EPIVIR 300mg tablets merkblatt medikamente

Epivir 150 mg Filmtabletten

Epivir 300 mg Filmtabletten

Epivir 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin.

Epivir 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Lamivudin.

Jede 150 mg-Filmtablette enthält 0,378 mg Natrium.

Jede 300 mg-Filmtablette enthält 0,756 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Epivir 150 mg Filmtabletten

Filmtablette

Weiße, diamantförmige Tabletten mit Bruchkerbe, die auf beiden Seiten mit der Gravur 'GX CJ7“versehen sind.

Epivir 300 mg Filmtabletten

Filmtablette

Grau, diamantförmig und auf einer Seite mit der Gravur 'GX EJ7“ versehen.

Epivir ist als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mitdem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Kindern angezeigt.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,begonnen werden.

Epivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden.

Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweiseunzerkleinert geschluckt werden.

Für Kinder im Alter von über drei Monaten und einem Gewicht von weniger als 14 kg oder für

Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, steht Epivir auch als Lösung zum

Einnehmen zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die zwischen Lamivudin Lösung zum Einnehmen und Lamivudin-Tabletten wechseln,sollten die Dosierungsempfehlungen einhalten, die für die Darreichungsform spezifisch sind (siehe

Abschnitt 5.2).

Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, die Tablettenzerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden,wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe Abschnitt 5.2).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg):

Die empfohlene Dosis an Epivir beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann entweder als zweimal tägliche

Dosis von 150 mg oder als einmal tägliche Dosis von 300 mg eingenommen werden (siehe Abschnitt4.4).

Die 300 mg-Tablette ist nur für die einmal tägliche Dosierung geeignet.

Kinder (mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg):

Für Epivir-Tabletten wird eine Dosierung nach Gewichtsbereichen empfohlen.

Kinder mit einem Körpergewicht von ≥ 20 kg bis < 25 kg: Die empfohlene Dosis beträgt 225 mg pro

Tag. Diese kann entweder als eine Dosis von 75 mg (eine halbe 150 mg-Tablette) am Morgen und eine

Dosis von 150 mg (eine ganze 150 mg-Tablette) am Abend oder als einmal tägliche Dosis von 225 mg(eineinhalb 150 mg-Tabletten) eingenommen werden.

Kinder mit einem Körpergewicht von 14 bis < 20 kg: Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg pro Tag.

Diese kann als zweimal tägliche Dosis von 75 mg (eine halbe 150 mg-Tablette) oder als einmaltägliche Dosis von 150 mg (eine ganze 150 mg-Tablette) eingenommen werden.

Kinder ab einem Alter von 3 Monaten: Da eine exakte Dosierung mit der 300 mg-Tablette ohne

Bruchkerbe bei dieser Patientengruppe nicht erreicht werden kann, wird empfohlen, dass Epivir150 mg-Tabletten mit Bruchkerbe verwendet und die entsprechenden Dosierungsempfehlungenbefolgt werden.

Kinder im Alter von unter 3 Monaten: Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um einespezifische Dosierung zu empfehlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, deren Dosierung von einer zweimal täglichen Einnahme auf eine einmal tägliche Einnahmeumgestellt wird, sollten die empfohlene einmal tägliche Dosis (wie oben beschrieben) ungefähr12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis einnehmen und dann ungefähr alle 24 Stundenmit der Einnahme der empfohlenen einmal täglichen Dosis (wie oben beschrieben) fortfahren. Wennvon der einmal täglichen Dosierung wieder zurück auf die zweimal tägliche Dosierung umgestelltwird, sollten die Patienten die empfohlene zweimal tägliche Dosis ungefähr 24 Stunden nach derletzten einmal täglichen Dosis einnehmen.

