Merkblatt ENTYVIO 300mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung

Entyvio 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Vedolizumab.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 60 mg Vedolizumab.

Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der durch rekombinante

DNA-Technik in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird.

Jede 300 mg Entyvio Durchstechflasche enthält 3,31 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißer bis cremefarbener lyophilisierter Kuchen oder Pulver.

Entyvio wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwereraktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehrdarauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Entyvio wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehrdarauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Pouchitis

Entyvio wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwereraktiver chronischer Pouchitis, die sich wegen Colitis ulcerosa einer Proktokolektomie, bei der einileoanaler Pouch angelegt wurde, unterzogen haben, und auf eine Antibiotikabehandlung nurunzureichend oder gar nicht angesprochen haben.

Die Behandlung sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung inder Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Pouchitis verfügt (siehe

Abschnitt 4.4). Den Patienten sollte die Gebrauchsinformation ausgehändigt werden.

Die empfohlene Dosierung von intravenösem Vedolizumab beträgt 300 mg und wird als intravenöse

Infusion zur Einleitung der Behandlung in Woche 0, Woche 2 und Woche 6, und danach alle8 Wochen verabreicht.

Die Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa sollte abgebrochen werden, wenn bis Woche 10keine Hinweise auf einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind (siehe Abschnitt 5.1).

Einige Patienten, bei denen das Ansprechen nachlässt, profitieren möglicherweise von einer Erhöhungder Dosierungsfrequenz auf 300 mg intravenöses Vedolizumab alle 4 Wochen.

Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Vedolizumab angesprochen haben, können Corticosteroidenach der üblichen Vorgehensweise reduziert und/oder abgesetzt werden.

Wenn die Therapie unterbrochen wurde und es erforderlich ist, die Behandlung mit intravenösem

Vedolizumab neu zu beginnen, kann eine Verabreichung alle 4 Wochen erwogen werden (siehe

Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurden die Behandlungspausen bis zu 1 Jahr ausgedehnt. Bei

Wiederaufnahme der Behandlung mit Vedolizumab wurde die Wirksamkeit ohne erkennbare

Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (siehe

Abschnitt 4.8) zurückgewonnen.

Die empfohlene Dosierung von intravenösem Vedolizumab beträgt 300 mg und wird als intravenöse

Infusion zur Einleitung der Behandlung in Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle8 Wochen verabreicht.

Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer

Dosis intravenösem Vedolizumab in Woche 10 (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die ansprechen,sollte die Therapie ab Woche 14 alle 8 Wochen weitergeführt werden. Bei Patienten mit Morbus

Crohn sollte die Therapie abgebrochen werden, wenn bis Woche 14 keine Hinweise auf einentherapeutischen Nutzen zu beobachten sind (siehe Abschnitt 5.1).

Einige Patienten, bei denen das Ansprechen nachlässt, profitieren möglicherweise von einer Erhöhungder Dosierungsfrequenz auf 300 mg intravenöses Vedolizumab alle 4 Wochen.

Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Vedolizumab angesprochen haben, können die

Corticosteroide nach der üblichen Vorgehensweise reduziert und/oder abgesetzt werden.

Wenn die Therapie unterbrochen wurde und es erforderlich ist, die Behandlung mit intravenösem

Vedolizumab neu zu beginnen, kann eine Verabreichung alle 4 Wochen erwogen werden (siehe

Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurden die Behandlungspausen bis zu 1 Jahr ausgedehnt. Bei

Wiederaufnahme der Behandlung mit Vedolizumab wurde die Wirksamkeit ohne erkennbare

Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionzurückgewonnen (siehe Abschnitt 4.8).

Pouchitis

Die empfohlene Dosierung von intravenösem Vedolizumab beträgt 300 mg und wird als intravenöse

Infusion zur Einleitung der Behandlung in Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle8 Wochen verabreicht.

Die Behandlung mit Vedolizumab sollte parallel zu einem Standard-Antibiotikum (z. B. vierwöchige

Gabe von Ciprofloxacin) eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ein Absetzen von Vedolizumab sollte erwogen werden, wenn nach 14-wöchiger Behandlung keintherapeutischer Nutzen nachweisbar ist.

Es liegen keine Daten zu einer erneuten Behandlung bei Patienten mit Pouchitis vor.

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich. Populationspharmakokinetische

Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Vedolizumab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Dosisempfehlungen können nichtgegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vedolizumab bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Entyvio 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zurintravenösen Anwendung bestimmt. Vor der intravenösen Verabreichung muss es rekonstituiert undweiter verdünnt werden.

Entyvio 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird als intravenöse

Infusion über 30 Minuten verabreicht. Die Patienten sollten während und nach der Infusion überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose (TBC), Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose undopportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe

Abschnitt 4.4).

Intravenöses Vedolizumab sollte in einer medizinisch professionellen Umgebung verabreicht werden,um möglicherweise auftretende akute Überempfindlichkeitsreaktionen, inklusive Anaphylaxie,behandeln zu können. Entsprechende Überwachung und medizinische Behandlungsmöglichkeitenmüssen bei einer Behandlung mit intravenösem Vedolizumab für eine sofortige Verwendungverfügbar sein. Alle Patienten müssen während jeder Infusion kontinuierlich überwacht werden. Fürdie ersten 2 Infusionen müssen sie auch für etwa zwei Stunden nach Abschluss der Infusion auf

Anzeichen und Symptome einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. Für allenachfolgenden Infusionen müssen die Patienten für etwa eine Stunde nach Abschluss der Infusionbeobachtet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion und Überempfindlichkeitsreaktionen

In klinischen Studien sowie im Rahmen der Überwachung im Anschluss an das Inverkehrbringenwurden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion und Überempfindlichkeitsreaktionenberichtet, deren Schweregrad in den meisten Fällen mild bis mittelschwer war (siehe Abschnitt 4.8).

