EPIDYOLEX 100mg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

Epidyolex 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Jeder ml der Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Cannabidiol

Jeder ml Lösung enthält:

79 mg Ethanol736 mg raffiniertes Sesamöl0,0003 mg Benzylalkohol

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen

Klare, farblose bis gelbe Lösung

Epidyolex wird als Zusatztherapie von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem

Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) oder dem Dravet-Syndrom (DS) in Verbindung mit Clobazam bei

Patienten ab 2 Jahren angewendet.

Epidyolex wird als Zusatztherapie von Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose(TSC) bei Patienten ab 2 Jahren angewendet.

Die Behandlung mit Epidyolex sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsieeingeleitet und überwacht werden.

Bei LGS and DS

Die empfohlene Anfangsdosis von Cannabidiol beträgt zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) übereine Woche. Nach einer Woche sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 5 mg/kg(10 mg/kg/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeitkann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von 2,5 mg/kg zweimal täglich (5 mg/kg/Tag) erhöhtwerden bis zu einer empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag).

Jede Dosiserhöhung über 10 mg/kg/Tag bis zur empfohlenen Höchstdosis von 20 mg/kg/Tag sollteunter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos und unter Einhaltung des vollständigen

Überwachungsplans erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei TSC

Die empfohlene Anfangsdosis von Cannabidiol beträgt 2,5 mg/kg, die zweimal täglich (5 mg/kg/Tag)eine Woche lang eingenommen werden. Nach einer Woche sollte die Dosis auf zweimal täglich5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) erhöht werden und das klinische Ansprechen sowie die Verträglichkeitbewertet werden. Basierend auf dem jeweiligen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kannjede Dosis in wöchentlichen Schritten von zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) bis zu einerempfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 12,5 mg/kg (25 mg/kg/Tag) weiter erhöht werden.

Jede Dosissteigerung über 10 mg/kg/Tag hinaus bis zur empfohlenen Höchstdosis von 25 mg/kg/Tagsollte unter Abwägung des individuellen Nutzens und Risikos und unter Einhaltung des vollständigen

Überwachungsplans erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die jeweils empfohlene Dosis bei LGS, DS und TSC ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 1: Empfohlene Dosen

LGS und DS TSC

Anfangsdosis - erste Woche zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag)

Zweite Woche Erhaltungsdosiszweimal täglich 5 mg/kg zweimal täglich(10 mg/kg/Tag) 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag)

Weitere Titration nach Bedarf wöchentliche Schritte von zweimal täglich 2,5 mg/kg(Schrittgröße) (5 mg/kg/Tag)

Empfohlene Höchstdosis zweimal täglich 10 mg/kg zweimal täglich 12,5 mg/kg(20 mg/kg/Tag) (25 mg/kg/Tag)

Jeder Epidyolex-Karton wird geliefert mit:

- zwei 1-ml-Spritzen, in 0,05 ml Schritten abgestuft (0,05 ml entspricht jeweils 5 mg

Cannabidiol)

- zwei 5-ml-Spritzen, in 0,1 ml Schritten abgestuft (0,1 ml entspricht jeweils 10 mg Cannabidiol)

Wenn die berechnete Dosis 100 mg (1 ml) oder weniger beträgt, sollte die kleinere1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Wenn die berechnete

Dosis mehr als 100 mg (1 ml) beträgt, sollte die größere 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungenzum Einnehmen verwendet werden.

Die berechnete Dosis sollte auf den nächsten Teilstrich aufgerundet werden.

Dosisanpassungen anderer Arzneimittel, die in Kombination mit Cannabidiol angewendet werden

Ein Arzt, der Erfahrung mit der Behandlung von Patienten hat, die gleichzeitig Antiepileptikaerhalten, sollte die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Cannabidiol bzw. des/derbegleitenden Arzneimittel(s) prüfen, um mögliche Arzneimittelwechselwirkungen handhaben zukönnen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Absetzen

Wenn Cannabidiol abgesetzt werden muss, sollte die Dosis schrittweise verringert werden. Inklinischen Studien wurde das Absetzen von Cannabidiol durch eine Verringerung der Dosis um etwa10 % pro Tag über 10 Tage durchgeführt. Eine langsamere oder schnellere Titration kann nach

Ermessen des behandelnden Arztes klinisch erforderlich sein.

Bei einer oder mehreren versäumten Dosen sollten die versäumten Dosen nicht kompensiert werden.

Die Dosierung sollte entsprechend des bestehenden Behandlungsplans wieder aufgenommen werden.

Wenn die Einnahme über mehr als 7 Tage versäumt wurde, sollte eine erneute Titration auf dietherapeutische Dosis vorgenommen werden.

Die klinischen Studien zu Cannabidiol zur Behandlung von LGS, DS und TSC umfassten keineausreichende Anzahl von Patienten im Alter von über 55 Jahren, so dass nicht festgestellt werdenkonnte, ob diese Patienten anders als jüngere Patienten ansprechen.

Im Allgemeinen sollte bei der Dosiswahl für einen älteren Patienten in Anbetracht der größeren

Häufigkeit verminderter Leber-, Nieren- und Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder anderengleichzeitig angewendeten Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.4 unter Hepatozelluläre Schädigung und

Abschnitt 5.2) vorsichtig vorgegangen werden, üblicherweise am unteren Ende des

Dosierungsbereichs beginnend.

Cannabidiol kann bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörungohne Dosisanpassung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Erfahrungen bei

Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium vor. Es ist nicht bekannt, ob Cannabidiol dialysierbarist.

Cannabidiol erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung(Child-Pugh A).

Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist

Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen. Die Dosistitration sollteentsprechend den Angaben in der nachstehenden Tabelle durchgeführt werden.

Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung

Einschränkung Anfangsdosis Erhaltungs- Zweite Empfohlene Empfohleneder bei LGS, DS dosis bei Woche Höchstdosis Höchstdosis bei

Leberfunktion und TSC LGS und DS bei TSC bei LGS und DS TSC

Mäßig Zweimal täglich Zweimal täglich Zweimal täglich Zweimal täglich1,25 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg 6,25 mg/kg(2,5 mg/kg/Tag) (5 mg/kg/Tag) (10 mg/kg/Tag) (12,5 mg/kg/Tag)

Schwer Zweimal täglich Zweimal täglich Zweimal täglich Zweimal täglich0,5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg 2,5 mg/kg(1 mg/kg/Tag) (2 mg/kg/Tag) (4 mg/kg/Tag)* (5 mg/kg/Tag)*

*Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, bei denen der potenzielle Nutzen die Risikenüberwiegt, können höhere Dosen von Cannabidiol in Betracht gezogen werden.

Bei LGS und DS

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Cannabidiol bei Kindern im Alter bis zu 6 Monaten. Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Cannabidiol bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei TSC

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Cannabidiol bei Kindern im Alter unter 1 Monat. Die Sicherheitund Wirksamkeit von Cannabidiol bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten für Patienten im Alter von 1 bis 2 Jahren sind in

Abschnitt 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Zum Einnehmen

Nahrung, einschließlich ketogene Ernährung, kann zu einer Erhöhung des Cannabidiolspiegels führen.

Deshalb sollte die Einnahme konsequent entweder mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen. Beieiner Einnahme mit Nahrungsaufnahme sollte, wenn möglich, eine ähnliche Zusammensetzung der

Nahrung beachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die orale Einnahme wird empfohlen; falls erforderlich ist die enterale Anwendung über nasogastraleund gastrostomische Sonden akzeptabel.

Weitere Informationen zur Verwendung von Ernährungssonden siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN)übersteigen, und deren Bilirubinwerte das Zweifache der ULN übersteigen (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatozelluläre Schädigung

Cannabidiol kann dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT]und/oder Aspartataminotransferase [AST]) verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Erhöhungen tretentypischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, diegleichzeitig Valproat einnahmen.

In klinischen Studien traten die meisten ALT-Erhöhungen bei Patienten auf, die gleichzeitig Valproateinnahmen. Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam erhöhte das Vorkommen erhöhter

Transaminasewerte ebenfalls, wenn auch in geringerem Maße als Valproat. Wenn es zu erhöhten

Transaminasewerten kommt, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Valproat, oder eine

Dosisanpassung von Clobazam in Betracht gezogen werden.

In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Cannabidiol oder einer Verringerung der

Cannabidiol- und/oder gleichzeitig eingenommenen Valproat-Dosen zu einem Rückgang der erhöhten

Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten

Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Cannabidiol ohne Dosisverringerungzurück.

Bei Patienten, deren Transaminasewerte zum Ausgangszeitpunkt über dem ULN lagen, fielen die

Transaminasenanstiege bei der Einnahme von Cannabidiol höher aus. Bei einigen Patienten führte ein

Synergieeffekt einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat im Falle von erhöhten

Transaminasewerten zum Ausgangszeitpunkt zu einem erhöhten Risiko für erhöhte

Transaminasewerte.

In einer unkontrollierten Studie an Patienten mit einer anderen Nichtepilepsie-Indikation traten bei 2älteren Patienten erhöhte alkalische Phosphatasewerte auf, die in Kombination mit

Transaminaseerhöhungen über dem Doppelten des ULN-Werts lagen. Nach dem Absetzen von

Cannabidiol normalisierten sich die Werte wieder.

Im Allgemeinen sind erhöhte Transaminasewerte von mehr als dem Dreifachen des ULN bei erhöhten

Bilirubinwerten ohne alternative Erklärung ein wichtiger Prädiktor für schwere Leberschäden. Diefrühzeitige Erkennung erhöhter Transaminasewerte kann das Risiko eines schwerwiegendenunerwünschten Ereignisses verringern. Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die zum

Ausgangszeitpunkt über dem Dreifachen des ULN-Werts lagen, oder mit erhöhten Bilirubinwerten,die über dem Doppelten des ULN-Werts lagen, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cannabidiolevaluiert werden.

Bevor die Behandlung mit Cannabidiol eingeleitet wird, müssen die Serumtransaminasewerte (ALTund AST) und die Gesamtbilirubinwerte ermittelt werden.

Regelmäßige Überwachung

Serumtransaminasen und Gesamtbilirubinwerte sollten nach 1 Monat, nach 3 Monaten sowie nach6 Monaten ab Beginn der Behandlung mit Cannabidiol und in regelmäßigen Abständen danach odernach klinischer Notwendigkeit ermittelt werden.

