EPCLUSA 400mg / 100mg tablets merkblatt medikamente

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten

Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir und 100 mg Velpatasvir.

Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Sofosbuvir und 50 mg Velpatasvir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Epclusa 400 mg/100 mg Filmtabletten

Rosarote, rautenförmige Filmtablette mit den Abmessungen 20 mm x 10 mm. Auf der einen Seite der

Tablette ist 'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite '7916“.

Epclusa 200 mg/50 mg Filmtabletten

Rosarote, ovale Filmtablette mit den Abmessungen 14 mm x 7 mm. Auf der einen Seite der Tabletteist 'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite 'S/V“.

Epclusa wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion (HCV) bei Patienten abeinem Alter von 3 Jahren angewendet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Behandlung mit Epclusa sollte nur von einem Arzt durchgeführt und überwacht werden, der

Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion hat.

Die empfohlene Dosierung von Epclusa bei Erwachsenen ist die Einnahme einer 400 mg/100 mg

Tablette pro Tag, unabhängig von einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosierung von Epclusa bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahrenbasiert auf dem Gewicht, wie in Tabelle 3 angegeben.

Für die Behandlung der chronischen HCV-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von3 Jahren, die Probleme beim Schlucken von Filmtabletten haben, ist eine Granulatformulierung von

Epclusa erhältlich. Für Patienten mit einem Gewicht von < 17 kg siehe Fachinformation für Epclusa200 mg/50 mg oder 150 mg/37,5 mg Granulat.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlung und Dauer für Erwachsene unabhängig vom HCV-Genotyp

Erwachsene Patientengruppea Behandlung und Dauer

Epclusa für 12 Wochen

Patienten ohne Zirrhose und Patienten mitkompensierter Zirrhose Die Zugabe von Ribavirin kann bei Patienten mit einer Infektionvom Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose erwogen werden(siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit dekompensierter Zirrhose Epclusa + Ribavirin für 12 Wochena Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Patienten mitrezidivierender HCV-Infektion nach Lebertransplantation (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin siehe auch Fachinformation des Arzneimittels, das

Ribavirin enthält.

Die folgende Dosierung wird bei Erwachsenen empfohlen, wenn Ribavirin in zwei tägliche Dosenaufgeteilt und jeweils zusammen mit einer Mahlzeit angewendet wird:

Tabelle 2: Anleitung für die Dosierung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Epclusabei Erwachsenen mit dekompensierter Zirrhose

Erwachsener Patient Dosis Ribavirin

Zirrhose der Child-Pugh-Turcotte 1.000 mg pro Tag für Patienten < 75 kg und 1.200 mg für Patienten(CPT) Klasse B vor Transplantation: mit einem Körpergewicht ≥ 75 kg

Zirrhose CPT-Klasse C vor Die Anfangsdosis beträgt 600 mg und kann, wenn sie gut vertragen

Transplantation wird, bis auf maximal 1.000/1.200 mg (1.000 mg für Patienten miteinem Körpergewicht < 75 kg und 1.200 mg für Patienten mit einem

Zirrhose CPT-Klasse B oder C nach Körpergewicht ≥ 75 kg) erhöht werden. Wenn die Anfangsdosis nicht

Transplantation gut vertragen wird, sollte die Dosis je nach klinischer Situationbasierend auf der Hämoglobinkonzentration reduziert werden.

Falls Ribavirin bei erwachsenen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 und kompensierter

Zirrhose (vor oder nach Transplantation) angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis Ribavirin1.000/1.200 mg (1.000 mg für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 75 kg und 1.200 mgfür erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 75 kg).

Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation des Arzneimittels,das Ribavirin enthält.

Tabelle 3: Empfohlene Behandlung und Behandlungsdauer für Kinder und Jugendliche im

Alter von 3 bis < 18 Jahren unabhängig vom HCV-Genotyp, die Epclusa Tabletten anwenden*

Körpergewicht (kg) Dosierung der Epclusa Tagesdosis Empfohlenes

Tabletten Sofosbuvir/Velpatasvir Behandlungsregime≥ 30 Eine 400 mg/100 mg 400 mg/100 mg pro Tag

Tablette einmal täglichoder

Epclusa für 12 Wochenzwei 200 mg/50 mg

Tabletten einmal täglich17 bis < 30 Eine 200 mg/50 mg 200 mg/50 mg pro Tag

Tablette einmal täglich

* Epclusa ist für Kinder und Jugendliche mit einer chronischen HCV-Infektion ab einem Alter von 3 Jahren auch als

Granulat erhältlich. Für Patienten mit einem Gewicht von < 17 kg siehe Fachinformation für Epclusa 200 mg/50 mg oder150 mg/37,5 mg Granulat.

Bei Erbrechen innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme der Dosis sollten die Patienten einezusätzliche Tablette Epclusa einnehmen. Wenn es mehr als 3 Stunden nach Einnahme zum Erbrechenkommt, ist keine zusätzliche Dosis Epclusa erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn der Patient eine Dosis Epclusa ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunktweniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglichnachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene

Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten unddie folgende Dosis Epclusa zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht diedoppelte Menge Epclusa auf einmal einzunehmen.

Erwachsene Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit einem NS5A‑haltigen Regime versagte

Die Anwendung von Epclusa + Ribavirin für 24 Wochen kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von

Epclusa erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]< 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen

Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusakann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten

Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen A, Boder C) ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Epclusa wurde bei Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse B, aber nicht bei Patientenmit Zirrhose der CPT-Klasse C untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette(n) im Ganzen zu schlucken, unabhängig von einer

Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablettenweder zu zerkauen noch zu zerkleinern.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein (P-gp)-Induktoren und/oder starke Cytochrom P450(CYP)-Induktoren sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und

Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.5).

Epclusa sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Sofosbuvirenthalten.

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von

Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im

Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle miteiner längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung,beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Epclusa behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative

Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dasssich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären

Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante odereigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochenerfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in denvorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Epclusa eingeleitetwerden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, solltenhinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesenwerden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.

Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlungdurchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierungund sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit einem NS5A-haltigen Regime versagte

Für Patienten nach Versagen eines Behandlungsregimes mit anderen NS5A-Inhibitoren liegen keineklinischen Daten vor, die die Wirksamkeit einer Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir unterstützen.

Da NS5A Resistenz assoziierte Varianten (RAV) in der Regel bei Patienten auftreten, bei denenandere Therapien mit NS5A-Inhibitoren versagt haben, kann aufgrund der In-vitro-Pharmakologievon Velpatasvir sowie den Ergebnissen der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir bei

NS5A-therapienaiven Patienten mit NS5A-RAV bei Studienbeginn, die in die ASTRAL-Studieneingeschlossen waren, die Behandlung mit Epclusa + RBV für 24 Wochen für Patienten in Betrachtgezogen werden, bei denen eine NS5A-haltige Therapie versagt hat, ein hohes Risiko für die klinische

Progression der Erkrankung vorliegt und keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]< 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte

Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden,wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Anwendung von Epclusa in Kombination mit Ribavirin siehe auch Fachinformation von Ribavirinhinsichtlich Patienten mit einer Kreatinin‑Clearance (CrCl) < 50 ml/min (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren und/oder mittelstarken CYP-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B.

Efavirenz, Modafinil, Oxcarbazepin oder Rifapentin), können zu einer verringerten

Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkungvon Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit

Epclusa wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Epclusa wurde gezeigt, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, vor allem wenn es im Rahmeneines HIV‑Behandlungsregimes, das Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen

Verstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthält, angewendet wird. Die Sicherheit von

Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung mit Epclusa und einempharmakokinetischen Verstärker ist nicht erwiesen. Die potentiellen Risiken und der potentielle

Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung von Epclusa mit der Fixkombinationstablette, die

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, oder

Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV‑Proteaseinhibitor (z. B.

Atazanavir oder Darunavir) sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einemerhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung. Patienten, die Epclusa gleichzeitig mit Elvitegravir/

Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat in

Kombination mit einem geboosterten HIV‑Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf

Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der

Nierenfunktion siehe Fachinformationen von Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxilfumarat oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer

Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Behandlungvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Zirrhose der CPT-Klasse C

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa wurde bei Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse Cnicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa bei der Behandlung von HCV-Infektionen bei Patienten,die eine Lebertransplantation erhalten haben, wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Epclusa inder empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) sollte sich an der Beurteilung des potentiellen

Nutzens und der potentiellen Risiken für den jeweiligen Patienten orientieren.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Da Epclusa Sofosbuvir und Velpatasvir enthält, kann es während der Behandlung mit Epclusa zu allen

Wechselwirkungen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe festgestellt wurden.

Potentielle Auswirkungen von Epclusa auf andere Arzneimittel

Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters P-gp, des BCRP (Breast Cancer Resistance

Proteins), des Organo-Anion-Transporters (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendungvon Epclusa mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüberdiesen Arzneimitteln erhöhen. Tabelle 4 enthält Beispiele für Interaktionen mit empfindlichen

Substraten von P-gp (Digoxin), BCRP (Rosuvastatin) und OATP (Pravastatin).

Potentielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Epclusa

Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des BCRP. Velpatasvirist ebenfalls ein Substrat des Wirkstofftransporters OATP1B. In vitro wurde ein langsamermetabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 beobachtet.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren und/oder starke CYP2B6-, CYP2C8- oder CYP3A4-

Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und

Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder

Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir vermindert wird.

Die Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B.

Efavirenz, Modafinil, Oxcarbazepin oder Rifapentin), können zu einer verringerten

Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkungvon Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit

Epclusa wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln,die P-gp oder BCRP hemmen, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder

Velpatasvir führen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können zueiner erhöhten Plasmakonzentration von Velpatasvir führen. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungenmit Epclusa, die durch P-gp-, BCRP-, OATP- oder CYP450-Inhibitoren vermittelt werden, sind nichtzu erwarten; Epclusa kann gleichzeitig mit P-gp-, BCRP-, OATP- und CYP-Inhibitoren angewendetwerden.