Außerdem wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten gemeldet, die von der subkutanenauf die intravenöse Formulierung umgestellt worden waren.

Wenn eine schwere IR, anaphylaktische Reaktion oder andere schwere Reaktion auftritt, muss die

Verabreichung von Entyvio sofort beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (z. B.

Adrenalin und Antihistaminika) (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn eine mild bis mittelschwer ausgeprägte IR auftritt, kann die Infusionsrate verlangsamt oderunterbrochen und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Sobald die mild bismittelschwer ausgeprägte IR nachlässt, kann die Infusion fortgesetzt werden. Bei Patienten mit mildbis mittelschwer ausgeprägter IR auf Vedolizumab in der Anamnese sollten die Ärzte vor der nächsten

Infusion eine Vorbehandlung (z. B. mit Antihistaminika, Hydrocortison und/oder Paracetamol) in

Betracht ziehen, um die Risiken zu minimieren (siehe Abschnitt 4.8).

Vedolizumab ist ein Integrin-Antagonist mit selektiver Wirkung im Gastrointestinaltrakt, bei demkeine systemische immunsuppressive Aktivität nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder

Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (siehe Abschnitt 4.8). Bei

Patienten mit aktiven, schweren Infektionen darf die Behandlung mit Vedolizumab nicht eingeleitetwerden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind, und die Ärzte sollten in Betracht ziehen, die

Behandlung bei solchen Patienten abzusetzen, bei denen sich während der Langzeitbehandlung mit

Vedolizumab eine schwere Infektion entwickelt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von

Vedolizumab bei Patienten mit einer kontrollierten chronischen schweren Infektion oder einer

Vorgeschichte von wiederkehrenden schweren Infektionen in Betracht gezogen wird. Die Patientensollten vor, während und nach der Behandlung engmaschig auf Infektionen überwacht werden.

Vedolizumab ist bei Patienten mit aktiver Tuberkulose kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor

Beginn der Behandlung mit Vedolizumab müssen die Patienten nach den lokalen Richtlinien auf

Tuberkulose untersucht werden. Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss eine geeignete

Behandlung mit Tuberkulostatika unter Einhaltung der lokalen Richtlinien eingeleitet werden, bevoreine Behandlung mit Vedolizumab begonnen wird. Bei Patienten, bei denen unter einer

Vedolizumab-Therapie eine Tuberkulose diagnostiziert wird, muss die Vedolizumab-Therapieunterbrochen werden, bis die Tuberkulose-Infektion abgeklungen ist.

Unter Therapie mit einigen Integrin-Antagonisten und einigen systemischen Immunsuppressiva wurdeeine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet, eine seltene und oft tödlichverlaufende opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham(JC)-Virus verursacht wird.

Durch die Bindung an das α4β7-Integrin auf Lymphozyten, die in die Darmwand eindringen, übt

Vedolizumab eine immunsuppressive Wirkung spezifisch auf den Darm aus. Bei gesunden Probandenwurden zwar keine systemischen immunsuppressiven Wirkungen nachgewiesen, bei Patienten mitchronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind die systemischen Auswirkungen auf das

Immunsystem jedoch nicht bekannt.

Das medizinische Fachpersonal sollte Patienten unter Vedolizumab auf jedes neue Auftreten bzw. jede

Verschlechterung von neurologischen Symptomen überwachen und bei deren Auftreten eine

Überweisung an einen Neurologen in Betracht ziehen. Wenn eine PML vermutet wird, muss die

Behandlung mit Vedolizumab unterbrochen werden, und wenn sich die Diagnose bestätigt, muss die

Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.

Malignität

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn besteht ein erhöhtes Malignitätsrisiko.

Immunmodulatorische Arzneimittel können das Malignitätsrisiko erhöhen.

Vorangegangene und gleichzeitige Behandlung mit Biologika

Für Vedolizumab sind für Patienten, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden,keine Daten aus klinischen Studien vorhanden. Falls die Anwendung von Vedolizumab in dieser

Patientengruppe in Betracht gezogen wird, sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Patienten, die zuvor Natalizumab erhielten, sollten, wenn es der klinische Zustand des Patientenzulässt, in der Regel mindestens 12 Wochen warten, bevor eine Therapie mit Vedolizumab eingeleitetwird.

Über die gleichzeitige Anwendung von biologischen Immunsuppressiva mit Vedolizumab stehenkeine Daten aus klinischen Studien zur Verfügung. Daher wird die Verwendung von Vedolizumab beidiesen Patienten nicht empfohlen.

Lebendimpfstoffe und orale Impfstoffe

In einer Placebo-kontrollierten Studie an gesunden Probanden reduzierte eine Einzeldosis von 750 mg

Vedolizumab bei Personen, die intramuskulär mit 3 Dosen eines rekombinanten

Hepatitis-B-Oberflächen-Antigens geimpft wurden, nicht die schützende Immunität gegen

Hepatitis-B-Viren. Bei mit Vedolizumab behandelten Patienten wurden nach Einnahme eines oralen

Impfstoffes mit inaktivierten Cholera-Bakterien niedrigere Serokonversionsraten beobachtet. Die

Auswirkungen auf andere orale oder nasale Impfstoffe sind unbekannt. Es wird empfohlen, allen

Patienten vor Beginn der Therapie mit Vedolizumab alle Impfungen nach den aktuellen

Impfempfehlungen zu verabreichen. Patienten, die mit Vedolizumab behandelt werden, könnenweiterhin Impfungen mit inaktivierten oder abgetöteten Impfstoffen erhalten. Es gibt keine Daten über

Sekundärübertragungen von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Vedolizumaberhalten. Die Verabreichung von Grippe-Impfstoff sollte per Injektion nach der üblichen klinischen

Praxis erfolgen. Andere Lebendvakzine sollten unter der Behandlung mit Vedolizumab nurangewendet werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt.