Bei Änderungen der Cannabidiol-Dosis von mehr als 10 mg/kg/Tag oder bei Änderungen der

Arzneimittel (Dosisänderungen oder -addition), von denen bekannt ist, dass sie Auswirkungen auf die

Leber haben, sollte dieser Überwachungsplan wieder aufgenommen werden.

Intensivierte Überwachung

Bei Patienten mit bekannten Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte zum Ausgangszeitpunkt sowie

Patienten, die Valproat einnehmen, sollten 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monatenach Beginn der Behandlung mit Cannabidiol und danach in regelmäßigen Intervallen oderentsprechend der klinischen Notwendigkeit, die Serumtransaminasewerte sowie die

Gesamtbilirubinwerte untersucht werden. Bei Änderungen der Cannabidiol-Dosis von mehr als10 mg/kg/Tag oder bei Änderungen der Arzneimittel (Dosisänderungen oder -addition), von denenbekannt ist, dass sie Auswirkungen auf die Leber haben, sollte dieser Überwachungsplan wiederaufgenommen werden.

Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der

Leber hindeuten, sollten die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessenwerden, wobei die Behandlung mit Cannabidiol gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werdensollte. Cannabidiol sollte bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das

Dreifache des ULN-Werts und der Bilirubinwert das Zweifache des ULN-Werts übersteigt. Bei

Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5-Fachen des ULN sollte die

Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend erhöhten Serumtransaminasewertensollten auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitigangewendeten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, sollte in

Betracht gezogen werden (z. B. Valproat und Clobazam) (siehe Abschnitt 4.5).

Somnolenz und Sedierung

Cannabidiol kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlungauftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, diegleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Andere ZNS-dämpfende Mittel,einschließlich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.

Erhöhte Anfallshäufigkeit

Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter der Behandlung mit Cannabidiol zu einer klinischrelevanten Erhöhung der Anfallshäufigkeit kommen, was möglicherweise eine Dosisanpassung von

Cannabidiol und/oder den gleichzeitig angewendeten Antiepileptika oder ein Absetzen von

Cannabidiol erforderlich macht, falls das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ ist. In den klinischen

Phase-3-Studien, in denen LGS, DS sowie TSC untersucht wurden, war die beobachtete Häufigkeitdes Status epilepticus zwischen der Cannabidiol- und der Placebo-Gruppe ähnlich.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika inverschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter,placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das

Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser

Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten

Risikos bei der Einnahme von Cannabidiol nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen

Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten(und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für

Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Vermindertes Gewicht

Cannabidiol kann zu Gewichtsverlust bzw. einer verminderten Gewichtszunahme führen (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit LGS, DS und TSC scheint dies dosisbezogen zu sein. In einigen

Fällen wurde vermindertes Gewicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet. Verminderter Appetit und

Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Größenwachstum führen. Anhaltender

Gewichtsverlust/fehlende Gewichtszunahme sollte regelmäßig überprüft werden, um die Fortsetzungder Behandlung mit Cannabidiol zu bewerten.

Sesamöl

Dieses Arzneimittel enthält raffiniertes Sesamöl, das in seltenen Fällen schwere allergische

Reaktionen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält 0,0003 mg/ml Benzylalkohol, entsprechend 0,0026 mg pro

Epidyolex-Höchstdosis (12,5 mg/kg Epidyolex pro Dosis (TSC) bei einem 70 kg schweren

Erwachsenen).

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Große Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ('metabolische Azidose“)nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen miteingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Jeder ml Epidyolex enthält 79 mg Ethanol, entsprechend 10 Vol-% wasserfreies Ethanol, d. h. bis zu691,3 mg Ethanol pro Epidyolex-Einzelhöchstdosis (12,5 mg/kg) für einen 70 kg schweren

Erwachsenen (9,9 mg Ethanol/kg). Bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg entsprichtdies 17 ml Bier oder 7 ml Wein pro Dosis.

Nicht untersuchte Populationen

Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Beeinträchtigungen wurden nicht in dasklinische Entwicklungsprogramm für TSC aufgenommen.

CYP3A4- oder CYP2C19-Induktoren

Der starke CYP3A4/2C19-induzierende Wirkstoff Rifampicin (600 mg einmal täglich angewendet)senkte die Plasmakonzentrationen von Cannabidiol und von 7-Hydroxy-Cannabidiol (7-OH-CBD, einaktiver Metabolit von Cannabidiol) um etwa 30 % bzw. 60 %. Andere starke Induktoren von CYP3A4und/oder CYP2C19 wie Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan und Johanniskraut können beigleichzeitiger Anwendung mit Cannabidiol die Plasmakonzentrationen von Cannabidiol und von7-OH-CBD im gleichen Maße senken. Diese Änderungen können zu einer Verringerung der

Wirksamkeit von Cannabidiol führen. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

UGT-Inhibitoren

Cannabidiol ist ein Substrat für UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7. Es wurden keine formellen

Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Cannabidiol in Kombination mit UGT-Inhibitorendurchgeführt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, bei denen es sich umbekannte Inhibitoren dieser UGT handelt, Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine

Dosisverringerung von Cannabidiol und/oder des Inhibitors erforderlich sein.

Gleichzeitige Einnahme von Antiepileptika

Die Pharmakokinetik von Cannabidiol ist komplex und kann beim Patienten zu Wechselwirkungenmit gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika führen. Die Dosis von Cannabidiol und/oder die dergleichzeitig eingenommenen Antiepileptika sollte(n) deshalb im Rahmen der regelmäßigen ärztlichen

Überwachung eingestellt und der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungenüberwacht werden. Darüber hinaus sollte die Überwachung der Plasmakonzentrationen in Betrachtgezogen werden.

Das Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen begleitenden Antiepileptika wurde für Clobazam,

Valproat, Stiripentol und Everolimus bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie untersucht.

Obwohl keine formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien für andere Antiepileptika durchgeführtwurden, werden Phenytoin und Lamotrigin auf der Grundlage von in-vitro-Daten abgehandelt.

Clobazam

Wenn Cannabidiol und Clobazam gemeinsam angewendet werden, treten bidirektionale

PK-Wechselwirkungen auf. Auf der Grundlage einer Studie an gesunden Probanden können in

Kombination mit Cannabidiol erhöhte Konzentrationen (3- bis 4-fach) von N-Desmethylclobazam(einem aktiven Metaboliten von Clobazam) auftreten, die wahrscheinlich durch eine

CYP2C19-Hemmung verursacht werden, wobei die Clobazam-Werte nicht beeinflusst werden.

Darüber hinaus gab es eine erhöhte Exposition gegenüber 7-OH-CBD, wodurch die Fläche unter der

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve (AUC) um 47 % zunahm (siehe Abschnitt 5.2). Erhöhte systemische

Werte dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu einer Zunahmeunerwünschter Arzneimittelwirkungen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und

Clobazam erhöht das Vorkommen von Somnolenz und Sedierung im Vergleich zu Placebo (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn Clobazam zusammen mit Cannabidiol angewendet wird, sollte eine

Verringerung der Clobazam-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn Somnolenz oder Sedierungauftreten.

Valproat

Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter

Transaminaseenzymwerte (siehe Abschnitt 4.8). Der Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung istunbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten

Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bisein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird. Es liegen nicht genügend Daten vor,anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderenhepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Valproat erhöht das Vorkommen von Diarrhö undvermindertem Appetit. Der Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung ist unbekannt.

Stiripentol

Als Cannabidiol in einer Studie mit gesunden Probanden mit Stiripentol kombiniert wurde, kam es zueinem Anstieg der Stiripentolwerte von 28 % bei der höchsten gemessenen Plasmakonzentration(Cmax) und 55 % bei der AUC. Bei den Patienten waren die Auswirkungen jedoch geringer, mit einem

Anstieg der Stiripentolspiegel von 17 % bei Cmax und 30 % bei der AUC. Die klinische Bedeutungdieser Ergebnisse ist nicht untersucht worden. Der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte

Arzneimittelwirkungen überwacht werden.

Die Phenytoin-Exposition kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Cannabidiol erhöht sein, da

Phenytoin weitgehend über CYP2C9 metabolisiert wird, das in vitro durch Cannabidiol gehemmtwird. Es wurden keine klinischen Studien mit einer formellen Untersuchung dieser Wechselwirkungdurchgeführt. Phenytoin hat eine geringe therapeutische Breite. Daher ist bei der Einleitung einer

Therapie mit einer Kombination aus Cannabidiol und Phenytoin Vorsicht geboten. Wenn

Verträglichkeitsprobleme auftreten, sollte eine Verringerung der Dosis von Phenytoin erwogenwerden.

Lamotrigin ist ein Substrat für UGT-Enzyme, einschließlich UGT2B7, das in vitro durch Cannabidiolgehemmt wird. Es wurden keine klinischen Studien mit einer formellen Untersuchung dieser

Wechselwirkung durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol kann der

Lamotriginspiegel erhöht sein.

Everolimus

Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol (zweimal täglich 12,5 mg/kg) mit dem P-gp- und

CYP3A4-Substrat Everolimus (5 mg) in einer Studie mit gesunden Probanden führte zu einem Anstiegder Everolimus-Exposition um das etwa 2,5-Fache sowohl bei Cmax als auch bei AUC. Als

Mechanismus für diese Wechselwirkung wird eine Hemmung des intestinalen P-gp-Effluxes vermutet,was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Everolimus führt, da Cannabidiol die

Midazolam-Exposition in einer anderen Interaktionsstudie nicht beeinflusste. Die Halbwertszeit von

Everolimus wurde nicht beeinflusst, wodurch das Fehlen systemischer hemmender Effekte von

Cannabidiol auf die P-gp- und CYP3A4-Aktivität bestätigt wird. Wenn Cannabidiol bei Patienten, die

Everolimus einnehmen, eingeleitet wird, müssen die therapeutischen Wirkstoffspiegel von Everolimusüberwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden. Bei der Einführung von Everolimus bei

Patienten, die eine gleichbleibende Dosis Cannabidiol einnehmen, wird eine niedrigere Anfangsdosisvon Everolimus empfohlen, bei gleichzeitiger Überwachung der therapeutischen Wirkstoffspiegel.

