Fachinformation ERBITUX 5mg / ml Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper,

ATC-Code: L01FE01

Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.

EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen, des Ablaufs des

Zellzyklus, der Angiogenese, Zellmigration sowie der zellulären Invasion bzw. Metastasierungbeteiligt.

Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5- bis 10fach höheren Affinität als endogene

Liganden. Cetuximab blockiert die Bindung endogener EGFR-Liganden und hemmt dadurch die

Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisierung des EGFR und kann somit zu dessen

Downregulierung führen. Außerdem kann Cetuximab gezielt zytotoxische Effektorzellen des

Immunsystems auf die EGFR-exprimierenden Tumorzellen lenken und auf diese Weise die

Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) vermitteln.

Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie.

Das vom Protoonkogen RAS (Rat Sarcoma) codierte Protein spielt eine zentrale, nachgeschaltete

Rolle in der Signaltransduktionskette von EGFR. In Tumoren trägt die Aktivierung von RAS durch

EGFR zur EGFR-vermittelten gesteigerten Proliferation, zum Zellüberleben sowie zur Produktionangiogenesefördernder Faktoren bei.

RAS ist eine der am häufigsten aktivierten Onkogenfamilien bei Krebserkrankungen des Menschen.

Mutationen der RAS-Gene an bestimmten 'Hotspots“ auf den Exons 2, 3 und 4 bewirken diekonstitutive Aktivierung der RAS-Proteine, unabhängig von einer Signalwirkung durch EGFR.

Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation und induziert die Apoptose

EGFR-exprimierender humaner Tumorzellen. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von

Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo hemmt

Cetuximab die Exprimierung von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und reduziert die

Neuvaskularisierung und Metastasierung von Tumoren.

Beim BRAF-mutierten Kolorektalkarzinom wurde die Induktion der EGFR-vermittelten

MAPK-Signalwegaktivierung als Resistenzmechanismus gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.

Kombinationen eines BRAF-Inhibitors mit EGFR-gerichteten Wirkstoffen zeigten in präklinischen

Modellen eine verbesserte Antitumorwirkung.

Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist eine klassenspezifische Wirkungmonoklonaler chimärer Antikörper. Derzeit liegen nur begrenzt Daten zur Entwicklung von HACAsvor. Insgesamt wurden bei 3,4 % der untersuchten Patienten messbare HACA-Titer festgestellt. Die

Inzidenz variierte in den Zielindikationsstudien zwischen 0 % und 9,6 %. Zur neutralisierenden

Wirkung von HACAs auf Cetuximab liegen bislang keine aussagekräftigen Erkenntnisse vor. Das

Auftreten von HACA korrelierte nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen odereiner anderen Nebenwirkung von Cetuximab.

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp

Der immunhistochemische Nachweis der EGFR-Exprimierung in Tumormaterial erfolgte mit einemdiagnostischen Test (EGFR PharmDx). Ein Tumor galt als EGFR-exprimierend, wenn eine einzigegefärbte Zelle nachweisbar war. Ca. 75% der im Rahmen der klinischen Prüfungen für eine eventuelle

Studienaufnahme untersuchten Patienten mit einem metastasierenden kolorektalen Karzinom hatteneinen EGFR-exprimierenden Tumor und kamen daher für eine Behandlung mit Cetuximab in Frage.

Für Patienten mit Tumoren, in denen sich EGFR nicht nachweisen ließ, ist die Wirksamkeit und

Sicherheit von Cetuximab nicht dokumentiert.

Studiendaten belegen, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit einem metastasierenden

Kolorektalkarzinom und aktivierenden RAS-Mutationen von einer Therapie mit Cetuximab oder einer

Kombinationsbehandlung mit Cetuximab und einer Chemotherapie profitieren, und bei Verwendungals Zusatzbehandlung zu FOLFOX4 zeigte sich ein signifikant negativer Effekt auf dieprogressionsfreie Überlebenszeit (PFS).

Cetuximab in Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie wurde in fünfrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien sowie in mehreren ergänzenden Studien untersucht.