Die Induktion einer Remission bei Morbus Crohn

Die Induktion der Remission bei Morbus Crohn kann bei einigen Patienten bis zu 14 Wochen dauern.

Die Gründe hierfür sind nicht vollständig bekannt, und hängen möglicherweise mit dem

Wirkmechanismus zusammen. Dies sollte berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mitschwerer aktiver Erkrankung, die zuvor nicht mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden (siehe auch

Abschnitt 5.1).

Die explorativen Subgruppen-Analysen der klinischen Studien weisen für Morbus Crohn darauf hin,dass Vedolizumab bei Patienten ohne gleichzeitige Behandlung mit Corticosteroiden weniger wirksamzur Induktion einer Remission bei Morbus Crohn sein könnte, als bei den Patienten, die gleichzeitig

Corticosteroide einnehmen (unabhängig von gleichzeitig verabreichten Immunmodulatoren, siehe

Abschnitt 5.1).

Gehalt an Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 3,31 mg Polysorbat 80 in jeder Entyvio 300 mg Durchstechflasche.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Vedolizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn untergleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurinund Methotrexat) und Aminosalizylaten untersucht. Populationspharmakokinetische Analysen deutendarauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung solcher Mittel keine klinisch relevante Wirkung aufdie Pharmakokinetik von Vedolizumab hatte.

Bei erwachsenen Patienten mit Pouchitis wurde Vedolizumab zusammen mit Antibiotika verabreicht(siehe Abschnitt 5.1). Die Pharmakokinetik von Vedolizumab bei Patienten mit Pouchitis wurde nichtuntersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Die Auswirkungen von Vedolizumab auf die Pharmakokinetik von häufig gleichzeitig verabreichten

Arzneimitteln wurden nicht untersucht.

Lebendimpfstoffe und insbesondere oral verabreichte Lebendimpfstoffe sollten während einer

Behandlung mit Vedolizumab nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gebärfähige Frauen sollten zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete

Empfängnisverhütungsmethoden anwenden und diese mindestens 18 Wochen nach der letzten Gabefortführen.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vedolizumab bei Schwangerenvor.

In einer kleinen prospektiven Beobachtungsstudie an 99 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus

Crohn, die mit Vedolizumab behandelt wurden, betrug die Rate schwerer Geburtsfehler 7,4 % und5,6 % bei 76 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die mit anderen Biologika behandeltwurden (bereinigtes relatives Risiko (RR) 1,07, 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52).

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme soll möglichst eine Anwendung von Vedolizumab während der

Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt deutlich das potenzielle Risikofür die Mutter und den Fötus.

Vedolizumab wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf gestillte

Säuglinge sowie die Auswirkungen auf die Milchproduktion sind nicht bekannt. In einer reinen

Laktationsstudie, in der die Konzentration von Vedolizumab in der Muttermilch von stillenden Frauenmit aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die Vedolizumab erhielten, untersucht wurde, betrugdie Konzentration von Vedolizumab in der Muttermilch etwa 0,4 % bis 2,2 % der mütterlichen

Serumkonzentration aus früheren Studien mit Vedolizumab. Die geschätzte durchschnittliche

Tagesdosis von Vedolizumab, die der Säugling aufnahm, betrug 0,02 mg/kg/Tag, was etwa 21 % derkörpergewichtsbereinigten durchschnittlichen Tagesdosis der Mutter entspricht.

Beim Einsatz von Vedolizumab sind sowohl der Nutzen der Therapie für die stillende Mutter als auchdas potenzielle Risiko für das Kind zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Vedolizumab auf die menschliche Fertilität vor. Intierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nichtformell untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Vedolizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen, da bei einer kleinen Anzahl der Patienten Schwindelgefühl berichtet wurde.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektion deroberen Atemwege, Bronchitis, Influenza und Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber,

Ermüdung/Fatigue, Husten, Arthralgie.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (mit Symptomen wie Dyspnoe, Bronchospasmus,

Urtikaria, Hitzegefühl, Ausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz) wurden ebenfalls bei

Patienten berichtet, die mit Vedolizumab behandelt wurden.

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus den klinischen Studien undbisherigen Erfahrungen nach der Markteinführung und wird nach Organsystemen aufgelistet.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende

Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Nasopharyngitis

Erkrankungen Häufig Pneumonie,

Clostridium difficile-Infektion,

Bronchitis,

Gastroenteritis,

Infektion der oberen Atemwege,

Grippe,

Sinusitis,

Pharyngitis,

Herpes zoster

Gelegentlich Atemwegsinfektion,vulvovaginale Candidose,orale Candidose

Erkrankungen des Sehr selten anaphylaktische Reaktion,

Immunsystems anaphylaktischer Schock

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Parästhesie

Augenerkrankungen Gelegentlich verschwommenes Sehen

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, Häufig Schmerzen im Oropharynx,des Brustraums und Nasenverstopfung,

Mediastinums Husten

Nicht bekannt interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Häufig Analabszess,