Potentielle Auswirkungen von Cannabidiol auf andere Arzneimittel

CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 und UGT2B7-Substrate

In-vivo-Daten aus der Verabreichung von Cannabidiol (zweimal täglich 750 mg) zeigten beikontinuierlicher Einnahme der Erhaltungsdosis und gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis

Koffein (200 mg), einem empfindlichen CYP1A2-Substrat, eine im Vergleich zur alleinigen

Verabreichung von Koffein um 15 % erhöhte Koffein-Exposition bei Cmax und 95 % bei der AUC.

Diese Daten deuten darauf hin, dass Cannabidiol ein schwacher CYP1A2-Inhibitor ist. Ähnlichgeringe Zunahmen der Exposition lassen sich auch bei anderen empfindlichen CYP1A2-Substraten(z. B. Theophyllin oder Tizanidin) beobachten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nichtuntersucht worden. Der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwachtwerden.

In-vitro-Daten prognostizieren Wechselwirkungen mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion,

Efavirenz), Uridin-5'-Diphosphoglucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) (z. B. Diflunisal, Propofol,

Fenofibrat) und UGT2B7 (z.B. Gemfibrozil, Morphin, Lorazepam) bei gleichzeitiger Anwendung von

Cannabidiol. Es kann prognostiziert werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol auchklinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C8- (Repaglinid) - und CYP2C9-Substraten (z.B.

Warfarin) verursacht.

In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Cannabidiol CYP2C19 hemmt, was zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die von diesem Isoenzym metabolisiertwerden, wie Clobazam und Omeprazol. Bei gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln, dieempfindliche CYP2C19-Substrate sind oder eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollte eine

Dosisverringerung in Betracht gezogen werden.

Aufgrund der potenziellen Hemmung der Enzymaktivität sollte eine Dosisverringerung der UGT1A9-,

UGT2B7-, CYP2C8- und CYP2C9-Substrate als klinisch angemessen betrachtet werden, wenn beigleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol Nebenwirkungen auftreten. Da sowohl die Induktion alsauch die Hemmung der Enzymaktivität möglich sind, sollte die Dosisanpassung der CYP1A2- und

CYP2B6-Substrate in Betracht gezogen werden, soweit es klinisch angemessen ist.

In-vitro-Bewertung der Wechselwirkungen mit UGT-Enzymen

In-vitro-Daten legen nahe, dass Cannabidiol in klinisch relevanten Konzentrationen ein reversibler

Inhibitor der UGT1A9- und UGT2B7-Aktivität ist. Der Metabolit 7-Carboxycannabidiol(7-COOH-CBD) ist in vitro auch ein Inhibitor der UGT1A1-, UGT1A4- und UGT1A6-vermittelten

Aktivität. Eine Dosisverringerung der Substrate kann erforderlich sein, wenn Cannabidiol gleichzeitigmit den Substraten dieser UGTs verabreicht wird.

Empfindliche P-gp-Substrate bei oraler Anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol mit oral angewendetem Everolimus, einem P-gp- und

CYP3A4-Substrat, hat die Bioverfügbarkeit von Everolimus erhöht, was wahrscheinlich auf die

Hemmung des intestinalen P-gp-Effluxes von Everolimus zurückzuführen ist. Die Exposition andereroral verabreichter empfindlicher P-gp-Substrate (z. B. Sirolimus, Tacrolimus, Digoxin) kann sich beigleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol erhöhen. Sowohl eine therapeutische

Arzneimittelüberwachung als auch eine Dosisreduktion anderer P-gp-Substrate sollten in Betrachtgezogen werden, wenn diese oral und gleichzeitig mit Cannabidiol angewendet werden sollen.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cannabidiol bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cannabidiol während der Schwangerschaftvermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risikofür den Fötus eindeutig.

Es gibt keine klinischen Daten zum Vorkommen von Cannabidiol oder seiner Metaboliten in der

Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder den Auswirkungen auf die

Milchproduktion.

Tierexperimentelle Studien zeigten toxikologische Veränderungen bei laktierenden Tieren, wenn die

Mutter mit Cannabidiol behandelt wurde (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Humanstudien zur Ausscheidung von Cannabidiol in die Muttermilch vor. Da

Cannabidiol stark an Proteine gebunden ist und wahrscheinlich ungehindert vom Plasma in die Milchübergeht, soll das Stillen während der Behandlung vorsichtshalber unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Cannabidiol auf die Fertilität beim Menschen vor.

Bei einer oralen Dosis von bis zu 150 mg Cannabidiol/kg/Tag wurde kein Einfluss auf die

Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Cannabidiol hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen, da es Somnolenz und Sedierung verursachen kann (siehe Abschnitt 4.4). Die

Patienten sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sieausreichende Erfahrung gesammelt haben, so dass sie abschätzen können, ob dadurch ihreentsprechenden Fähigkeiten beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen, die mit Cannabidiol im empfohlenen Dosisbereich von 10 bis 25 mg/kg/Tagberichtet wurden, sind unten aufgeführt.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz (23 %), verminderter Appetit (21 %), Diarrhö(20 %), Fieber (16 %), Erbrechen (12 %) und Müdigkeit (10 %).

Die häufigste Ursache für Behandlungsabbrüche war die Erhöhung der Transaminasen (2 %),

Somnolenz (2 %) und verminderter Appetit (1 %).

Die mit Cannabidiol aus placebokontrollierten klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen sind inder nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen inabsteigender Reihenfolge dargestellt.

Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen aus klinischen

Studien

Infektionen und parasitäre Häufig Pneumoniea

Erkrankungen Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Hämoglobin erniedrigt

Lymphsystems Hämatokrit erniedrigt

Stoffwechsel- und Sehr häufig Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Reizbarkeit

Aggression

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Somnolenza

Häufig Lethargie

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Husten

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Häufig Übelkeit

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig AST erhöht

ALT erhöht

GGT erhöht

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

Erkrankungen der Nieren und Häufig Kreatinin im Blut erhöht

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fieber

Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit

Untersuchungen Häufig vermindertes Gewichta Gruppierte Begriffe: Pneumonie: Pneumonie, Pneumonie RSV, Mykoplasmen-Pneumonie,

Adenovirus-Pneumonie, virale Pneumonie, Aspirationspneumonie; Somnolenz: Somnolenz,

Sedierung.

Hepatozelluläre Schädigung

Cannabidiol kann zu dosisbezogenen Erhöhungen der ALT- und AST-Werte führen (siehe

Abschnitt 4.4).

In kontrollierten Studien zu LGS und DS (verabreichte Dosis 10 bzw. 20 mg/kg/Tag) und TSC(verabreichte Dosis 25 mg/kg/Tag) lag das Vorkommen von ALT-Erhöhungen über dem Dreifachendes ULN bei Patienten mit Cannabidiol -Behandlung bei 12 %, verglichen mit < 1 % bei

Placebo-Patienten.

Bei weniger als 1 % der mit Cannabidiol behandelten Patienten lagen die ALT- bzw. AST-Werte beimehr als dem 20-Fachen des ULN. Bei Patienten, die Cannabidiol einnahmen, gab es Fälle vonerhöhten Transaminasewerten, die zu Krankenhausaufenthalten führten.

Risikofaktoren für hepatozelluläre Schädigung

Gleichzeitige Einnahme von Valproat und Clobazam, Cannabidiol-Dosis und erhöhte

Transaminasewerte zum Ausgangszeitpunkt

Gleichzeitig eingenommenes Valproat und Clobazam

Bei mit Cannabidiol behandelten Patienten, die Dosen von 10, 20 sowie 25 mg/kg/Tag erhielten, lagdas Vorkommen von ALT-Erhöhungen über dem Dreifachen des ULN bei Patienten, die gleichzeitig

Valproat und Clobazam erhielten, bei 23 %, bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam)einnahmen, bei 19 %, bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen (ohne Valproat), bei 3 %und bei Patienten, die keines der Arzneimittel einnahmen, bei 3 %.

Dosis

ALT-Erhöhungen von über dem Dreifachen des ULN wurden bei 15 % der Patienten, die 20 oder25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen, verglichen mit 3 % bei Patienten, die10 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen, berichtet.

Das Risiko ansteigender ALT-Werte war bei höheren Dosen als den 25 mg/kg/Tag in derkontrollierten Studie bei TSC höher.

Erhöhte Transaminasewerte zum Ausgangszeitpunkt

In kontrollierten Studien (siehe Abschnitt 5.1) an Patienten, die 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tageinnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem Dreifachen des ULN bei 29 % (80 %davon auf Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12 %(89 % davon auf Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei insgesamt5 % der Patienten (alle auf Valproat), die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen, kam es zu

ALT-Erhöhungen über dem Dreifachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem

ULN-Wert lag, verglichen mit 3 % der Patienten (alle auf Valproat), bei denen der ALT-Wert zu

Studienbeginn im Normbereich lag.

Somnolenz und Sedierung

In kontrollierten Studien zu LGS, DS und TSC mit Cannabidiol wurden Somnolenz- und

Sedierungsereignisse (einschließlich Lethargie) (siehe Abschnitt 4.4) beobachtet, darunter bei 29 %der mit Cannabidiol behandelten Patienten (30 % der Patienten, die 20 oder25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen und 27 % der Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tageinnahmen). Diese unerwünschten Wirkungen wurden in der kontrollierten Studie zu TSC mitgrößerer Häufigkeit bei Dosen über 25 mg/kg/Tag beobachtet. Die Häufigkeit von Somnolenz und

Sedierung (einschließlich Lethargie) war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen, höher(43 % bei mit Cannabidiol behandelten Patienten, die Clobazam einnahmen, verglichen mit 14 % beimit Cannabidiol behandelten Patienten, die kein Clobazam erhielten).

In der kontrollierten Studie an TSC-Patienten wurde bei Dosen über 25 mg/kg/Tag eine erhöhte

Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einer Verschlechterung von

Krampfanfällen beobachtet. Auch wenn kein eindeutiges Muster festgestellt werden konnte, spiegeltendie unerwünschten Ereignisse eine erhöhte Häufigkeit oder Stärke oder eine neue Art von

Krampfanfällen wider. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der

Verschlechterung von Krampfanfällen lag bei Patienten, die 25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen,bei 11 % und bei 18 % bei Patienten, die Cannabidiol in einer Dosierung von mehr als 25 mg/kg/Tageinnahmen, im Vergleich zu 9 % bei Patienten, die Placebo einnahmen.