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Epclusa verändern kann, wird eineengmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.

Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktionwährend der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen,beeinflusst werden.

Wechselwirkungen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln

Tabelle 4 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potentiell klinisch bedeutsamen

Wechselwirkungen (wobei das 90 %-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen

Mittelwerte [GLSM, geometric least-squares mean] innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] desvorbestimmten Äquivalenzbereichs lag). Bei den beschriebenen Wechselwirkungen handelt es sichentweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder mit Velpatasvir und Sofosbuvirals Einzelwirkstoffe beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Wechselwirkungen, die unter

Sofosbuvir/Velpatasvir auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 4: Wechselwirkungen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

SÄUREREDUZIERENDE ARZNEIMITTEL

Die Löslichkeit von

Velpatasvir vermindert sich mitsteigendem pH-Wert. Es ist zuerwarten, dass Arzneimittel, dieden gastrischen pH-Werterhöhen, die Konzentration von

Velpatasvir verringern.

Antazidaz. B. Aluminium- oder Wechselwirkungen nicht untersucht. Es wird empfohlen, zwischen

Magnesiumhydroxid; Erwartung: der Einnahme von Antazida

Kalziumkarbonat ↔ Sofosbuvir und Epclusa einen zeitlichen↓ Velpatasvir Abstand von 4 Stunden(Erhöhung des einzuhalten.gastrischen pH-Wertes)

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin Sofosbuvir ↔ ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten(40-mg-Einzeldosis)/ können gleichzeitig mit oder

Sofosbuvir/Velpatasvir zeitversetzt zu Epclusa(400/100-mg- angewendet werden, und zwar

Einzeldosis)c in einer Dosis, die eine mit

Famotidin 40 mg zweimal

Famotidin gleichzeitig Velpatasvir ↓ ↓ täglich vergleichbare Dosismit Epclusa angewendetd 0,80 0,81 nicht übersteigt.(0,70; (0,71;

Cimetidine 0,91) 0,91)

Nizatidine

Ranitidine(Erhöhung desgastrischen pH-Wertes)

Famotidin Sofosbuvir ↓ ↓(40-mg-Einzeldosis)/ 0,77 0,80

Sofosbuvir/Velpatasvir (0,68; (0,73;(400/100-mg- 0,87) 0,88)

Einzeldosis)c

Famotidin 12 Stunden Velpatasvir ↔ ↔vor Epclusa angewendetd(Erhöhung desgastrischen pH-Wertes)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

Protonenpumpeninhibitoren

Omeprazol Sofosbuvir ↓ ↓ Die gleichzeitige Anwendung(20 mg einmal täglich)/ 0,66 0,71 mit

Sofosbuvir/Velpatasvir (0,55; (0,60; Protonenpumpeninhibitoren(400/100-mg-Einzeldosis 0,78) 0,83) wird nicht empfohlen. Falls dieim Nüchternzustand)c gleichzeitige Anwendung alserforderlich angesehen wird,

Omeprazol gleichzeitig Velpatasvir ↓ ↓ sollte Epclusa mit einermit Epclusa angewendetd 0,63 0,64 Mahlzeit und 4 Stunden vor(0,50; (0,52; dem Protonenpumpeninhibitor

Lansoprazole 0,78) 0,79) in Dosen angewendet werden,

Rabeprazole die mit Omeprazol 20 mg

Pantoprazole vergleichbar sind.

Esomeprazole(Erhöhung desgastrischen pH-Wertes)

Omeprazol Sofosbuvir ↓ ↔(20 mg einmal täglich)/ 0,79

Sofosbuvir/Velpatasvir (0,68;(400/100-mg-Einzeldosis 0,92)nach einer Mahlzeit)c

Omeprazol 4 Stunden Velpatasvir ↓ ↓nach Epclusa 0,67 0,74angewendetd (0,58; (0,63;0,78) 0,86)(Erhöhung desgastrischen pH-Wertes)

ANTIARRHYTHMIKA

Amiodaron Die Wirkung auf die Amiodaron-, Velpatasvir- Die gleichzeitige Anwendungund Sofosbuvir-Konzentration ist nicht bekannt. von Amiodaron und einem

Sofosbuvir-haltigen Regimekann eine schweresymptomatische Bradykardiebewirken.

Nur anwenden, wenn keinealternative Behandlungverfügbar ist. Bei gleichzeitiger

Anwendung dieses

Arzneimittels mit Epclusa wirdeine engmaschige

Überwachung empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

Digoxin Wechselwirkungen wurden nur mit Velpatasvir Die gleichzeitige Anwendunguntersucht. von Epclusa und Digoxin kann

Erwartung: zu einem Anstieg der↔ Sofosbuvir Konzentration von Digoxin

Digoxin (0,25-mg- Auswirkungen auf die Velpatasvir-Exposition führen. Bei gleichzeitiger

Einzeldosis)f/ nicht untersucht. Anwendung mit Epclusa ist

Velpatasvir (100-mg- Erwartung: Vorsicht geboten und es wird

Einzeldosis) ↔ Velpatasvir eine Überwachung dertherapeutischen Konzentrationvon Digoxin empfohlen.(Hemmung des P-gp) Beobachtet:

Digoxin ↑ ↑1,9 1,3(1,7; (1,1;2,1) 1,6)

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatranetexilat Wechselwirkungen nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung

Erwartung: von Dabigatranetexilat und↑ Dabigatran Epclusa wird eine klinische↔ Sofosbuvir Überwachung auf Anzeichen↔ Velpatasvir von Blutungen und Anämie(Hemmung des P-gp) empfohlen. Ein

Blutgerinnungstest hilft bei der

Identifizierung von Patientenmit einem erhöhten

Blutungsrisiko aufgrund einergesteigerten Dabigatran-

Exposition.

Vitamin-K-Antagonisten Wechselwirkungen nicht untersucht. Eine engmaschige

Überwachung des INR-Wertswird mit allen Vitamin-K-

Antagonisten empfohlen. Diesist durch Veränderungen der

Leberfunktionen während der

Behandlung mit Epclusabegründet.

ANTIKONVULSIVA

Phenytoin Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Anwendung von Epclusa

Phenobarbital Erwartung: zusammen mit Phenobarbital↓ Sofosbuvir und Phenytoin ist(Induktion von P-gp und ↓ Velpatasvir kontraindiziert (siehe

CYP) Abschnitt 4.3).

Carbamazepin Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Anwendung von Epclusa

Erwartung: zusammen mit Carbamazepin↓ Velpatasvir ist kontraindiziert (siehe(Induktion von P-gp und Beobachtet: Abschnitt 4.3).

CYP) Sofosbuvir ↓ ↓0,52 0,52(0,43; (0,46;0,62) 0,59)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

Oxcarbazepin Wechselwirkungen nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die

Erwartung: gleichzeitige Anwendung von↓ Sofosbuvir Epclusa mit Oxcarbazepin zu(Induktion von P-gp und ↓ Velpatasvir einer niedrigeren

CYP) Konzentration von Sofosbuvirund Velpatasvir und somit zueiner vermindertentherapeutischen Wirkung von

Epclusa führt. Einegleichzeitige Anwendung wirdnicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol Wechselwirkungen wurden nur mit Velpatasvir Es ist keine Dosisanpassunguntersucht. von Epclusa oder Ketoconazol

Erwartung: erforderlich.↔ Sofosbuvir

Ketoconazol (200 mg Auswirkungen auf die Ketoconazol-Expositionzweimal täglich)/ nicht untersucht.

Velpatasvir (100-mg- Erwartung:

Einzeldosis)d ↔ Ketoconazol(Hemmung von P-gp und Beobachtet:

CYP) Velpatasvir ↑ ↑1,3 1,7

Itraconazole (1,0; (1,4;

Voriconazole 1,6) 2,2)

Posaconazole

Isavuconazole

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifampicin (600 mg Auswirkungen auf die Rifampicin-Exposition Die Anwendung von Epclusaeinmal täglich)/ nicht untersucht. zusammen mit Rifampicin ist

Sofosbuvir (400-mg- kontraindiziert (siehe

Einzeldosis)d Erwartung: Abschnitt 4.3).↔ Rifampicin(Induktion von P-gp und Beobachtet:

CYP) Sofosbuvir ↓ ↓0,23 0,28(0,19; (0,24;0,29) 0,32)

Rifampicin (600 mg Auswirkungen auf die Rifampicin-Expositioneinmal täglich)/ nicht untersucht.

Velpatasvir (100-mg-

Einzeldosis) Erwartung:↔ Rifampicin(Induktion von P-gp und Beobachtet:

CYP) Velpatasvir ↓ ↓0,29 0,18(0,23; (0,15;0,37) 0,22)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

Rifabutin Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Anwendung von Epclusa

Erwartung: zusammen mit Rifabutin ist↓ Velpatasvir kontraindiziert (siehe(Induktion von P-gp und Beobachtet: Abschnitt 4.3).

CYP) Sofosbuvir ↓ ↓0,64 0,76(0,53; (0,63;0,77) 0,91)

Rifapentin Wechselwirkungen nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die

Erwartung: gleichzeitige Anwendung von↓ Sofosbuvir Epclusa mit Rifapentin zu einer↓ Velpatasvir niedrigeren Konzentration von(Induktion von P-gp und Sofosbuvir und Velpatasvir und

CYP) somit zu einer vermindertentherapeutischen Wirkung von

Epclusa führt. Einegleichzeitige Anwendung wirdnicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN

Tenofovirdisoproxil- Es wurde nachgewiesen, dass Epclusa die Tenofovir-Exposition erhöht (P-gp-fumarat Inhibition). Die Tenofovir-Exposition (AUC und Cmax) war während dergleichzeitigen Behandlung mit Epclusa und

Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin als Teil diverser HIV-Regime um etwa40-80 % höher.

