Packungsbeilage ERBITUX 5mg / ml Infusionslösung
Angewendet bei: kolorektales Karzinom; Kopf-Hals-Karzinom
Art der Anwendung: Infusion
Substanz: Cetuximab (monoklonaler Antikörper)
ATC: L01FE01 (Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate | Egfr (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-Inhibitoren)
Risiko einer schweren allergischen Reaktion. Suchen Sie bei schweren Symptomen sofort medizinische Hilfe.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung bestimmter Krebsarten wie metastasierendem kolorektalem Krebs und Kopf-Hals-Krebs eingesetzt wird. Es wirkt, indem es den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) blockiert und so das Wachstum und die Teilung von Krebszellen hemmt.
Cetuximab wird intravenös verabreicht und entweder allein oder in Kombination mit anderen Therapien wie Chemotherapie oder Strahlentherapie eingesetzt. Es wird insbesondere bei Patienten mit Tumoren ohne KRAS-Genmutationen angewendet, da seine Wirksamkeit von diesem genetischen Faktor abhängt.
Nebenwirkungen können Hautreaktionen (akneähnlicher Ausschlag), Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Hypomagnesiämie oder schwere allergische Reaktionen sein. Es ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Cetuximab oder anderen Proteinen murinen Ursprungs.
Allgemeine Daten zu ERBITUX 5mg / ml
- Substanz: Cetuximab
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W65944002
- Konzentration: 5mg / ml
- Darreichungsform: Infusionslösung
- Verpackungsvolumen: 20ml
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 851.18 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Cetuximab
- 2mg/ml
- 5mg/ml
Packungsbeilage ERBITUX 5mg/ml
Vergütungslisten für ERBITUX 5mg / ml Merck Sharp & Dohme
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels ERBITUX 5mg / ml Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Infusionslösung enthält 5 mg Cetuximab.
Eine Durchstechflasche mit 20 ml enthält 100 mg Cetuximab.
Eine Durchstechflasche mit 100 ml enthält 500 mg Cetuximab.
Cetuximab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Säugerzelllinie (Sp2/0)gewonnener chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Infusionslösung.
Farblose Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Erbitux wird angewendet zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen
Wachstumsfaktor-Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit Ras-Wildtyp
* in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie,
* als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX,
* als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagthat und die Irinotecan nicht vertragen.
Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1.
Erbitux wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und
Halsbereich
* in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung,
* in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/odermetastasierende Erkrankung.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Verabreichung von Erbitux muss stets unter Aufsicht eines in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen. Während der Infusion und mindestenseine Stunde über deren Ende hinaus ist der Patient engmaschig zu überwachen. Die notwendige
Ausrüstung zur Durchführung von Notfallmaßnahmen muss einsatzbereit sein.
DosierungVor der ersten Infusion müssen die Patienten mindestens 1 Stunde vor der Verabreichung von
Cetuximab mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorbehandelt werden. Diese
Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen.
KolorektalkarzinomBei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom wird Cetuximab in Kombination mit einer
Chemotherapie oder als Monotherapie angewendet (siehe Abschnitt 5.1). Der Nachweis des
Ras-Wildtyp-Status (K-Ras und N-Ras) ist vor Beginn der Behandlung mit Erbitux erforderlich. Der
Mutationsstatus sollte durch ein erfahrenes Labor unter Einsatz validierter Prüfmethoden zum
Nachweis von K-Ras (Exons 2, 3 und 4)- und N-Ras (Exons 2, 3 und 4)-Mutationen bestimmt werden(siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).
Erbitux kann einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.
Wöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2
Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.
Zweiwöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab/m2
Körperoberfläche.
Angaben zur Dosierung sowie zu empfohlenen Dosisänderungen von gleichzeitig angewandten
Chemotherapeutika sind den Produktinformationen dieser Arzneimittel zu entnehmen. Zwischen dem
Ende der Cetuximab-Infusion und der Gabe der anderen Arzneimittel muss ein Mindestabstand voneiner Stunde eingehalten werden.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Cetuximab bis zum Fortschreiten der Grunderkrankungfortzusetzen.
Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich
In Kombination mit einer Strahlentherapie
Zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und
Halsbereich wird Cetuximab in Kombination mit Bestrahlung angewendet. Es wird empfohlen, die
Behandlung mit Cetuximab eine Woche vor der Bestrahlung zu beginnen und bis zum Ende des
Bestrahlungszeitraumes fortzusetzen.
Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2
Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.
In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie
Bei Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und
Halsbereich wird Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie angewendet,gefolgt von Cetuximab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung (siehe
Abschnitt 5.1). Zwischen dem Ende der Cetuximab-Infusion und der Chemotherapie muss ein
Mindestabstand von einer Stunde eingehalten werden.
Erbitux kann einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.
Wöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2
Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.
Zweiwöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab/m2
Körperoberfläche.
Spezielle PatientengruppenBisher wurden nur Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion untersucht (siehe
Abschnitt 4.4).
Cetuximab wurde bei Patienten mit vorbestehenden hämatologischen Erkrankungen nicht untersucht(siehe Abschnitt 4.4).
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, allerdings liegen Erfahrungen mit Patientenim Alter von ≥75 Jahren nur in beschränktem Umfang vor.
Kinder und JugendlicheEs gibt in den zugelassenen Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von Cetuximab bei
Kindern und Jugendlichen.
Art der AnwendungErbitux 5 mg/ml wird intravenös entweder mit einer Infusionspumpe oder als Tropfinfusion oder miteinem Perfusor verabreicht (Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6).
Die Initialdosis sollte langsam gegeben werden, um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zuminimieren (siehe Abschnitt 4.4). Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 120 Minuten. Beinachfolgenden Gaben von Cetuximab darf die Infusionsgeschwindigkeit 10 mg/min nichtüberschreiten. Wenn die Erstinfusion gut vertragen wird, beträgt die empfohlene Infusionsdauer beimwöchentlichen Dosierungsschema mit 250 mg/m2 60 Minuten und beim zweiwöchentlichen
Dosierungsschema mit 500 mg/m2 120 Minuten.
4.3 Kontraindikationen
Erbitux ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen(Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab.
Die Kombination von Erbitux mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist kontraindiziert bei Patientenmit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit Ras-Mutation oder unbekanntem Ras-Mutationsstatus(siehe auch Abschnitt 4.4).
Vor Beginn einer Kombinationsbehandlung sind die Gegenanzeigen für die gleichzeitig angewandten
Chemotherapeutika oder für eine Strahlentherapie zu beachten.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Infusionsbedingte Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen
Häufig können schwere infusionsbedingte Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionenauftreten, die in einigen Fällen zum Tode führen. Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten
Reaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Cetuximab erforderlich.