Vermindertes Gewicht

Cannabidiol kann zu Gewichtsverlust bzw. zu einer verminderten Gewichtszunahme führen (siehe

Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC erscheint die Gewichtsverminderungdosisbezogen, da bei 21 % der Patienten, die 20 bzw. 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine

Gewichtsverminderung von ≥ 5 % auftrat, verglichen mit 7 % bei Patienten, die10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht alsunerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Tabelle 3 oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlustkönnen zu einem geringfügig verringerten Größenwachstum führen.

Cannabidiol kann dosisabhängige Diarrhö verursachen. In kontrollierten Studien zu LGS und DSbetrug die Häufigkeit von Diarrhö 13 % bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, und21 % bei Patienten, die 20 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, im Vergleich zu 10 % bei Patienten, die

Placebo erhielten. In einer kontrollierten Studie zu TSC lag die Häufigkeit von Diarrhö bei Patienten,die 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, bei 31 % und bei Patienten, die eine Dosis von mehr als25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, bei 56 %, im Vergleich dazu bei 25 % bei den Patienten, die

Placebo erhielten.

In den klinischen Studien trat Diarrhö typischerweise erstmals in den ersten 6 Wochen der Behandlungmit Cannabidiol auf. Die mediane Dauer der Diarrhö betrug 8 Tage. Die Diarrhö führte bei 10 % der

Patienten zu einer Verringerung der Cannabidiol-Dosis, bei 1 % der Patienten zu einervorübergehenden Unterbrechung der Einnahme und bei 2 % der Patienten zu einem dauerhaften

Cannabidiol kann zu einer Verringerung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte führen. In Patientenmit LGS, DS bzw. TSC betrug die mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Behandlungsbeginn biszum Ende der Behandlung -0,36 g/dl bei Patienten, die mit 10, 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tagbehandelt wurden. Eine entsprechende Abnahme des Hämatokrits wurde ebenfalls beobachtet, miteiner mittleren Veränderung von -1,3 % bei Patienten, die mit Cannabidiol behandelt wurden.

Bei siebenundzwanzig Prozent (27 %) der LGS- und DS-Patienten sowie 38 % der TSC-Patienten, diemit 25 mg Cannabidiol/kg/Tag behandelt wurden, trat im Verlauf der Studie eine neue, im Laborbestätigte Anämie auf (als normale Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, mit einem

Messwert, der zu einem späteren Zeitpunkt unterhalb der unteren Normalgrenze lag, definiert).

Erhöhte Kreatininwerte

Cannabidiol kann zu einer Erhöhung des Serumkreatinins führen. Der Mechanismus wurde noch nichtbestimmt. In kontrollierten Studien an gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit LGS, DS bzw.

TSC wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Cannabidiol ein Anstieg des

Serumkreatinins um etwa 10 % beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen war der Anstieg reversibel.

Die Reversibilität wurde in Studien mit LGS, DS bzw. TSC nicht bewertet.

Pneumonie

In kontrollierten Studien zu Cannabidiol bei Patienten mit LGS, DS oder TSC wurden Pneumonienbeobachtet, darunter bei 6 % der mit Cannabidiol behandelten Patienten im Vergleich zu 1 % der

Patienten, die Placebo erhielten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungen mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Beigesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 6 000 mg erhielten, wurde von leichter

Diarrhö und Somnolenz berichtet. Dies entspricht einer Dosis von über 85 mg/kg für einen 70 kgschweren Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen bildeten sich nach dem Ende der Studie zurück.

Verhalten bei einer Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und eine geeignete symptomatische

Behandlung, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen, sollte durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika; ATC-Code: N03AX24

Die genauen Mechanismen der antikonvulsiven Wirkung von Cannabidiol beim Menschen sind nichtbekannt. Cannabidiol übt seine antikonvulsive Wirkung nicht durch Wechselwirkungen mit

Cannabinoidrezeptoren aus. Cannabidiol reduziert die neuronale Übererregbarkeit mittels der

Modulation von intrazellulärem Kalzium über den G-Protein-gekoppelten Rezeptor 55 (GPR55) undder transienten Rezeptor-Potential-Kationenkanäle der Unterfamilie V1 (TRPV1) sowie der

Modulation der Adenosin-vermittelten Signalgebung durch Hemmung der intrazellulären Aufnahmevon Adenosin über den equilibrativen Nucleosidtransporter 1 (ENT1).

Bei Patienten besteht eine potenzielle additive antikonvulsive Wirkung der bidirektionalenpharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Cannabidiol und Clobazam, die zu einem Anstiegder jeweiligen aktiven Metaboliten 7-OH-CBD (auf das ungefähr 1,5-Fache) und N-CLB (auf dasungefähr 3-Fache) in den Blutwerten führt (siehe Abschnitte 4.5, 5.1 und 5.2).

Zusatztherapie bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS)

Die Wirksamkeit von Cannabidiol als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem

Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Parallelgruppenstudien (GWPCARE3 und GWPCARE4) untersucht. Jede Studie bestand aus einem4-wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2-wöchigen Titrationszeitraum und einem 12-wöchigen

Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 15 Jahre, und 94 % der

Patienten nahmen 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig während der Studie ein. Die in beiden

Studien am häufigsten verwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25 % der

Patienten) waren Valproat, Clobazam, Lamotrigin, Levetiracetam und Rufinamid. Ungefähr 50 % der

Patienten nahmen gleichzeitig Clobazam ein. Die Mehrheit der Patienten, die kein Clobazameinnahmen, hatte zuvor Clobazam eingenommen und dann die Behandlung abgebrochen.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Sturzanfälle pro 28 Tage über den

Behandlungszeitraum in der Cannabidiol-Gruppe im Vergleich zu Placebo gegenüber dem

Ausgangswert. Sturzanfälle sind als atonische, tonische oder tonisch-klonische Anfälle, die zu einem

Sturz oder einer Verletzung führten oder hätten führen können, definiert. Wichtige sekundäre

Endpunkte waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der Sturzanfälle um mindestens50 % gesunken war, die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem

Ausgangswert und der allgemeine Eindruck der eingetretenen Veränderungen des Patienten/der

Pflegeperson (Subject/Caregiver Global Impression of Change) bei ihrem letzten Besuch.

Subgruppenanalysen wurden zu mehreren Faktoren durchgeführt, einschließlich gleichzeitigeingenommenen Antiepileptika. Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse von Patienten, die mit

Clobazam behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die ohne Clobazam behandelt wurden,zeigten, dass eine verbleibende statistische Unsicherheit hinsichtlich der Wirkung von Cannabidiol bei

Patienten besteht, die kein Clobazam einnehmen. Bei dieser Patientengruppe wurde die Wirksamkeitnicht nachgewiesen.

In Tabelle 4 sind der primäre Endpunkt der prozentualen Verringerung der Sturzanfälle gegenüberdem Ausgangswert und die wichtige sekundäre Ergebnisgröße für den Anteil der Patienten mit einermindestens 50 %igen Verringerung der Häufigkeit von Sturzanfällen sowie die Ergebnisse der

Subgruppenanalyse für diese Ergebnisgrößen bei Patienten, die gleichzeitig mit Clobazam behandeltwurden, zusammengefasst.

Tabelle 4: Primäre und wichtige sekundäre Ergebnisgrößen (≥ 50 % Ansprechen) sowie

Subgruppenanalysen in LGS-Studien

Gesamt n Subgruppe mit

Clobazam n

STURZANFÄLLE PRO 28 TAGE

Prozentuale Verringerung gegenüber dem Ausgangswert a

GWPCARE3 Placebo 17,2 % 76 22,7 % 3710 mg/kg/Tag 37,2 % 73 45,6 % 3720 mg/kg/Tag 41,9 % 76 64,3 % 36

GWPCARE4 Placebo 21,8 % 85 30,7 % 4220 mg/kg/Tag 43,9 % 86 62,4 % 42

Unterschied oder prozentuale Verringerung im Vergleich zu Placebo (95 % KI), p-Wertb)

GWPCARE3 10 mg/kg/Tag 19,2 29,6 %(7,7, 31,2) (2,4 %, 49,2 %)p = 0,0016 p = 0,0355c20 mg/kg/Tag 21,6 53,8 %(6,7, 34,8) (35,7 %, 66,8 %)p = 0,0047 p < 0,0001c

GWPCARE4 20 mg/kg/Tag 17,2 45,7 %(4,1, 30,3) (27,0 %, 59,6 %)p = 0,0135 p < 0,0001c≥ 50 % VERRINGERUNG DER STURZANFÄLLE (ANSPRECHENSANALYSE)

Anteil der ≥ 50 % ansprechenden Behandelten, p-Wertd

GWPCARE3 Placebo 14,5 % 76 21,6 % 3710 mg/kg/Tag 35,6 % 73 40,5 % 37p = 0,0030 p = 0,0584c20 mg/kg/Tag 39,5 % 76 55,6 % 36p = 0,0006 p = 0,0021c

GWPCARE4 Placebo 23,5 % 85 28,6 % 4220 mg/kg/Tag 44,2 % 86 54,8 % 42p = 0,0043 p = 0,0140c

KI = 95 % Konfidenzintervalla Die Daten für die gesamte Studienpopulation sind als mediane prozentuale Verringerung gegenüberdem Ausgangswert angegeben. Die Daten für die Subgruppe mit Clobazam werden als prozentuale

Verringerung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt, die aus einer negativen binomialen

Regressionsanalyse geschätzt wurde.b Die Gesamtdaten werden als geschätzter medianer Unterschied und p-Wert aus einem

Wilcoxon-Rangsummen-Test dargestellt. Die Daten für die Subgruppen mit und ohne Clobazamwerden aus einer negativen binomialen Regressionsanalyse geschätzt.c Nominaler p-Wert.d Der Gesamt-p-Wert basiert auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Die nominalen p-Werte fürdie Subgruppen mit und ohne Clobazam basieren auf logistischen Regressionsanalysen.