Patienten, die gleichzeitig Tenofovirdisoproxilfumarat und Epclusa erhalten, solltenauf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.

Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe Fachinformationendes Arzneimittels, das Tenofovirdisoproxilfumarat enthält (siehe Abschnitt 4.4).

Efavirenz/Emtricitabin/ Efavirenz ↔ ↔ ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung

Tenofovirdisoproxil- Sofosbuvir ↑ ↔ von Epclusa mitfumarat 1,4 Efavirenz/Emtricitabin/(600/200/300 mg/ (1,1; Tenofovirdisoproxilfumarat isteinmal täglich)/ 1,7) eine Verringerung der

Sofosbuvir/ Velpatasvir ↓ ↓ ↓ Velpatasvir-Konzentration zu

Velpatasvir (400/100 mg 0,53 0,47 0,43 erwarten. Eine gleichzeitigeeinmal täglich)c, d (0,43; (0,39; (0,36; Anwendung von Epclusa mit0,64) 0,57) 0,52) Efavirenz-haltigen Therapienwird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Emtricitabin/Rilpivirin/ Rilpivirin ↔ ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassung

Tenofovirdisoproxil- Sofosbuvir ↔ ↔ von Epclusa oderfumarat Velpatasvir ↔ ↔ ↔ Emtricitabin/Rilpivirin/(200/25/300 mg/einmal Tenofovirdisoproxilfumarattäglich)/Sofosbuvir/ erforderlich.

Velpatasvir (400/100 mgeinmal täglich)c, d

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASEINHIBITOREN

Atazanavir, geboostert Atazanavir ↔ ↔ ↑ Es ist keine Dosisanpassungdurch Ritonavir (300/ 1,4 von Epclusa, (durch Ritonavir100 mg einmal täglich) + (1,2; geboostertem) Atazanavir oder

Emtricitabin/ 1,6) Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil- Tenofovirdisoproxilfumaratfumarat (200/300 mg erforderlich.einmal täglich)/ Ritonavir ↔ ↑

Sofosbuvir/Velpatasvir 1,3(400/100 mg einmal (1,5;täglich)c, d 1,4)

Sofosbuvir ↔ ↔

Velpatasvir ↑ ↑ ↑1,6 2,4 4,0(1,4; (2,2; (3,6;1,7) 2,6) 4,5)

Darunavir, geboostert Darunavir ↔ ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassungdurch Ritonavir (800/ Ritonavir ↔ ↔ ↔ von Epclusa, (durch Ritonavir100 mg einmal täglich) + Sofosbuvir ↓ ↓ geboostertem) Darunavir oder

Emtricitabin/ 0,62 0,72 Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil- (0,54; (0,66; Tenofovirdisoproxilfumaratfumarat (200/300 mg 0,71) 0,80) erforderlich.einmal täglich)/ Velpatasvir ↓ ↔ ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir 0,76(400/100 mg einmal (0,65;täglich)c, d 0,89)

Lopinavir, geboostert Lopinavir ↔ ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassungdurch Ritonavir Ritonavir ↔ ↔ ↔ von Epclusa, (durch Ritonavir(4 x 200 mg/50 mg Sofosbuvir ↓ ↓ geboostertem) Lopinavir odereinmal täglich) + 0,59 0,7 Emtricitabin/

Emtricitabin/ (0,49; (0,6; Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovirdisoproxil- 0,71) 0,8) erforderlich.fumarat (200/300 mg Velpatasvir ↓ ↔ ↑einmal täglich)/ 0,70 1,6

Sofosbuvir/Velpatasvir (0,59; (1,4;(400/100 mg einmal 0,83) 1,9)täglich)c, d

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN

Raltegravir (400 mg Raltegravir ↔ ↔ ↓ Es ist keine Dosisanpassungzweimal täglich)g 0,79 von Epclusa, Raltegravir oder+ Emtricitabin/ (0,42; Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil- 1,5) Tenofovirdisoproxilfumaratfumarat (200/300 mg Sofosbuvir ↔ ↔ erforderlich.einmal täglich)/ Velpatasvir ↔ ↔ ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir(400/100 mg einmaltäglich)c, d

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

Elvitegravir/Cobicistat/ Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassung

Emtricitabin/ Cobicistat ↔ ↔ ↑ von Epclusa oder Elvitegravir/

Tenofoviralafenamid- 2,0 Cobicistat/Emtricitabin/fumarat (1,7; Tenofoviralafenamidfumarat(150/150/200/10 mg 2,5) erforderlich.einmal täglich)/ Tenofoviralafen- ↔ ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir amid(400/100 mg einmal Sofosbuvir ↔ ↑täglich)c, d 1,4(1,2;1,5)

Velpatasvir ↑ ↑ ↑1,3 1,5 1,6(1,2; (1,4; (1,4;1,5) 1,7) 1,8)

Elvitegravir/Cobicistat/ Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassung

Emtricitabin/ Cobicistat ↔ ↔ ↑ von Epclusa oder Elvitegravir/

Tenofovirdisoproxil- 1,7 Cobicistat/Emtricitabin/fumarat (1,5; Tenofovirdisoproxilfumarat(150/150/200/300 mg 1,9) erforderlich.einmal täglich)/ Sofosbuvir ↔ ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir Velpatasvir ↔ ↔ ↑(400/100 mg einmal 1,4täglich)c, d (1,2;1,5)

Dolutegravir (50 mg Dolutegravir ↔ ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassungeinmal täglich)/ Sofosbuvir ↔ ↔ von Epclusa oder Dolutegravir

Sofosbuvir/ Velpatasvir ↔ ↔ ↔ erforderlich.

Velpatasvir (400/100 mgeinmal täglich)

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Anwendung von Epclusa

Erwartung: zusammen mit Johanniskraut↓ Sofosbuvir ist kontraindiziert (siehe↓ Velpatasvir Abschnitt 4.3).(Induktion von P-gp und

CYP)

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Atorvastatin (40-mg- Beobachtet: Es ist keine Dosisanpassung

Einzeldosis) + Atorvastatin ↑ ↑ von Epclusa oder Atorvastatin

Sofosbuvir/Velpatasvir 1,7 1,5 erforderlich.(400/100 mg einmal (1,5; (1,5;täglich)d 1,9) 1,6)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

Rosuvastatin Wechselwirkungen wurden nur mit Velpatasvir Eine gleichzeitige Anwendunguntersucht. von Epclusa und Rosuvastatin

Erwartung: führt zu einer Erhöhung der↔ Sofosbuvir Konzentration von

Rosuvastatin (10-mg- Beobachtet: Rosuvastatin, was mit einem

Einzeldosis)/ Rosuvastatin ↑ ↑ erhöhten Risiko einer

Velpatasvir (100 mg 2,6 2,7 Myopathie einschließlich einereinmal täglich)d (2,3; (2,5; Rhabdomyolyse einhergeht.2,9) 2,9) Rosuvastatin kann in einer(Hemmung des OATP1B Auswirkungen auf die Velpatasvir-Exposition Dosis von maximal 10 mgund BCRP) nicht untersucht. zusammen mit Epclusa

Erwartung: angewendet werden.↔ Velpatasvir

Pravastatin Wechselwirkungen wurden nur mit Velpatasvir Es ist keine Dosisanpassunguntersucht. von Epclusa oder Pravastatin

Erwartung: erforderlich.↔ Sofosbuvir

Pravastatin (40-mg- Beobachtet:

Einzeldosis)/ Pravastatin ↑ ↑

Velpatasvir (100 mg 1,3 1,4einmal täglich)d (1,1; (1,2;1,5) 1,5)(Hemmung des Auswirkungen auf die Velpatasvir-Exposition

OATP1B) nicht untersucht.

Erwartung:↔ Velpatasvir

Andere Statine Erwartung: Wechselwirkungen mit anderen↑ Statine HMG-CoA-Reduktase-Inhibi-toren können nichtausgeschlossen werden. Beigleichzeitiger Anwendung mit

Epclusa sollte eine sorgfältige

Überwachung auf

Nebenwirkungen des Statinserfolgen, sowie bei Bedarf die

Gabe einer reduzierten

Statin-Dosis in Betrachtgezogen werden.

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon R-Methadon ↔ ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassung(Methadon- von Epclusa oder Methadon

Erhaltungstherapie [30 S-Methadon ↔ ↔ ↔ erforderlich.bis 130 mg/täglich])/

Sofosbuvir (400 mg Sofosbuvir ↔ ↑einmal täglich)d 1,3(1,0;1,7)

Methadon Wechselwirkungen wurden nur mit Sofosbuviruntersucht.

Erwartung:↔ Velpatasvir

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration. Empfehlung hinsichtlich dertherapeutischer Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b mit Epclusa

Interaktions-mechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Ciclosporin ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassung(600-mg-Einzeldosis)/ von Epclusa oder Ciclosporin

Sofosbuvir (400-mg- Sofosbuvir ↑ ↑ bei der Einleitung der

Einzeldosis)f 2,5 4,5 gleichzeitigen Anwendung(1,9; (3,3; erforderlich. Danach kann eine3,5) 6,3) engmaschige Überwachung

Ciclosporin Ciclosporin ↔ ↓ und eine mögliche(600-mg-Einzeldosis)f/ 0,88 Dosisanpassung von

Velpatasvir (100-mg- (0,78; Ciclosporin erforderlich sein.

Einzeldosis)d 1,0)

Velpatasvir ↑ ↑1,6 2,0(1,2; (1,5;2,0) 2,7)

Tacrolimus Tacrolimus ↓ ↑ Es ist keine Dosisanpassung(5-mg-Einzeldosis)f/ 0,73 1,1 von Epclusa oder Tacrolimus

Sofosbuvir (400-mg- (0,59; (0,84; bei der Einleitung der

Einzeldosis)d 0,90) 1,4) gleichzeitigen Anwendung

Sofosbuvir ↓ ↑ erforderlich. Danach kann eine0,97 1,1 engmaschige Überwachung(0,65; (0,81; und eine mögliche1,4) 1,6) Dosisanpassung von

Tacrolimus Auswirkungen auf die Velpatasvir-Exposition Tacrolimus erforderlich sein.nicht untersucht.