An den fünf randomisierten Studien nahmen insgesamt 3 734 Patienten mit EGFR-exprimierendem,metastasierendem Kolorektalkarzinom und einem ECOG-Performance-Status von ≤ 2 teil. Die

Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten hatte einen ECOG-Performance-Status von ≤ 1. In allen

Studien wurde Cetuximab verabreicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

In vier der randomisierten, kontrollierten Studien (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006und CA225025) wurde der K-RAS-Exon-2-Status als prädikativer Faktor für den Cetuximab-

Behandlungserfolg ermittelt. Von 2 072 Patienten lag der K-RAS-Mutationsstatus vor. In den Studien

EMR 62 202-013 und EMR 62 202-047 wurden zusätzliche Post-hoc-Analysen durchgeführt, beidenen auch andere Mutationen in RAS-Genen (N-RAS und K-RAS) als im K-RAS-Exon 2 untersuchtwurden. Lediglich in Studie EMR 62 202-007 war eine Post-hoc-Analyse nicht möglich.

Cetuximab wurde darüber hinaus in Kombination mit einer Chemotherapie in einer prüferinitiiertenrandomisierten kontrollierten Phase-III-Studie (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or

INtermittent chemotherapy) untersucht. Die EGFR-Expression stellte in dieser Studie kein

Einschlusskriterium dar. Tumorproben von etwa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-RAS-

Expression untersucht.

In der prüfergesponserten klinischen Phase-III-Studie FIRE-3 wurde die Behandlung mit FOLFIRIentweder in Kombination mit Cetuximab oder Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung von

Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-RAS-Exon-2-Wildtyp verglichen. Weitere

Post-hoc-Analysen von Mutationen in RAS-Genen außer denen im K-RAS-Exon 2 wurdenvorgenommen.

Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie

* EMR 62 202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die

Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen(FOLFIRI) (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten)verglichen. Innerhalb der für den K-RAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteilder Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 63 %. Für die Beurteilung des RAS-Status wurdenfür alle auswertbaren Tumorproben der K-RAS-Exon-2-Wildtyp-Population (65 %) andere alsin Exon 2 des K-RAS-Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit

RAS-Mutationen besteht aus Patienten mit bekannten K-RAS-Exon-2-Mutationen sowiezusätzlich identifizierten RAS-Mutationen.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Population mit RAS-Wildtyp Population mit RAS-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab plus FOLFIRI Cetuximab plus FOLFIRI

FOLFIRI FOLFIRI(N=178) (N=189) (N=246) (N=214)

OS

Monate, Median 28,4 20,2 16,4 17,7(95 % KI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28)p-Wert 0,0024 0,6355

PFS

Monate, Median 11,4 8,4 7,4 7,5(95 % KI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42)p-Wert 0,0002 0,4696

ORR% 66,3 38,6 31,7 36,0(95 % KI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8)

Odds Ratio (95 % KI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462)p-Wert <0,0001 0,3970

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.

Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit

* EMR 62 202-047: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die

Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Dauerinfusionen(FOLFOX4) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten)verglichen. Innerhalb der für den K-RAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteilder Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 57 %. Für die Beurteilung des RAS-Status wurdenfür alle auswertbaren Tumorproben der K-RAS-Exon-2-Wildtyp-Population andere als in

Exon 2 des K-RAS-Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit RAS-Mutationenbesteht aus Patienten mit bekannten K-RAS-Mutationen in Exon 2 sowie zusätzlichidentifizierten RAS-Mutationen.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Population mit RAS-Wildtyp Population mit RAS-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab plus FOLFOX4 Cetuximab plus FOLFOX4

FOLFOX4 FOLFOX4(N=38) (N=49) (N=92) (N=75)

OS

Monate, Median 19,8 17,8 13,5 17,8(95 % KI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84)p-Wert 0,8002 0,1573

PFS

Monate, Median 12,0 5,8 5,6 7,8(95 % KI) (5,8; NA) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29)p-Wert 0,0615 0,0309

ORR% 57,9 28,6 37,0 50,7(95 % KI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4)

Odds Ratio (95 % KI) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080)p-Wert 0,0084 0,0865

KI = Konfidenzintervall, FOLFOX4 = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.

Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit, NA = nicht abschätzbar

Im Besonderen wurde in der Population mit RAS-Mutation ein negativer Effekt derzusätzlichen Cetuximab-Therapie beobachtet.