Gastrointestinaltrakts Analfissur,

Übelkeit,

Dyspepsie,

Obstipation,

Bauch aufgetrieben,

Flatulenz,

Hämorrhoiden,

Rektalblutung*

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig erhöhte Leberenzyme

Sehr selten Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag,

Unterhautgewebes Pruritus,

Ekzem,

Erythem,nächtliche Schweißausbrüche,

Akne

Gelegentlich Follikulitis

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie

Bindegewebs- und Häufig Muskelspasmen,

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen,muskuläre Schwäche,

Schmerzen in den Extremitäten

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Fieber,

Beschwerden am Ermüdung/Fatigue,

Verabreichungsort Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusion (Asthenie* und

Brustkorbbeschwerden*),

Reaktion an der Infusionsstelle(einschließlich: Schmerzen an der

Infusionsstelle und Irritation an der

Infusionsstelle)

Gelegentlich Schüttelfrost,

Kältegefühl

* Berichtet in der EARNEST-Studie (Pouchitis)

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) kam es bei 4 %der mit intravenösem Vedolizumab behandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten

Patienten zu Nebenwirkungen, die vom Prüfarzt als Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion(IR) definiert wurden (siehe Abschnitt 4.4). Kein einzelnes unerwünschtes Ereignis, das als IRberichtet wurde, kam mit einer Häufigkeit von über 1 % vor. Die meisten IR waren leicht bismittelschwer ausgeprägt und führten in < 1 % zum Abbruch der Studienbehandlung. Die beobachteten

IR klangen in der Regel ohne oder mit minimaler Intervention nach der Infusion wieder ab. Diemeisten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion traten innerhalb der ersten 2 Stunden auf.

Bei den Patienten, bei denen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftraten, kam es beiden Patienten, die intravenöses Vedolizumab erhielten, zu mehr Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusion in den ersten zwei Stunden als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten. Die meisten

Infusionsreaktionen waren nicht schwerwiegend und traten während der Infusion oder innerhalb derersten Stunde nach Abschluss der Infusion auf.

Bei einem Patienten mit Morbus Crohn wurde während der zweiten Infusion eine schwerwiegendeunerwünschte IR-Nebenwirkung berichtet (die berichteten Symptome waren Dyspnoe,

Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzegefühl, Ausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz), dasmit Absetzen der Infusion und Behandlung mit Antihistaminika und intravenös verabreichtem

Hydrocortison erfolgreich behandelt wurde. Bei Patienten, die in Woche 0 und 2 intravenöses

Vedolizumab, gefolgt von Placebo erhielten, wurde bei Wiederaufnahme der Behandlung mitintravenösem Vedolizumab nach dem Verlust des Ansprechens kein Anstieg der IR-Häufigkeitbeobachtet.

In der kontrollierten Studie EARNEST (Pouchitis) mit intravenösem Vedolizumab wurden bei 3 von51 Patienten (5,9 %) in der Vedolizumab-Gruppe und bei 2 von 51 Patienten (3,9 %) in der

Placebogruppe Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich IR, berichtet. Zu den einzelnenbevorzugten Begriffen (preferred MedDRA terms) gehörten Mundulzeration, Schwellungen, periphere

Ödeme, Brustkorbbeschwerden, Asthenie, akute Nierenschädigung, obstruktive Atemwegserkrankungund Hitzegefühl. Alle Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft, keines wurde alsschwerwiegend angesehen und keines führte zum Abbruch der Studie.

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) mit intravenösem

Vedolizumab betrug die Infektionshäufigkeit 0,85 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumabbehandelten Patienten und 0,70 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die

Infektionen umfassten in erster Linie Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis und

Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit Vedolizumab nach

Abklingen der Infektion fort.

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Vedolizumab betrug die Häufigkeitvon schwerwiegenden Infektionen 0,07 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten

Patienten und 0,06 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Im zeitlichen Verlaufgab es keine signifikante Zunahme der Anzahl von schwerwiegenden Infektionen.

In der kontrollierten Studie EARNEST (Pouchitis) mit intravenösem Vedolizumab trat nur bei einemvon 51 Patienten (2,0 %) in der Vedolizumab-Gruppe eine schwere Gastroenteritis-Infektion auf. Der

Patient wurde zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen, erholte sich von dem Ereignis unddurchlief die Studie bis zu deren Ende.

In kontrollierten Studien und der offenen Erweiterungsstudie (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) mitintravenösem Vedolizumab bei Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose,

Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und

Cytomegalievirus-Colitis berichtet.

In klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) war die

Infektionsrate bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten mit einem BMI von ≥ 30 kg/m² höherals bei Patienten mit einem BMI von < 30 kg/m².

In klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) wurde beiden mit Vedolizumab behandelten Patienten, die vorher eine TNFα-Antagonisten-Therapie erhaltenhatten, eine etwas höhere Inzidenz schwerer Infektionen berichtet als bei Patienten, die zuvor keine

TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 10 mg/kg (etwa das 2,5-Fache der empfohlenen

Dosis) intravenös verabreicht. Während der klinischen Studien wurde keine dosislimitierende

Toxizität beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L04AG05.

Vedolizumab ist ein immunsuppressives Biologikum, das selektiv im Gastrointestinaltrakt wirkt. Es istein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das α4β7-Integrin bindet, welchesbevorzugt auf in die Darmwand eindringenden T-Helfer-Lymphozyten exprimiert wird. Durch die

Bindung an α4β7 auf bestimmten Lymphozyten hemmt Vedolizumab die Adhäsion dieser Zellen andas mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM-1), aber nicht an das vaskuläre

Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 wird hauptsächlich von den Darm-Endothelzellenexprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in Gewebeim Magen-Darm-Trakt. Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und hemmt nicht deren

Funktion.