Erwartung:↔ Velpatasvir

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat/ Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Es ist keine Dosisanpassung

Ethinylestradiol oraler Kontrazeptiva(Norgestimat 0,180 mg/ Norgestrel ↔ ↑ ↑ erforderlich.0,215 mg/0,25 mg/ 1,2 1,2

Ethinylestradiol (0,98; (1,0;0,025 mg)/Sofosbuvir 1,5) 1,5)(400 mg einmal täglich)d Ethinylestradiol ↔ ↔ ↔

Norgestimat/ Norelgestromin ↔ ↔ ↔

Ethinylestradiol(Norgestimat 0,180 mg/ Norgestrel ↔ ↔ ↔0,215 mg/0,25 mg/

Ethinylestradiol Ethinylestradiol ↑ ↔ ↓0,025 mg)/Velpatasvir 1,4 0,83(100 mg einmal täglich)d (1,2; (0,65;1,7) 1,1)a Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die gleichzeitig mit den zuuntersuchenden Wirkstoffen (ein Wirkstoff allein oder beide in Kombination) angewendet wurden. Kein Effekt = 1,00.b Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.c Angewendet als Epclusa.d Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70-143 %.e Dies sind Arzneimittel einer Klasse, in der ähnliche Wechselwirkungen vorhergesagt werden konnten.f Bioäquivalenz-/Äquivalenzbereich 80-125 %.g Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 50-200 %.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Epclusa bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Es war jedoch nicht möglich, die bei der Ratte erreichten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im

Verhältnis zur menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen(siehe Abschnitt 5.3).

In tierexperimentellen Studien wurden Hinweise auf eine mögliche Reproduktionstoxizität gesehen(siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen wird Epclusa während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, Metaboliten von Sofosbuvir oder Velpatasvir in die Muttermilchübergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten von Tieren zeigten, dass Velpatasvir und

Metaboliten von Sofosbuvir in die Milch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Epclusa währendder Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Epclusa auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Sofosbuvir oder

Velpatasvir auf die Fertilität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Epclusa und Ribavirin gilt die Fachinformation von Ribavirin mitdetaillierten Empfehlungen zu Schwangerschaft, Empfängnisverhütung und Stillzeit.

Epclusa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Das Sicherheitsprofil von Epclusa wurde in gepoolten klinischen Phase-3-Studien von Patienten miteiner HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sowie nach der Markteinführung beurteilt. Inklinischen Studien wurden keine Nebenwirkungen von Epclusa festgestellt. Nach der Markteinführungwurden Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock beobachtet, wenn SOF-haltige Arzneimittel in

Kombination mit Amiodaron angewendet wurden, und bei HCV/HBV-koinfizierten Patienten wurdeeine HBV-Reaktivierung nach Behandlung mit DAAs beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Epclusa beruht auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studienund Erfahrungen nach der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die

Nebenwirkungen sind darin nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sindwie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis< 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 5: Unter Epclusa festgestellte Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkung

Sehr häufig Erbrechena

Häufig Hautausschlagb

Gelegentlich Angioödemb

a. Nebenwirkung wurde bei Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren beobachtet

b. Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung Sofosbuvir-/Velpatasvir-haltiger

Arzneimittel gemeldet

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvirenthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Herzfrequenzsenkenden Arzneimitteln beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen Studien zu Epclusa bei

Erwachsenen beobachtet wurden. Erbrechen wurde als sehr häufige Nebenwirkung von Epclusa bei

Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren beobachtet. Die Sicherheitsbewertung von Epclusa bei Kindernund Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf Daten einer offenen klinischen

Phase-2-Studie (Studie 1143), in die 216 Patienten aufgenommen wurden, die für 12 Wochen mit

Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchsten dokumentierten Dosen von Sofosbuvir und Velpatasvir waren eine Einzeldosis von1.200 mg bzw. eine Einzeldosis von 500 mg. In diesen Studien mit gesunden erwachsenen Probandenwurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet. Die Wirkungen höherer

Dosen/Expositionen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Epclusa. Bei einer Überdosierung mussder Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierungmit Epclusa umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der

Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende

Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem

Extraktionsverhältnis von 53 % wirksam entfernt werden. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zueiner bedeutsamen Entfernung von Velpatasvir, da Velpatasvir in hohem Maß an Plasmaproteinegebunden ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Direkt wirkendesantivirales Mittel, ATC-Code: J05AP55

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV,die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nachintrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat(GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruchführt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder

RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Velpatasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein gerichtet ist, das sowohl für die

RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. In-vitro-Studien zur

Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für den

Wirkungsmechanismus von Velpatasvir darstellt.

Die 50 % effektiven Konzentrationswerte (EC50) von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzteoder chimäre Replikons, die NS5B- und NS5A-Sequenzen aus Laborstämmen kodierten, sind in

Tabelle 6 aufgeführt. Die EC50-Werte von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen klinische Isolate sind in

Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 6: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-

Replikons

Replikon-Genotyp Sofosbuvir EC50, nMa Velpatasvir EC50, nMa1a 40 0,0141b 110 0,0162a 50 0,005-0,016c2b 15b 0,002-0,006c3a 50 0,0044a 40 0,0094d NA 0,0045a 15b 0,021-0,054d6a 14b 0,006-0,0096e NA 0,130d

NA = nicht verfügbar.a Mittlerer Wert von mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.b Stabile chimäre 1b-Replikons, die NS5B-Gene der Genotypen 2b, 5a oder 6a trugen, verwendet.c Daten von verschiedenen Stämmen der ungekürzten NS5A-Replikons oder chimären NS5A-Replikons, die ungekürzte

NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen tragen.d Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trägt.

Tabelle 7: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen transiente Replikons aus klinischen

Isolaten, die NS5A oder NS5B enthalten

Replikon- Replikons aus klinischen Isolaten, die NS5B Replikons aus klinischen Isolaten, die

Genotyp enthalten NS5A enthalten

Anzahl der Mittlerer Sofosbuvir-EC50, Anzahl der Mittlerer Velpatasvir-klinischen Isolate nM (Bereich) klinischen Isolate EC50, nM (Bereich)1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078)1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500)2a 15 29 (14-81) 8 0,011 (0,006-0,364)2b NA NA 16 0,002 (0,0003-0,007)3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871)4a NA NA 5 0,002 (0,001-0,004)4d NA NA 10 0,007 (0,004-0,011)4r NA NA 7 0,003 (0,002-0,006)5a NA NA 42 0,005 (0,001-0,019)6a NA NA 26 0,007 (0,0005-0,113)6e NA NA 15 0,024 (0,005-0,433)

NA = nicht verfügbar

Die Zugabe von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von

Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir gegen

HCV-Replikons des Genotyps 1a um das 13-Fache.

Die Untersuchung von Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir zeigte keine antagonistische

Wirkung bei der Reduzierung des HCV RNA-Spiegels in Replikon-Zellen.

In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeitgegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären

NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikonsder Genotypen 1 bis 6 führte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvirund einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89 % bis 99 % im Vergleich zumentsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von

Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a,3a und 4a, die die S282T-Substitution exprimierten, im Vergleich zu seiner Fähigkeit, dierekombinante NS5B-Polymerase des Wildtyps zu hemmen, verringert. Darauf deutet eine 8,5- bis24-fache Erhöhung der 50 %igen Hemmkonzentration (IC50) hin.

Die In-vitro-Selektion von HCV-Replikons mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvirerfolgte in Zellkulturen mehrerer Genotypen, einschließlich 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a. Die

Varianten wurden an den mit der NS5A-Resistenz in Verbindung gebrachten Positionen 24, 28, 30,31, 32, 58, 92 und 93 ausgewählt. Die mit einer Resistenz assoziierten Varianten (RAV), die in 2 odermehr Genotypen selektiert wurden, waren F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese vonbekannten NS5A-RAV zeigte, dass Substitutionen, die zu einer > 100-fachen Senkung der

Velpatasvir-Empfindlichkeit führten, M28G, A92K und Y93H/N/R/W in Genotyp 1a, A92K in

Genotyp 1b, C92T und Y93H/N in Genotyp 2b, Y93H in Genotyp 3 und L31V sowie P32A/L/Q/R in

Genotyp 6 sind. Keine individuellen, in den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionenführten zu einer > 100-fachen Senkung der Velpatasvir-Empfindlichkeit. Kombinationen dieser

Varianten zeigten häufig stärkere Senkungen der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne

RAV alleine.

Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose

In einer gepoolten Analyse von Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die Epclusafür 12 Wochen in drei Phase-3-Studien erhielten, waren 12 Patienten (2 mit Genotyp 1 und 10 mit

Genotyp 3) aufgrund virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Ein weiterer Patientmit HCV-Infektion vom Genotyp 3 zu Studienbeginn war mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1are-infiziert und wurde wegen des virologischen Versagens von der virologischen Analyseausgeschlossen. Es gab keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4, 5 oder 6 mitvirologischem Versagen.

Von den 2 Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 und virologischem Versagen lag beimvirologischen Versagen bei einem Patienten ein Virus mit einer neu aufgetretenen NS5A RAV Y93Nvor, und bei dem anderen Patienten lag ein Virus mit neu aufgetretenen NS5A RAV L31I/V und

Y93H vor. Beide Patienten hatten zu Studienbeginn Virus mit NS5A RAV. Beim Versagen wurdenbei den 2 Patienten keine NS5B-Nukleosidinhibitoren(NI)-RAV beobachtet.