Gegebenenfalls sind Notfallmaßnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reaktionen könnenanaphylaktischer oder anaphylaktoider Natur sein oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)darstellen. Die Symptome können während der ersten Infusion und auch noch mehrere Stundendanach oder bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die
Möglichkeit eines derartig verspäteten Einsetzens aufzuklären und ihnen nahezulegen, bei Symptomenoder Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Die Symptome können
Bronchospasmen, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock umfassen. Inseltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet.
Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb weniger Minuten während der ersten Infusionauftreten, z. B. wenn es zu einer Kreuzreaktion zwischen bereits gebildeten IgE-Antikörpern und
Cetuximab kommt. Diese Reaktionen gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher undkönnen trotz Gabe einer Prämedikation auftreten.
Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen ist stark erhöht bei Patienten mit einer bekannten Allergiegegen rotes Fleisch oder Zeckenbisse oder positiven Ergebnissen bei Tests auf IgE-Antikörper gegen
Cetuximab (α-1-3-Galactose). Bei diesen Patienten sollte Cetuximab nur verabreicht werden nachsorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einschließlich alternativer Behandlungen undnur unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal mit Zugang zu einsatzbereiter
Ausrüstung zur Durchführung von Reanimationen.
Die erste Dosis sollte langsam gegeben werden. Dabei müssen alle Vitalparameter mindestens zwei
Stunden lang engmaschig kontrolliert werden. Wenn bei der ersten Infusion innerhalb der ersten15 Minuten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen werden. Voreiner erneuten Infusion sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter
Berücksichtigung möglicher, beim Patienten bereits gebildeter, IgE-Antikörper erfolgen.
Kommt es im späteren Verlauf der Infusion oder bei einer nachfolgenden Infusion zu einerinfusionsbedingten Reaktion, ist die weitere Behandlung von der Schwere der Reaktion abhängig:
a) Grad 1 Langsame Infusion unter engmaschiger Überwachung fortsetzenb) Grad 2 Langsame Infusion fortsetzen und unverzüglich die Symptome behandelnc) Grad 3 und 4 Infusion sofort abbrechen und Symptome intensiv behandeln. Die weitere
Anwendung von Cetuximab ist kontraindiziert.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) tritt typischerweise innerhalb einer Stunde nach Infusion aufund geht weniger häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher. Ein CRS ist normalerweise im
Rahmen der ersten Infusion am stärksten ausgeprägt.
Sehr häufig sind leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen mit Symptomen wie Fieber,
Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot, die in engem zeitlichem Zusammenhang vor allem zur ersten
Infusion von Cetuximab stehen. Wenn beim Patienten leichte oder mittelschwere infusionsbedingte
Reaktionen auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden. Es wird empfohlen, auchalle nachfolgenden Infusionen mit der langsameren Infusionsgeschwindigkeit durchzuführen.
Eine engmaschige Beobachtung der Patienten ist erforderlich, vor allem während der ersten
Anwendung. Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und bestehenden Herz-Lungen-
Erkrankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.
Erkrankungen der Atemwege
Es traten Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), auch mit tödlichem Ausgang, auf, wobeidie meisten Patienten japanischer Herkunft waren.
Bei den tödlich verlaufenen Fällen lagen häufig Stör- oder Einflussfaktoren vor, z. B. einegleichzeitige Chemotherapie, die bekanntlich mit ILD assoziiert ist, oder vorbestehende
Lungenerkrankungen. Solche Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Im Falle von
Symptomen (wie z. B. Atemnot, Husten oder Fieber) oder radiologischen Befunden, die auf eine ILDhindeuten, sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen.
Wenn eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Cetuximababgebrochen und der Patient angemessen behandelt werden.
HautreaktionenNebenwirkungen von Cetuximab sind vorwiegend Hautreaktionen, die insbesondere in Kombinationmit einer Chemotherapie einen schweren Verlauf nehmen können. Das Risiko von
Sekundärinfektionen (hauptsächlich bakteriell) ist erhöht und es wurden Fälle von staphylogenem
Lyell-Syndrom, nekrotisierender Fasziitis und Sepsis, in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang,berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Hautreaktionen sind sehr häufig und können unter Umständen eine Unterbrechung oder Beendigungder Behandlung erfordern. Entsprechend den klinischen Praxisleitlinien sollte die prophylaktische
Gabe von oralen Tetrazyklinen (6-8 Wochen) und die topische Anwendung einerfeuchtigkeitsspendenden 1%igen Hydrocortisoncreme erwogen werden. Zur Behandlung von
Hautreaktionen wurden mäßig bis stark wirksame topische Kortikosteroide oder orale Tetrazyklineeingesetzt.
Beim Auftreten von nicht tolerierbaren oder schweren Hautreaktionen (≥Grad 3; Common
Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) muss die Behandlung mit Cetuximab unterbrochenwerden. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die Hautreaktion auf
Grad 2 zurückgebildet hat.
Ist diese schwere Hautreaktion zum ersten Mal aufgetreten, kann die Behandlung ohne
Dosisanpassung wieder aufgenommen werden.
Treten die schweren Hautreaktionen ein zweites oder drittes Mal auf, muss die Cetuximabtherapieerneut abgebrochen werden.
Wenn sich die Reaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat, darf die Behandlung nach dem zweiten
Auftreten nur mit einer um 20 % niedrigeren Dosis (200 mg/m2 Körperoberfläche beim wöchentlichen
Dosierungsschema, 400 mg/m2 Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema) undnach dem dritten Auftreten nur mit einer um 40 % niedrigeren Dosis (150 mg/m2 Körperoberflächebeim wöchentlichen Dosierungsschema, 300 mg/m2 Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen
Dosierungsschema) wieder aufgenommen werden.
Wenn eine schwere Hautreaktion zum vierten Mal auftritt oder sich während der
Therapieunterbrechung nicht auf Grad 2 zurückbildet, muss die Behandlung mit Cetuximab endgültigabgebrochen werden.
Elektrolytstörungen
Häufig tritt ein fortschreitender Abfall des Magnesium-Serumspiegels auf, der zu schwerer
Hypomagnesiämie führen kann. Die Hypomagnesiämie ist nach Absetzen von Cetuximab reversibel.
Zusätzlich kann es infolge einer Diarrhö zu einer Hypokaliämie kommen. Eine Hypokalzämie kannebenfalls auftreten; vor allem in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die
Häufigkeit einer schweren Hypokalzämie erhöht sein.
Vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Cetuximab wird eine Bestimmungder Elektrolytwerte im Serum empfohlen. Falls erforderlich wird ein Elektrolytersatz empfohlen.
Neutropenie und damit verbundene infektiöse Komplikationen
Für Patienten, die Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie erhalten,besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie, die zu nachfolgendeninfektiösen Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Diese
Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere jene, die Hautläsionen, Mukositis odereine Diarrhö entwickeln (was möglicherweise das Auftreten von Infektionen erleichtert) (siehe
Abschnitt 4.8).
Kardiovaskuläre ErkrankungenBei der Behandlung von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen des Kopf-und Halsbereichs und Kolorektalkarzinomen wurde eine erhöhte Häufigkeit schwerer und gelegentlichtödlich verlaufender kardiovaskulärer Ereignisse und behandlungsbedingter Todesfälle beobachtet. Inmanchen Studien wurde eine Assoziation mit einem Alter ≥ 65 Jahren oder dem Allgemeinzustandbeobachtet. Bei der Verschreibung von Cetuximab sollte der kardiovaskuläre Status und der
Allgemeinzustand der Patienten und eine begleitende Verabreichung kardiotoxischer Substanzen wiez. B. Fluoropyrimidine berücksichtigt werden.
AugenerkrankungenPatienten, bei denen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, wie akuteoder sich verschlechternde Entzündung des Auges, Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit,verschwommenes Sehen, Schmerzen im Auge und/oder gerötete Augen, sollten umgehend einen
Augenarzt aufsuchen.
Bei Bestätigung der Diagnose einer ulzerativen Keratitis sollte die Behandlung mit Cetuximabunterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzenund die Risiken einer Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden.
Cetuximab sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oderschwerer Form eines trockenen Auges mit Vorsicht angewendet werden. Die Verwendung von
Kontaktlinsen ist auch ein Risikofaktor für Keratitis und Ulzeration.
Patienten mit Ras-mutiertem Kolorektalkarzinom
Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom, deren Tumoren Ras-Mutationen aufweisenoder bei denen der Ras-Tumorstatus unbekannt ist, nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer
Studien zeigen für Tumoren mit Ras-Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis.
Insbesondere zeigte sich bei diesen Patienten bei Verwendung von Cetuximab als Zusatzbehandlungzu FOLFOX4 ein negativer Effekt auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die
Gesamtüberlebenszeit (OS) (siehe Abschnitt 5.1).
Ähnliche Befunde wurden auch von der Gabe von Cetuximab als Zusatzbehandlung zu XELOX in
Kombination mit Bevacizumab (CAIRO2) berichtet. In dieser Studie gelang es jedoch auch nicht,positive Effekte auf die PFS oder OS bei Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren zu zeigen.
Spezielle PatientengruppenBisher wurden nur Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion untersucht (Serumkreatinin≤ das 1,5fache, Serumtransaminasen ≤ das 5fache und Serumbilirubin ≤ das 1,5fache des oberen
Normalwerts).
Es liegen keine Erfahrungen mit Cetuximab bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden
Laborwerte vor:
* Hämoglobin < 9 g/dl
* Leukozyten < 3 000/mm³
* absolute Neutrophilen < 1 500/mm³
* Thrombozyten < 100 000/mm³
Erfahrungen mit dem Einsatz von Cetuximab in Kombination mit Bestrahlung zur Behandlung von
Kolorektalkarzinomen liegen nur in beschränktem Umfang vor.
Kinder und JugendlicheDie Wirksamkeit von Cetuximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Aus einer Phase-I-Studie gingen keine neuen sicherheitsrelevanten Hinweise bei Kindern und
Jugendlichen hervor.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren
Leukopenie oder einer schweren Neutropenie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu einer alleinigenplatin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu einer höheren Inzidenz infektiöser
Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).
Bei einer Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen traten häufiger kardiovaskuläre Ischämien(einschließlich Herzinfarkt und kongestive Herzinsuffizienz) sowie häufiger ein Hand-Fuß-Syndrom(palmar-plantare Erythrodysästhesie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.
In Kombination mit Capecitabin und Oxaliplatin (XELOX) kann die Häufigkeit einer schweren
Diarrhö erhöht sein.
In einer formalen Wechselwirkungsstudie blieben die pharmakokinetischen Parameter von Cetuximabnach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Irinotecan (350 mg/m² Körperoberfläche)unverändert. Ebenso blieb auch die Pharmakokinetik von Irinotecan bei gleichzeitiger Applikation von
Cetuximab unbeeinflusst.
Mit Cetuximab wurden beim Menschen bisher keine weiteren formalen Studien zur Erfassung von
Wechselwirkungen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
EGFR ist an der fetalen Entwicklung beteiligt. Begrenzte Beobachtungen an Tieren deuten darauf hin,dass Cetuximab die Plazenta passiert, und auch von anderen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sieplazentagängig sind. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf Teratogenität. Es kamjedoch zu einem dosisabhängigen Anstieg der Abortrate (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keineausreichenden Daten von schwangeren Frauen oder stillenden Müttern vor.
Es wird dringend empfohlen, Erbitux bei Schwangeren sowie bei allen Frauen, die keine zuverlässige
Empfängnisverhütung betreiben, nur dann anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutterdas mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.
StillzeitDa nicht bekannt ist, ob Cetuximab in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, während der
Therapie und mindestens bis zu zwei Monate nach der letzten Gabe nicht zu stillen.
FertilitätEs liegen keine Daten zur Wirkung von Cetuximab auf die Fertilität beim Menschen vor. Die
Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht im Rahmen formaler Tierstudienbeurteilt worden (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Kommt es bei Patienten behandlungsbedingt zu Symptomen,die das Konzentrations- und Reaktionsvermögen beeinträchtigen, empfiehlt es sich, bis zum
Abklingen solcher Wirkungen vom Führen eines Kraftfahrzeugs bzw. vom Bedienen von Maschinenabzusehen.
4.8 Nebenwirkungen
Die wesentlichen Nebenwirkungen von Cetuximab sind Hautreaktionen (bei über 80 % der Patienten),
Hypomagnesiämie (bei über 10 % der Patienten) und infusionsbedingte Reaktionen (mit leichten bismittelschweren Symptomen bei über 10 % der Patienten, mit schweren Symptomen bei über 1 % der
Patienten).
Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Mit Sternchen (*) sind Nebenwirkungen gekennzeichnet, zu denen unter der nachstehenden Tabelleweitere Informationen aufgeführt sind.
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4).
Häufig: Dehydratation, insbesondere infolge Diarrhö oder Mukositis;
Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4); Anorexie, die zu Gewichtsverlustführen kann.