Weitere sekundäre Ergebnisgrößen in der Patientensubgruppe, die gleichzeitig mit Clobazambehandelt wurde

Cannabidiol war mit einem Anstieg des Prozentsatzes der Patienten verbunden, bei denen während der

Behandlungsdauer in jeder Studie eine Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfälle um mindestens75 % auftrat (11 % bei 10 mg Cannabidiol/kg/Tag, 31 % bis 36 % bei 20 mg Cannabidiol/kg/Tag, 3 %bis 7 % bei Placebo).

In jeder Studie wurde bei Patienten, die Cannabidiol erhielten, eine größere mediane prozentuale

Verringerung der Krampfanfälle insgesamt im Vergleich zu Placebo festgestellt (53 % bei10 mg/kg/Tag, 64 % bis 66 % bei 20 mg/kg/Tag, 25 % für die jeweilige Placebogruppe; p = 0,0025 bei10 mg/kg/Tag und p < 0,0001 für die jeweilige Gruppe bei 20 mg/kg/Tag gegenüber Placebo).

Eine stärkere Verbesserung des Gesamtzustands, gemessen anhand der Global Impression of

Change-Werte beim letzten Besuch, wurde von Pflegepersonen und Patienten mit beiden

Cannabidiol-Dosen berichtet (76 % bei 10 mg/kg/Tag, 80 % für die jeweilige Gruppe bei20 mg/kg/Tag, 31 % bis 46 % bei Placebo; p = 0,0005 bei 10 mg/kg/Tag und p < 0,0001 und 0,0003bei 20 mg/kg/Tag gegenüber Placebo).

Im Vergleich zu Placebo ging Cannabidiol während des Behandlungszeitraums in jeder Studie miteiner Zunahme der Anzahl anfallfreier Tage einher, was 3,3 Tagen pro 28 Tagen (10 mg/kg/Tag) und5,5 bis 7,6 Tagen pro 28 Tagen (20 mg/kg/Tag) entsprach.

Zusatztherapie bei Patienten mit Dravet-Syndrom

Die Wirksamkeit von Cannabidiol als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem

Dravet-Syndrom (DS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Parallelgruppenstudien (GWPCARE2 und GWPCARE1) bewertet. Jede Studie bestand aus einem4-wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2-wöchigen Titrationszeitraum und einem 12-wöchigen

Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 9 Jahre und 94 % nahmenwährend der Studie 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig ein. Die in beiden Studien am häufigstenverwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25 % der Patienten) waren Valproat,

Clobazam, Stiripentol und Levetiracetam. Ungefähr 65 % der Patienten nahmen gleichzeitig

Clobazam ein. Die Mehrheit der Patienten, die kein Clobazam einnahmen, hatte zuvor Clobazameingenommen und dann die Behandlung abgebrochen.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Häufigkeit von konvulsiven Krampfanfällen währenddes Behandlungszeitraums (1. Tag bis zum Ende des auswertbaren Zeitraums) im Vergleich zum

Ausgangswert (GWPCARE2) und die prozentuale Veränderung des prozentualen Anteils ankonvulsiven Krampfanfällen pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum (GWPCARE1) in den

Cannabidiol-Gruppen im Vergleich zu Placebo. Als konvulsive Krampfanfälle wurden atonische,tonische, klonische und tonisch-klonische Anfälle definiert. Wichtige sekundäre Endpunkte bei

GWPCARE2 waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälleum mindestens 50 % gesunken war, die Änderung der Häufigkeit der Krampfanfälle insgesamt, sowieder allgemeine Eindruck der eingetretenen Veränderungen der Pflegeperson (Caregiver Global

Impression of Change) beim letzten Besuch. Der wichtige sekundäre Endpunkt bei GWPCARE1 warder Anteil der Patienten mit einer Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle ummindestens 50 %.

Subgruppenanalysen wurden zu mehreren Faktoren durchgeführt, einschließlich gleichzeitigeingenommenen Antiepileptika. Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse von Patienten, die mit

Clobazam behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die ohne Clobazam behandelt wurden,zeigten, dass eine verbleibende statistische Unsicherheit hinsichtlich der Wirkung von Cannabidiol bei

Patienten besteht, die kein Clobazam einnehmen. Bei dieser Patientengruppe wurde die Wirksamkeitnicht nachgewiesen.

In Tabelle 5 sind der primäre Endpunkt der prozentualen Verringerung der konvulsiven Krampfanfällegegenüber dem Ausgangswert und das wichtige sekundäre Maß für den Anteil der Patienten mit einermindestens 50 %igen Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle sowie die

Ergebnisse der Subgruppenanalyse für diese Endpunktmessungen bei Patienten, die gleichzeitig mit

Clobazam behandelt wurden, zusammengefasst.

Tabelle 5: Primäre und wichtige sekundäre Ergebnisgrößen (≥ 50 % Ansprechen) sowie

Subgruppenanalysen in DS-Studien

Gesamt n Subgruppe mit

Clobazam n

KRAMPFANFÄLLE PRO 28 TAGE

Prozentuale Verringerung gegenüber dem Ausgangswert a

GWPCARE2 Placebo 26,9 % 65 37,6 % 4110 mg/kg/Tag 48,7 % 66 60,9 % 4520 mg/kg/Tag 45,7 % 67 56,8 % 40

GWPCARE1 Placebo 13,3 % 59 18,9 % 3820 mg/kg/Tag 38,9 % 61 53,6 % 40

Unterschied oder prozentuale Verringerung im Vergleich zu Placebo (95 % KI),p-Wertb

GWPCARE2 10 mg/kg/Tag 29,8 % 37,4 %(8,4 %, 46,2 %) (13,9 %, 54,5 %)p = 0,0095 p = 0,0042c20 mg/kg/Tag 25,7 % 30,8 %(2,9 %, 43,2 %) (3,6 %, 50,4 %)p = 0,0299 p = 0,0297c

GWPCARE1 20 mg/kg/Tag 22,8 42,8 %(5,4, 41,1) (17,4 %, 60,4 %)p = 0,0123 p = 0,0032c≥ 50 % VERRINGERUNG DER KONVULSIVEN KRAMPFANFÄLLE(ANSPRECHENSANALYSE)

Anteil der ≥ 50 % ansprechenden Behandelten, p-Wertd

GWPCARE2 Placebo 26,2 % 65 36,6 % 4110 mg/kg/Tag 43,9 % 66 55,6 % 45p = 0,0332 p = 0,0623c20 mg/kg/Tag 49,3 % 67 62,5 % 40p = 0,0069 p = 0,0130c

GWPCARE1 Placebo 27,1 % 59 23,7 % 3820 mg/kg/Tag 42,6 % 61 47,5 % 40p = 0,0784 p = 0,0382c

KI = 95 % Konfidenzintervalla Für die Studie GWPCARE1 werden die Gesamtdaten als mediane prozentuale Verringerung gegenüber dem

Ausgangswert angegeben. Die Daten für die Studie GWPCARE2 und die Subgruppe mit Clobazam werden alsprozentuale Verringerung gegenüber dem Ausgangswert angegeben, die aus einer negativen binomialen

Regressionsanalyse geschätzt wurde.b Für die Studie GWPCARE1 werden die Gesamtdaten als geschätzter medianer Unterschied und einem p-Wertaus einem Wilcoxon-Rangsummen-Test angegeben. Die Daten für die Studie GWPCARE2 und die Subgruppemit Clobazam wurden aus einer negativen binomialen Regressionsanalyse geschätzt.c Nominaler p-Wert.d Der Gesamt-p-Wert basiert auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Der nominale p-Wert für die Subgruppemit Clobazam basiert auf logistischen Regressionsanalysen.

Weitere sekundäre Ergebnisgrößen in der Patientensubgruppe, die gleichzeitig mit Clobazambehandelt wurde

Cannabidiol war mit einem Anstieg des Prozentsatzes der Patienten verbunden, bei denen während der

Behandlungsdauer in jeder Studie eine Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälleum mindestens 75 % auftrat (36 % bei 10 mg Cannabidiol/kg/Tag, 25 % bei der jeweiligen

Cannabidiol-Gruppe bei 20 mg/kg/Tag, 10 % bis 13 % bei Placebo).

In jeder Studie wurde bei Patienten, die Cannabidiol erhielten, eine größere mediane prozentuale

Verringerung der Krampfanfälle insgesamt im Vergleich zu Placebo festgestellt (66 % bei10 mg/kg/Tag, 54 % bis 58 % bei 20 mg/kg/Tag, 27 % bis 41 % Placebo; p = 0,0003 bei10 mg/kg)/Tag und p = 0,0341 und 0,0211 bei 20 mg/kg/Tag gegenüber Placebo).

Eine stärkere Verbesserung des Gesamtzustands, gemessen anhand der Global Impression of

Change-Werte beim letzten Besuch, wurde von Pflegepersonen und Patienten mit beiden

Cannabidiol-Dosen berichtet (73 % bei 10 mg/kg/Tag, 62 % bis 77 % bei 20 mg/kg/Tag, 30 % bis41 % bei Placebo; p = 0,0009 bei 10 mg/kg/Tag und p = 0,0018 und 0,0136 bei 20 mg/kg/Taggegenüber Placebo).

Im Vergleich zu Placebo ging Cannabidiol während des Behandlungszeitraums in jeder Studie miteiner Zunahme der Anzahl konvulsiv anfallfreier Tage einher, was 2,7 Tagen pro 28 Tagen(10 mg/kg/Tag) und 1,3 bis 2,2 Tagen pro 28 Tagen (20 mg/kg/Tag) entsprach.

Die Population in den Studien GWPCARE2 und GWPCARE1 bestand überwiegend aus pädiatrischen

Patienten, mit nur 5 erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren (1,6 %). Daher wurden nurbegrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in der erwachsenen DS-Population erhoben.