Ältere Patienten: Spezifische Daten liegen derzeit nicht vor. Aufgrund von altersbedingten

Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung derhämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe jedoch besondere Vorsicht geboten.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Lamivudin-Konzentrationen sindbei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidungerhöht. Daher sollte die Dosierung entsprechend angepasst werden. Bei Patienten mit einem Abfall der

Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte Epivir Lösung zum Einnehmen angewendet werden (siehe

Tabellen).

Dosierungsempfehlung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht vonmindestens 25 kg):

Kreatinin-Clearance Erste Dosis Erhaltungsdosis(ml/min)> 50 300 mg 300 mg einmal täglichoder oder150 mg 150 mg zweimal täglich30 bis < 50 150 mg 150 mg einmal täglich< 30 Da Dosen unter 150 mg benötigt werden, wird die

Anwendung der Lösung zum Einnehmen empfohlen15 bis < 30 150 mg 100 mg einmal täglich5 bis < 15 150 mg 50 mg einmal täglich< 5 50 mg 25 mg einmal täglich

Daten zur Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nichtvor. Basierend auf der Annahme, dass die Kreatinin- und Lamivudin-Clearance bei Erwachsenen und

Kindern in ähnlicher Weise korrelieren, wird empfohlen, dass die Dosierung bei Kindern miteingeschränkter Nierenfunktion gemäß ihrer Kreatinin-Clearance und im gleichen Verhältnis wie bei

Erwachsenen reduziert wird. Epivir 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist die am besten geeignete

Darreichungsform, um die empfohlene Dosis bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion zuerzielen, die mindestens 3 Monate alt sind und weniger als 25 kg wiegen.

Dosierungsempfehlung für Kinder im Alter von mindestens 3 Monaten mit einem Körpergewicht vonweniger als 25 kg:

Kreatinin-Clearance Erste Dosis Erhaltungsdosis(ml/min)≥ 50 10 mg/kg 10 mg/kg einmal täglichoder oder5 mg/kg 5 mg/kg zweimal täglich30 bis < 50 5 mg/kg 5 mg/kg einmal täglich15 bis < 30 5 mg/kg 3,3 mg/kg einmal täglich5 bis < 15 5 mg/kg 1,6 mg/kg einmal täglich< 5 1,6 mg/kg 0,9 mg/kg einmal täglich

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Daten von Patienten mit mäßigen bisschweren Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine

Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine

Dosisanpassung bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht notwendig,außer bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Epivir wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit mäßiger bis starker

Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten

Clearance erhöht. Daher sollte die Dosierung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dreifache Nukleosidtherapie: Es wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über diefrühzeitige Entwicklung von Resistenzen berichtet, wenn Lamivudin mit Tenofovir Disoproxilfumaratund Abacavir, sowie mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin in einer einmal täglichen

Therapie kombiniert wurden.

Opportunistische Infektionen: Patienten, die Epivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten,können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektionentwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der

Behandlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.

Pankreatitis: Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese

Fälle auf die antiretrovirale Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren.

Die Behandlung mit Epivir sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptomeoder abnorme Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero: Nukleosid- und Nukleotid-Analoga können diemitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin,

Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale

Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber

Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit

Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische

Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-

Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretendeneurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solcheneurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese

Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotid-Analogaexponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologieaufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigennationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur

Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine

Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese

Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstilzusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen,während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einerbestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf dieanerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nachklinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum

Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eineentzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionenentwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt.

Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der

ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisiertemykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet).

Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis)vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretenssehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektionangewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der

Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen

Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser

Arzneimittel.

Wenn Epivir bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wirdeine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und der HBV-Replikationsmarker empfohlen, daein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe

Fachinformation zu Zeffix).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen

Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei

Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche: In einer pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt 5.1 ARROW-Studie) wurdebei Kindern, die die Epivir Lösung zum Einnehmen erhielten, über geringere Raten an

Virussuppression und häufigere virale Resistenzen berichtet, im Vergleich zu denen, die die

Tablettenformulierung erhielten. Wenn möglich sollte bei Kindern vorzugsweise die

Tablettenformulierung von Epivir angewendet werden.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Arzneimittelwechselwirkungen: Epivir soll nicht zusammen mit anderen Lamivudin-haltigen

Arzneimitteln oder mit Emtricitabin-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d. h. esist nahezu 'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung,der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen

Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil

Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienzvorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Wenn die gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung von

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln solltebedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion überdas Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere

Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismusausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nukleosidanaloga (z. B.