Erkrankungen des NervensystemsHäufig: Kopfschmerzen.
Häufigkeit nicht bekannt: Aseptische Meningitis.
AugenerkrankungenHäufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: Blepharitis; Keratitis.
GefäßerkrankungenGelegentlich: Tiefe Venenthrombose.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsGelegentlich: Lungenembolie; Interstitielle Lungenerkrankung, die tödlich verlaufenkann (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsHäufig: Diarrhö; Übelkeit; Erbrechen.
Leber- und GallenerkrankungenSehr häufig: Anstieg der Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, AP).
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesSehr häufig: Hautreaktionen*.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse.
Häufigkeit nicht bekannt: Superinfektionen von Hautläsionen*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe
Abschnitt 4.4); Mukositis, darunter einige schwere Fälle. Mukositis kannzu Epistaxis führen.
Häufig: Schwere infusionsbedingte Reaktionen, in einigen Fällen mit tödlichem
Verlauf (siehe Abschnitt 4.4); Müdigkeit.
Weitere Informationen
Insgesamt wurden keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede beobachtet.
HautreaktionenHautreaktionen können bei über 80 % der Patienten auftreten und äußern sich vor allem inakneartigem Hautausschlag und/oder weniger häufig in Pruritus, Hauttrockenheit, Hautabschuppung,
Hypertrichose oder Nagelstörungen (z. B. Paronychie). Etwa 15 % der Hautreaktionen sind schwer,darunter einzelne Fälle von Hautnekrosen. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb derersten drei Behandlungswochen. In der Regel bilden sie sich nach Therapieende im Laufe der Zeitohne Folgeerscheinungen zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden(siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit durch Cetuximab hervorgerufenen Hautläsionen sind möglicherweise für
Superinfektionen (z. B. mit S. aureus) prädisponiert, was Komplikationen wie Cellulitis, Erysipel oder
- eventuell mit tödlichem Ausgang - staphylogenes Lyell-Syndrom (Staphylococcal scalded skinsyndrome), nekrotisierende Fasziitis oder eine Sepsis nach sich ziehen kann.
KombinationstherapieBei Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapeutika sind auch deren
Produktinformationen zu beachten.
In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren
Leukopenie oder einer schweren Neutropenie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu einer alleinigenplatin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu einer höheren Inzidenz infektiöser
Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).
Bei einer Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen traten häufiger kardiovaskuläre Ischämien(einschließlich Herzinfarkt und kongestive Herzinsuffizienz) sowie häufiger ein Hand-Fuß-Syndrom(palmar-plantare Erythrodysästhesie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.
In Verbindung mit einer lokalen Bestrahlung des Kopf- und Halsbereiches traten zusätzlich die füreine Strahlentherapie typischen Nebenwirkungen auf (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dysphagieoder Leukopenie, hauptsächlich in Form einer Lymphozytopenie). In einer randomisierten,kontrollierten klinischen Studie an 424 Patienten traten eine schwere akute Strahlendermatitis und
Mukositis sowie verzögerte bestrahlungsbedingte Nebenwirkungen etwas häufiger bei Patienten auf,die eine Bestrahlung in Kombination mit Cetuximab erhielten, als bei Patienten, die nur eine
Strahlentherapie erhielten.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Anwendung von wöchentlichen Dosen über 250 mg/m² Körperoberfläche oder zweiwöchentlichen
Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. In klinischen Studienmit Dosen von bis zu 700 mg/m² alle zwei Wochen stimmte das Sicherheitsprofil mit dem in
Abschnitt 4.8 beschriebenen überein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper,
ATC-Code: L01FE01
WirkmechanismusCetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den epidermalen
Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.
EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen, des Ablaufs des
Zellzyklus, der Angiogenese, Zellmigration sowie der zellulären Invasion bzw. Metastasierungbeteiligt.
Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5- bis 10fach höheren Affinität als endogene
Liganden. Cetuximab blockiert die Bindung endogener EGFR-Liganden und hemmt dadurch die
Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisierung des EGFR und kann somit zu dessen
Downregulierung führen. Außerdem kann Cetuximab gezielt zytotoxische Effektorzellen des
Immunsystems auf die EGFR-exprimierenden Tumorzellen lenken und auf diese Weise die
Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) vermitteln.
Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie.
Das vom Protoonkogen Ras (Rat Sarcoma) codierte Protein spielt eine zentrale, nachgeschaltete Rollein der Signaltransduktionskette von EGFR. In Tumoren trägt die Aktivierung von Ras durch EGFRzur EGFR-vermittelten gesteigerten Proliferation, zum Zellüberleben sowie zur Produktionangiogenesefördernder Faktoren bei.
Ras ist eine der am häufigsten aktivierten Onkogenfamilien bei Krebserkrankungen des Menschen.
Mutationen der Ras-Gene an bestimmten 'Hotspots“ auf den Exons 2, 3 und 4 bewirken diekonstitutive Aktivierung der Ras-Proteine, unabhängig von einer Signalwirkung durch EGFR.
Pharmakodynamische WirkungenSowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation und induziert die Apoptose
EGFR-exprimierender humaner Tumorzellen. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von
Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo hemmt
Cetuximab die Exprimierung von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und reduziert die
Neuvaskularisierung und Metastasierung von Tumoren.
ImmunogenitätDie Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist eine klassenspezifische Wirkungmonoklonaler chimärer Antikörper. Derzeit liegen nur begrenzt Daten zur Entwicklung von HACAsvor. Insgesamt wurden bei 3,4 % der untersuchten Patienten messbare HACA-Titer festgestellt. Die
Inzidenz variierte in den Zielindikationsstudien zwischen 0 % und 9,6 %. Zur neutralisierenden
Wirkung von HACAs auf Cetuximab liegen bislang keine aussagekräftigen Erkenntnisse vor. Das
Auftreten von HACA korrelierte nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen odereiner anderen Nebenwirkung von Cetuximab.
KolorektalkarzinomDer immunhistochemische Nachweis der EGFR-Exprimierung in Tumormaterial erfolgte mit einemdiagnostischen Test (EGFR PharmDx). Ein Tumor galt als EGFR-exprimierend, wenn eine einzigegefärbte Zelle nachweisbar war. Ca. 75% der im Rahmen der klinischen Prüfungen für eine eventuelle
Studienaufnahme untersuchten Patienten mit einem metastasierenden kolorektalen Karzinom hatteneinen EGFR-exprimierenden Tumor und kamen daher für eine Behandlung mit Cetuximab in Frage.