Dosis-Wirkungsbeziehung

Da es in den LGS- und DS-Studien keine konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag gab, sollte Cannabidiol zunächst auf die empfohlene Erhaltungsdosisvon 10 mg/Tag titriert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei einzelnen Patienten kann je nach

Nutzen-Risiko-Bewertung eine Titration bis zu einer Höchstdosis von 20 mg/kg/Tag in Betrachtgezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Open Label Ergebnisse

In beiden randomisierten LGS-Studien wurden 99,5 % der Patienten (n = 366), die bis zum Ende ander Studie teilgenommen hatten, in die Langzeit-Open-Label-(OLE)-Verlängerungsstudie(GWPCARE5) aufgenommen. Die mediane prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfällein der Subgruppe der LGS-Patienten, die 37 bis 48 Wochen lang gleichzeitig mit Clobazam behandeltwurden (n = 168), betrug von der 1. bis 12. Woche (n = 168) 71 % gegenüber dem Ausgangswert, wasbis zur 37. bis 48. Woche mit einer medianen prozentualen Verringerung der Häufigkeit der

Sturzanfälle von 62 % aufrechterhalten wurde.

In beiden randomisierten DS-Studien wurden 97,7 % der Patienten (n = 315), die bis zum Ende an der

Studie teilgenommen hatten, in GWPCARE5 aufgenommen. Die mediane prozentuale Abnahme der

Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle in der Subgruppe der DS-Patienten, die 37 bis 48 Wochenlang gleichzeitig mit Clobazam behandelt wurden (n = 148), betrug von der 1. bis 12. Woche (n = 148)64 % gegenüber dem Ausgangswert, was bis zur 37. bis 48. Woche mit einer medianen prozentualen

Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle von 58 % aufrechterhalten wurde.

Begleitende Therapie bei Patienten mit Tuberöser Sklerose (TSC)

Die Wirksamkeit von Cannabidiol (25 und 50 mg/kg/Tag) als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im

Zusammenhang mit TSC wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Parallelgruppenstudie (GWPCARE6) untersucht. Die Studie bestand aus einem 4-wöchigen

Ausgangszeitraum, einem 4-wöchigen Titrationszeitraum sowie einem 12-wöchigen

Erhaltungszeitraum (16-wöchiger Behandlungs- und Hauptauswertungszeitraum).

Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 14 Jahre und alle Patienten außer einem nahmenwährend der Studie ein oder mehrere Antiepileptika gleichzeitig ein. Die am häufigsteneingenommenen Antiepileptika (> 25 % der Patienten) waren Valproat (45 %), Vigabatrin (33 %),

Levetiracetam (29 %) und Clobazam (27 %).

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Anzahl der Krampfanfälle im

Zusammenhang mit TSC über den Behandlungszeitraum (Erhaltung und Titration) in der

Cannabidiol-Gruppe im Vergleich zu Placebo jeweils gegenüber dem Ausgangswert. Krampfanfälleim Zusammenhang mit TSC wurden als fokale motorische Anfälle ohne Beeinträchtigung des

Bewusstseins oder der Wahrnehmung, fokale Anfälle mit Beeinträchtigung des Bewusstseins oder der

Wahrnehmung, fokale Anfälle, die sich zu beidseitigen generalisierten krampfartigen Anfällenentwickeln, und generalisierte Anfälle (tonisch-klonische, tonische, klonische oder atonische Anfälle)definiert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit einer mindestens50-prozentigen Verringerung der Häufigkeit der Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC, derallgemeine Eindruck der eingetretenen Veränderungen des Patienten/der Pflegeperson(Subject/Caregiver Global Impression of Change) bei ihrem letzten Besuch sowie die prozentuale

Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert.

Es wurde gezeigt, dass 50 mg Cannabidiol/kg/Tag die Anfallshäufigkeit in einem ähnlichen Maßverringert wie 25 mg Cannabidiol/kg/Tag. Allerdings ging diese Dosis im Vergleich zu25 mg Cannabidiol/kg/Tag mit mehr Nebenwirkungen einher, weshalb die empfohlene Höchstdosis25 mg/kg/Tag beträgt.

In Tabelle 6 sind der primäre Endpunkt der prozentualen Verringerung der Krampfanfälle im

Zusammenhang mit TSC gegenüber dem Ausgangswert und die wichtige sekundäre Ergebnisgröße fürden Anteil der Patienten mit einer mindestens 50 %igen Verringerung der Häufigkeit von

Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC für die empfohlene Höchstdosis von 25 mg/kg/Tagzusammengefasst.

Tabelle 6: Primäre und wichtige sekundäre Ergebnisgrößen (≥ 50 % Ansprechen) in

TSC-Studien (Gesamtpatientenpopulation)

Studie GWPCARE625 mg Cannabidiol/kg/Tag Placebo(n = 75) (n = 76)

Primärer Endpunkt -Prozentuale Verringerung der Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC a

Krampfanfälle im Zusammenhangmit TSC

Prozentuale Verringerung 48,6 % 26,5 %gegenüber dem Ausgangswert

Prozentuale Verringerung im

Vergleich zu Placebo30,1 %95 % KI 13,9 %, 43,3 %p-Wert 0,0009

Wichtiger sekundärer Endpunkt - ≥ 50 %ige VERRINGERUNG der Krampfanfälle im

Zusammenhang mit TSC (ANSPRECHENSANALYSE)

Prozentualer Anteil der Patienten 36 % 22,4 %mit einer über ≥ 50 %igen

Verringerungp-Wert b 0,0692

KI = 95 % Konfidenzintervalla Die Daten für die Studie GWPCARE6 werden als prozentuale Verringerung gegenüber dem

Ausgangswert angegeben, die aus einer negativen binomialen Regressionsanalyse geschätzt wurden.b Der Gesamt-p-Wert basiert auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Subgruppenanalysen mit und ohne Clobazam-Behandlung

In der GWPCARE6-Studie nahmen 22,7 % der TSC-Patienten in der Gruppe mit 25 mg/kg/Tag und32,9 % in der Placebogruppe zusätzlich Clobazam ein. Die Ergebnisse der Subgruppenanalyseentsprechend der Clobazam-Einnahme zeigten additive antikonvulsive Wirkungen von Cannabidiol in

Anwesenheit von Clobazam.

In der Subgruppe der Patienten, die zusätzlich mit Clobazam behandelt wurden, trat bei den Patienten,die 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine 61,1 %ige Verringerung der Häufigkeit der

Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC gegenüber den Ausgangswert auf, verglichen mit 27,1 %in der Placebogruppe, basierend auf der Grundlage einer negativen binomialen Regressionsanalyse. Im

Vergleich zu Placebo ging Cannabidiol mit einer 46,6 %igen Verringerung (nominell p = 0,0025) der

Häufigkeit der Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC einher (95 % KI: 20,0 %, 64,4 %).

In der Subgruppe der Patienten, die ohne die zusätzliche Einnahme von Clobazam behandelt wurden,trat bei den Patienten, die 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine 44,4 %ige Verringerung der

Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC gegenüber dem Ausgangswert auf,verglichen mit einer 26,2 %igen Verringerung in der Placebogruppe, basierend auf der Grundlageeiner negativen binomialen Regressionsanalyse. Im Vergleich zu Placebo ging Cannabidiol mit einer24,7 %igen Verringerung (nominell p = 0,0242) der Häufigkeit von Krampfanfällen im

Zusammenhang mit TSC einher (95 % KI: 3,7 %, 41,1 %).

Weitere sekundäre Endpunkte bei 25 mg Cannabidiol/kg/Tag (gesamte Patientenpopulation)

Cannabidiol ging mit einem Anstieg des Prozentsatzes der Probanden (16,0 %), bei denen währenddes Behandlungszeitraums eine Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhangmit TSC um 75 % oder mehr auftrat, einher, verglichen mit der Placebogruppe (0 %).

Bei Patienten, die Cannabidiol erhielten, war die prozentuale Verringerung der Gesamtzahl der

Anfälle (48,1 %) im Vergleich zu Placebo (26,9 %) größer.

Die Global Impression of Change-Werte beim letzten Besuch wurden von Pflegepersonen und

Patienten berichtet. Bei 68,6 % der Patienten in der Cannabidiolgruppe trat eine Verbesserung auf, inder Placebogruppe waren es dagegen 39,5 %.

Im Vergleich zu Placebo ging Cannabidiol während des Behandlungszeitraums mit einer Zunahme der

Anzahl der Tage einher, an denen keine Krampfanfälle im Zusammenhang mit TSC auftraten, was2,82 Tagen pro 28 Tagen entsprach.

Die Auswirkung von Cannabidiol auf infantile/epileptische Spasmen im Zusammenhang mit TSCwurde nicht vollumfänglich untersucht.

Open-Label-Daten

Von den 201 Patienten, die bis zum Ende an der GWPCARE6-Studie teilnahmen, wurden 99,0 %(199 Patienten) in die OLE-Studie aufgenommen. Die mediane modale Dosis betrug 25 mg/kg/Tagund die mediane Behandlungsdauer 90 Wochen (Zeitraum: 2,6-209 Wochen). In der OLE-Studiebetrug die mediane prozentuale Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Zusammenhangmit TSC gegenüber dem Ausgangswert 54 % in der 1. bis 12. Woche (n = 199), was bis zur 85.-96. Woche (n = 98) mit einer medianen prozentualen Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällenim Zusammenhang mit TSC von 75 % gegenüber dem Ausgangswert beibehalten wurde.

Missbrauch

In einer Studie zu potenziellem Missbrauchspotential führte die akute Anwendung von Cannabidiolbei nicht abhängigen erwachsenen gelegentlichen Drogenkonsumenten in therapeutischen undsupratherapeutischen Dosen zu geringen Antworten auf positive subjektive Messgrößen wie'Verlangen“ (Drug Liking) und 'Wunsch nach Wiederholung“ (Take Drug Again). Im Vergleich zu

Dronabinol (synthetisches THC) und Alprazolam hat Cannabidiol ein geringes Missbrauchspotenzial.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cannabidiol eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit LGS, DS bzw. TSC gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zur GWPCARE6 Studie, die an Patienten mit TSC durchgeführt wurde, gehörten 8 Kinder im Altervon 1 bis 2 Jahren in allen Behandlungsgruppen. Auch wenn die Datenlage begrenzt ist, waren derbeobachtete Behandlungseffekt und die Verträglichkeit ähnlich wie bei Patienten im Alter von2 Jahren und darüber, jedoch wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik bei Kindernunter 2 Jahren nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Cannabidiol erscheint rasch im Plasma, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration im

Steady-State 2,5 bis 5 Stunden beträgt.

Steady-State-Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Konzentrationen vor Dosierung (CMin)wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle

Erreichen des Steady-State hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittelszusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des

Arzneimittels darstellt.