Didanosin) wie Zidovudin, werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind

Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.

Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin angewendet wurde, wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) dermaximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert insgesamt wurdejedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund der Ähnlichkeiten soll Epivir nicht zusammen mit anderen Cytidin-Analoga, wie z. B.

Emtricitabin, eingenommen werden. Außerdem soll Epivir nicht zusammen mit anderen Lamivudin-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer

Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines

Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche

Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von

Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, dieüber dieses System metabolisiert werden (z. B. Proteasehemmer) sind unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) und einer Einmaldosis von300 mg Lamivudin Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen

Verringerung der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14 %, 32 % bzw. 36 % und zu einerdosisabhängigen Verringerung der Cmax von Lamivudin um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Eine dauerhafte

Anwendung von Epivir zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende

Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, solltemöglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werdenkann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einervertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden.

Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällenbei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen wurde gezeigt, dass

Lamivudin die Plazenta passiert.

Erfahrungen an schwangeren Frauen mit mehr als 1.000 Schwangerschaften nach Exposition im ersten

Trimester und mehr als 1.000 Schwangerschaften nach Exposition im zweiten und dritten Trimesterdeuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Sofernklinisch indiziert, kann Epivir während der Schwangerschaft angewendet werden. Auf Grundlage dergenannten Daten ist eine erhöhte Rate an Fehlbildungen beim Menschen unwahrscheinlich.

Bei mit Hepatitis koinfizierten Patientinnen, die unter der Behandlung mit Lamivudin schwangerwerden, sollte die Möglichkeit eines Hepatitis-Rückfalls nach Absetzen von Lamivudin in Betrachtgezogen werden.

Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivonachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Esliegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oderpostnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Nach oraler Verabreichung geht Lamivudin in vergleichbaren Konzentrationen, wie man sie im Serumfindet, in die Muttermilch über. Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-

Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Müttergegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmtkontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Esliegen keine Daten zur Sicherheit von Lamivudin vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter3 Monaten verabreicht wird. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine

Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Tierexperimentelle Studien haben keine Wirkung von Lamivudin auf die Fertilität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Epivir berichtet.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlungstehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie

Sehr selten: Erythroblastopenie

Sehr selten: Laktatazidose

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

Sehr selten: Periphere Neuropathie (oder Parästhesie)

Häufig: Husten, nasale Symptome

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall

Selten: Pankreatitis, Erhöhungen der Serumamylase

Gelegentlich: vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme (AST [GOT], ALT [GPT])

Selten: Hepatitis

Häufig: Hautausschlag, Alopezie

Selten: Angioödem

Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden

Selten: Rhabdomyolyse

Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einerantiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche1206 HIV-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an derklinischen Prüfung ARROW (COL105677) teil, von denen 669 Abacavir und Lamivudin entwedereinmal oder zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Im Vergleich zu Erwachsenen wurden beipädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten,keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten Toxizitätzu keiner Organtoxizität. Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin wurden keine anderenspezifischen Anzeichen oder Symptome außer denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungenbeschrieben sind.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und, wenn erforderlich, dieüblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der

Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanalogon, ATC-Code: J05AF05.

Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon, das Aktivität gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV)und das Hepatitis-B-Virus (HBV) aufweist. Es wird intrazellulär zum aktiven Metaboliten Lamivudin-5'-Triphosphat metabolisiert. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf einem Kettenabbruch bei derreversen Transkription des Virus. Das Triphosphat ist in vitro ein selektiver Inhibitor der HIV-1- und

HIV-2-Replikation; es ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische HIV-Isolate aktiv. Für Lamivudinund andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin, Nevirapin und

Zidovudin) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der

Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT).

Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer

Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine starkverringerte Empfindlichkeit gegen Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale

Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zidovudin-resistente Virusisolatewieder empfindlich gegen Zidovudin werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen

Lamivudin entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gutcharakterisiert.

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einemantiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale

Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Dieklinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Datensehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitungeiner Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer

Weiterführung der Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit

Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen

NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.

Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse dernukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin und

Stavudin behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin-resistente HIV-1-Viren. Abacavirbehält seine antiretrovirale Aktivität gegen die Lamivudin-resistenten HIV-1-Viren, die nur die

M184V-Mutation in sich tragen. Die M184V-RT-Mutante zeigt eine mehr als 4fache Abnahme in der

Empfindlichkeit gegen Didanosin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Die In-vitro-

Testung auf Empfindlichkeit ist nicht standardisiert, daher können die Ergebnisse infolge vonmethodischen Faktoren variieren.

Lamivudin weist in vitro eine geringe Zytotoxizität gegen Lymphozyten des peripheren Blutes,etablierte Lymphozyten- und Monozyten-Makrophagen-Zelllinien sowie eine Vielzahl von

Knochenmarksvorläuferzellen auf.

In klinischen Studien zeigte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin eine Reduktion der Viruslastan HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen Endpunkten weisen darauf hin,dass die Behandlung mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zu einer signifikanten

Verringerung des Risikos einer Progression der Krankheit und der Mortalität führt.

Ergebnisse klinischer Studien belegen, dass Lamivudin zusammen mit Zidovudin das Auftreten

Zidovudin-resistenter Isolate bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten verzögert.

Lamivudin wird als Bestandteil einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit anderenantiretroviralen Substanzen der gleichen Klasse (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer)oder anderen Klassen (Proteasehemmer, nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer) breitangewendet.

Ergebnisse klinischer Studien mit pädiatrischen Patienten, die Lamivudin mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln (Abacavir, Nevirapin/Efavirenz oder Zidovudin) erhielten, haben belegt, dass das beipädiatrischen Patienten beobachtete Resistenzprofil hinsichtlich der festgestellten genotypischen

Substitutionen und deren relativer Häufigkeit ähnlich dem bei Erwachsenen ist.

Kinder, die in klinischen Studien die Lamivudin Lösung zum Einnehmen gleichzeitig mit anderenantiretroviralen Lösungen zum Einnehmen erhielten, entwickelten häufiger eine virale Resistenz als

Kinder, die Tabletten erhielten (siehe Beschreibung der klinischen Erfahrung bei Kindern und

Jugendlichen (ARROW-Studie) und Abschnitt 5.2).

Die antiretrovirale Behandlung mit Lamivudin-enthaltenden Mehrfach-Kombinationen zeigt eine

Wirksamkeit sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit der

M184V-Mutante.

Die Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV in vitro gegen Lamivudin und dem klinischen

Ansprechen auf Lamivudin enthaltende Behandlungsschemata wird weiter untersucht.

Die Wirksamkeit von Lamivudin in Dosierungen von 100 mg einmal täglich zur Behandlung von

Patienten mit chronischer HBV-Infektion wurde ebenfalls gezeigt (weitere Einzelheiten zu klinischen

Studien siehe Fachinformation zu Zeffix). Für die Behandlung einer HIV-Infektion ist jedoch nur die

Wirksamkeit einer täglichen Gabe von 300 mg Lamivudin (in Kombination mit anderenantiretroviralen Substanzen) belegt.

Die Wirksamkeit von Lamivudin bei zusätzlich mit HBV infizierten HIV-Patienten wurde nichtspeziell untersucht.