Für Patienten mit Tumoren, in denen sich EGFR nicht nachweisen ließ, ist die Wirksamkeit und
Sicherheit von Cetuximab nicht dokumentiert.
Studiendaten belegen, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit einem metastasierenden
Kolorektalkarzinom und aktivierenden Ras-Mutationen von einer Therapie mit Cetuximab oder einer
Kombinationsbehandlung mit Cetuximab und einer Chemotherapie profitieren, und bei Verwendungals Zusatzbehandlung zu FOLFOX4 zeigte sich ein signifikant negativer Effekt auf dieprogressionsfreie Überlebenszeit (PFS).
Cetuximab in Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie wurde in fünfrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien sowie in mehreren ergänzenden Studien untersucht.
An den fünf randomisierten Studien nahmen insgesamt 3 734 Patienten mit EGFR-exprimierendem,metastasierendem Kolorektalkarzinom und einem ECOG-Performance-Status von ≤ 2 teil. Die
Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten hatte einen ECOG-Performance-Status von ≤ 1. In allen
Studien wurde Cetuximab verabreicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.
In vier der randomisierten, kontrollierten Studien (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006und CA225025) wurde der K-Ras-Exon-2-Status als prädikativer Faktor für den Cetuximab-
Behandlungserfolg ermittelt. Von 2 072 Patienten lag der K-Ras-Mutationsstatus vor. In den Studien
EMR 62 202-013 und EMR 62 202-047 wurden zusätzliche Post-hoc-Analysen durchgeführt, beidenen auch andere Mutationen in Ras-Genen (N-Ras und K-Ras) als im K-Ras-Exon 2 untersuchtwurden. Lediglich in Studie EMR 62 202-007 war eine Post-hoc-Analyse nicht möglich.
Cetuximab wurde darüber hinaus in Kombination mit einer Chemotherapie in einer prüferinitiiertenrandomisierten kontrollierten Phase-III-Studie (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or
INtermittent chemotherapy) untersucht. Die EGFR-Expression stellte in dieser Studie kein
Einschlusskriterium dar. Tumorproben von etwa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-Ras-
Expression untersucht.
In der prüfergesponserten klinischen Phase-III-Studie FIRE-3 wurde die Behandlung mit FOLFIRIentweder in Kombination mit Cetuximab oder Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung von
Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-Ras-Exon-2-Wildtyp verglichen. Weitere
Post-hoc-Analysen von Mutationen in Ras-Genen außer denen im K-Ras-Exon 2 wurdenvorgenommen.
Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie
* EMR 62 202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem
Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die
Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen(FOLFIRI) (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten)verglichen. Innerhalb der für den K-Ras-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteilder Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren 63 %. Für die Beurteilung des Ras-Status wurdenfür alle auswertbaren Tumorproben der K-Ras-Exon-2-Wildtyp-Population (65 %) andere als in
Exon 2 des K-Ras-Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit Ras-Mutationenbesteht aus Patienten mit bekannten K-Ras-Exon-2-Mutationen sowie zusätzlich identifizierten
Ras-Mutationen.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengefasst:
Population mit Ras-Wildtyp Population mit Ras-Mutation
Variable/Statistik Cetuximab plus FOLFIRI Cetuximab plus FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI(N=178) (N=189) (N=246) (N=214)
OS
Monate, Median 28,4 20,2 16,4 17,7(95 % KI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28)p-Wert 0,0024 0,6355
PFS
Monate, Median 11,4 8,4 7,4 7,5(95 % KI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42)p-Wert 0,0002 0,4696
ORR% 66,3 38,6 31,7 36,0(95 % KI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8)
Odds Ratio (95 % KI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462)p-Wert <0,0001 0,3970
KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.
Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie
Überlebenszeit
* EMR 62 202-047: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem
Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die
Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Dauerinfusionen(FOLFOX4) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten)verglichen. Innerhalb der für den K-Ras-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteilder Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren 57 %. Für die Beurteilung des Ras-Status wurdenfür alle auswertbaren Tumorproben der K-Ras-Exon-2-Wildtyp-Population andere als in Exon 2des K-Ras-Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit Ras-Mutationen besteht aus
Patienten mit bekannten K-Ras-Mutationen in Exon 2 sowie zusätzlich identifizierten
Ras-Mutationen.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengefasst:
Population mit Ras-Wildtyp Population mit Ras-Mutation
Variable/Statistik Cetuximab plus FOLFOX4 Cetuximab plus FOLFOX4
FOLFOX4 FOLFOX4(N=38) (N=49) (N=92) (N=75)
OS
Monate, Median 19,8 17,8 13,5 17,8(95 % KI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84)p-Wert 0,8002 0,1573
PFS
Monate, Median 12,0 5,8 5,6 7,8(95 % KI) (5,8; NA) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29)p-Wert 0,0615 0,0309
ORR% 57,9 28,6 37,0 50,7(95 % KI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4)
Odds Ratio (95 % KI) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080)p-Wert 0,0084 0,0865
KI = Konfidenzintervall, FOLFOX4 = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.
Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie
Überlebenszeit, NA = nicht abschätzbar
Im Besonderen wurde in der Population mit Ras-Mutation ein negativer Effekt der zusätzlichen
Cetuximab-Therapie beobachtet.
* COIN: In dieser offenen, 3-armigen, randomisierten Studie an 2 445 Patienten mit inoperablemmetastasierendem oder lokoregionärem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung dermetastasierenden Erkrankung, wurde die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus
Fluoropyrimidine (5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen [OxMdG] oder Capecitabin[XELOX]) mit der entsprechenden Chemotherapie allein verglichen. Im dritten experimentellen
Arm wurde ein intermittierendes OxMdG- oder XELOX-Regime ohne Cetuximab angewendet.
Die Daten für das XELOX-Regime und den dritten experimentellen Arm sind nicht aufgeführt.
Tumorproben von etwa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-Ras-Expressionuntersucht; 55 % davon erwiesen sich als K-Ras-Wildtyp. Davon erhielten 362 Patienten
Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (117 Patienten OxMdG und 245 Patienten
XELOX) und 367 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine allein (127 Patienten
OxMdG und 240 Patienten XELOX). Von der Population mit K-Ras-Mutation erhielten 297
Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (101 Patienten OxMdG und 196 Patienten
XELOX) und 268 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine allein (78 Patienten
OxMdG und 190 Patienten XELOX).