Die gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol (750 oder 1 500 mg) mit einer Mahlzeit mit hohem

Fett-/Kaloriengehalt erhöhte bei einer Studie mit gesunden Probanden die Geschwindigkeit und das

Ausmaß der Resorption (5-fache Erhöhung von Cmax und 4-fache Erhöhung der AUC) und verringertedie Gesamtvariabilität der Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand bei gesunden Probanden.

Obwohl die Auswirkung bei einer fettarmen/kalorienarmen Mahlzeit etwas geringer ist, ist die

Erhöhung der Exposition immer noch deutlich (Cmax um das 4-Fache, AUC um das 3-Fache). Darüberhinaus erhöhte die Einnahme von Cannabidiol mit Kuhmilch die Exposition bei Cmax um etwa das3-Fache und die AUC um das 2,5-Fache. Die Einnahme von Cannabidiol mit Alkohol führte ebenfallszu einer erhöhten Exposition gegenüber Cannabidiol, mit einer 63 % höheren AUC.

In den randomisierten kontrollierten Studien war der Zeitpunkt der Einnahme von Cannabidiol in

Bezug auf die Mahlzeiten nicht eingeschränkt. Bei Patienten zeigte sich außerdem, dass eine fettreiche

Mahlzeit die Bioverfügbarkeit von Cannabidiol erhöht (um das 3-Fache). Dieser Anstieg war moderat,wenn die Art der Mahlzeit nicht vollständig bekannt war, d.h. eine 2,2-fache Erhöhung der relativen

Bioverfügbarkeit.

Zur Minimierung der Variabilität der Bioverfügbarkeit von Cannabidiol beim einzelnen Patientensollte die Einnahme von Cannabidiol in Bezug auf die Nahrungsaufnahme einschließlich einerketogenen Diät (fettreiche Mahlzeit) standardisiert werden, d.h. die Einnahme von Epidyolex solltekonsequent entweder mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen. Bei einer Einnahme mit

Nahrungsaufnahme sollte wenn möglich eine ähnliche Zusammensetzung der Nahrung berücksichtigtwerden.

In vitro waren > 94 % von Cannabidiol und dessen Metaboliten der Phase I an Plasmaprotein mitbevorzugter Bindung an menschliches Serumalbumin gebunden.

Das scheinbare Verteilungsvolumen lag bei gesunden Probanden nach oraler Einnahme mit 20 963 lbis 42 849 l und höher als das gesamte Körperwasser, was auf eine weite Verteilung von Cannabidiolschließen lässt.

Die Halbwertszeit von Cannabidiol im Plasma betrug nach zweimal täglicher Einnahme über 7 Tagedurch gesunde Probanden 56-61 Stunden.

Verstoffwechselung

Cannabidiol wird weitgehend in der Leber über CYP450-Enzyme und die UGT-Enzyme metabolisiert.

Die wichtigsten CYP450-Isoformen, die für den Phase-I-Metabolismus von Cannabidiol zuständigsind, sind CYP2C19 und CYP3A4. Die für die Phase-II-Konjugation von Cannabidiolverantwortlichen UGT-Isoformen sind UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7.

Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass es im Vergleich zu extensiven Metabolisierernkeine großen Unterschiede bei der Plasmaexposition von Cannabidiol bei intermediären undultraschnellen CYP2C19-Metabolisierern gab.

Die in Standard-in-vitro-Assays identifizierten Phase-I-Metaboliten waren 7-COOH-CBD, 7-OH-CBDund 6-OH-CBD (ein eher unbedeutender zirkulierender Metabolit).

Nach mehrfacher Gabe von Cannabidiol zirkuliert der 7-OH-CBD-Metabolit (aktiv in einempräklinischen Anfallsmodell) im menschlichen Plasma in niedrigeren Konzentrationen als der

Ausgangswirkstoffs Cannabidiol (ca. 40 % der CBD-Exposition), bezogen auf die AUC.

Die Plasma-Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1 500 mg Cannabidiolbeträgt etwa 1 111 l/h. Cannabidiol wird hauptsächlich durch Metabolisierung in der Leber und im

Darm abgebaut und mit dem Stuhl ausgeschieden, wobei die Ausscheidung des Ausgangswirkstoffsüber die Nieren nur eine untergeordnete Rolle spielt.

Cannabidiol interagiert nicht so mit den wichtigsten Nieren- und Lebertransportern, dass es zurelevanten Arzneimittelwechselwirkungen käme.

Die Cmax - und AUC-Werte von Cannabidiol liegen im therapeutischen Dosisbereich(10-25 mg/kg/Tag) nahe dosisproportional. Nach einer einmaligen Einnahme nimmt die Expositionüber den Bereich von 750 - 6 000 mg weniger als dosisproportional zu, was darauf hindeutet, dass die

Resorption von Cannabidiol möglicherweise sättigbar ist. Eine mehrfache Einnahme bei

TSC-Patienten deutete ebenfalls darauf hin, dass die Resorption bei Dosen über 25 mg/kg/Tagsättigbar ist.

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

Einfluss von Alter, Gewicht, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen des

Alters, des Körpergewichts, des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit auf die

Cannabidiol-Exposition gab.

Ältere

Die Pharmakokinetik von Cannabidiol wurde nicht bei Personen über 74 Jahre untersucht.

Die Pharmakokinetik von Cannabidiol wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht.

Eine kleine Anzahl von Patienten < 2 Jahren mit behandlungsresistenter Epilepsie (einschließlich

TSC, LGS and DS) erhielt in klinischen Studien sowie in einem erweiterten Zugangsprogramm

Cannabidiol.

Nach der Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Cannabidiol durch Patienten mit leichter (CLcr50 bis 80 ml/min), mittelschwerer (CLcr 30 bis < 50 ml/min) oder schwerer (CLcr < 30 ml/min)

Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr> 80 ml/min) keine Auswirkungen auf die Cmax oder AUC von Cannabidiol beobachtet. Patienten mit

Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.

Nach der Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Cannabidiol durch Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Cannabidiol oder

Metaboliten beobachtet.

Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten höhere

Plasmakonzentrationen von Cannabidiol (etwa 2,5-5,2-fach höhere AUC im Vergleich zu gesunden

Probanden mit normaler Leberfunktion). Cannabidiol sollte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen. Die Dosistitration sollte wie in

Abschnitt 4.2 beschrieben durchgeführt werden.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung(en)

Bei LGS

Bei Patienten mit LGS zeigte eine populationspharmakokinetische pharmakodynamische (PK/PD-)

Modellierung das Vorhandensein einer Beziehung zwischen der Expositionswirksamkeit und der

Wahrscheinlichkeit einer ≥ 50 %igen Verringerung der Häufigkeit von Sturzanfällen über dengesamten untersuchten Cannabidiol-Dosisbereich (0 [Placebo], 10 und 20 mg/kg/Tag). Es bestand einesignifikante positive Korrelation zwischen der abgeleiteten AUC von Cannabidiol und der

Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens von ≥ 50 %. Die Analyse der Ansprechrate zeigte auch eine

Korrelation in der Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen beim aktiven Metaboliten von

Cannabidiol (7-OH-CBD). Die PK/PD-Analyse zeigte auch, dass die systemische Expositiongegenüber Cannabidiol auch mit einigen unerwünschten Ereignissen korrelierte, nämlich erhöhten

ALT- und AST-Werten, Diarrhö, Müdigkeit, GGT, Appetitlosigkeit, Hautausschlag und Somnolenz(siehe Abschnitt 4.8). Clobazam (separate Analyse) war eine signifikante Kovariate, die zu einermöglichen Erhöhung von GGT, einer Abnahme der Appetitlosigkeit und einer Zunahme von

Somnolenz führte.

Bei TSC

Bei TSC-Patienten gibt es keine Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen basierend auf

Wirksamkeitsendpunkten, da die bewerteten Dosen am oberen Ende des Dosis-Wirkungs-Spektrumsliegen. Es wurde jedoch eine Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen für den7-OH-CBD-Metaboliten in Bezug auf die AST-Erhöhung ermittelt. Es wurden keine weiteren

PK/PD-Beziehungen mit Sicherheitsendpunkten für CBD oder dessen Metaboliten festgestellt.

In-vitro-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen

Cannabidiol ist ein Substrat für CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7.

In-vitro-Daten legen nahe, dass Cannabidiol ein Inhibitor der CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-,

CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A9- und UGT2B7-Aktivität bei klinisch relevanten Konzentrationen ist.

Der Metabolit 7-Carboxycannabidiol (7-COOH-CBD) hemmt die Aktivität von UGT1A1, UGT1A4und UGT1A6 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Cannabidiol induziert die Expression von CYP1A2- und CYP2B6-mRNA in vitro in klinischrelevanten Konzentrationen. In einer In-vivo-Studie mit Koffein wurde gezeigt, dass Cannabidiol

CYP1A2 in vivo nicht induziert.

Cannabidiol und der Metabolit 7-OH-CBD interagieren nicht mit den Hauptaufnahmetransportern inden Nieren oder der Leber und führen deshalb wahrscheinlich nicht zu relevanten Wechselwirkungenmit anderen Arzneimitteln: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1und

OATP1B3. Cannabidiol ist kein Substrat oder Inhibitor der Hirnaufnahmetransporter OATP1A2 und

OATP2B1. In vitro sind Cannabidiol und 7-OH-CBD bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationenkeine Substrate oder Inhibitoren der Effluxtransporter Pgp/MDR1, BCRP oder BSEP. In-vivo-Datenmit Everolimus zeigen, dass Cannabidiol den P-gp-vermittelten Efflux eines P-gp-Substrats im Darmbeeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.5), aber gemäß einer In-vivo-Studie mit Midazolam hemmtebzw. induzierte Cannabidiol CYP3A4 nicht. Der Metabolit 7-COOH-CBD ist ein Pgp/MDR1-Substratund hat das Potential BCRP, OATP1B3 und OAT3 zu hemmen.

In-vivo-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Antiepileptika

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Cannabidiol (zweimal täglich 750 mg bei gesunden Probandenund 20 mg/kg/Tag bei Patienten) und anderen Antiepileptika wurden in Wechselwirkungsstudien angesunden Probanden und bei Patienten sowie in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von

Plasmakonzentrationen aus placebokontrollierten Studien bei der Behandlung von Patienten mit LGSuntersucht.