* COIN: In dieser offenen, 3-armigen, randomisierten Studie an 2 445 Patienten mit inoperablemmetastasierendem oder lokoregionärem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung dermetastasierenden Erkrankung, wurde die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus

Fluoropyrimidine (5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen [OxMdG] oder Capecitabin[XELOX]) mit der entsprechenden Chemotherapie allein verglichen. Im dritten experimentellen

Arm wurde ein intermittierendes OxMdG- oder XELOX-Regime ohne Cetuximab angewendet.

Die Daten für das XELOX-Regime und den dritten experimentellen Arm sind nicht aufgeführt.

Tumorproben von etwa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-RAS-Expressionuntersucht; 55 % davon erwiesen sich als K-RAS-Wildtyp. Davon erhielten 362 Patienten

Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (117 Patienten OxMdG und 245 Patienten

XELOX) und 367 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine allein (127 Patienten

OxMdG und 240 Patienten XELOX). Von der Population mit K-RAS-Mutation erhielten 297

Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (101 Patienten OxMdG und 196 Patienten

XELOX) und 268 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine allein (78 Patienten

OxMdG und 190 Patienten XELOX).

Die in dieser Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit des OxMdG-Regimes sind in dernachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Population mit K-RAS-Wildtyp Population mit K-RAS-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab OxMdG Cetuximab OxMdGplus OxMdG plus OxMdG(N=117) (N=127) (N=101) (N=78)

OS

Monate, Median 16,3 18,2 13,1 14,6(95 % KI) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30)p-Wert 0,617 0,931

PFS

Monate, Median 9,0 9,2 6,8 8,5(95 % KI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41)p-Wert 0,056 0,78

Beste

Gesamtansprechrate% 68 59 47 51(95 % KI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63)

Odds Ratio (95 % KI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49)p-Wert 0,171 0,529

KI = Konfidenzintervall, OxMdG = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Infusionen, OS = Gesamtüberlebenszeit,

PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Bei den zeitbezogenen Endpunkten konnten für Patienten, die Cetuximab in Kombination mitdem XELOX-Regime erhielten, keine Trends aufgezeigt werden, die auf einen klinischen

Nutzen hindeuten würden.

Hauptsächlich infolge einer größeren Häufigkeit von Diarrhö in den Cetuximab-Armen kam eszu signifikanten Dosisminderungen und Aufschüben der Capecitabin- bzw. Oxaliplatin-

Verabreichung. Darüber hinaus erhielten signifikant weniger mit Cetuximab behandelte

Patienten eine Zweitlinientherapie.

FIRE-3 (Erstlinienkombination von Cetuximab mit FOLFIRI): Bei der FIRE-3-Studie handeltees sich um eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, in der bei Patienten mitmetastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-RAS-Exon-2-Wildtyp ein Direktvergleich von5-FU, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) in Kombination mit entweder Cetuximab oder

Bevacizumab erfolgte. Der RAS-Status war in Tumorproben von 407 Patienten mit

K-RAS-Exon-2-Wildtyp auswertbar, was einem Anteil von 69 % der Gesamtpopulation von

Patienten mit K-RAS-Exon-2-Wildtyp entspricht (592 Patienten). Von diesen hatten342 Patienten RAS-Wildtyp-Tumoren, während bei 65 Patienten RAS-Mutationennachgewiesen wurden. Die Population mit RAS-Mutationen bestand aus diesen 65 Patientenplus 113 Patienten mit Tumoren mit K-RAS-Exon 2-Mutation, die behandelt worden waren,bevor die Aufnahme in die Studie auf Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit

K-RAS-Exon-2-Wildtyp begrenzt wurde.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Population mit RAS-Wildtyp Population mit RAS-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab Bevacizumab Cetuximab Bevacizumabplus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI(N=171) (N=171) (N=92) (N=86)

OS

Monate, Median 33,1 25,6 20,3 20,6(95 % KI) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52)p-Wert 0,011 0,60

PFS

Monate, Median 10,4 10,2 7,5 10,1(95 % KI) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78)p-Wert 0,54 0,085

ORR% 65,5 59,6 38,0 51,2(95 % KI) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1)

Odds Ratio (95 % KI) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06)p-Wert 0,32 0,097

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw.

Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit

In der K-RAS-Wildtyp-Population der Studie CALGB/SWOG 80405 (n=1.137) wurde die

Überlegenheit von Cetuximab plus Chemotherapie gegenüber Bevacizumab plus

Chemotherapie nicht gezeigt.

* CA225006: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom, die initial bereits eine Kombinationstherapie aus Oxaliplatin plus

Fluoropyrimidin gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kombinationvon Cetuximab und Irinotecan (648 Patienten) mit der Irinotecan-Monotherapie (650 Patienten)verglichen. Nach Krankheitsprogression wurde bei 50 % der Patienten aus der Irinotecan-

Monotherapiegruppe eine spezifisch gegen den EGFR gerichtete Therapie eingeleitet.

In der Gesamtpopulation wurden unabhängig vom K-RAS-Status für Cetuximab plus Irinotecan(648 Patienten) im Vergleich zur Irinotecan-Monotherapie (650 Patienten) folgende Ergebnisseberichtet: Median der Gesamtüberlebenszeit (OS) 10,71 vs. 9,99 Monate (HR 0,98); Median derprogressionsfreien Überlebenszeit (PFS) 4,0 vs. 2,6 Monate (HR 0,69); objektive Ansprechrate(ORR) 16,4 % vs. 4,2 %.

Im Hinblick auf den K-RAS-Status standen lediglich von 23 % der Patienten (300 von 1 298)

Tumorproben zur Verfügung. In der auf den K-RAS-Status hin ausgewerteten Populationwiesen 64 % der Patienten (192) K-RAS-Wildtyp-Tumoren und 108 Patienten K-RAS-

Mutationen auf. Auf der Grundlage dieser Daten, und da keine unabhängige Auswertung der

Bildgebungsdaten erfolgt ist, werden die Ergebnisse im Hinblick auf den Mutationsstatus alsnicht interpretierbar angesehen.

* EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom, die als letzte Therapie vor Studienbeginn eine Irinotecan-haltige

Chemotherapie gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten und darauf nicht mehransprachen, wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit der

Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

Die Kombination von Cetuximab und Irinotecan verringerte im Vergleich zu Cetuximab alleindas Gesamt-Progressionsrisiko um 46 % und bewirkte eine signifikante Steigerung derobjektiven Ansprechrate. Hinsichtlich der Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit wurde in derrandomisierten Studie keine statistische Signifikanz erreicht; allerdings erhielten im weiteren

Behandlungsverlauf knapp 50 % der Patienten aus dem Cetuximab-Monotherapiearm nacheiner Krankheitsprogression noch eine Kombinationstherapie aus Cetuximab und Irinotecan,was die Gesamtüberlebenszeit beeinflusst haben könnte.

Cetuximab in Monotherapie

* CA225025: In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit metastasierendem

Kolorektalkarzinom, die zuvor bereits Oxaliplatin-, Irinotecan- und Fluoropyrimidin-haltige

Therapieregime gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten, die Gabe von

Cetuximab in Monotherapie zusätzlich zu optimalen unterstützenden Maßnahmen (Best

Supportive Care, BSC) (287 Patienten) mit den optimalen unterstützenden Maßnahmen allein(285 Patienten) verglichen. Innerhalb der hinsichtlich des K-RAS-Status auswertbaren

Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 58 %.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Population mit K-RAS-Wildtyp Population mit K-RAS-Mutation

Variable/Statistik Cetuximab plus BSC Cetuximab plus BSC

BSC BSC(N=117) (N=113) (N=81) (N=83)

OS

Monate, Median 9,5 4,8 4,5 4,6(95 % KI) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,552 (0,408; 0,748) 0,990 (0,705; 1,389)p-Wert <0,0001 0,9522

PFS

Monate, Median 3,7 1,9 1,8 1,8(95 % KI) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,401 (0,299; 0,536) 1,002 (0,732; 1,371)p-Wert <0,0001 0,9895

ORR% 12,8 0 1,2 0(95 % KI) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-)p-Wert <0,001 0,314

BSC = optimale unterstützende Maßnahmen, KI = Konfidenzintervall, ORR = objektive Ansprech- bzw.

Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie

Überlebenszeit

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation

Cetuximab in Kombination mit Encorafenib - Studie ARRAY-818-302 (BEACON)

Cetuximab in Kombination mit Encorafenib wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten,unverblindeten, multizentrischen Studie (ARRAY-818-302 BEACON CRC) untersucht.

Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem metastasierendem

Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung nach 1 oder 2 Vortherapien fortgeschritten war. Dieaufgenommenen Patienten konnten Cetuximab gemäß der lokal zugelassenen Fachinformation in

Abhängigkeit vom RAS-Status des Tumors erhalten. Die vorherige Anwendung von RAF-Inhibitoren,

MEK-Inhibitoren oder EGFR-Inhibitoren war ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group), vorheriger

Anwendung von Irinotecan und der verwendeten Cetuximab-Formulierung.

Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Cetuximabin Kombination mit 300 mg Encorafenib täglich oral (n = 220) oder Cetuximab in Kombination mit300 mg Encorafenib täglich oral und 45 mg Binimetinib zweimal täglich oral (n = 224) oder eine

Kontrolltherapie (Cetuximab mit Irinotecan oder Cetuximab mit Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure[FOLFIRI], n = 221). Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem

Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Die Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die objektive Ansprechrate (ORR),beurteilt von einem verblindeten, unabhängigen zentralen Review Committee (blinded independentcentral review committee, BIRC) bei dem Vergleich von Cetuximab in Kombination mit 300 mg

Encorafenib mit der Kontrolltherapie. Weitere Wirksamkeitsendpunkte sind in der untenstehenden

Tabelle zusammengefasst.

Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 26-91 Jahre), 47 % waren männlich und83 % kaukasischer Herkunft. 51 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-

Status von 0, und 51 % hatten zuvor Irinotecan erhalten. Bei 46,8 % der Patienten waren zu

Studienbeginn mindestens 3 Organe vom Tumor befallen.

Die mediane Expositionsdauer betrug 3,2 Monate bei Patienten, die mit Cetuximab in Kombinationmit 300 mg Encorafenib behandelt wurden, und 1,4 Monate bei Patienten, die mit

Cetuximab/Irinotecan oder Cetuximab/FOLFIRI (Kontrollarm) behandelt wurden. Bei Patienten, diemit der Kombination aus Cetuximab und 300 mg Encorafenib behandelt wurden, betrug die medianerelative Dosisintensität (RDI) 98 % für Encorafenib und 93,5 % für Cetuximab. Im Kontrollarm lagdie mediane RDI bei 85,4 % für Cetuximab, 75,7 % für Irinotecan und in der Subgruppe der Patienten,die Folinsäure und 5-FU erhielten, bei 75,2 % bzw. 75 %.

Die Kombination von Cetuximab mit 300 mg Encorafenib führte im Vergleich zur Kontrolltherapie zueiner statistisch signifikanten Verbesserung des OS, der ORR und des PFS. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle und den Abbildungen zusammengefasst.

Studie ARRAY-818-302 BEACON CRC: Wirksamkeitsdaten

Cetuximab mit Encorafenib Cetuximab mit Irinotecanoder Cetuximab mit

FOLFIRI (Kontrollarm)

Datenstichtag: 11. Februar 2019 (Primäranalyse)

ORR (über BIRC)

Anzahl an Patientene 113 107

ORR n (%) 23 (20,4) 2 (1,9)(95 % KI)f (13,4; 29,0) (0,2; 6,6)p-Wertb,d,g < 0,0001

PFS (über BIRC)

Anzahl an Patientena 220 221

Anzahl an Ereignissen (%) 133 (60,5) 128 (57,9)

Medianes PFS, Monate (95 % KI) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7)

HR (95 % KI)b,c 0,40 (0,30; 0,55)p-Wertb,d < 0,0001

Aktualisierte Analyse, Datenstichtag: 15. August 2019

OS

Anzahl an Patientena 220 221

Anzahl an Ereignissen (%) 128 (58,2) 157 (71,0)

Median, Monate (95 % KI) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1)

HR (95 % KI)b (vs. Kontrolle) 0,61 (0,48; 0,77)p-Wertb,d,h < 0,0001

Mediane Dauer der 12,3 12,9

Nachbeobachtung, Monate(95 % KI) (11,1; 14,1) (10,9; 14,6)