Die in dieser Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit des OxMdG-Regimes sind in dernachfolgenden Tabelle zusammengefasst:
Population mit K-Ras-Wildtyp Population mit K-Ras-Mutation
Variable/Statistik Cetuximab OxMdG Cetuximab OxMdGplus OxMdG plus OxMdG(N=117) (N=127) (N=101) (N=78)
OS
Monate, Median 16,3 18,2 13,1 14,6(95 % KI) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30)p-Wert 0,617 0,931
PFS
Monate, Median 9,0 9,2 6,8 8,5(95 % KI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41)p-Wert 0,056 0,78
Beste
Gesamtansprechrate% 68 59 47 51(95 % KI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63)
Odds Ratio (95 % KI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49)p-Wert 0,171 0,529
KI = Konfidenzintervall, OxMdG = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Infusionen, OS = Gesamtüberlebenszeit,
PFS = progressionsfreie Überlebenszeit
Bei den zeitbezogenen Endpunkten konnten für Patienten, die Cetuximab in Kombination mitdem XELOX-Regime erhielten, keine Trends aufgezeigt werden, die auf einen klinischen
Nutzen hindeuten würden.
Hauptsächlich infolge einer größeren Häufigkeit von Diarrhö in den Cetuximab-Armen kam eszu signifikanten Dosisminderungen und Aufschüben der Capecitabin- bzw. Oxaliplatin-
Verabreichung. Darüber hinaus erhielten signifikant weniger mit Cetuximab behandelte
Patienten eine Zweitlinientherapie.
FIRE-3 (Erstlinienkombination von Cetuximab mit FOLFIRI): Bei der FIRE-3-Studie handeltees sich um eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, in der bei Patienten mitmetastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-Ras-Exon-2-Wildtyp ein Direktvergleich von5-FU, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) in Kombination mit entweder Cetuximab oder
Bevacizumab erfolgte. Der Ras-Status war in Tumorproben von 407 Patienten mit
K-Ras-Exon-2-Wildtyp auswertbar, was einem Anteil von 69 % der Gesamtpopulation von
Patienten mit K-Ras-Exon-2-Wildtyp entspricht (592 Patienten). Von diesen hatten342 Patienten Ras-Wildtyp-Tumoren, während bei 65 Patienten Ras-Mutationen nachgewiesenwurden. Die Population mit Ras-Mutationen bestand aus diesen 65 Patienten plus 113 Patientenmit Tumoren mit K-Ras-Exon 2-Mutation, die behandelt worden waren, bevor die Aufnahme indie Studie auf Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-Ras-Exon-2-Wildtypbegrenzt wurde.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengefasst:
Population mit Ras-Wildtyp Population mit Ras-Mutation
Variable/Statistik Cetuximab Bevacizumab Cetuximab Bevacizumabplus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI(N=171) (N=171) (N=92) (N=86)
OS
Monate, Median 33,1 25,6 20,3 20,6(95 % KI) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52)p-Wert 0,011 0,60
PFS
Monate, Median 10,4 10,2 7,5 10,1(95 % KI) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78)p-Wert 0,54 0,085
ORR% 65,5 59,6 38,0 51,2(95 % KI) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1)
Odds Ratio (95 % KI) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06)p-Wert 0,32 0,097
KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.
Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie
Überlebenszeit
In der K-Ras-Wildtyp-Population der Studie CALGB/SWOG 80405 (n=1.137) wurde die
Überlegenheit von Cetuximab plus Chemotherapie gegenüber Bevacizumab plus
Chemotherapie nicht gezeigt.
* CA225006: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem
Kolorektalkarzinom, die initial bereits eine Kombinationstherapie aus Oxaliplatin plus
Fluoropyrimidin gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kombinationvon Cetuximab und Irinotecan (648 Patienten) mit der Irinotecan-Monotherapie (650 Patienten)verglichen. Nach Krankheitsprogression wurde bei 50 % der Patienten aus der Irinotecan-
Monotherapiegruppe eine spezifisch gegen den EGFR gerichtete Therapie eingeleitet.
In der Gesamtpopulation wurden unabhängig vom K-Ras-Status für Cetuximab plus Irinotecan(648 Patienten) im Vergleich zur Irinotecan-Monotherapie (650 Patienten) folgende Ergebnisseberichtet: Median der Gesamtüberlebenszeit (OS) 10,71 vs. 9,99 Monate (HR 0,98); Median derprogressionsfreien Überlebenszeit (PFS) 4,0 vs. 2,6 Monate (HR 0,69); objektive Ansprechrate(ORR) 16,4 % vs. 4,2 %.
Im Hinblick auf den K-Ras-Status standen lediglich von 23 % der Patienten (300 von 1 298)
Tumorproben zur Verfügung. In der auf den K-Ras-Status hin ausgewerteten Population wiesen64 % der Patienten (192) K-Ras-Wildtyp-Tumoren und 108 Patienten K-Ras-Mutationen auf.
Auf der Grundlage dieser Daten, und da keine unabhängige Auswertung der Bildgebungsdatenerfolgt ist, werden die Ergebnisse im Hinblick auf den Mutationsstatus als nicht interpretierbarangesehen.
* EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem
Kolorektalkarzinom, die als letzte Therapie vor Studienbeginn eine Irinotecan-haltige
Chemotherapie gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten und darauf nicht mehransprachen, wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit der
Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.
Die Kombination von Cetuximab und Irinotecan verringerte im Vergleich zu Cetuximab alleindas Gesamt-Progressionsrisiko um 46 % und bewirkte eine signifikante Steigerung derobjektiven Ansprechrate. Hinsichtlich der Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit wurde in derrandomisierten Studie keine statistische Signifikanz erreicht; allerdings erhielten im weiteren
Behandlungsverlauf knapp 50 % der Patienten aus dem Cetuximab-Monotherapiearm nacheiner Krankheitsprogression noch eine Kombinationstherapie aus Cetuximab und Irinotecan,was die Gesamtüberlebenszeit beeinflusst haben könnte.
Cetuximab in Monotherapie
* CA225025: In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit metastasierendem
Kolorektalkarzinom, die zuvor bereits Oxaliplatin-, Irinotecan- und Fluoropyrimidin-haltige
Therapieregime gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten, die Gabe von
Cetuximab in Monotherapie zusätzlich zu optimalen unterstützenden Maßnahmen (Best
Supportive Care, BSC) (287 Patienten) mit den optimalen unterstützenden Maßnahmen allein(285 Patienten) verglichen. Innerhalb der hinsichtlich des K-Ras-Status auswertbaren
Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren 58 %.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengefasst:
Population mit K-Ras-Wildtyp Population mit K-Ras-Mutation
Variable/Statistik Cetuximab plus BSC Cetuximab plus BSC
BSC BSC(N=117) (N=113) (N=81) (N=83)
OS
Monate, Median 9,5 4,8 4,5 4,6(95 % KI) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,552 (0,408; 0,748) 0,990 (0,705; 1,389)p-Wert <0,0001 0,9522
PFS
Monate, Median 3,7 1,9 1,8 1,8(95 % KI) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,401 (0,299; 0,536) 1,002 (0,732; 1,371)p-Wert <0,0001 0,9895
ORR% 12,8 0 1,2 0(95 % KI) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-)p-Wert <0,001 0,314
BSC = optimale unterstützende Maßnahmen, KI = Konfidenzintervall, ORR = objektive Ansprech- bzw.
Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie
Überlebenszeit
Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich
Ein immunhistochemischer Nachweis der EGFR-Exprimierung erfolgte nicht, da mehr als 90 % der
Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich EGFR-exprimierende Tumoreaufweisen.
Cetuximab in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung
* EMR 62 202-006: In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich die Kombination von
Cetuximab und einer Strahlentherapie (211 Patienten) verglichen mit einer alleinigen
Strahlentherapie (213 Patienten). Die Behandlung mit Cetuximab wurde eine Woche vor der
Bestrahlung begonnen und bis zum Ende des Bestrahlungszeitraumes in der in Abschnitt 4.2beschriebenen Dosierung verabreicht.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengefasst:
Variable/Statistik Bestrahlung plus Cetuximab Bestrahlung alleine(N=211) (N=213)
Lokoregionäre Kontrolle
Monate, Median (95 % KI) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,68 (0,52; 0,89)p-Wert 0,005
OS
Monate, Median (95 % KI) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,73 (0,56; 0,95)p-Wert 0,018mediane Nachbeobachtungsdauer, 60,0 60,1
Monate1-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2)2-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7)3-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9)5-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1)
KI = Konfidenzintervall, OS = Gesamtüberlebenszeit, ein '+“ bedeutet, dass die Obergrenze bei Beendigung nichterreicht worden war.
Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky
Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn
Cetuximab zusätzlich zur Bestrahlung angewendet wurde. Kein klinischer Vorteil konnte für
Patienten ≥ 65 Jahre mit einem KPS ≤ 80 gezeigt werden.
Die Anwendung von Cetuximab in Kombination mit einer Chemo-Strahlentherapie wurde bislangnicht ausreichend untersucht. Daher wurde das Nutzen/Risiko-Verhältnis für diese Kombination bishernicht ermittelt.
Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/odermetastasierende Erkrankung
* EMR 62 202-002: In dieser randomisierten Studie wurde, bei chemotherapeutisch nicht-vorbehandelten Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem
Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich, die Kombination von Cetuximab und
Cisplatin oder Carboplatin plus 5-Fluorouracil-Infusionen (222 Patienten) verglichen mit derentsprechenden Chemotherapie allein (220 Patienten). Die Behandlung im Cetuximab-Armbestand aus bis zu 6 Zyklen einer platin-basierten Chemotherapie in Kombination mit
Cetuximab, gefolgt von Cetuximab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengefasst:
Variable/ Statistik Cetuximab plus CTX CTX(N=222) (N=220)
OS
Monate, Median (95 % KI) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,797 (0,644; 0,986)p-Wert 0,0362
PFS
Monate, Median (95 % KI) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,538 (0,431; 0,672)p-Wert <0,0001
ORR% (95 % KI) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4)p-Wert 0,0001
KI = Konfidenzintervall, CTX = Platin-basierte Chemotherapie, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate,
OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit
Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky
Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn
Cetuximab zusätzlich zu einer platin-basierten Chemotherapie angewendet wurde. Im
Gegensatz zur progressionsfreien Überlebenszeit konnte für die Gesamtüberlebenszeit kein
Vorteil für Patienten ≥ 65 Jahre mit einem KPS ≤ 80 gezeigt werden.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cetuximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in folgenden
Anwendungsgebieten gewährt: Adenokarzinom des Kolons und Rektums und Epithelkarzinome des
Oropharynx, des Larynx oder der Nase (ausgenommen Nasopharynxkarzinom oder
Lymphoepitheliom, siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und
Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde im Rahmen klinischer Prüfungen sowohl beimonotherapeutischer Anwendung als auch bei Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapieuntersucht. Dabei zeigte Cetuximab bei einmal wöchentlicher intravenöser Infusion in Dosierungenvon 5 - 500 mg/m² Körperoberfläche eine dosisabhängige Kinetik.
Bei Verabreichung von Cetuximab in einer Initialdosis von 400 mg/m² Körperoberfläche entsprachdas mittlere Verteilungsvolumen in etwa dem Intravasalraum (2,9 l/m², Streubereich 1,5 - 6,2 l/m²).
Die Cmax lag im Mittel (± Standardabweichung) bei 185±55 Mikrogramm pro ml. Die mittlere
Clearance betrug 0,022 l/h pro m² Körperoberfläche. Cetuximab hat eine lange
Eliminationshalbwertszeit von 70 - 100 Stunden.
Bei Verabreichung von Cetuximab in einem wöchentlichen Dosierungsschema (400 mg/m²
Aufsättigungsdosis gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich) wurden Steady-State-Serumkonzentrationennach dreiwöchiger Cetuximab-Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 3. Woche beidurchschnittlich 155,8 Mikrogramm pro ml und in der 8. Woche bei 151,6 Mikrogramm pro ml,während die entsprechenden Cmin-Werte 41,3 bzw. 55,4 Mikrogramm pro ml betrugen. In einer Studie,in der Cetuximab in Kombination mit Irinotecan geprüft wurde, lag der mittlere Talspiegel von
Cetuximab in der 12. Woche bei 50,0 Mikrogramm pro ml und in der 36. Woche bei49,4 Mikrogramm pro ml.
Bei Verabreichung von Cetuximab in einem zweiwöchentlichen Dosierungsschema (500 mg/m² allezwei Wochen) wurden Steady-State-Serumkonzentrationen nach fünfwöchiger Cetuximab-
Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 5. Woche bei durchschnittlich 297 Mikrogramm pro ml, derentsprechende Cmin-Wert betrug 31,0 Mikrogramm pro ml.
Es wurden verschiedene Stoffwechselwege beschrieben, die an der Metabolisierung von Antikörpernbeteiligt sein können. Allen gemein ist der Abbau des Antikörpers im Organismus in kleinere
Moleküle, also in kleine Peptide oder Aminosäuren.
Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen
In einer gepoolten Auswertung aller bisher mit Cetuximab durchgeführten klinischen Prüfungen hatsich gezeigt, dass die kinetischen Kenngrößen von Cetuximab von den Faktoren Rasse, Alter,
Geschlecht, Nieren- und Leberstatus nicht beeinflusst werden.
