoch zu einem dosisabhängigen Anstieg der Abortrate (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keineausreichenden Daten von schwangeren Frauen oder stillenden Müttern vor.

Es wird dringend empfohlen, Erbitux bei Schwangeren sowie bei allen Frauen, die keine zuverlässige

Empfängnisverhütung betreiben, nur dann anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutterdas mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Da nicht bekannt ist, ob Cetuximab in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, während der

Therapie und mindestens bis zu zwei Monate nach der letzten Gabe nicht zu stillen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Cetuximab auf die Fertilität beim Menschen vor. Die

Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht im Rahmen formaler Tierstudienbeurteilt worden (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Kommt es bei Patienten behandlungsbedingt zu Symptomen,die das Konzentrations- und Reaktionsvermögen beeinträchtigen, empfiehlt es sich, bis zum

Abklingen solcher Wirkungen vom Führen eines Kraftfahrzeugs bzw. vom Bedienen von Maschinenabzusehen.

Die wesentlichen Nebenwirkungen von Cetuximab sind Hautreaktionen (bei über 80 % der Patienten),

Hypomagnesiämie (bei über 10 % der Patienten) und infusionsbedingte Reaktionen (mit leichten bismittelschweren Symptomen bei über 10 % der Patienten, mit schweren Symptomen bei über 1 % der

Patienten).

Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Mit Sternchen (*) sind Nebenwirkungen gekennzeichnet, zu denen unter der nachstehenden Tabelleweitere Informationen aufgeführt sind.

Sehr häufig: Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4).

Häufig: Dehydratation, insbesondere infolge Diarrhö oder Mukositis;

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4); Anorexie, die zu Gewichtsverlustführen kann.

Häufig: Kopfschmerzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Aseptische Meningitis.

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Blepharitis; Keratitis.

Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.

Gelegentlich: Lungenembolie; Interstitielle Lungenerkrankung, die tödlich verlaufenkann (siehe Abschnitt 4.4).

Häufig: Diarrhö; Übelkeit; Erbrechen.

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, AP).

Sehr häufig: Hautreaktionen*.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse.

Häufigkeit nicht bekannt: Superinfektionen von Hautläsionen*.

Sehr häufig: Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe

Abschnitt 4.4); Mukositis, darunter einige schwere Fälle. Mukositis kannzu Epistaxis führen.

Häufig: Schwere infusionsbedingte Reaktionen, in einigen Fällen mit tödlichem

Verlauf (siehe Abschnitt 4.4); Müdigkeit.

Weitere Informationen

Insgesamt wurden keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede beobachtet.

Hautreaktionen können bei über 80 % der Patienten auftreten und äußern sich vor allem inakneartigem Hautausschlag und/oder weniger häufig in Pruritus, Hauttrockenheit, Hautabschuppung,

Hypertrichose oder Nagelstörungen (z. B. Paronychie). Etwa 15 % der Hautreaktionen sind schwer,darunter einzelne Fälle von Hautnekrosen. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb derersten drei Behandlungswochen. In der Regel bilden sie sich nach Therapieende im Laufe der Zeitohne Folgeerscheinungen zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden(siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit durch Cetuximab hervorgerufenen Hautläsionen sind möglicherweise für

Superinfektionen (z. B. mit S. aureus) prädisponiert, was Komplikationen wie Cellulitis, Erysipel oder

- eventuell mit tödlichem Ausgang - staphylogenes Lyell-Syndrom (Staphylococcal scalded skinsyndrome), nekrotisierende Fasziitis oder eine Sepsis nach sich ziehen kann.

Bei Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapeutika sind auch deren

Produktinformationen zu beachten.

In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren

Leukopenie oder einer schweren Neutropenie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu einer alleinigenplatin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu einer höheren Inzidenz infektiöser

Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen traten häufiger kardiovaskuläre Ischämien(einschließlich Herzinfarkt und kongestive Herzinsuffizienz) sowie häufiger ein Hand-Fuß-Syndrom(palmar-plantare Erythrodysästhesie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.