Einmal tägliche Dosierung (300 mg einmal täglich): Eine klinische Studie hat gezeigt, dass die einmaltägliche Gabe von Epivir dem zweimal täglichen Dosierungsschema nicht unterlegen ist. Diese

Ergebnisse stammen von antiretroviral nicht vorbehandelten und überwiegend asymptomatischen

HIV-Patienten (CDC-Stadium A).

Kinder und Jugendliche: Ein randomisierter Vergleich von Dosierschemata, unter anderem mit einmaltäglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, wurde innerhalb einerrandomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patientendurchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an derklinischen Prüfung ARROW (COL105677) teil und erhielten eine Dosierung nach Gewichtsbereichgemäß den Dosierungsempfehlungen in den Behandlungsleitlinien der Weltgesundheitsorganisation('Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children“, 2006). Nach 36 Wochen untereinem Regime mit zweimal täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patientenrandomisiert, mindestens 96 Wochen lang entweder mit der zweimal täglichen Dosierung fortzufahrenoder auf eine einmal tägliche Dosierung von Abacavir und Lamivudin umzustellen. Klinische Datenzu Kindern unter einem Jahr gibt es aus dieser Studie nicht. Die Ergebnisse sind in der Tabellezusammengefasst:

Virologisches Ansprechen basierend auf HIV-1-RNA im Plasma von weniger als 80 Kopien/mlzu Woche 48 und Woche 96 in der ARROW-Studie mit Randomisierung von einmal täglichversus zweimal täglich Abacavir + Lamivudin (Auswertung nach beobachteten Werten)

Zweimal täglich Einmal täglich

N (%) N (%)

Woche 0 (Nach ≥ 36 Wochen in Behandlung)

HIV-1-RNA im Plasma 250/331 (76) 237/335 (71)< 80 Kopien/ml

Risiko-Differenz -4,8 % (95 % KI -11,5 % bis +1,9 %), p = 0,16(einmal versus zweimaltäglich)

Woche 48

HIV-1-RNA im Plasma 242/331 (73) 236/330 (72)< 80 Kopien/ml

Risiko-Differenz -1,6 % (95 % KI -8,4 % bis +5,2 %), p = 0,65(einmal versus zweimaltäglich)

Woche 96

HIV-1-RNA im Plasma 234/326 (72) 230/331 (69)< 80 Kopien/ml

Risiko-Differenz -2,3 % (95 % KI -9,3 % bis +4,7 %), p = 0,52(einmal versus zweimaltäglich)

In einer Pharmakokinetikstudie (PENTA 15) wechselten vier virologisch kontrollierte Patienten im

Alter von unter 12 Monaten von einer zweimal täglichen Einnahme einer Lösung zum Einnehmen mit

Abacavir plus Lamivudin auf ein einmal tägliches Regime. Zu Woche 48 wiesen drei Patienten einenicht nachweisbare Viruslast auf und ein Patient wies 900 HIV-RNA-Kopien/ml im Plasma auf. Beidiesen Patienten wurden keine Sicherheitsbedenken gesehen.

In der ARROW-Studie wurde für die Gruppe mit der einmal täglichen Dosierung von Abacavir +

Lamivudin gezeigt, dass die Ergebnisse bezüglich der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenzevon -12 % denen der Gruppe mit der zweimal täglichen Dosierung nicht unterlegen waren. Dies giltfür den primären Endpunkt von < 80 Kopien/ml zu Woche 48 sowie zu Woche 96 (sekundärer

Endpunkt) und für alle anderen getesteten Grenzwerte (< 200 Kopien/ml, < 400 Kopien/ml,< 1000 Kopien/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur

Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei

Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützteine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysemethode.

Zum Zeitpunkt der Randomisierung zum einmal versus zweimal täglichen Dosierungsschema(Woche 0) hatten die Patienten, die Tablettenformulierungen erhalten hatten, eine höhere Rate an

Viruslastsuppression als diejenigen, die zu einem beliebigen Zeitpunkt eine Formulierung als Lösungerhalten hatten. Diese Unterschiede wurden bei jeder der untersuchten Altersgruppen beobachtet. Der

Unterschied bezüglich der Suppressionsraten zwischen Tabletten und Lösungen blieb mit der einmaltäglichen Dosierung bis Woche 96 durchgehend bestehen.