Bisher wurden nur Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion untersucht (Serumkreatinin≤ das 1,5fache, Serumtransaminasen ≤ das 5fache und Serumbilirubin ≤ das 1,5fache des oberen
Normalwerts).
Kinder und JugendlicheIn einer Phase-I-Studie an Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre) mit refraktären soliden Tumorenwurde Cetuximab in Kombination mit Irinotecan verabreicht. Die pharmakokinetischen Ergebnissewaren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Dosisabhängige Hautveränderungen - ab einem Dosisspiegel, der dem Gebrauch im Humanbereichentspricht - waren die Hauptbefunde der an Cynomolgusaffen durchgeführten Toxizitätsstudien (eine
Studie zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung und eine Studie zur embryonalen undfötalen Entwicklung).
Eine Toxizitätsstudie zur embryonalen und fötalen Entwicklung an Cynomolgus-Affen ergab keine
Anzeichen für Teratogenität. Jedoch war ein dosisabhängiger Anstieg der Abortrate zu beobachten.
Präklinische Daten zur Gentoxizität und zur lokalen Verträglichkeit einschließlich desunbeabsichtigten Gebrauchs über nicht vorgesehene Verabreichungswege ließen keine besonderen
Gefahren für den Menschen erkennen.
Zum kanzerogenen Potenzial von Cetuximab sowie zur Abklärung einer eventuellen Beeinträchtigungder männlichen und weiblichen Fertilität durch die Substanz wurden keine formalen Tierstudiendurchgeführt.
Es wurden keine Toxizitätsstudien mit der Kombination von Cetuximab und Chemotherapeutikadurchgeführt.
Zum Einfluss von Cetuximab auf die Wundheilung liegen keine präklinischen Daten vor. Inpräklinischen Wundheilungsmodellen verzögerte die Gabe von EGFR-selektiven
Tyrosinkinaseinhibitoren jedoch die Wundheilung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Glycin
Polysorbat 80
Citronensäure-Monohydrat
Natriumhydroxid
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
4 Jahre.
Bei 25°C ist die chemische und physikalische Stabilität der angebrochenen Erbitux 5 mg/ml
Infusionslösung über 48 Stunden belegt, wenn die Lösung, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben,zubereitet wurde.
Erbitux enthält weder ein antimikrobiell wirksames Konservierungsmittel noch ein Bakteriostatikum.
Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten soll das Produkt direkt nach Anbruch verwendet werden.
Wird das Produkt nicht sofort verwendet, so obliegen die Lagerzeiten und -bedingungen derangebrochenen Lösung der Verantwortung des Anwenders. In der Regel soll ein Zeitraum von24 Stunden bei 2 - 8°C nicht überschritten werden, sofern das Produkt nicht unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen geöffnet wurde.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
20 ml oder 100 ml Lösung in Durchstechflaschen aus Glas Typ 1 mit Stopfen aus Halogenbutylgummiund Aluminium/Polypropylen-Siegel.
Eine Durchstechflasche pro Packung.
Es werden möglicherweise nicht alle Größen der Durchstechflaschen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Verabreichung von Erbitux kann entweder als Tropfinfusion, mit einer Infusionspumpe odereinem Perfusor erfolgen. Für die Infusion von Erbitux ist ein separates Infusionsset zu verwenden, undder Infusionsschlauch ist am Ende der Infusion mit steriler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) zuspülen.
Erbitux 5 mg/ml ist mit folgenden Materialien kompatibel:
* Infusionsbeutel aus Polyethylen (PE), Ethylvinylacetat (EVA) oder Polyvinylchlorid (PVC),
* Infusionssets aus Polyethylen (PE), Polyurethan (PUR), Ethylvinylacetat (EVA), Polyolefin-
Thermoplast (TP) oder Polyvinylchlorid (PVC),
* Spritzen aus Polypropylen (PP) für einen Perfusor.
Bei der Vorbereitung der Infusion ist auf aseptische Bedingungen zu achten.
Die Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung ist wie folgt vorzubereiten:
* Für die Verabreichung mittels Infusionspumpe oder Tropfinfusion (verdünnt mit steriler0,9%iger Kochsalzlösung [9 mg Natriumchlorid/ml]): Einen Infusionsbeutel mit steriler0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg Natriumchlorid/ml) in geeigneter Größe wählen und dasbenötigte Volumen Erbitux berechnen. Ein adäquates Volumen der Kochsalzlösung mittelseiner geeigneten sterilen Spritze mit passender Kanüle aus dem Infusionsbeutel entnehmen. Aufeine geeignete sterile Spritze eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux ausder Durchstechflasche aufziehen. Erbitux in den vorbereiteten Infusionsbeutel geben. Diesen
Vorgang wiederholen, bis das errechnete Volumen erreicht ist. Die Infusionsleitung anschließenund vor dem Start der Infusion mit dem verdünnten Erbitux spülen. Mittels Tropfinfusion oder
Infusionspumpe verabreichen. Die Einstellung bzw. Regulierung der Infusionsgeschwindigkeiterfolgt wie in Abschnitt 4.2 erläutert.
* Für die Verabreichung mittels Infusionspumpe oder Tropfinfusion (unverdünnt): Das benötigte
Volumen Erbitux berechnen. Auf eine geeignete sterile Spritze (min. 50 ml) eine passende
Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufziehen. Erbitux ineinen sterilen, luftleeren Behälter oder Infusionsbeutel geben. Diesen Vorgang wiederholen, bisdas errechnete Volumen erreicht ist. Die Infusionsleitung anschließen und vor dem Start der
Infusion mit Erbitux spülen. Die Einstellung bzw. Regulierung der Infusionsgeschwindigkeiterfolgt wie in Abschnitt 4.2 erläutert.
* Für die Verabreichung mittels Perfusor: Das benötigte Volumen Erbitux berechnen. Auf einegeeignete sterile Spritze eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux aus der
Durchstechflasche aufziehen. Die Kanüle entfernen und die Spritze in den Perfusorschlitteneinsetzen. Anschließend die Infusionsleitung an die Spritze anschließen und die
Infusionsgeschwindigkeit wie in Abschnitt 4.2 beschrieben einstellen bzw. regulieren.
Infusionsschlauch mit Erbitux oder steriler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg Natriumchlorid/ml)spülen und Infusion starten. Diesen Vorgang gegebenenfalls so lange wiederholen, bis dasberechnete Volumen infundiert ist.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
MM.JJJJ
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.