In Verbindung mit einer lokalen Bestrahlung des Kopf- und Halsbereiches traten zusätzlich die füreine Strahlentherapie typischen Nebenwirkungen auf (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dysphagieoder Leukopenie, hauptsächlich in Form einer Lymphozytopenie). In einer randomisierten,kontrollierten klinischen Studie an 424 Patienten traten eine schwere akute Strahlendermatitis und

Mukositis sowie verzögerte bestrahlungsbedingte Nebenwirkungen etwas häufiger bei Patienten auf,die eine Bestrahlung in Kombination mit Cetuximab erhielten, als bei Patienten, die nur eine

Strahlentherapie erhielten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Anwendung von wöchentlichen Dosen über 250 mg/m² Körperoberfläche oder zweiwöchentlichen

Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. In klinischen Studienmit Dosen von bis zu 700 mg/m² alle zwei Wochen stimmte das Sicherheitsprofil mit dem in

Abschnitt 4.8 beschriebenen überein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper,

ATC-Code: L01FE01

Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.

EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen, des Ablaufs des

Zellzyklus, der Angiogenese, Zellmigration sowie der zellulären Invasion bzw. Metastasierungbeteiligt.

Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5- bis 10fach höheren Affinität als endogene

Liganden. Cetuximab blockiert die Bindung endogener EGFR-Liganden und hemmt dadurch die

Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisierung des EGFR und kann somit zu dessen

Downregulierung führen. Außerdem kann Cetuximab gezielt zytotoxische Effektorzellen des

Immunsystems auf die EGFR-exprimierenden Tumorzellen lenken und auf diese Weise die

Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) vermitteln.

Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie.

Das vom Protoonkogen Ras (Rat Sarcoma) codierte Protein spielt eine zentrale, nachgeschaltete Rollein der Signaltransduktionskette von EGFR. In Tumoren trägt die Aktivierung von Ras durch EGFRzur EGFR-vermittelten gesteigerten Proliferation, zum Zellüberleben sowie zur Produktionangiogenesefördernder Faktoren bei.

Ras ist eine der am häufigsten aktivierten Onkogenfamilien bei Krebserkrankungen des Menschen.

Mutationen der Ras-Gene an bestimmten 'Hotspots“ auf den Exons 2, 3 und 4 bewirken diekonstitutive Aktivierung der Ras-Proteine, unabhängig von einer Signalwirkung durch EGFR.

Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation und induziert die Apoptose

EGFR-exprimierender humaner Tumorzellen. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von

Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo hemmt

Cetuximab die Exprimierung von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und reduziert die

Neuvaskularisierung und Metastasierung von Tumoren.

Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist eine klassenspezifische Wirkungmonoklonaler chimärer Antikörper. Derzeit liegen nur begrenzt Daten zur Entwicklung von HACAsvor. Insgesamt wurden bei 3,4 % der untersuchten Patienten messbare HACA-Titer festgestellt. Die

Inzidenz variierte in den Zielindikationsstudien zwischen 0 % und 9,6 %. Zur neutralisierenden

Wirkung von HACAs auf Cetuximab liegen bislang keine aussagekräftigen Erkenntnisse vor. Das

Auftreten von HACA korrelierte nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen odereiner anderen Nebenwirkung von Cetuximab.

Der immunhistochemische Nachweis der EGFR-Exprimierung in Tumormaterial erfolgte mit einemdiagnostischen Test (EGFR PharmDx). Ein Tumor galt als EGFR-exprimierend, wenn eine einzigegefärbte Zelle nachweisbar war. Ca. 75% der im Rahmen der klinischen Prüfungen für eine eventuelle

Studienaufnahme untersuchten Patienten mit einem metastasierenden kolorektalen Karzinom hatteneinen EGFR-exprimierenden Tumor und kamen daher für eine Behandlung mit Cetuximab in Frage.

Für Patienten mit Tumoren, in denen sich EGFR nicht nachweisen ließ, ist die Wirksamkeit und

Sicherheit von Cetuximab nicht dokumentiert.

Studiendaten belegen, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit einem metastasierenden

Kolorektalkarzinom und aktivierenden Ras-Mutationen von einer Therapie mit Cetuximab oder einer

Kombinationsbehandlung mit Cetuximab und einer Chemotherapie profitieren, und bei Verwendungals Zusatzbehandlung zu FOLFOX4 zeigte sich ein signifikant negativer Effekt auf dieprogressionsfreie Überlebenszeit (PFS).