Das α4β7-Integrin wird auf einer speziellen Untergruppe der Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert,die vorzugsweise in den Magen-Darm-Trakt (GI) migrieren und eine Entzündung verursachen, diecharakteristisch für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ist, die beide zu den chronisch-entzündlichenimmunologisch-bedingten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes gehören. Vedolizumab reduziertdie Entzündungen im Magen-Darm-Trakt bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und

Pouchitis. Die Hemmung der Interaktion von α4β7 mit MAdCAM‑1 durch Vedolizumab verhindert beinicht‑humanen Primaten die Migration von in den Darm einwandernden Gedächtnis-T‑Helfer-

Lymphozyten durch das vaskuläre Endothel in das Parenchymgewebe und induzierte eine reversible3‑fache Zunahme der Anzahl dieser Zellen im peripheren Blut. Der murine Vorläufer von

Vedolizumab linderte die Entzündung des Magen-Darm-Traktes bei Lisztaffen mit Colitis, die als

Modell für Colitis ulcerosa verwendet werden.

Bei gesunden Probanden, Patienten mit Colitis ulcerosa oder Patienten mit Morbus Crohn, nehmenunter Vedolizumab die Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B-Helfer- und zytotoxischen

T-Lymphozyten, Gesamt-Gedächtnis-T-Lymphozyten, Monozyten oder natürliche Killerzellen nichtzu, und im peripheren Blut lässt sich keine Leukozytose beobachten.

Vedolizumab beeinflusste die Immunabwehr und Entzündung des zentralen Nervensystems in einem

Modell für Multiple Sklerose, der Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis in nicht-humanen

Primaten nicht. Vedolizumab hatte bei Antigenprovokation in der Lederhaut und in Muskeln keinen

Einfluss auf die Immunantwort (siehe Abschnitt 4.4). Im Gegensatz dazu hemmte Vedolizumab beigesunden Probanden die Immunantwort auf eine Antigenprovokation im Magen-Darm-Trakt (siehe

Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit Vedolizumab können sich Antikörper gegen Vedolizumab bilden, diemeisten davon sind neutralisierende Antikörper. Die Bildung von Anti-Vedolizumab-Antikörpern gehtmit einer erhöhten Clearance von Vedolizumab und geringeren klinischen Remissionsraten einher.

Bei Patienten mit Anti-Vedolizumab-Antikörpern wurde von Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion nach Vedolizumab-Infusionen berichtet.

In klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab in Dosierungen zwischen 0,2 und 10 mg/kgwurde > 95 % Sättigung der α4β7-Rezeptoren auf Untergruppen der an der Immunabwehr im Darmbeteiligten zirkulierenden Lymphozyten bei Patienten beobachtet.

Vedolizumab beeinflusste die Einwanderung von CD4+- und CD8+-Lymphozyten in das ZNS nicht:

Bei gesunden Probanden wurde im Liquor keine Veränderung des CD4+/CD8+-Verhältnisses vor undnach der Verabreichung von Vedolizumab beobachtet. Diese Daten sind übereinstimmend mit

Untersuchungen an nicht-humanen Primaten, bei denen keine Auswirkungen auf die Immunabwehrdes ZNS zu erkennen war.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab bei der Behandlung von erwachsenen

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mitendoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten

Studie nachgewiesen, die die Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 (GEMINI 1)untersuchte. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle

Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder der TNFα-Antagonist

Infliximab (einschließlich primärer Non-Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile

Dosen oraler Aminosalizylate, Corticosteroide und/oder immunmodulatorischer Arzneimittel erlaubt.

Für die Auswertung der Woche-6-Endpunkte wurden 374 Patienten doppelblind randomisiert (3:2)und erhielten in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunktwar der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Reduktion des Mayo-Gesamt-

Score um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % vom Ausgangswert mit einer gleichzeitigen Verringerung desrektalen Blutungs-Subscores von ≥ 1 Punkt oder rektaler Blutungs-Gesamt-Score von ≤ 1 Punkt) in

Woche 6. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte.

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 1 für Woche 6

Placebo Vedolizumab i.v.

Endpunkt N = 149 N = 225

Klinisches Ansprechen 26 % 47 %*

Klinische Remission§ 5 % 17 %†

Abheilung der Schleimhaut¶ 25 % 41 %‡

*p < 0,0001†p ≤ 0,001‡p < 0,05§klinische Remission: Mayo-Gesamt-Score von ≤ 2 Punkte und kein individueller Subscore > 1 Punkt¶Abheilung der Schleimhaut: Endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1 Punkt

Der positive Effekt von Vedolizumab auf klinisches Ansprechen, Remission und Abheilung der

Schleimhaut wurde sowohl bei Patienten beobachtet, die vorher nicht mit TNFα-Antagonistenbehandelt wurden, als auch bei denen, bei denen eine vorausgegangene Behandlung mit einem

TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war.

In der Studie GEMINI 1 erhielten 2 Kohorten der Patienten Vedolizumab in Woche 0 und Woche 2:

Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten doppelblind entweder Vedolizumab 300 mgoder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open-Label-Behandlung mit Vedolizumab300 mg. Um die Wirksamkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 373 Patienten aus Kohorte 1 und 2,die mit Vedolizumab behandelt wurden, und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten,randomisiert (1:1:1) und erhielten doppelblind ab Woche 6 eine der folgenden Behandlungen:

Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen, Vedolizumab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle4 Wochen. Beginnend in Woche 6 mussten alle Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreichthatten und Corticosteroide erhielten, ein Corticosteroid-Ausschleichschema beginnen. Der primäre

Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Tabelle 3 zeigt die

Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 1 für Woche 52

Vedolizumabi.v. Vedolizumab i.v.