Anteil an Probanden mit Randomisierung zu einmal täglich versus zweimal täglich Abacavir +

Lamivudin in der ARROW-Studie mit HIV-1-RNA im Plasma < 80 Kopien/ml:

Subgruppenanalyse nach Formulierung

Zweimal täglich Einmal täglich

HIV-1-RNA im Plasma HIV-1-RNA im Plasma< 80 Kopien/ml: < 80 Kopien/ml:n/N (%) n/N (%)

Woche 0 (nach 36 Wochen

Behandlung)

Behandlungsregime mit einer Lösung 14/26 (54) 15/30 (50)zu einem beliebigen Zeitpunkt

Durchgängig tablettenbasiertes 236/305 (77) 222/305 (73)

Behandlungsregime

Woche 96

Behandlungsregime mit einer Lösung 13/26 (50) 17/30 (57)zu einem beliebigen Zeitpunkt

Durchgängig tablettenbasiertes 221/300 (74) 213/301 (71)

Behandlungsregime

Genotypische Resistenzanalysen wurden bei Proben mit HIV-1-RNA im Plasma > 1000 Kopien/mldurchgeführt. Bei Patienten, die Lamivudin Lösung in Kombination mit anderen antiretroviralen

Lösungen erhalten hatten, wurden mehr Resistenzfälle gefunden als bei denen, die ähnliche Dosen mit

Tablettenformulierung erhalten hatten. Dies stimmt mit den bei diesen Patienten beobachtetenniedrigeren Raten an antiviraler Suppression überein.

Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim

Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Administration beträgt die mittlere

Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Basierend auf Daten aus einer

Studie mit gesunden Probanden, denen therapeutische Dosen von 150 mg zweimal täglich verabreichtwurden, betrugen die mittleren Cmax- und Cmin-Werte (Variationskoeffizient) für Lamivudin im Steady-

State 1,2 µg/ml (24 %) und 0,09 µg/ml (27 %). Der mittlere AUC-Wert (Variationskoeffizient), überein Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrug 4,7 µg·h/ml (18 %). Nach Verabreichungeiner therapeutischen Dosis von 300 mg einmal täglich betrugen die mittleren Cmax-, Cmin- und

AUC24h-Werte (Variationskoeffizient) im Steady-State 2,0 µg/ml (26 %), 0,04 µg/ml (34 %) und8,9 µg/ml (21 %).

Die 150 mg-Tablette ist hinsichtlich der AUC∞, Cmax und tmax bioäquivalent mit und dosisproportionalzu der 300 mg-Tablette. Bei Erwachsenen ist die Anwendung von Epivir Tabletten bezüglich AUC∞und Cmax bioäquivalent zur Anwendung der Epivir Lösung zum Einnehmen. Zwischen Erwachsenenund Kindern wurden Resorptionsunterschiede beobachtet (siehe Besondere Personengruppen).

Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und einer

Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins (basierendauf der AUC) nicht beeinflusst.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeitwird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen

Wirkung nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen undpharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100 %und umgehend einnimmt.

Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von Zidovudinum 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch bedeutsam gehaltenund Dosierungsänderungen sind daher nicht notwendig.

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere

Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca.0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %).

Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische

Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (< 16 % bis 36 %an Serumalbumin in In-vitro-Studien).

Begrenzte Daten zeigen, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem einzudringen vermag und inder Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis

Cerebrospinalflüssigkeit zu Serum-Lamivudin-Konzentration 2 - 4 Stunden nach der oralen

Verabreichung betrug ca. 0,12. Die exakte Menge Substanz in der Cerebrospinalflüssigkeit oder ihre

Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt.