Cetuximab in Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie wurde in fünfrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien sowie in mehreren ergänzenden Studien untersucht.

An den fünf randomisierten Studien nahmen insgesamt 3 734 Patienten mit EGFR-exprimierendem,metastasierendem Kolorektalkarzinom und einem ECOG-Performance-Status von ≤ 2 teil. Die

Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten hatte einen ECOG-Performance-Status von ≤ 1. In allen

Studien wurde Cetuximab verabreicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

In vier der randomisierten, kontrollierten Studien (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006und CA225025) wurde der K-Ras-Exon-2-Status als prädikativer Faktor für den Cetuximab-

Behandlungserfolg ermittelt. Von 2 072 Patienten lag der K-Ras-Mutationsstatus vor. In den Studien

EMR 62 202-013 und EMR 62 202-047 wurden zusätzliche Post-hoc-Analysen durchgeführt, beidenen auch andere Mutationen in Ras-Genen (N-Ras und K-Ras) als im K-Ras-Exon 2 untersuchtwurden. Lediglich in Studie EMR 62 202-007 war eine Post-hoc-Analyse nicht möglich.

Cetuximab wurde darüber hinaus in Kombination mit einer Chemotherapie in einer prüferinitiiertenrandomisierten kontrollierten Phase-III-Studie (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or

INtermittent chemotherapy) untersucht. Die EGFR-Expression stellte in dieser Studie kein

Einschlusskriterium dar. Tumorproben von etwa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-Ras-

Expression untersucht.

In der prüfergesponserten klinischen Phase-III-Studie FIRE-3 wurde die Behandlung mit FOLFIRIentweder in Kombination mit Cetuximab oder Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung von

Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-Ras-Exon-2-Wildtyp verglichen. Weitere

Post-hoc-Analysen von Mutationen in Ras-Genen außer denen im K-Ras-Exon 2 wurdenvorgenommen.

Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie

* EMR 62 202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die

Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen(FOLFIRI) (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten)verglichen. Innerhalb der für den K-Ras-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteilder Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren 63 %. Für die Beurteilung des Ras-Status wurdenfür alle auswertbaren Tumorproben der K-Ras-Exon-2-Wildtyp-Population (65 %) andere als in

Exon 2 des K-Ras-Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit Ras-Mutationenbesteht aus Patienten mit bekannten K-Ras-Exon-2-Mutationen sowie zusätzlich identifizierten

Ras-Mutationen.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Population mit Ras-Wildtyp Population mit Ras-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab plus FOLFIRI Cetuximab plus FOLFIRI

FOLFIRI FOLFIRI(N=178) (N=189) (N=246) (N=214)

OS

Monate, Median 28,4 20,2 16,4 17,7(95 % KI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28)p-Wert 0,0024 0,6355

PFS

Monate, Median 11,4 8,4 7,4 7,5(95 % KI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42)p-Wert 0,0002 0,4696

ORR% 66,3 38,6 31,7 36,0(95 % KI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8)

Odds Ratio (95 % KI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462)p-Wert <0,0001 0,3970

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.

Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit

* EMR 62 202-047: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die

Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Dauerinfusionen(FOLFOX4) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten)verglichen. Innerhalb der für den K-Ras-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteilder Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren 57 %. Für die Beurteilung des Ras-Status wurdenfür alle auswertbaren Tumorproben der K-Ras-Exon-2-Wildtyp-Population andere als in Exon 2des K-Ras-Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit Ras-Mutationen besteht aus

Patienten mit bekannten K-Ras-Mutationen in Exon 2 sowie zusätzlich identifizierten

Ras-Mutationen.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Population mit Ras-Wildtyp Population mit Ras-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab plus FOLFOX4 Cetuximab plus FOLFOX4

FOLFOX4 FOLFOX4(N=38) (N=49) (N=92) (N=75)

OS

Monate, Median 19,8 17,8 13,5 17,8(95 % KI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84)p-Wert 0,8002 0,1573

PFS

Monate, Median 12,0 5,8 5,6 7,8(95 % KI) (5,8; NA) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29)p-Wert 0,0615 0,0309

ORR% 57,9 28,6 37,0 50,7(95 % KI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4)

Odds Ratio (95 % KI) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080)p-Wert 0,0084 0,0865

KI = Konfidenzintervall, FOLFOX4 = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.

Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit, NA = nicht abschätzbar

Im Besonderen wurde in der Population mit Ras-Mutation ein negativer Effekt der zusätzlichen

Cetuximab-Therapie beobachtet.

* COIN: In dieser offenen, 3-armigen, randomisierten Studie an 2 445 Patienten mit inoperablemmetastasierendem oder lokoregionärem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung dermetastasierenden Erkrankung, wurde die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus

Fluoropyrimidine (5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen [OxMdG] oder Capecitabin[XELOX]) mit der entsprechenden Chemotherapie allein verglichen. Im dritten experimentellen

Arm wurde ein intermittierendes OxMdG- oder XELOX-Regime ohne Cetuximab angewendet.

Die Daten für das XELOX-Regime und den dritten experimentellen Arm sind nicht aufgeführt.

Tumorproben von etwa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-Ras-Expressionuntersucht; 55 % davon erwiesen sich als K-Ras-Wildtyp. Davon erhielten 362 Patienten

Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (117 Patienten OxMdG und 245 Patienten

XELOX) und 367 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine allein (127 Patienten

OxMdG und 240 Patienten XELOX). Von der Population mit K-Ras-Mutation erhielten 297

Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (101 Patienten OxMdG und 196 Patienten

XELOX) und 268 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine allein (78 Patienten

OxMdG und 190 Patienten XELOX).

Die in dieser Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit des OxMdG-Regimes sind in dernachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Population mit K-Ras-Wildtyp Population mit K-Ras-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab OxMdG Cetuximab OxMdGplus OxMdG plus OxMdG(N=117) (N=127) (N=101) (N=78)

OS

Monate, Median 16,3 18,2 13,1 14,6(95 % KI) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30)p-Wert 0,617 0,931

PFS

Monate, Median 9,0 9,2 6,8 8,5(95 % KI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41)p-Wert 0,056 0,78

Beste

Gesamtansprechrate% 68 59 47 51(95 % KI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63)

Odds Ratio (95 % KI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49)p-Wert 0,171 0,529

KI = Konfidenzintervall, OxMdG = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Infusionen, OS = Gesamtüberlebenszeit,

PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Bei den zeitbezogenen Endpunkten konnten für Patienten, die Cetuximab in Kombination mitdem XELOX-Regime erhielten, keine Trends aufgezeigt werden, die auf einen klinischen

Nutzen hindeuten würden.

Hauptsächlich infolge einer größeren Häufigkeit von Diarrhö in den Cetuximab-Armen kam eszu signifikanten Dosisminderungen und Aufschüben der Capecitabin- bzw. Oxaliplatin-

Verabreichung. Darüber hinaus erhielten signifikant weniger mit Cetuximab behandelte

Patienten eine Zweitlinientherapie.

FIRE-3 (Erstlinienkombination von Cetuximab mit FOLFIRI): Bei der FIRE-3-Studie handeltees sich um eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, in der bei Patienten mitmetastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-Ras-Exon-2-Wildtyp ein Direktvergleich von5-FU, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) in Kombination mit entweder Cetuximab oder

Bevacizumab erfolgte. Der Ras-Status war in Tumorproben von 407 Patienten mit

K-Ras-Exon-2-Wildtyp auswertbar, was einem Anteil von 69 % der Gesamtpopulation von

Patienten mit K-Ras-Exon-2-Wildtyp entspricht (592 Patienten). Von diesen hatten342 Patienten Ras-Wildtyp-Tumoren, während bei 65 Patienten Ras-Mutationen nachgewiesenwurden. Die Population mit Ras-Mutationen bestand aus diesen 65 Patienten plus 113 Patientenmit Tumoren mit K-Ras-Exon 2-Mutation, die behandelt worden waren, bevor die Aufnahme indie Studie auf Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-Ras-Exon-2-Wildtypbegrenzt wurde.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Population mit Ras-Wildtyp Population mit Ras-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab Bevacizumab Cetuximab Bevacizumabplus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI(N=171) (N=171) (N=92) (N=86)

OS

Monate, Median 33,1 25,6 20,3 20,6(95 % KI) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52)p-Wert 0,011 0,60

PFS

Monate, Median 10,4 10,2 7,5 10,1(95 % KI) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78)p-Wert 0,54 0,085

ORR% 65,5 59,6 38,0 51,2(95 % KI) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1)

Odds Ratio (95 % KI) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06)p-Wert 0,32 0,097

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.

Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit

In der K-Ras-Wildtyp-Population der Studie CALGB/SWOG 80405 (n=1.137) wurde die

Überlegenheit von Cetuximab plus Chemotherapie gegenüber Bevacizumab plus

Chemotherapie nicht gezeigt.

* CA225006: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom, die initial bereits eine Kombinationstherapie aus Oxaliplatin plus

Fluoropyrimidin gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kombinationvon Cetuximab und Irinotecan (648 Patienten) mit der Irinotecan-Monotherapie (650 Patienten)verglichen. Nach Krankheitsprogression wurde bei 50 % der Patienten aus der Irinotecan-

Monotherapiegruppe eine spezifisch gegen den EGFR gerichtete Therapie eingeleitet.

In der Gesamtpopulation wurden unabhängig vom K-Ras-Status für Cetuximab plus Irinotecan(648 Patienten) im Vergleich zur Irinotecan-Monotherapie (650 Patienten) folgende Ergebnisseberichtet: Median der Gesamtüberlebenszeit (OS) 10,71 vs. 9,99 Monate (HR 0,98); Median derprogressionsfreien Überlebenszeit (PFS) 4,0 vs. 2,6 Monate (HR 0,69); objektive Ansprechrate(ORR) 16,4 % vs. 4,2 %.

Im Hinblick auf den K-Ras-Status standen lediglich von 23 % der Patienten (300 von 1 298)

Tumorproben zur Verfügung. In der auf den K-Ras-Status hin ausgewerteten Population wiesen64 % der Patienten (192) K-Ras-Wildtyp-Tumoren und 108 Patienten K-Ras-Mutationen auf.

Auf der Grundlage dieser Daten, und da keine unabhängige Auswertung der Bildgebungsdatenerfolgt ist, werden die Ergebnisse im Hinblick auf den Mutationsstatus als nicht interpretierbarangesehen.

* EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom, die als letzte Therapie vor Studienbeginn eine Irinotecan-haltige

Chemotherapie gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten und darauf nicht mehransprachen, wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit der

Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

Die Kombination von Cetuximab und Irinotecan verringerte im Vergleich zu Cetuximab alleindas Gesamt-Progressionsrisiko um 46 % und bewirkte eine signifikante Steigerung derobjektiven Ansprechrate. Hinsichtlich der Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit wurde in derrandomisierten Studie keine statistische Signifikanz erreicht; allerdings erhielten im weiteren

Behandlungsverlauf knapp 50 % der Patienten aus dem Cetuximab-Monotherapiearm nacheiner Krankheitsprogression noch eine Kombinationstherapie aus Cetuximab und Irinotecan,was die Gesamtüberlebenszeit beeinflusst haben könnte.

Cetuximab in Monotherapie

* CA225025: In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom, die zuvor bereits Oxaliplatin-, Irinotecan- und Fluoropyrimidin-haltige

Therapieregime gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten, die Gabe von

Cetuximab in Monotherapie zusätzlich zu optimalen unterstützenden Maßnahmen (Best

Supportive Care, BSC) (287 Patienten) mit den optimalen unterstützenden Maßnahmen allein(285 Patienten) verglichen. Innerhalb der hinsichtlich des K-Ras-Status auswertbaren

Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren 58 %.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Population mit K-Ras-Wildtyp Population mit K-Ras-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab plus BSC Cetuximab plus BSC

BSC BSC(N=117) (N=113) (N=81) (N=83)

OS

Monate, Median 9,5 4,8 4,5 4,6(95 % KI) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,552 (0,408; 0,748) 0,990 (0,705; 1,389)p-Wert <0,0001 0,9522

PFS

Monate, Median 3,7 1,9 1,8 1,8(95 % KI) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,401 (0,299; 0,536) 1,002 (0,732; 1,371)p-Wert <0,0001 0,9895

ORR% 12,8 0 1,2 0(95 % KI) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-)p-Wert <0,001 0,314

BSC = optimale unterstützende Maßnahmen, KI = Konfidenzintervall, ORR = objektive Ansprech- bzw.

Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

Ein immunhistochemischer Nachweis der EGFR-Exprimierung erfolgte nicht, da mehr als 90 % der

Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich EGFR-exprimierende Tumoreaufweisen.

Cetuximab in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung

* EMR 62 202-006: In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich die Kombination von

Cetuximab und einer Strahlentherapie (211 Patienten) verglichen mit einer alleinigen

Strahlentherapie (213 Patienten). Die Behandlung mit Cetuximab wurde eine Woche vor der

Bestrahlung begonnen und bis zum Ende des Bestrahlungszeitraumes in der in Abschnitt 4.2beschriebenen Dosierung verabreicht.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Variable/Statistik Bestrahlung plus Cetuximab Bestrahlung alleine(N=211) (N=213)

Lokoregionäre Kontrolle

Monate, Median (95 % KI) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,68 (0,52; 0,89)p-Wert 0,005

OS

Monate, Median (95 % KI) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,73 (0,56; 0,95)p-Wert 0,018mediane Nachbeobachtungsdauer, 60,0 60,1

Monate1-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2)2-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7)3-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9)5-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1)

KI = Konfidenzintervall, OS = Gesamtüberlebenszeit, ein '+“ bedeutet, dass die Obergrenze bei Beendigung nichterreicht worden war.

Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky

Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn

Cetuximab zusätzlich zur Bestrahlung angewendet wurde. Kein klinischer Vorteil konnte für

Patienten ≥ 65 Jahre mit einem KPS ≤ 80 gezeigt werden.

Die Anwendung von Cetuximab in Kombination mit einer Chemo-Strahlentherapie wurde bislangnicht ausreichend untersucht. Daher wurde das Nutzen/Risiko-Verhältnis für diese Kombination bishernicht ermittelt.

Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/odermetastasierende Erkrankung

* EMR 62 202-002: In dieser randomisierten Studie wurde, bei chemotherapeutisch nicht-vorbehandelten Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich, die Kombination von Cetuximab und

Cisplatin oder Carboplatin plus 5-Fluorouracil-Infusionen (222 Patienten) verglichen mit derentsprechenden Chemotherapie allein (220 Patienten). Die Behandlung im Cetuximab-Armbestand aus bis zu 6 Zyklen einer platin-basierten Chemotherapie in Kombination mit

Cetuximab, gefolgt von Cetuximab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Variable/ Statistik Cetuximab plus CTX CTX(N=222) (N=220)

OS

Monate, Median (95 % KI) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,797 (0,644; 0,986)p-Wert 0,0362

PFS

Monate, Median (95 % KI) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,538 (0,431; 0,672)p-Wert <0,0001

ORR% (95 % KI) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4)p-Wert 0,0001

KI = Konfidenzintervall, CTX = Platin-basierte Chemotherapie, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate,

OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky

Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn

Cetuximab zusätzlich zu einer platin-basierten Chemotherapie angewendet wurde. Im

Gegensatz zur progressionsfreien Überlebenszeit konnte für die Gesamtüberlebenszeit kein

Vorteil für Patienten ≥ 65 Jahre mit einem KPS ≤ 80 gezeigt werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cetuximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in folgenden

Anwendungsgebieten gewährt: Adenokarzinom des Kolons und Rektums und Epithelkarzinome des

Oropharynx, des Larynx oder der Nase (ausgenommen Nasopharynxkarzinom oder

Lymphoepitheliom, siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde im Rahmen klinischer Prüfungen sowohl beimonotherapeutischer Anwendung als auch bei Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapieuntersucht. Dabei zeigte Cetuximab bei einmal wöchentlicher intravenöser Infusion in Dosierungenvon 5 - 500 mg/m² Körperoberfläche eine dosisabhängige Kinetik.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einer Initialdosis von 400 mg/m² Körperoberfläche entsprachdas mittlere Verteilungsvolumen in etwa dem Intravasalraum (2,9 l/m², Streubereich 1,5 - 6,2 l/m²).