Placebo alle 8 Wochen alle 4 Wochen

Endpunkt n = 126* n = 122 n = 125

Klinische Remission 16 % 42 %† 45 %†

Anhaltendes klinisches Ansprechen¶ 24 % 57 %† 52 %†

Abheilung der Schleimhaut 20 % 52 %† 56 %†

Anhaltende klinische Remission# 9 % 20 %§ 24 %‡

Corticosteroid-freie klinische 14 % 31 %§ 45 %†

Remission♠

*Die Placebo-Gruppe umfasst jene Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab erhielten undvon Woche 6 bis Woche 52 in die Gruppe randomisiert wurden, die Placebo erhielt.†p < 0,0001‡p < 0,001§p < 0,05¶Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen in Woche 6 und 52#Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission in Woche 6 und 52♠Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Beginn der Studie orale Corticosteroideeingenommen hatten, die Corticosteroide ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer

Remission befanden. Die Patientenzahlen waren n = 72 für Placebo, n = 70 für Vedolizumab alle 8 Wochenund n = 73 für Vedolizumab alle 4 Wochen.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. Beietwa einem Drittel der Patienten war zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen.

Von diesen Patienten erzielten 37 %, die Vedolizumab alle 8 Wochen erhielten, 35 %, die

Vedolizumab alle 4 Wochen erhielten, und 5 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische

Remission. Verbesserungen bei anhaltendem klinischen Ansprechen (47 %, 43 %, 16 %), Abheilungder Schleimhaut (42 %, 48 %, 8 %), anhaltender klinischer Remission (21 %, 13 %, 3 %) und

Corticosteroid-freier klinischer Remission (23 %, 32 %, 4 %) wurden in der Gruppe festgestellt, beider eine vorausgegangene Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war und die mit

Vedolizumab alle 8 Wochen, Vedolizumab alle 4 Wochen bzw. Placebo behandelt wurden.

Patienten, bei denen in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie underhielten Vedolizumab alle 4 Wochen. Bei Verwendung von Mayo-Subscores wurde ein klinisches

Ansprechen in Woche 10 und Woche 14 bei einem höheren Prozentsatz von Vedolizumab-Patientenerreicht (32 % bzw. 39 %), im Vergleich zu Placebo-Patienten (15 % bzw. 21 %).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality Of Life, HRQOL) wurde mit dem

Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), einem krankheitsspezifischen Instrument, und

SF-36 und EQ-5D beurteilt, bei denen es sich um allgemeine Messinstrumente handelt. Dieexploratorischen Analysen zeigen klinisch relevante Verbesserungen in den Vedolizumab-Gruppen.

Die Verbesserungen waren im Vergleich zu der Placebo-Gruppe in Woche 6 und Woche 52 für

EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werte, alle IBDQ-Subskalen (Darmsymptome, Körperfunktion, emotionale

Funktion und soziale Funktion) und alle Subskalen des SF-36 einschließlich der Physical Component

Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) signifikant größer.

Studienerweiterung

Patienten, die alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen,konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Beidiesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 25 % der Patienten in Woche 28 und in

Woche 52 erreicht.

Patienten, die nach der Behandlung mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2erreichten und dann in die Placebo-Gruppe randomisiert (in Woche 6 bis Woche 52) wurden und dienicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln underhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 45 %der Patienten bis Woche 28 und 36 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde der Nutzen der Vedolizumab-Behandlung, der mit

Mayo-Subscores, Erreichen einer klinischen Remission, und dem klinischen Ansprechen beurteiltwurde, für bis zu 196 Wochen nachgewiesen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab für die Behandlung von erwachsenen

Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn Disease Activity Index[CDAI] Punktzahl von 220 bis 450) wurde in 2 Studien (GEMINI 2 und 3) untersucht. Bei den an der

Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich

Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder des TNFα-Antagonisten (einschließlich primärer

Non-Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile orale Dosen von Corticosteroiden,

Immunmodulatoren und Antibiotika erlaubt.

Die Studie GEMINI 2 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, deren

Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 untersucht wurden. Die Patienten (n = 368)wurden randomisiert (3:2) und erhielten doppelblind 2 Dosen Vedolizumab 300 mg oder Placebo in

Woche 0 und Woche 2. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer

Remission (definiert als CDAI-Score ≤ 150 Punkte) in Woche 6 und der Anteil der Patienten mitverbessertem klinischen Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte vom

Ausgangswert) in Woche 6 (siehe Tabelle 4).

Die Studie GEMINI 2 umfasste 2 Kohorten von Patienten, die in Woche 0 und 2 Vedolizumaberhielten: Die Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten doppelblind entweder

Vedolizumab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open-Label-Behandlungmit Vedolizumab 300 mg. Um die Wirksamkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 461 Patienten aus

Kohorte 1 und 2, die mit Vedolizumab behandelt wurden und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen(definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 70 Punkte vom Ausgangswert) erreicht hatten,randomisiert (1:1:1) und erhielten doppelblind ab Woche 6 eine der folgenden Behandlungen:

Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen, Vedolizumab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle4 Wochen. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurdeein Corticosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patientenin klinischer Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 5).