Die Kombination von Cannabidiol mit Clobazam führte zu einer erhöhten Exposition gegenüber demaktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam ohne Auswirkungen auf die Clobazam-Spiegel. Obwohldie Exposition gegenüber Cannabidiol durch die Anwendung von Clobazam nicht merklich beeinflusstwurde, waren die Konzentrationen eines aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD, durch diese Kombinationerhöht. Daher können Dosisanpassungen von Cannabidiol oder Clobazam erforderlich sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cannabidiol und Everolimus führte zu einem Anstieg der

Everolimus-Exposition. Daher können Dosisanpassungen und eine therapeutische

Arzneimittelüberwachung von Everolimus erforderlich sein, wenn Everolimus und Cannabidiolgleichzeitig angewendet werden.

Die In-vivo-Wechselwirkungen von Clobazam, Everolimus und anderen gleichzeitig verabreichten

Antiepileptika sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 7: Wechselwirkungen zwischen Cannabidiol und gleichzeitig eingenommenen

Gleichzeitig Einfluss von Antiepileptika Einfluss von Cannabidiol aufeingenommene auf Cannabidiol Antiepileptika

Clobazam Keine Auswirkungen auf den Keine Auswirkungen auf den Clobazamwert.

Cannabidiolwert. Wechselwirkung, die zu einer etwa dreifachen

Wechselwirkungen, die zu einer Zunahme der

Erhöhung der Exposition des N-Desmethylclobazam-Metabolitenexpositionaktiven Metaboliten 7-OH-CBD führt. bin Studien an gesunden

Probanden führen.a

Valproat Keine Auswirkungen auf CBD Keine Auswirkungen auf dieoder seine Metaboliten. Valproinsäure-Exposition oder die Expositiongegenüber dem mutmaßlich hepatotoxischen

Metaboliten 2-Propyl-4-Pentensäure(4-en-VPA).

Stiripentol Keine Auswirkungen auf den Wechselwirkungen, die in einer Studie an

Cannabidiolwert. gesunden Probanden zu einem ungefähren

Wechselwirkungen, die zu einer Anstieg von Cmax von 28 % und von AUC

Abnahme (etwa 30 %) von Cmax von 55 % und in einer Studie an Patienten zuund AUC des aktiven einem Anstieg von Cmax von 17 % und von

Metaboliten 7-OH-CBD in AUC von 30 % führen.

Studien, die an gesunden

Probanden und Patienten mit

Epilepsie durchgeführt wurden.

Everolimus Die Auswirkungen von Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus auf Cannabidiol Cannabidiol (zweimal täglich 12,5 mg/kg) mitwurden nicht untersucht. Everolimus (5 mg) führte in einer Studie angesunden Probanden zu einem Anstieg der

Everolimus-Exposition um das etwa 2,5-

Fache sowohl bei Cmax als auch bei AUC.

a durchschnittlicher Anstieg von 47 % bei der AUC und 73 % bei Cmaxb auf der Grundlage von Cmax und AUC

Mutagenität und Karzinogenität

In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen führte die orale Verabreichung von Epidyolex (0 [Wasser],0 [Vehiculum], 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von 2 Jahren bei männlichen

Mäusen in allen untersuchten Dosen und bei weiblichen Mäusen in der höchsten untersuchten Dosiszu einem Anstieg der Inzidenz gutartiger hepatozellulärer Adenome. Bei der höchsten ausgewerteten

Dosis war die Plasmaexposition (AUC) bei Mäusen etwa siebenmal höher als die zu erwartende

Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag.

Es wurde keine Studie zum karzinogenen Potenzial von Cannabidiol bei Ratten durchgeführt.

In Genotoxizitätsstudien konnten keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen festgestellt werden.

Bei Ratten wurden bei Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (die ungefähr 34-mal so hoch waren wie beim

Menschen bei der maximal für den Menschen empfohlenen Dosis (MRHD) von 25 mg/kg/Tag) keine

Nebenwirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeitbeobachtet.

In der an Kaninchen durchgeführten Studie zur embryofötalen Entwicklung wurden Dosen von 50, 80bzw. 125 mg/kg/Tag bewertet. Eine Dosis von 125 mg/kg/Tag führte zu einer Abnahme des

Körpergewichts des Fötus und zu einer Zunahme der fötalen Strukturschwankungen im

Zusammenhang mit maternaler Toxizität. Die mütterlichen Plasma-Cannabidiol-Expositionen (AUC)bei NOAEL ((No Observed Adverse Effect Level), höchste Dosis, bei der keine unerwünschten

Befunde auftreten)-Werten für die embryofötale Entwicklungstoxizität bei Kaninchen lagen unter derbei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag beim Menschen erwarteten.

Bei Ratten wurden in der Studie zur embryofötalen Entwicklung Dosen von 75, 150 bzw.250 mg/kg/Tag untersucht. Es wurde eine embryofötale Mortalität bei der hohen Dosis beobachtet,wobei es keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf den Implantationsverlust bei niedrigen odermittleren Dosen gab. Der untersuchte NOAEL-Wert lag bei einer mütterlichen Plasmaexposition(AUC), die etwa 9-mal höher war als die erwartete Exposition beim Menschen bei einer Dosis von25 mg/kg/Tag.

Es wurde eine prä- und postnatale Entwicklungsstudie an Ratten bei Dosen von 75, 150 bzw.250 mg/kg/Tag durchgeführt. Ein verringertes Wachstum, eine verzögerte sexuelle Reifung,

Verhaltensänderungen (verminderte Aktivität) und unerwünschte Wirkungen auf die männlichen

Fortpflanzungsorgane (kleine Hoden bei erwachsenen Nachkommen) und Fertilität wurden bei Dosen≥ 150 mg/kg/Tag beobachtet. Der NOAEL-Wert war mit einer Exposition von mütterlichem

Plasma-Cannabidiol um das 5-Fache über der des Menschen bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tagverbunden.

Die Verabreichung von Cannabidiol (subkutane Dosen von 0 oder 15 mg/kg an den postnatalen Tagen4 - 6, gefolgt von der oralen Verabreichung von 0, 100, 150 oder 250 mg/kg an den postnatalen Tagen7 - 77) an juvenile Ratten über 10 Wochen führte zu einem erhöhten Körpergewicht, einer verzögertenmännlichen Geschlechtsreifung, neurologischen Verhaltenseffekten, einer erhöhten Knochendichteund einer Leberhepatozytenvakuolierung. Eine No-Effect-Dosis konnte nicht festgelegt werden. Dieniedrigste Dosis, die Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (15 mg/kg subkutan/100 mg/kg oral)verursachte, lag bei der etwa 8-fachen Cmax Cannabidiol-Exposition (AUC) von Menschen von25 mg/kg/Tag.

In einer anderen Studie wurde juvenilen Ratten Cannabidiol an den postnatalen Tagen 4 - 21 (alssubkutane Injektion) und an den postnatalen Tagen 22 - 50 (als intravenöse Injektion) verabreicht. Ein

NOAEL-Wert von 15 mg/kg/Tag wurde festgestellt.

Missbrauch

In Tiermissbrauchsstudien wurde gezeigt, dass Cannabidiol keine cannabinoidartigen

Verhaltensreaktionen hervorruft, einschließlich der Verallgemeinerung von Δ-9-Tetrahydrocannabinol(THC) in einer Drogendiskriminierungsstudie. Cannabidiol führt bei Tieren auch nicht zu einer

Selbstverabreichung, was darauf hindeutet, dass es keine Belohnungseffekte hat

Raffiniertes Sesamöl

Sucralose (E955)

Erdbeer-Aroma (enthält Benzylalkohol)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche nicht länger als 12 Wochen verwenden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Braune Glasflasche (Typ III) mit einem kindergesicherten und manipulationsgesicherten

Schraubdeckel (Polypropylen).

Für Epidyolex 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen sind die folgenden Packungsgrößen erhältlich:

100 ml (eine 100-ml-Flasche) mit zwei 5-ml- und zwei 1-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungenzum Einnehmen (HDPE-Kolben und Polypropylen-Spritzenzylinder) und zwei Flaschenadaptern(LDPE).

300 ml (drei 100-ml-Flaschen) mit zwei 5-ml- und zwei 1-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungenzum Einnehmen (HDPE-Kolben und Polypropylen-Spritzenzylinder) und drei Flaschenadaptern(LDPE).

Die 5-ml-Spritzen sind in Schritten von 0,1 ml und die 1-ml-Spritzen in Schritten von 0,05 mlunterteilt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Es können nasogastrale Sonden aus Silikon mit einer Länge von mindestens 50 cm und höchstens125 cm und einem Durchmesser von mindestens 5 Ch und höchstens 12 Ch verwendet werden.

Nasogastrale Sonden aus Silikon, die 50 cm oder kürzer sind und einen Durchmesser von 5 Ch oderweniger haben, sollten nicht verwendet werden. Magensonden aus Silikon mit einer Länge von 0,8 bis4 cm und einem Durchmesser von 12 Ch bis 24 Ch können verwendet werden. Sonden aus

Polyvinylchlorid und Polyurethan sollten nicht verwendet werden.

Nach der Anwendung sollte die enterale Ernährungssonde mindestens einmal mit Wasser, das

Raumtemperatur hat, gespült werden. Wenn mehr als ein Arzneimittel angewendet wird, sollte die

Sonde zwischen den einzelnen Arzneimittel-Gaben gespült werden. Es wird empfohlen, dass das

Spülvolumen etwa das 5-Fache des Vorfüllvolumens der Sonde beträgt (dabei mindestens 3 ml bei denkürzesten/dünnsten Sonden und höchstens 20 ml bei den längsten/dicksten Sonden). Bei Patienten mit

Flüssigkeitsrestriktion muss das Spülvolumen unter Umständen angepasst werden.

Enterale Sonden mit ENFit®-Anschlüssen erfordern die Verwendung von ENFit-kompatiblen Spritzenund Flaschenadaptern. Zur Maximierung der Dosierungsgenauigkeit sollten 1-ml-Spritzen für Dosen≤ 1 ml verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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D04 E5W7

Irland

EU/1/19/1389/001

EU/1/19/1389/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Juli 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.