Die Cmax lag im Mittel (± Standardabweichung) bei 185±55 Mikrogramm pro ml. Die mittlere

Clearance betrug 0,022 l/h pro m² Körperoberfläche. Cetuximab hat eine lange

Eliminationshalbwertszeit von 70 - 100 Stunden.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einem wöchentlichen Dosierungsschema (400 mg/m²

Aufsättigungsdosis gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich) wurden Steady-State-Serumkonzentrationennach dreiwöchiger Cetuximab-Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 3. Woche beidurchschnittlich 155,8 Mikrogramm pro ml und in der 8. Woche bei 151,6 Mikrogramm pro ml,während die entsprechenden Cmin-Werte 41,3 bzw. 55,4 Mikrogramm pro ml betrugen. In einer Studie,in der Cetuximab in Kombination mit Irinotecan geprüft wurde, lag der mittlere Talspiegel von

Cetuximab in der 12. Woche bei 50,0 Mikrogramm pro ml und in der 36. Woche bei49,4 Mikrogramm pro ml.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einem zweiwöchentlichen Dosierungsschema (500 mg/m² allezwei Wochen) wurden Steady-State-Serumkonzentrationen nach fünfwöchiger Cetuximab-

Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 5. Woche bei durchschnittlich 297 Mikrogramm pro ml, derentsprechende Cmin-Wert betrug 31,0 Mikrogramm pro ml.

Es wurden verschiedene Stoffwechselwege beschrieben, die an der Metabolisierung von Antikörpernbeteiligt sein können. Allen gemein ist der Abbau des Antikörpers im Organismus in kleinere

Moleküle, also in kleine Peptide oder Aminosäuren.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

In einer gepoolten Auswertung aller bisher mit Cetuximab durchgeführten klinischen Prüfungen hatsich gezeigt, dass die kinetischen Kenngrößen von Cetuximab von den Faktoren Rasse, Alter,

Geschlecht, Nieren- und Leberstatus nicht beeinflusst werden.

Bisher wurden nur Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion untersucht (Serumkreatinin≤ das 1,5fache, Serumtransaminasen ≤ das 5fache und Serumbilirubin ≤ das 1,5fache des oberen

Normalwerts).

In einer Phase-I-Studie an Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre) mit refraktären soliden Tumorenwurde Cetuximab in Kombination mit Irinotecan verabreicht. Die pharmakokinetischen Ergebnissewaren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Dosisabhängige Hautveränderungen - ab einem Dosisspiegel, der dem Gebrauch im Humanbereichentspricht - waren die Hauptbefunde der an Cynomolgusaffen durchgeführten Toxizitätsstudien (eine

Studie zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung und eine Studie zur embryonalen undfötalen Entwicklung).

Eine Toxizitätsstudie zur embryonalen und fötalen Entwicklung an Cynomolgus-Affen ergab keine

Anzeichen für Teratogenität. Jedoch war ein dosisabhängiger Anstieg der Abortrate zu beobachten.

Präklinische Daten zur Gentoxizität und zur lokalen Verträglichkeit einschließlich desunbeabsichtigten Gebrauchs über nicht vorgesehene Verabreichungswege ließen keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Zum kanzerogenen Potenzial von Cetuximab sowie zur Abklärung einer eventuellen Beeinträchtigungder männlichen und weiblichen Fertilität durch die Substanz wurden keine formalen Tierstudiendurchgeführt.

Es wurden keine Toxizitätsstudien mit der Kombination von Cetuximab und Chemotherapeutikadurchgeführt.

Zum Einfluss von Cetuximab auf die Wundheilung liegen keine präklinischen Daten vor. Inpräklinischen Wundheilungsmodellen verzögerte die Gabe von EGFR-selektiven

Tyrosinkinaseinhibitoren jedoch die Wundheilung.

Natriumchlorid

Glycin

Polysorbat 80

Citronensäure-Monohydrat

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Bei 25°C ist die chemische und physikalische Stabilität der angebrochenen Erbitux 5 mg/ml

Infusionslösung über 48 Stunden belegt, wenn die Lösung, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben,zubereitet wurde.

Erbitux enthält weder ein antimikrobiell wirksames Konservierungsmittel noch ein Bakteriostatikum.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten soll das Produkt direkt nach Anbruch verwendet werden.