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ORR = Objektive Ansprechrate; OS = Gesamtüberlebenszeita Randomisierte Phase 3, Full-Analysis-Setb Stratifiziert nach ECOG PS, Quelle anhand Cetuximab und vorheriger Irinotecan-Anwendung zum Zeitpunkt der

Randomisierungc Wiederholte KI, abgeleitet unter Verwendung der Lan DeMets O’Brien-Fleming-Grenzen, die mit dem beobachteten

Informationsanteil bei der Zwischenanalyse verknüpft sindd 1-seitige Unter den ersten 331 randomisierten Patientenf Clopper-Pearson-Methodeg Cochran-Mantel-Haenszel-Testh Nominaler p-Wert

Studie ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens(Datenstichtag: 15. August 2019)

Behandlung CETUX+ENCO Kontrolle

CETUX+ENCO Kontrolle

Anzahl an Ereignissen (%) 128 (58,2) 157 (71,0)

Median (Monate) 9,30 5,88

Stratifizierte HR (95 % KI) 0,61 (0,48; 0,77) Ref

Log-rank p-Wert (1-seitig) < 0,0001 Ref

Zeit (Monate)

CETUX+ENCO

Kontrolle

Cetuximab in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX - Studie C4221015 (BREAKWATER)

Cetuximab in Kombination mit Encorafenib und mFOLFOX6 wurde in einer randomisierten, aktivkontrollierten, unverblindeten, multizentrischen Studie (BREAKWATER) untersucht. Geeignet waren

Patienten mit metastasierendem, zuvor unbehandeltem Kolorektalkarzinom mit MSS/pMMR (außer

Patienten mit bestätigtem dMMR- oder MSI-H-Status, die keine Immuncheckpoint-Inhibitorenerhalten konnten), RAS-Wildtyp und BRAF-V600E-Mutation. Weitere wichtige Eignungskriterienwaren: keine vorherige systemische Therapie im metastasierten Stadium, keine Vorbehandlung mitselektiven BRAF- oder EGFR-Inhibitoren, kein Tumor mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität(MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) (es sei denn, der Patient war nicht für

Immuncheckpoint-Inhibitoren geeignet), kein RAS-mutierter Tumor oder unbekannter

RAS-Mutationsstatus sowie ein Performance-Status nach Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) von 0-1. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (0 versus1) und Region (USA/Kanada versus Europa versus Rest der Welt).

Eingeschlossene Patienten mit bestätigtem RAS-Wildtyp konnten Cetuximab und mFOLFOX6erhalten. Die vorherige Anwendung von BRAF- oder EGFR-Inhibitoren war ausgeschlossen. Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status und Region.

Die Patienten wurden zunächst im Verhältnis 1:1:1 für einen der folgenden Behandlungsarmerandomisiert und anschließend im Verhältnis 1:1 nach Abbruch der Rekrutierung für den

Cetuximab+Encorafenib-Arm (158 Patienten):

* Cetuximab 500 mg/m2 als intravenöse Infusion alle 2 Wochen in Kombination mit Encorafenib300 mg oral einmal täglich (Cetuximab+Encorafenib-Arm)

* Cetuximab 500 mg/m2 als intravenöse Infusion alle 2 Wochen in Kombination mit Encorafenib300 mg oral einmal täglich und mFOLFOX6 alle 2 Wochen(Cetuximab+Encorafenib+mFOLFOX6-Arm)

* mFOLFOX6 (alle 2 Wochen) oder FOLFOXIRI (alle 2 Wochen) oder CAPOX (alle3 Wochen), jeweils mit oder ohne Bevacizumab (Anwendung gemäß ärztlicher Verordnung)

Überlebenswahrscheinlichkeit (%)mFOLFOX6 bestand aus Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2, 5-FU 400 mg/m2 alsintravenöse Bolusgabe, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 5-FU 2 400 mg/m2 über46-48 Stunden; CAPOX bestand aus Oxaliplatin 130 mg/m2 als intravenöse Infusion und Capecitabin1 000 mg/m2 als Tablette zum Einnehmen zweimal täglich an den Tagen 1-14; FOLFOXIRI bestandaus Irinotecan 165 mg/m2, Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2, 5-FU 2 400 oder3 200 mg/m2 (gemäß lokalem Behandlungsstandard) als intravenöse Dauerinfusion über46-48 Stunden.

Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Auftreten inakzeptabler Toxizität,dem Widerruf der Einwilligung, Lost-to-Follow-up oder dem Tod fortgesetzt. Im Folgenden werdenausschließlich die Ergebnisse des zugelassenen Behandlungsregimes (Cetuximab in Kombination mit

Encorafenib und mFOLFOX6) beschrieben.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS und die ORR, beurteilt durch das BICR. Weitere

Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR),ebenfalls beurteilt durch das BICR. OS und PFS wurden bei allen randomisierten Patienten beurteilt.

ORR und DoR wurden in der Subgruppe der ersten 110 Patienten jedes Studienarms beurteilt.

Insgesamt wurden 236 Patienten dem Cetuximab+Encorafenib+mFOLFOX6-Arm und 243 dem

Kontrollarm randomisiert zugeteilt. Das mediane Alter dieser Patienten betrug 61 Jahre, 50 % warenweiblich, 60 % kaukasischer Herkunft, 37 % asiatischer Herkunft, 0,4 % hatten mehrere ethnische

Zugehörigkeiten, 0,2 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft und bei 2,5 % fehlten die Angaben.12 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 81 % waren nicht hispanischer oderlateinamerikanischer Herkunft und bei 7 % fehlten die Angaben. 54 % hatten zu Studienbeginn einen

ECOG-Performance-Status von 0.

Die Kombination von Cetuximab mit Encorafenib und mFOLFOX6 zeigte im Vergleich zum aktiven

Vergleichspräparat eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS, ORR und OS. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle und den Abbildungen zusammengefasst.

Studie C4221015: Ergebnisse zur Wirksamkeit

Cetuximab mit mFOLFOX6, FOLFOXIRI

Encorafenib und oder CAPOX; je mit oder ohnemFOLFOX6 Bevacizumab (Kontrollarm)

Datenstichtag: 22. Dezember 2023 (ORR Primäranalyse)

ORR (über BIRC)

Anzahl an Patientena 110 110

ORR n (%) 67 (60,9) 44 (40,0)(95 % KI) (51,6; 69,5) (31,3; 49,3)p-Wertb,c,d 0,0008

Datenstichtag: 06. Januar 2025 (PFS Primäranalyse)

PFS (über BIRC)

Anzahl an Patientene 236 243

Anzahl an Ereignissen (%) 122 (51,7) 132 (54,3)

Medianes PFS, Monate (95 % KI) 12,8 (11,2; 15,9) 7,1 (6,8; 8,5)

HR (95 % KI)c,d, f, g 0,53 (0,41; 0,68)p-Wertd,e <0,0001

OS

Anzahl an Patientene 236 243

Anzahl an Ereignissen (%) 94 (39,8) 148 (60,9)

Medianes OS, Monate (95 % KI) 30,3 (21,7; NA) 15,1 (13,7; 17,7)

HR (95 % KI)c,d, f, g 0,49 (0,38; 0,63)p-Wertd,e <0,0001

Mediane Dauer der Nachbeobachtung, 21,8 (20,4; 23,4) 22,2 (18,9; 23,5)

Monate(95 % KI)a ORR-Subsgruppe Full-Analysis-Setb p-Wert, basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)-Testc Randomisierung stratifiziert nach ECOG-PS und geografischer Regiond 1-seitige Randomisierte Phase 3, Full-Analysis-Setf Hazard Ratio basierend auf dem Cox-Proportional-Hazards-Modell; bei proportionalen Hazardraten deutet eine

Hazard Ratio < 1 auf eine Reduktion der Hazardrate zugunsten von EC+mFOLFOX6 im Vergleich zur Kontrollehing p-Wert aus dem Log-Rank-Test

BIRC = Verblindetes, unabhängiges zentrales Review Committee; KI = Konfidenzintervall; CR = Komplettes

Ansprechen; HR = Hazard Ratio; NA = Nicht abschätzbar; ORR = Objektive Ansprechrate; OS =