Von den 10 Patienten mit Infektion vom Genotyp 3 und virologischem Versagen wurde bei allen10 Patienten zum Zeitpunkt des Therapieversagens Y93H beobachtet (bei 6 Patienten wurde Y93Hzum ersten Mal nach Therapieende festgestellt und bei 4 Patienten wurde Y93H sowohl zu

Studienbeginn als auch nach Therapieende festgestellt). Es wurden keine NS5B-NI-RAVs bei den10 Patienten zum Zeitpunkt des Therapieversagens beobachtet.

Studien mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose

In einer Phase-3-Studie mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die Epclusa + RBV für12 Wochen erhielten, waren 3 Patienten (1 mit Genotyp 1 und 2 mit Genotyp 3) aufgrund einesvirologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Es gab keine Patienten mit

HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 4 in der Gruppe Epclusa + RBV für 12 Wochen mitvirologischem Versagen.

Der eine Patient mit virologischem Versagen und HCV vom Genotyp 1 hatte zum Zeitpunkt des

Versagens keine NS5A- oder NS5B RAVs.

Von den 2 Genotyp 3 Patienten mit virologischem Versagen wurde bei einem NS5A RAV Y93H zum

Zeitpunkt des Therapieversagens festgestellt. Ein anderer Patient hatte ein Virus mit Y93H zu

Studienbeginn und entwickelte zum Zeitpunkt des virologischen Versagens niedrige Spiegel (< 5 %)von NS5B NI RAVs N142T und E237G. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten warenkonsistent mit einer Nichtadhärenz auf die Therapie.

In dieser Studie hatten 2 Patienten, die für 12 bzw. 24 Wochen mit Epclusa ohne Ribavirin behandeltwurden, neu auftretende NS5B S282T mit niedrigen Spiegeln (< 5 %) sowie L159F.

Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das

Behandlungsergebnis

Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose

In drei klinischen Phase-3-Studien (ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3) wurden Analysendurchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen,und dem Behandlungsergebnis bei Patienten ohne Zirrhose bzw. mit kompensierter Zirrhose zuuntersuchen. Von den 1.035 mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelten Patienten wurden in denklinischen Phase-3-Studien 1.023 Patienten in die NS5A-RAV-Analyse aufgenommen; 7 Patientenwurden ausgeschlossen, da sie weder anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR12, sustainedvirologic response) erreichten noch virologisches Versagen aufwiesen. 5 weitere Patienten wurdenausgeschlossen, da die NS5A-Gensequenzierung fehlgeschlagen war. In der gepoolten Analyse der

Phase-3-Studien wiesen 380/1.023 (37 %) der Patienten zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf. Mit

HCV vom Genotyp 2, 4 und 6 infizierte Patienten hatten eine höhere Prävalenz von NS5A RAV(70 %, 63 % bzw. 52 %) gegenüber HCV-infizierten Patienten mit HCV vom Genotyp 1 (23 %),

Genotyp 3 (16 %) und Genotyp 5 (18 %).

Die RAVs zu Studienbeginn hatten keine relevante Auswirkung auf die SVR12-Raten bei Patienten,die mit HCV-Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 infiziert waren, wie in Tabelle 8 zusammengefasst. Patientenmit einer Infektion vom Genotyp 3 mit NS5A RAV Y93H zu Studienbeginn hatten eine niedrigere

SVR12-Rate als Patienten ohne Y93H nach Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen, wie in Tabelle 9zusammengefasst. In der Studie ASTRAL-3 wurde Y93H RAV zu Studienbeginn bei 9 % der mit

Epclusa behandelten Patienten festgestellt.

Tabelle 8: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp(Studien ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3)

Epclusa 12 Wochen

Genotyp 1 Genotyp 3 Genotyp 2, 4, 5 oder 6 Insgesamt

Mit NS5A RAV zu

Studienbeginn 97 % (73/75) 88 % (38/43) 100 % (262/262) 98 % (373/380)

Ohne NS5A RAVzu Studienbeginn 100 % (251/251) 97 % (225/231) 100 % (161/161) 99 % (637/643)

Tabelle 9: SVR12 bei Patienten mit und ohne Y93H zu Studienbeginn, 1 % Ausschluss(Patientengruppe der Resistenzanalyse) ASTRAL-3

Epclusa 12 Wochen

Alle Patienten Zirrhotisch Nicht zirrhotisch(n = 274) (n = 80) (n = 197)

Insgesamt 95,3 % (263/274) 91,3 % (73/80) 97,9 % (190/194)95 %-KI 92,9 % bis 98,0 % 82,8 % bis 96,4 % 92,8 % bis 98,6 %

SVR mit Y93H 84,0 % (21/25) 50,0 % (2/4) 90,5 % (19/21)95 %-KI 63,9 % bis 95,5 % 6,8 % bis 93,2 % 69,6 % bis 98,8 %

SVR ohne Y93H 96,4 % (242/249) 93,4 % (71/76) 98,8 % (171/173)95 %-KI 94,3 % bis 98,9 % 85,3 % bis 97,8 % 95,9 % bis 99,9 %

NS5B NI RAV S282T wurde bei keiner NS5B-Sequenz bei Studienbeginn eines Patienten in

Phase-3-Studien festgestellt. SVR12 wurde bei allen 77 Patienten erreicht, die zu Studienbeginn

NS5B NI RAV hatten, einschließlich N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/Iund S282G+V321I.

Studien mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose (CPT-Klasse B)

In einer Phase-3-Studie (ASTRAL-4) wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhangzwischen NS5A RAVs, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei

Patienten mit dekompensierter Zirrhose zu untersuchen. Von den 87 mit Epclusa + RBV behandelten

Patienten wurden 85 Patienten in die NS5A RAV Analyse aufgenommen; 2 Patienten wurdenausgeschlossen, da sie weder SVR12 erreichten noch virologisches Versagen aufwiesen. Von den

Patienten, die für 12 Wochen mit Epclusa + RBV behandelt wurden, hatten 29 % (25/85) zu

Studienbeginn Viren mit NS5A RAV: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) bzw. 50 % (1/2) der

Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3 bzw. 4.

SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV zu Studienbeginn in der Behandlungsgruppe Epclusa+ RBV für 12 Wochen ist für diese Studie in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A RAV bei Studienbeginn nach

HCV-Genotyp (Studie ASTRAL-4)

Epclusa + RBV 12 Wochen

Genotyp 1 Genotyp 3 Genotyp 2 oder 4 Insgesamt

Mit NS5A RAV zu Studienbeginn 100 % (19/19) 50 % (1/2) 100 % (4/4) 96 % (24/25)

Ohne NS5A RAV zu Studienbeginn 98 % (46/47) 91 % (10/11) 100 % (2/2) 98 % (58/60)

Der einzige Patient mit Infektion vom Genotyp 3 und NS5A RAV zu Studienbeginn und der SVR12nicht erreichte, hatte zu Studienbeginn die NS5A-Substitution Y93H. Die pharmakokinetischen Datendieses Patienten waren konsistent mit einer Nichtadhärenz auf die Therapie.

Drei Patienten in der Behandlungsgruppe Epclusa + RBV für 12 Wochen hatten bei Studienbeginn

NS5B NI RAV (N142T und L159F), und alle drei Patienten erreichten eine SVR12.

Das Vorhandensein von NS5A und NS5B RAV hatte keine Auswirkung auf das Behandlungsergebnis;alle Patienten mit NS5A (n = 29) oder NS5B NI (n = 6) RAV bei Studienbeginn erreichten nach der12-wöchigen Behandlung mit Epclusa eine SVR.

In-vitro-Daten legen nahe, dass die Mehrzahl der NS5A RAVs, die mit einer Resistenz gegen

Ledipasvir und Daclatasvir einhergehen, gegenüber Velpatasvir empfindlich blieben. Velpatasvir waruneingeschränkt aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B,während alle mit Velpatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A uneingeschränktempfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Velpatasvir zeigten bei

Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere direkt wirkende antivirale Mittel mitunterschiedlichen Wirkmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren und

NS3-Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. Die Wirksamkeit von Epclusawurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen zuvor eine andere Therapie mit einem NS5A-Inhibitorversagt hatte.

Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit

HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie mit

HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 und in einer

Phase-2-Studie mit dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht, wie in

Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Mit Epclusa durchgeführte Studien mit Patienten mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6

Studie Patientengruppe Studienarme(Anzahl der behandelten Patienten)

Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6

ASTRAL-1 TN und TE, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Epclusa 12 Wochen (624)

Zirrhose Placebo 12 Wochen (116)

Genotyp 2

ASTRAL-2 TN und TE, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Epclusa 12 Wochen (134)

Zirrhose SOF+RBV 12 Wochen (132)

Genotyp 3

ASTRAL-3 TN und TE, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Epclusa 12 Wochen (277)

Zirrhose SOF+RBV 24 Wochen (275)

Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Epclusa 12 Wochen (90)

ASTRAL-4 TN und TE, mit dekompensierter Zirrhose der Epclusa + RBV 12 Wochen (87)

CPT-Klasse B Epclusa 24 Wochen (90)

Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 und 6

ASTRAL-5 TN und TE, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Epclusa 12 Wochen (106)

Zirrhose, mit HCV/HIV-1-Koinfektion

GS-US-342-4062 Dialysepflichtige TN und TE mit oder ohne

Zirrhose, mit ESRD Epclusa 12 Wochen (59)

TN = therapienaive Patienten; TE = vorbehandelte Patienten (einschließlich jener, bei denen eine Therapie auf der Basis von

Peginterferon alfa + Ribavirin mit oder ohne einen HCV-Proteaseinhibitor versagt hat)

Die Ribavirin-Dosis war gewichtsabhängig (1.000 mg pro Tag in zwei Dosen aufgeteilt für Patienten< 75 kg und 1.200 mg für Patienten ≥ 75 kg) in zwei getrennten Dosen aufgeteilt, wenn sie in

Kombination mit Sofosbuvir in den Studien ASTRAL-2 und ASTRAL-3 bzw. in Kombination mit

Epclusa in der Studie ASTRAL-4 angewendet wurde. Anpassungen der Ribavirin-Dosis erfolgtenentsprechend der Fachinformation für Ribavirin. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden inden klinischen Studien mit dem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) in

Verbindung mit einer unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 15 IU/ml gemessen. Das anhaltendevirologische Ansprechen (SVR12) war in allen Studien der primäre Endpunkt, mit dem die

HCV-Heilungsrate bestimmt wurde und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als

LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende.