Die Studie GEMINI 3 war eine zweite randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, diedie Wirksamkeit in Woche 6 und Woche 10 in der Subgruppe von Patienten untersuchte, bei denenmindestens eine konventionelle Therapie und eine Therapie mit TNFα-Antagonisten versagt hatte(einschließlich primärer Non-Responder) sowie in der Gesamtpopulation, die auch Patienten umfasste,bei denen mindestens eine konventionelle Therapie versagt hatte und die keine Behandlung mit

TNFα-Antagonisten erhalten hatten. Die Patienten (n = 416), bei denen es sich zu ca. 75 % um

Patienten handelte, bei denen eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war, wurdenrandomisiert (1:1) und erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 doppelblind entweder Vedolizumab 300 mgoder Placebo. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 6in der Subgruppe, bei denen die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt hatte. Wie in Tabelle 4angegeben, zeigen explorative Analysen, dass, obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde,klinisch bedeutsame Ergebnisse beobachtet wurden.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse der Studien GEMINI 2 und 3 für Woche 6 und Woche 10

Studie

Endpunkt Placebo Vedolizumab i.v.

GEMINI-2-Studie

Klinische Remission, Woche 6

Gesamt 7 % (n = 148) 15 %* (n = 220)

Versagen von TNFα-Antagonist(en) 4 % (n = 70) 11 % (n = 105)

TNFα-Antagonist(en) naïv 9 % (n = 76) 17 % (n = 109)

Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6

Gesamt 26 % (n = 148) 31 %† (n = 220)

Versagen von TNFα-Antagonist(en) 23 % (n = 70) 24 % (n = 105)

TNFα-Antagonist(en) naïv 30 % (n = 76) 42 % (n = 109)

Veränderung der Serum-CRP vom Ausgangswertbis Woche 6, Median (µg/ml)

Gesamt‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220)

GEMINI-3-Studie

Klinische Remission, Woche 6

Gesamt‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶ 12 % (n = 157) 15 %KI§ (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv 12 % (n = 50) 31 % (n = 51)

Klinische Remission, Woche 10

Gesamt 13 % (n = 207) 29 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶,‡ 12 % (n = 157) 27 % (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv 16 % (n = 50) 35 % (n = 51)

Anhaltende klinische Remission#¶

Gesamt 8 % (n = 207) 15 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶,‡ 8 % (n = 157) 12 % (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv 8 % (n = 50) 26 % (n = 51)

Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6

Gesamt^ 23 % (n = 207) 39 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en)‡ 22 % (n = 157) 39 % (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv^ 24 % (n = 50) 39 % (n = 51)

*p < 0,05†statistisch nicht signifikant‡sekundärer Endpunkt, wird mit vorgegebenen statistischen Testverfahren exploratorisch untersucht§statistisch nicht signifikant, die anderen Endpunkte wurden deshalb nicht statistisch getestet¶n = 157 für Placebo und n = 158 für Vedolizumab#anhaltende klinische Remission: klinische Remission in Woche 6 und 10^exploratorischer Endpunkt

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 2 für Woche 52

Vedolizumab i.v. Vedolizumab i.v.

Placebo alle 8 Wochen alle 4 Wochenn = 153* n = 154 n = 154

Klinische Remission 22 % 39 %† 36 %‡

Verbessertes klinisches Ansprechen 30 % 44 %‡ 45 %‡

Corticosteroid-freie klinische

Remission§ 16 % 32 %‡ 29 %‡

Anhaltende klinische Remission¶ 14 % 21 % 16 %

*Die Placebo-Gruppe umfasst jene Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab erhielten und von

Woche 6 bis Woche 52 in die Gruppe randomisiert wurden, die Placebo erhielt.†p < 0,001‡p < 0,05§Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Beginn der Studie orale Corticosteroideeingenommen hatten, die Corticosteroide ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer

Remission befanden.

Die Patientenzahlen waren n = 82 für Placebo, n = 82 für Vedolizumab alle 8 Wochen und n = 80 für

Vedolizumab alle 4 Wochen¶Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥ 80 % der Studientermine einschließlich demletzten Termin (Woche 52)

Bei den explorativen Analysen wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von

Corticosteroiden und Immunmodulatoren zusammen mit Vedolizumab auf die Induktion der

Remission untersucht. Bei Morbus Crohn schien die Kombinationsbehandlung, insbesondere diegleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden, die Remission wirksamer zu induzieren als

Vedolizumab allein oder in Kombination mit Immunmodulatoren, was in einem kleineren Unterschiedzu Placebo in der Remissionsrate resultierte. Die klinische Remissionsrate in Woche 6 betrug in

GEMINI 2 10 % (Unterschied zu Placebo 2 %, 95-%-KI: -6, 10) bei Verabreichung ohne

Corticosteroide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 14 %, 95-%-KI: -1, 29) beigleichzeitiger Verabreichung mit Corticosteroiden. In GEMINI 3 betrugen die klinischen

Remissionsraten 18 % in Woche 6 (Unterschied zu Placebo 3 %, 95-%-KI: -7, 13) bzw. 22 % in

Woche 10 (Unterschied zu Placebo 8 %, 95-%-KI: -3, 19) bei Verabreichung ohne Corticosteroide, im

Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 11 %, 95-%-KI: 2, 20) bzw. 35 % (Unterschied zu

Placebo 23 %, 95-%-KI: 12, 33) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Corticosteroiden. Diese

Wirkungen wurden unabhängig davon beobachtet, ob gleichzeitig Immunmodulatoren verabreichtwurden oder nicht.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. In

GEMINI 2 hatte etwa die Hälfte der Patienten zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonistenerhalten, die fehlgeschlagen war. Von diesen Patienten erzielten 28 %, die Vedolizumab alle8 Wochen erhielten, 27 %, die Vedolizumab alle 4 Wochen erhielten, und 13 %, die Placebo erhielten,in Woche 52 eine klinische Remission. Ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 29 %, 38 %bzw. 21 % erreicht und eine Corticosteroid-freie klinische Remission wurde bei 24 %, 16 % bzw. 0 %,erreicht.