Gesamtüberleben; PFS = Progressionsfreies Überleben; PR = Partielles Ansprechen; SD = Stabile Erkrankung

Studie C4221015: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Datenstichtag: 06. Januar 2025)

Stratifiziert:

HR (EC+mFOLFOX6 vs. Kontrolle) = 0,49, 95 % KI (0,375; 0,632), 1-seitiges p = < 0,0001

Gesamtüberlebenszeit (Monate)

Anz. unter Risiko

EC+mFOLFOX6:

Kontrolle:

EC+mFOLFOX6: (N = 236, Ereignisse = 94, Median = 30,3 Monate, 95 % KI [21,7; NA])

Kontrolle: (N = 243, Ereignisse = 148, Median = 15,1 Monate, 95 % KI [13,7; 17,7])

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

Ein immunhistochemischer Nachweis der EGFR-Exprimierung erfolgte nicht, da mehr als 90 % der

Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich EGFR-exprimierende Tumoreaufweisen.

Cetuximab in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung

* EMR 62 202-006: In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich die Kombination von

Cetuximab und einer Strahlentherapie (211 Patienten) verglichen mit einer alleinigen

Strahlentherapie (213 Patienten). Die Behandlung mit Cetuximab wurde eine Woche vor der

Bestrahlung begonnen und bis zum Ende des Bestrahlungszeitraumes in der in Abschnitt 4.2beschriebenen Dosierung verabreicht.

Wahrscheinlichkeit für OS

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Variable/Statistik Bestrahlung plus Cetuximab Bestrahlung alleine(N=211) (N=213)

Lokoregionäre Kontrolle

Monate, Median (95 % KI) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,68 (0,52; 0,89)p-Wert 0,005

OS

Monate, Median (95 % KI) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,73 (0,56; 0,95)p-Wert 0,018mediane Nachbeobachtungsdauer, 60,0 60,1

Monate1-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2)2-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7)3-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9)5-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1)

KI = Konfidenzintervall, OS = Gesamtüberlebenszeit, ein '+“ bedeutet, dass die Obergrenze bei Beendigung nichterreicht worden war.

Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky

Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn

Cetuximab zusätzlich zur Bestrahlung angewendet wurde. Kein klinischer Vorteil konnte für

Patienten ≥ 65 Jahre mit einem KPS ≤ 80 gezeigt werden.

Die Anwendung von Cetuximab in Kombination mit einer Chemo-Strahlentherapie wurde bislangnicht ausreichend untersucht. Daher wurde das Nutzen/Risiko-Verhältnis für diese Kombination bishernicht ermittelt.

Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/odermetastasierende Erkrankung

* EMR 62 202-002: In dieser randomisierten Studie wurde, bei chemotherapeutisch nicht-vorbehandelten Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich, die Kombination von Cetuximab und

Cisplatin oder Carboplatin plus 5-Fluorouracil-Infusionen (222 Patienten) verglichen mit derentsprechenden Chemotherapie allein (220 Patienten). Die Behandlung im Cetuximab-Armbestand aus bis zu 6 Zyklen einer platin-basierten Chemotherapie in Kombination mit

Cetuximab, gefolgt von Cetuximab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengefasst:

Variable/ Statistik Cetuximab plus CTX CTX(N=222) (N=220)

OS

Monate, Median (95 % KI) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,797 (0,644; 0,986)p-Wert 0,0362

PFS

Monate, Median (95 % KI) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,538 (0,431; 0,672)p-Wert <0,0001

ORR% (95 % KI) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4)p-Wert 0,0001

KI = Konfidenzintervall, CTX = Platin-basierte Chemotherapie, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate,

OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky

Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn

Cetuximab zusätzlich zu einer platin-basierten Chemotherapie angewendet wurde. Im

Gegensatz zur progressionsfreien Überlebenszeit konnte für die Gesamtüberlebenszeit kein

Vorteil für Patienten ≥ 65 Jahre mit einem KPS ≤ 80 gezeigt werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cetuximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in folgenden

Anwendungsgebieten gewährt: Adenokarzinom des Kolons und Rektums und Epithelkarzinome des

Oropharynx, des Larynx oder der Nase (ausgenommen Nasopharynxkarzinom oder

Lymphoepitheliom, siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).