Klinische Studien mit Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose

Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 HCV-infizierte Erwachsene - ASTRAL-1 (Studie 1138)

ASTRAL-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige

Behandlung mit Epclusa mit einer 12-wöchigen Behandlung mit Placebo bei Patienten mit

HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 verglichen wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1, 2, 4 oder 6 wurden per Randomisierung im Verhältnis 5:1 der Behandlung mit Epclusa für12 Wochen oder Placebo für 12 Wochen zugewiesen. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5wurden in die Epclusa-Gruppe aufgenommen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach

HCV-Genotyp (1, 2, 4, 6 und unbestimmt) sowie nach Vorliegen bzw. Nichtvorliegen einer Zirrhose.

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den Epclusa- und

Placebo-Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 740 behandelten Patienten lag bei56 Jahren (Bereich: 18 bis 82); 60 % der Patienten waren männlich, 79 % waren Weiße; 9 % waren

Farbige; 21 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; der Anteilder Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 betrug 53 %, 17 %, 19 %, 5 % bzw.7 %; 69 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 74 % hatten zu Studienbeginn einen

HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 19 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 32 %waren vorbehandelt.

Tabelle 12 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotypen dar. Keiner der

Patienten in der Placebo-Behandlungsgruppe erreichte SVR12.

Tabelle 12: SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp

Epclusa 12 Wochen(n = 624)

Insgesamt GT-1 GT-2 GT-4 GT-5 GT-6(Alle GT) GT-1a GT-1b Insgesamt (n = 104) (n = 116) (n = 35) (n = 41)(n = 624) (n = 210) (n = 118) (n = 328)

SVR12 99 % 98 % 99 % 98 % 100 % 100 % 97 % 100 %(618/624) (206/210) (117/118) (323/328) (104/104) (116/116) (34/35) (41/41)

Ergebnis für Patienten ohne SVR12

Virologi-sches

Versagen 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41während der

Relapsea < 1 % < 1 % 1 % 1 %(2/623) (1/209) (1/118) (2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41

Sonstigesb 1 % 1 % 1 % 3 %(4/624) (3/210) 0/118 (3/328) 0/104 0/116 (1/35) 0/41

GT = Genotypa Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.b 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten.

Genotyp 2 HCV-infizierte Erwachsene - ASTRAL-2 (Studie 1139)

ASTRAL-2 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusamit einer 12-wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2verglichen wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit

Epclusa für 12 Wochen oder SOF+RBV für 12 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach Vorliegen bzw. Fehlen einer Zirrhose sowie nach Vorbehandlung (therapienaivversus vorbehandelt).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den zwei

Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 266 behandelten Patienten lag bei58 Jahren (Bereich: 23 bis 81); 59 % der Patienten waren männlich, 88 % waren Weiße; 7 % waren

Farbige; 33 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 62 % hatten

Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 80 % hatten zu Studienbeginn HCV RNA-Spiegel vonmindestens 800.000 IU/ml; 14 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 15 % waren vorbehandelt.

Tabelle 13 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-2 dar.

Tabelle 13: SVR12 in der Studie ASTRAL-2 (HCV-Genotyp 2)

Epclusa SOF+RBV12 Wochen 12 Wochen(n = 134) (n = 132)

SVR12 99 % (133/134) 94 % (124/132)

Ergebnis für Patienten ohne SVR12

Virologisches Versagen während der Behandlung 0/134 0/132

Relapsea 0/133 5 % (6/132)

Sonstigesb 1 % (1/134) 2 % (2/132)a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.b 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten.

Die Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen zeigte statistische Überlegenheit (p = 0,018) gegenüberder Behandlung mit SOF+RBV für 12 Wochen (Behandlungsunterschied + 5,2 %;95 %-Konfidenzintervall: + 0,2 % bis + 10,3 %).

Genotyp 3 HCV-infizierte Erwachsene - ASTRAL-3 (Studie 1140)

ASTRAL-3 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusamit einer 24-wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3verglichen wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit

Epclusa für 12 Wochen oder SOF+RBV für 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach Vorliegen bzw. Fehlen einer Zirrhose sowie nach Vorbehandlung (therapienaivversus vorbehandelt).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den zwei

Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 552 behandelten Patienten lag bei52 Jahren (Bereich: 19 bis 76); 62 % der Patienten waren männlich, 89 % waren Weiße; 9 % waren

Asiaten; 1 % waren Farbige; 20 % hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens30 kg/m2; 61 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 70 % hatten zu Studienbeginn

HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 30 % hatten eine kompensierte Zirrhose und 26 %waren vorbehandelt.

Tabelle 14 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-3 dar.

Tabelle 14: SVR12 in der Studie ASTRAL-3 (HCV-Genotyp 3)

Epclusa SOF+RBV12 Wochen 24 Wochen(n = 277) (n = 275)

SVR12 95 % (264/277) 80 % (221/275)

Ergebnis für Patienten ohne SVR12

Virologisches Versagen während der Behandlung 0/277 < 1 % (1/275)

Relapsea 4 % (11/276) 14 % (38/272)

Sonstigesb 1 % (2/277) 5 % (15/275)a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.b 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten.

Die Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen zeigte statistische Überlegenheit (p < 0,001) gegenüberder Behandlung mit SOF+RBV für 24 Wochen (Behandlungsunterschied + 14,8 %;95 %-Konfidenzintervall: + 9,6 % bis + 20,0 %).

Tabelle 15 zeigt die SVR12 ausgewählter Subgruppen.

Tabelle 15: SVR12 ausgewählter Subgruppen in der Studie ASTRAL-3 (HCV-Genotyp 3)

Epclusa SOF+RBV12 Wochen 24 Wochena

SVR12 Therapienaiv Vorbehandelt Therapienaiv Vorbehandelt(n = 206) (n = 71) (n = 201) (n = 69)

Ohne Zirrhose 98 % (160/163) 91 % (31/34) 90 % (141/156) 71 % (22/31)

Mit Zirrhose 93 % (40/43) 89 % (33/37) 73 % (33/45) 58 % (22/38)a Fünf Patienten in der Behandlungsgruppe SOF+RBV 24 Wochen, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt,wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.

Klinische Studien mit Patienten mit dekompensierter Zirrhose - ASTRAL-4 (Studie 1137)

ASTRAL-4 war eine randomisierte, offene Studie mit Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2,3, 4, 5 oder 6 und Zirrhose der CPT-Klasse B. Die Patienten wurden per Randomisierung im

Verhältnis 1:1:1 der Behandlung mit Epclusa für 12 Wochen, Epclusa + RBV für 12 Wochen bzw.

Epclusa für 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp(1, 2, 3, 4, 5, 6 und nicht bestimmbar).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den

Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter der 267 behandelten Patienten lag bei59 Jahren (Bereich: 40 bis 73); 70 % der Patienten waren männlich, 90 % waren Weiße; 6 % waren

Farbige; 42 % hatten bei Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2. Der Anteilder Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrug 78 %, 4 %, 15 %, 3 % bzw. < 1 % (1 Patient).

Keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 wurden in die Studie aufgenommen. 76 % der

Patienten hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT); 56 % hatten zu Studienbeginn

HCV RNA-Spiegel von mindestens 800.000 IU/ml; 55 % waren vorbehandelt; 90 % bzw. 95 % der

Patienten hatten eine Zirrhose der CPT-Klasse B bzw. einen MELD-Score (Model for End Stage Liver

Disease) von ≤ 15 zu Studienbeginn.

Tabelle 16 stellt das SVR12 für die Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp dar.

Tabelle 16: SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp

Epclusa Epclusa + RBV Epclusa12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen(n = 90) (n = 87) (n = 90)

Gesamt-SVR12 83 % (75/90) 94 % (82/87) 86 % (77/90)

Genotyp 1 88 % (60/68) 96 % (65/68) 92 % (65/71)

Genotyp 1a 88 % (44/50) 94 % (51/54) 93 % (51/55)

Genotyp 1b 89 % (16/18) 100 % (14/14) 88 % (14/16)

Genotyp 3 50 % (7/14) 85 % (11/13) 50 % (6/12)

Genotyp 2, 4 und 6 100 % (8/8)a 100 % (6/6)b 86 % (6/7)ca n = 4 für Genotyp 2 und n = 4 für Genotyp 4b n = 4 für Genotyp 2 und n = 2 für Genotyp 4c n = 4 für Genotyp 2, n = 2 für Genotyp 4 und n = 1 für Genotyp 6

Tabelle 17 stellt das virologische Ergebnis für Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 inder Studie ASTRAL-4 dar.

Es gab keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6 mit virologischem Versagen.

Tabelle 17: Virologisches Ergebnis für Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 inder Studie ASTRAL-4

Epclusa Epclusa + RBV 12 Wochen Epclusa 24 Wochen12 Wochen

Virologisches Versagen (Relapse und Versagen während der Therapie)

Genotyp 1a 7 % (5/68) 1 % (1/68) 4 % (3/71)

Genotyp 1a 6 % (3/50) 2 % (1/54) 4 % (2/55)

Genotyp 1b 11 % (2/18) 0 % (0/14) 6 % (1/16)

Genotyp 3 43 % (6/14) 15 % (2b/13) 42 % (5c/12)

Sonstigesd 5 % (4/82) 2 % (2/81) 5 % (4/83)a Es gab keine Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 mit virologischem Versagen während der Behandlung.b Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung. Die pharmakokinetischen Daten dieses

Patienten entsprachen einer Nichtbefolgung der Therapie.c Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.d 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten.