Die Plasmahalbwertszeit von Lamivudin nach oraler Dosierung beträgt 18 bis 19 Stunden und deraktive Metabolit, das intrazelluläre Lamivudintriphosphat, hat eine verlängerte intrazelluläre

Halbwertszeit (16 bis 19 Stunden). In einer Studie mit 60 gesunden Probanden zeigte sich, dass

Lamivudin 300 mg einmal täglich in Bezug auf die intrazelluläre AUC24 und Cmax des Triphosphatesim 'Steady-State“ pharmakokinetisch äquivalent zu Lamivudin 150 mg zweimal täglich ist.

Lamivudin wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit vonmetabolischen Wechselwirkungen von Lamivudin mit anderen Arzneimitteln ist aufgrund der wenigausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung gering.

Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidungdurch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Empfehlung für die Dosierung bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird im Abschnitt 'Dosierung“ gegeben(siehe Abschnitt 4.2).

Eine Wechselwirkung mit Trimethoprim, einem Bestandteil von Co-trimoxazol, führt beitherapeutischer Dosierung zu einem um 40 % erhöhten Plasmaspiegel von Lamivudin. Eine

Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an einer Niereninsuffizienzleidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.2). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine gemeinsame

Gabe von Co-trimoxazol und Lamivudin sorgfältig abgewogen werden.

Kinder: Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin (ca. 58 bis 66 %) ist bei Kindern unter12 Jahren reduziert. Bei Kindern führte die Gabe von Tabletten, die gleichzeitig mit anderenantiretroviralen Tabletten gegeben wurden, zu höheren Lamivudin-Plasmawerten für AUC∞ und Cmaxals bei der Gabe einer Lösung zum Einnehmen, die gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Lösungenzum Einnehmen gegeben wurde. Kinder, die Lamivudin Lösung zum Einnehmen gemäß demempfohlenen Dosierungsschema erhielten, erreichten Lamivudin-Plasmawerte in der Größenordnungder für Erwachsene beobachteten Werte. Kinder, die Lamivudin Tabletten gemäß dem empfohlenen

Dosierungsschema erhielten, erreichten höhere Lamivudin-Plasmawerte als Kinder, die eine Lösungzum Einnehmen erhielten, da mit Tabletten höhere mg/kg-Dosen verabreicht werden und die Tabletteneine höhere Bioverfügbarkeit haben (siehe Abschnitt 4.2). Pädiatrische Pharmakokinetikstudiensowohl mit einer Lösung zum Einnehmen als auch mit Tabletten zeigten, dass eine einmal tägliche

Dosierung und eine zweimal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis zu äquivalenten

AUC0-24-Werten führen.

Für Kinder im Alter von unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Bei

Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die orale Clearance von Lamivudin im Vergleich zu älteren

Kindern wahrscheinlich als Folge der noch nicht vollständig entwickelten Nierenfunktion und derunterschiedlichen Resorption herabgesetzt. Für Neugeborene ist daher eine Dosis von 4 mg/kg/Taggeeignet, um eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen und Kindern zu erreichen. Nach

Schätzung der glomerulären Filtration könnte die geeignete Dosierung für Kinder im Alter von sechs

Wochen und älter 8 mg/kg/Tag betragen, um eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen und

Kindern zu erreichen.

Die pharmakokinetischen Daten stammen aus drei pharmakokinetischen Studien (PENTA 13, PENTA15 und PK-Substudie der ARROW), an denen Kinder unter 12 Jahren teilnahmen. Die Daten sind inder Tabelle unten dargestellt.