Wird das Produkt nicht sofort verwendet, so obliegen die Lagerzeiten und -bedingungen derangebrochenen Lösung der Verantwortung des Anwenders. In der Regel soll ein Zeitraum von24 Stunden bei 2 - 8°C nicht überschritten werden, sofern das Produkt nicht unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen geöffnet wurde.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch, siehe Abschnitt 6.3.

20 ml oder 100 ml Lösung in Durchstechflaschen aus Glas Typ 1 mit Stopfen aus Halogenbutylgummiund Aluminium/Polypropylen-Siegel.

Eine Durchstechflasche pro Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Größen der Durchstechflaschen in den Verkehr gebracht.

Die Verabreichung von Erbitux kann entweder als Tropfinfusion, mit einer Infusionspumpe odereinem Perfusor erfolgen. Für die Infusion von Erbitux ist ein separates Infusionsset zu verwenden, undder Infusionsschlauch ist am Ende der Infusion mit steriler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) zuspülen.

Erbitux 5 mg/ml ist mit folgenden Materialien kompatibel:

* Infusionsbeutel aus Polyethylen (PE), Ethylvinylacetat (EVA) oder Polyvinylchlorid (PVC),

* Infusionssets aus Polyethylen (PE), Polyurethan (PUR), Ethylvinylacetat (EVA), Polyolefin-

Thermoplast (TP) oder Polyvinylchlorid (PVC),

* Spritzen aus Polypropylen (PP) für einen Perfusor.

Bei der Vorbereitung der Infusion ist auf aseptische Bedingungen zu achten.

Die Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung ist wie folgt vorzubereiten:

* Für die Verabreichung mittels Infusionspumpe oder Tropfinfusion (verdünnt mit steriler0,9%iger Kochsalzlösung [9 mg Natriumchlorid/ml]): Einen Infusionsbeutel mit steriler0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg Natriumchlorid/ml) in geeigneter Größe wählen und dasbenötigte Volumen Erbitux berechnen. Ein adäquates Volumen der Kochsalzlösung mittelseiner geeigneten sterilen Spritze mit passender Kanüle aus dem Infusionsbeutel entnehmen. Aufeine geeignete sterile Spritze eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux ausder Durchstechflasche aufziehen. Erbitux in den vorbereiteten Infusionsbeutel geben. Diesen

Vorgang wiederholen, bis das errechnete Volumen erreicht ist. Die Infusionsleitung anschließenund vor dem Start der Infusion mit dem verdünnten Erbitux spülen. Mittels Tropfinfusion oder

Infusionspumpe verabreichen. Die Einstellung bzw. Regulierung der Infusionsgeschwindigkeiterfolgt wie in Abschnitt 4.2 erläutert.

* Für die Verabreichung mittels Infusionspumpe oder Tropfinfusion (unverdünnt): Das benötigte

Volumen Erbitux berechnen. Auf eine geeignete sterile Spritze (min. 50 ml) eine passende

Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufziehen. Erbitux ineinen sterilen, luftleeren Behälter oder Infusionsbeutel geben. Diesen Vorgang wiederholen, bisdas errechnete Volumen erreicht ist. Die Infusionsleitung anschließen und vor dem Start der

Infusion mit Erbitux spülen. Die Einstellung bzw. Regulierung der Infusionsgeschwindigkeiterfolgt wie in Abschnitt 4.2 erläutert.

* Für die Verabreichung mittels Perfusor: Das benötigte Volumen Erbitux berechnen. Auf einegeeignete sterile Spritze eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux aus der

Durchstechflasche aufziehen. Die Kanüle entfernen und die Spritze in den Perfusorschlitteneinsetzen. Anschließend die Infusionsleitung an die Spritze anschließen und die

Infusionsgeschwindigkeit wie in Abschnitt 4.2 beschrieben einstellen bzw. regulieren.

Infusionsschlauch mit Erbitux oder steriler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg Natriumchlorid/ml)spülen und Infusion starten. Diesen Vorgang gegebenenfalls so lange wiederholen, bis dasberechnete Volumen infundiert ist.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/04/281/003

EU/1/04/281/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Juni 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juni 2009

MM.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.