Veränderungen der Parameter, die im CPT-Score-System bei Patienten, die in ASTRAL-4 (alle 3

Regimes) SVR12 erreichten, festgestellt wurden, sind in Tabelle 18 dargestellt.

Tabelle 18: Veränderungen der CPT-Score-Parameter ab Studienbeginn bis Woche 12 und 24nach Behandlungsende bei Patienten, die SVR12 erreichten, ASTRAL-4

Albumin Bilirubin INR Aszites Enzephalopathie

Woche 12 nach Behandlungsende (N = 236), % (n/N)

Abfall des Scores 34,5 % 17,9 % 2,2 % (5/229) 7,9 % 5,2 % (12/229)(Verbesserung) (79/229) (41/229) (18/229)

Keine Veränderung 60,3 % 76,4 % 96,5 % 89,1 % 91,3 % (209/229)(138/229) (175/229) (221/229) (204/229)

Anstieg des Scores 5,2 % (12/229) 5,7 % (13/229) 1,3 % (3/229) 3,1 % 3,5 % (8/229)(Verschlechterung) (7/229)

Keine Bestimmung 7 7 7 7 7

Woche 24 nach Behandlungsende (N = 236), % (n/N)

Abfall des Scores 39,4 % 16,4 % 2,3 % (5/213) 15,0 % 9,4 % (20/213)(Verbesserung) (84/213) (35/213) (32/213)

Keine Veränderung 54,0 % 80,8 % 94,8 % 81,2 % 88,3 % (188/213)(115/213) (172/213) (202/213) (173/213)

Anstieg des Scores 6,6 % (14/213) 2,8 % (6/213) 2,8 % (6/213) 3,8 % 2,3 % (5/213)(Verschlechterung) (8/213)

Keine Bestimmung 23 23 23 23 23

Anmerkung: Die Häufigkeit von Aszites war zu Studienbeginn: 20 % kein, 77 % leicht/mittelgradig, 3 % schwer.

Die Häufigkeit von Enzephalopathie war zu Studienbeginn: 38 % keine, 62 % Grad 1-2.

Klinische Studien bei Patienten mit HCV/HIV-1-Koinfektion - ASTRAL-5 (Studie 1202)

In ASTRAL-5 wurde die 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei Patienten mit einer HCV-Infektionvom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 evaluiert, die mit HIV-1 koinfiziert waren (die HCV-Genotypen 5 und 6waren erlaubt, es wurden aber keine Patienten mit diesen Genotypen in die Studie eingeschlossen).

Die Patienten waren unter einer stabilen HIV-1-antiretroviralen Therapie mit Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin, verabreicht mit einem Ritonavir-geboosterten

Proteaseinhibitor (Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), Rilpivirin, Raltegravir oder

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Elvitegravir/Cobicistat.

Das mediane Alter der 106 behandelten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 25 bis 72), 86 % der

Patienten waren männlich, 51 % waren Weiße, 45 % waren Farbige, 22 % hatten zu Studienbeginneinen Body-Mass-Index ≥ 30 kg/m2, 19 Patienten (18 %) hatten eine kompensierte Zirrhose und 29 %waren vorbehandelt. Die mittlere CD4+-Zellzahl insgesamt lag bei 598 Zellen/μl(Bereich: 183−1.513 Zellen/μl).

Tabelle 19 stellt die SVR12 für die Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotypen dar.

Tabelle 19: SVR12 in der Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotyp

Epclusa 12 Wochen(n = 106)

Insgesamt GT-1 GT-2 GT-3 GT-4(alle GT) GT-1a GT-1b Insgesamt (n = 11) (n = 12) (n = 5)(n = 106) (n = 66) (n = 12) (n = 78)

SVR12 95 % 95 % 92 % 95 % 100 % 92 % 100 %(101/106) (63/66) (11/12) (74/78) (11/11) (11/12) (5/5)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches

Versagenwährend der 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5

Relapsea 2 % 3 % 0/11 3 %(2/103) (2/65) (2/76) 0/11 0/11 0/5

Sonstigesb 3 % 2 % 8 % 3 % 8 %(3/106) (1/66) (1/12) (2/78) 0/11 (1/12) 0/5

GT = Genotypa Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.b 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten.

SVR12 wurde bei 19/19 Patienten mit Zirrhose erreicht. Kein Patient hatte während der Studie einen

Anstieg der HIV-1-Plasmavirämie, die CD4+-Zellzahlen waren während der Behandlung stabil.

Klinische Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörung - Studie 4062

Studie 4062 war eine offene klinische Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei59 dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht wurde. Die Anteile der

Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 6 oder mit unbestimmtem Genotyp waren 42 %,12 %, 27 %, 7 %, 3 % bzw. 9 %. Zu Studienbeginn hatten 29 % der Patienten eine Zirrhose, 22 %waren vorbehandelt, 32 % hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92 % wurden mit Hämodialyseund 8 % mit Peritonealdialyse behandelt; die mittlere Dauer der Dialysebehandlung betrug 7,3 Jahre(Bereich: 0 bis 40 Jahre). Die allgemeine SVR-Rate betrug 95 % (56/59). Von den drei Patienten, diekeine SVR12 erreichten, hatte einer die Behandlung mit Epclusa abgeschlossen und einen Relapse, diebeiden anderen Patienten erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen.

Die Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir bei HCV-infizierten

Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wurde in einer offenen klinischen

Phase-2-Studie bei 214 Patienten mit einer HCV-Infektion untersucht.

Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren:

Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 102 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer

HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 untersucht. Insgesamt waren 80 Patienten (78 %)therapienaiv und 22 Patienten (22 %) waren vorbehandelt. Das mediane Alter lag bei 15 Jahren(Bereich: 12 bis 17); 51 % der Patienten waren weiblich; 73 % waren Weiße; 9 % waren Farbige und11 % waren Asiaten; 14 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; der mittlere

Body-Mass-Index betrug 22,7 kg/m2 (Bereich: 12,9 bis 48,9 kg/m2); das mittlere Gewicht betrug 61 kg(Bereich: 22 bis 147 kg); 58 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich800.000 IU/ml; der Anteil der Studienteilnehmer mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4oder 6 betrug jeweils 74 %, 6 %, 12 %, 2 % bzw. 6 %; keiner der Patienten hatte eine bekannte

Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (89 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 95 % (97/102), 93 % (71/76) bei Patienten mit einer HCV-Infektionvom Genotyp 1 und 100 % bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (6/6), Genotyp 3(12/12), Genotyp 4 (2/2) und Genotyp 6 (6/6). Ein Patient, der die Behandlung vorzeitig abbrach, hatteeinen Relapse; die vier anderen Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten nicht die Kriterien fürein virologisches Versagen (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren:

Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 71 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einer

HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 und 4 untersucht. Insgesamt waren 67 Patienten (94 %)therapienaiv und 4 Patienten (6 %) waren vorbehandelt. Das mediane Alter lag bei 8 Jahren (Bereich:6 bis 11); 54 % der Patienten waren weiblich; 90 % waren Weiße; 6 % waren Farbige und 1 % waren

Asiaten; 10 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug17,4 kg/m2 (Bereich: 12,8 bis 30,9 kg/m2); das mittlere Gewicht betrug 30 kg (Bereich: 18 bis 78 kg);48 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen von größer oder gleich 800.000 IU pro ml; der

Anteil der Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrug jeweils 76 %, 3 %,15 % bzw. 6 %; keiner der Patienten hatte eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (94 %)war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 93 % (66/71), 93 % (50/54) bei Patienten mit einer HCV-Infektionvom Genotyp 1, 91 % (10/11) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 100 % bei

Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (2/2) und Genotyp 4 (4/4). Ein Patient hatte einvirologisches Versagen während der Behandlung; die vier anderen Patienten, die keine SVR12erreichten, erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen (z. B. für die Nachbeobachtungnicht mehr verfügbar).

Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren:

Sofosbuvir/Velpatasvir wurde bei 41 nicht vorbehandelten Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren miteiner HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 und 4 untersucht. Das mediane Alter lag bei 4 Jahren(Bereich: 3 bis 5); 59 % der Patienten waren weiblich; 78 % waren Weiße, 7 % waren Farbige und10 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 17,0 kg/m²(Bereich: 13,9 bis 22,0 kg/m²); das mittlere Gewicht betrug 19 kg (Bereich 13 bis 35 kg); 49 % hatten

HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen von ≥ 800.000 IU pro ml; der Anteil der Patienten mit einer

HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrug jeweils 78 %, 15 %, 5 % bzw. 2 %; keiner der

Patienten hatte eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (98 %) war durch vertikale

Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag insgesamt bei 83 % (34/41), 88 % (28/32) bei Patienten mit einer HCV-Infektionvom Genotyp 1, 50 % (3/6) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 und 100 % bei

Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 (2/2) und Genotyp 4 (1/1). Kein Patient hatte einvirologisches Versagen oder einen Relapse während der Behandlung. Die sieben Patienten, die keine

SVR12 erreichten, erfüllten nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen (z. B. für die

Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Klinische Studien mit Epclusa umfassten 156 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren (12 % der

Gesamtanzahl aller Patienten in klinischen Phase-3-Studien). Die Ansprechrate bei Patienten, die≥ 65 Jahre waren, fiel in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den Patienten, die < 65 Jahrewaren.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurden beigesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht.

Sofosbuvir wurde nach Einnahme von Epclusa rasch resorbiert und die medianen Spitzen-

Plasmakonzentrationen wurden 1 Stunde nach der Gabe der Dosis beobachtet. Die mediane Spitzen-

Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 3 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die mediane

Spitzen-Plasmakonzentration von Velpatasvir wurde 3 Stunden nach der Anwendung erreicht.