Zusammenfassung der Plasma-Lamivudin-AUC(0-24) (µg·h/ml) im 'Steady State“ und statistische

Vergleiche der einmal und zweimal täglichen Einnahme jeweils innerhalb der Studien

Lamivudin Lamivudin Vergleich von

Studie Altersgruppe 8 mg/kg einmal 4 mg/kg zweimal einmal versustägliche tägliche zweimal täglich

Dosierung Dosierung Verhältnis der

Geometrischer Geometrischer Mittelwerte nach

Mittelwert Mittelwert der generalisierten(95 % Kl) (95 % Kl) Kleinste-

Quadrate-Methode(GLS) (90 % Kl)

ARROW PK 3 bis 12 Jahre 13,0 12,0 1,09

Substudie (N = 35) (11,4; 14,9) (10,7; 13,4) (0,979; 1,20)

Teil 1

PENTA 13 2 bis 12 Jahre 9,80 8,88 1,12(N = 19) (8,64; 11,1) (7,67; 10,3) (1,03; 1,21)

PENTA 15 3 bis 36 Monate 8,66 9,48 0,91(N = 17) (7,46; 10,1) (7,89; 11,40) (0,79; 1,06)

In der Studie PENTA 15 betrug der geometrische Mittelwert der Plasma-Lamivudin-AUC(0-24) (95 %

KI) bei den vier Patienten im Alter von unter 12 Monaten, die von einem zweimal täglichen auf eineinmal tägliches Dosierschema wechselten (siehe Abschnitt 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) µg·h/ml für dieeinmal tägliche Dosierung und 9,24 (4,66; 18,3) µg·h/ml für die zweimal tägliche Dosierung.

Schwangerschaft: Nach oraler Anwendung war die Pharmakokinetik bei Frauen im späten Stadiumder Schwangerschaft ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen.

Die Verabreichung von Lamivudin in hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht miteiner schwer wiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe

Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer gelegentlichen Reduktion des

Lebergewichts. Beobachtete klinisch relevante Parameter waren Anämie und Neutropenie.

Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere

Nukleosidanaloga, eine Aktivität im In-vitro-Zytogenitätstest und im Genmutationstest an Mauszellen(Maus-Lymphom-Test). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationenerreicht wurden, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die üblichen klinischen

Plasmakonzentrationen, nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudinbei In-vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, dass Lamivudin keinegenotoxische Gefahr für Patienten darstellt.

In einer Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde Zidovudin allein mit der

Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung beim Menschen entsprechen,verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination ausgesetzt waren, einehöhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen Organen, aufwiesen undverkürzte Telomere häufiger auftraten als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten. Die klinische

Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen zeigte sich kein für den Menschen relevantes karzinogenes

Potential.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Lamivudin keinen Effekt auf die männliche oderweibliche Fertilität hat.

Epivir 150 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose (E460),

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz,

Magnesiumstearat.

Hypromellose (E464),

Titandioxid (E171),

Macrogol,

Polysorbat 80.

Epivir 300 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose (E460),

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz,

Magnesiumstearat.

Hypromellose (E464),

Titandioxid (E171),

Eisen(II,III)-oxid (E172),

Macrogol,

Polysorbat 80.

Nicht zutreffend.

Epivir 150 mg Filmtabletten

HDPE-Flaschen: 5 Jahre.

PVC/Aluminium-Blisterpackungen: 2 Jahre.

Epivir 300 mg Filmtabletten

HDPE-Flaschen: 3 Jahre.

PVC/Aluminium-Blisterpackungen: 2 Jahre.

Nicht über 30°C lagern.

Epivir 150 mg Filmtabletten

Kindergesicherte HDPE-Flaschen oder PVC/Aluminium-Blisterpackungen zu jeweils60 Filmtabletten.

Epivir 300 mg Filmtabletten

Kindergesicherte HDPE-Flaschen oder PVC/Aluminium-Blisterpackungen zu jeweils30 Filmtabletten.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

Epivir 150 mg Filmtabletten

EU/1/96/015/001 (Flaschen)

EU/1/96/015/004 (Blisterpackungen)

Epivir 300 mg Filmtabletten

EU/1/96/015/003 (Flaschen)

EU/1/96/015/005 (Blisterpackungen)

ZULASSUNG

Epivir 150 mg Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. August 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2006

Epivir 300 mg Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.