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion betrugen die

Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) und

Velpatasvir (n = 1.425) 1.260, 13.970 bzw. 2.970 ng*h/ml. Die Cmax im Steady-State von Sofosbuvir,

GS-331007 und Velpatasvir betrug 566, 868 bzw. 259 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvirund GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektionvergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 331) lagen die AUC0-24 und Cmax von

Velpatasvir bei Patienten mit HCV-Infektion um 37 % bzw. 41 % niedriger.

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung einer Einzeldosis Epclusa miteiner mäßig fettreichen (~600 kcal, 30 % Fett) oder stark fettreichen (~800 kcal, 50 % Fett) Mahlzeitzu einem Anstieg der AUC0-inf von Velpatasvir um 34 % bzw. 21 % und einem Anstieg der Cmax von

Velpatasvir um 31 % bzw. 5 %. Die mäßig oder stark fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC0-inf von

Sofosbuvir um 60 % bzw. 78 %, wirkte sich jedoch nicht wesentlich auf die Cmax von Sofosbuvir aus.

Die mäßig oder stark fettreiche Mahlzeit veränderte die AUC0-inf von GS-331007 nicht, führte jedochzu einer Senkung der Cmax um 25 % bzw. 37 %. Die Ansprechraten in den Phase-3-Studien waren bei

HCV-infizierten Patienten, die Epclusa mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen hatten, ähnlich.

Epclusa kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im

Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die

Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach der Anwendung einer

Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnisder [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.

Velpatasvir ist im humanen Plasma zu mehr als 99,5 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im

Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach

Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir lag bei gesunden Probanden das

Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität im Bereich von 0,52 bis 0,67.

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch wirksame

Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Der metabolische Aktivierungswegumfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane

Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidatdurch das Histidin-Triade-Nukleotid-bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierungüber den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des

Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitrokeine Aktivität gegen HCV zeigt. Sofosbuvir und GS-331007 sind weder Substrate noch Inhibitorenvon UGT1A1- oder CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2D6-

Enzymen. Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte

GS-331007 ungefähr > 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition aus.

Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer

Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir war der größte Teil (> 98 %) der Radioaktivität im Plasmadie Muttersubstanz. Monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir waren die im humanen

Plasma identifizierten Metaboliten. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvirwiedergefunden.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamtmehr als 92 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80 % im Urin, 14 % im Stuhlund 2,5 % in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Großteil der im Urinwiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvirwiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den

Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt. Nach Anwendung von Epclusa betrug die medianeterminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 25 Stundenbetrug.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt95 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94 % im Stuhl und 0,4 % im Urinwiedergefunden wurden. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, im

Mittel 77 % der angewendeten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9 %) unddemethyliertem Velpatasvir (3,0 %). Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung der

Muttersubstanz als einen Haupteliminationsweg für Velpatasvir hin. Die mediane terminale

Halbwertszeit von Velpatasvir nach Anwendung von Epclusa betrug etwa 15 Stunden.

Die AUC von Velpatasvir verhält sich im Dosisbereich von 25 bis 150 mg annähernd proportional zur

Dosis. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1.200 mgannähernd proportional zur Dosis.

Potentielle Auswirkungen von Sofosbuvir/Velpatasvir auf andere Arzneimittel in vitro

Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des BCRP, währenddies bei GS-331007 nicht der Fall ist. Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat von OATP1B. In vitrowurde ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4beobachtet.

Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters P-gp, des BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 undseine Beteiligung an Arzneimittel-Wechselwirkungen mit diesen Transportern ist in erster Linie aufden Prozess der Absorption beschränkt. In einer klinisch relevanten Plasmakonzentration ist

Velpatasvir kein Inhibitor der hepatischen Transporter Gallensäure-Exporter (BSEP),

Natriumtaurocholat-Kotransporterprotein (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 oder des organischen

Kationentransporters (OCT) 1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3, des

Multidrug-Resistance-Proteins 2 (MRP2) oder des Multidrug-and-Toxic-Compound-Extrusion-

Proteins (MATE) 1 oder der CYP- oder Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT)-1A1-Enzyme.

Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, MRP2,

BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OCT2 und

MATE1.

Für Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechtes festgestellt.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Patienten zeigte, dass das Alter imuntersuchten Altersbereich (18 bis 82 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir hatte.

Eine Zusammenfassung der Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung(Renal Impairment, RI) auf die Exposition gegenüber den Komponenten von Epclusa im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion, wie im Text unten beschrieben, ist in Tabelle 20 angegeben.

Tabelle 20: Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörungen auf die

Exposition (AUC) gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir im Vergleich zu Patientenmit normaler Nierenfunktion

HCV-negative Patienten HCV-infizierte

Patienten

Leichte RI Mittelgradige Schwere RI Dialysepflichtige ESRD Schwere Dialyse-(eGFR RI (eGFR Dosisgabe Dosisgabe RI pflichtige≥ 50 und (eGFR ≥ 30 < 30 ml/min/ 1 Std. vor 1 Std. nach (eGFR ESRD< 80 ml/ und 1,73 m2) Dialyse Dialyse < 30 ml/min/ < 50 ml/min/ min/1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2)

Sofosbuvir 1,6-fach↑ 2,1-fach↑ 2,7-fach↑ 1,3-fach↑ 1,6-fach↑ ~2-fach↑ 1,8-fach↑

GS-331007 1,6-fach↑ 1,9-fach↑ 5,5-fach↑ ≥ 10-fach↑ ≥ 20-fach↑ ~7-fach↑ 18-fach↑

Velpatasvir - - 1,5-fach↑ - - - 1,4-fach↑

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit leichter(eGFR ≥ 50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelgradiger (eGFR ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oderschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen

Patienten mit ESRD nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) untersucht. GS-331007 wird durch

Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53 % wirksam entfernt. Nach der

Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4-stündige Hämodialyse zur

Entfernung von 18 % der angewendeten Sofosbuvir-Dosis.

Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die für 24 Wochen mit

Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder mit Sofosbuvir 400 mg in

Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder für 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg(n = 18) behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 vergleichbar mitder von HCV-negativen erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde bei HCV-negativen Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) nach einer Einzeldosis von 100 mg

Velpatasvir untersucht.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde in den Phase-2/3-Studien zu

Sofosbuvir/Velpatasvir bei dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD (n = 59)untersucht, die für 12 Wochen mit Epclusa behandelt wurden, und mit Patienten ohne

Nierenfunktionsstörung verglichen.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit mittelgradigeroder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7-tägigen Anwendungvon 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die

AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 126 % und bei schwerer

Leberfunktionsstörung um 143 % höher, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18 % bzw. 9 %höher ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter erwachsener Patientendeutete darauf hin, dass Zirrhose (einschließlich dekompensierte Zirrhose) die Exposition gegenüber

Sofosbuvir und GS-331007 klinisch nicht nennenswert beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mitmittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) nach einer Einzeldosisvon 100 mg Velpatasvir untersucht. Die gesamte Plasmaexposition gegenüber Velpatasvir (AUCinf)war bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler

Leberfunktion vergleichbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter Patientendeutete darauf hin, dass Zirrhose (einschließlich dekompensierte Zirrhose) die Exposition gegenüber

Velpatasvir klinisch nicht nennenswert beeinflusst (siehe Abschnitt 4.2).

Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Körpergewicht bei Erwachsenen keineklinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir- oder Velpatasvir-Exposition.

Die Sofosbuvir-, GS-331007- und Velpatasvir-Expositionen bei Kindern und Jugendlichen ab einem

Alter von 3 Jahren, die einmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg,200 mg/50 mg oder 150 mg/37,5 mg einnahmen, waren mit denen von Erwachsenen vergleichbar, dieeinmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg einnahmen.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde bei Kindern unter 3 Jahrennicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sofosbuvir‑Exposition konnte in den Nagetierstudien vermutlich aufgrund hoher

Esterase‑Aktivität nicht gemessen werden. Stattdessen wurde die Exposition gegenüber dem

Hauptmetaboliten GS-331007 zur Abschätzung der erreichten Bereiche verwendet.

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,

Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie

In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests zeigte Sofosbuvir keine Genotoxizität. In Studien zur

Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungenfestgestellt. Sofosbuvir hatte in der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung keine unerwünschten

Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung von jungen Ratten.

Sofosbuvir war in den 2-jährigen Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten bei GS-331007-

Exposition, die um das bis zu 15- bzw. 9-Fache über der Exposition des Menschen lagen, nichtkanzerogen.

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,

Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie

In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Tests zeigte Velpatasvir keine Genotoxizität.

In der 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und den 2-jährigen Studien zur

Kanzerogenität bei Ratten mit Expositionen, die mindestens dem 50-Fachen bzw. dem 5-Fachen der

Humanexposition entsprachen, zeigte Velpatasvir keine Kanzerogenität.

Velpatasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. In Studien zur

Entwicklungstoxizität von Velpatasvir an Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen nach der AUC,die etwa dem 31- bzw. 6-Fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosisentsprachen, keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Jedoch zeigte sich bei Kaninchen ein Hinweisauf eine mögliche teratogene Wirkung, wobei eine Zunahme der viszeralen Missbildungen beiexponierten Tieren beobachtet wurde, deren AUC-Exposition bis zum 0,7-Fachen der

Humanexposition der empfohlenen klinischen Dosis entsprach. Es ist nicht bekannt, ob dieses

Ergebnis für Menschen relevant ist. Velpatasvir hatte in der Studie zur prä- und postnatalen

Entwicklung bei Expositionen nach der AUC, die etwa dem 5-Fachen der Humanexposition bei derempfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten,

Reproduktion oder Entwicklung der jungen Ratten.

Copovidon (E1208)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E470b)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylenmit 28 Filmtabletten mit Polyester-Füllmaterial.

Packungsgröße: 1 Flasche mit 28 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/16/1116/001

EU/1/16/1116/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Juli 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.