Patienten, bei denen in der Studie GEMINI 2 in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, bliebenin der Studie und erhielten Vedolizumab alle 4 Wochen. In Woche 10 und Woche 14 wurde einverbessertes klinisches Ansprechen bei einem höheren Anteil der Patienten, die Vedolizumab erhielten(16 % und 22 %), beobachtet, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten (7 % und 12 %).

An diesen Zeitpunkten fanden sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen

Remission zwischen den Behandlungsgruppen. Analysen der klinischen Remission in Woche 52 bei

Patienten, die in Woche 6 Non-Responder waren, aber in Woche 10 oder Woche 14 ein Ansprechenzeigten, lassen darauf schließen, dass Non-Responder-Patienten mit Morbus Crohn möglicherweisevon einer Dosis Vedolizumab in Woche 10 profitieren.

Exploratorische Analysen in der Studie GEMINI 2 zeigten klinisch relevante Verbesserungen für diealle 4 Wochen und für die alle 8 Wochen mit Vedolizumab behandelten Patienten und die

Verbesserungen vom Ausgangswert bis Woche 52 waren im Vergleich mit der Placebo-Gruppesignifikant besser bei den EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werten, dem IBDQ-Gesamt-Score und den IBDQ-

Subskalen für Darmsymptome und Körperfunktion.

Studienerweiterung

Patienten, die in der Studie GEMINI 2 alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf

Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 23 % der Patientenin Woche 28 und bei 32 % der Patienten in Woche 52 erreicht.

Patienten, die nach der Behandlung mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2erreichten und dann in die Placebo-Gruppe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden und dienicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln underhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission in 46 %der Patienten bis Woche 28 und 41 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurden klinische Remission und klinisches Ansprechen bei

Patienten für bis zu 196 Wochen beobachtet.

Pouchitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab zur Behandlung erwachsener

Patienten mit chronischer Pouchitis wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie (EARNEST) nachgewiesen, bei der die Wirksamkeit in Woche 14 und

Woche 34 ausgewertet wurde. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich mindestens ein

Jahr vor der Randomisierung wegen Colitis ulcerosa einer Proktokolektomie mit ileoanaler

Pouchanastomose (ileal pouch anal anastomosis, IPAA) unterzogen und waren an einer aktivenchronischen Pouchitis erkrankt (definiert als Antibiotika-abhängig (rezidivierend) oder Antibiotika-refraktär), mit einem Ausgangswert des modifizierten Pouchitis Disease Activity Index (mPDAI) von≥ 5 und einem endoskopischen Subscore von ≥ 2. Alle Patienten erhielten vom Beginn der

Behandlung bis Woche 4 eine begleitende Antibiotikabehandlung mit zweimal täglich 500 mg

Ciprofloxacin. Die Patienten erhielten während der Studie je nach Bedarf zusätzliche

Antibiotikagaben, auch bei einem Aufflammen der Pouchitis.

Die Patienten (n = 102) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 300 mg

Vedolizumab intravenös oder Placebo intravenös, und zwar zur Einleitung der Behandlung in

Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle 8 Wochen bis Woche 30. Der primäre Endpunktwar als klinische Remission (ein mPDAI-Score < 5 und eine Verringerung des gesamtenmPDAI-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) bis Woche 14 definiert. Tabelle 6 zeigtdie Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte bis Woche 14 und Tabelle 7 zeigt die

Ergebnisse der sekundären Endpunkte bis Woche 34.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse der Studie EARNEST für Woche 14

Differenz

Placebo Vedolizumab i.v. Vedolizumab - Placebo (95-%-KI)

Endpunkt n = 51 n = 51 [Prozentpunkte]

Klinische Remission* 9,8 % 31,4 %† 21,6 (4,9; 37,5)

PDAI-Remission‡ 9,8 % 35,3 % 25,5 (8,0; 41,4)

Klinisches Ansprechen§ 33,3 % 62,7 % 29,4 (8,0; 47,6)

*Klinische Remission ist als mPDAI-Score < 5 und eine Verringerung des gesamten mPDAI-Scores um≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert†p < 0,05‡PDAI-Remission ist als PDAI-Score < 7 und eine Verringerung des PDAI-Scores um ≥ 3 Punkte gegenüberdem Ausgangswert definiert§Klinisches Ansprechen ist als eine Verringerung des mPDAI-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem

Ausgangswert definiert.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse der Studie EARNEST für Woche 34

Differenz

Placebo Vedolizumab IV Vedolizumab - Placebo (95-%-KI)

Endpunkt n = 51 n = 51 [Prozentpunkte]

Klinische Remission* 17,6 % 35,3 % 17,6 (0,3; 35,1)

PDAI-Remission‡ 17,6 % 37,3 % 19,6 (1,9; 37,0)

Klinisches Ansprechen§ 29,4 % 51 0 % 21,6 (1,9; 39,8)

*Klinische Remission ist als mPDAI-Score < 5 und eine Verringerung des gesamten mPDAI-Scores um≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert‡PDAI-Remission ist als PDAI-Score < 7 und eine Verringerung des PDAI-Scores um ≥ 3 Punkte gegenüberdem Ausgangswert definiert§Klinisches Ansprechen ist als eine Verringerung des mPDAI-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem

Ausgangswert definiert.

Etwa zwei Drittel der Patienten hatten zuvor eine Behandlung (der Colitis ulcerosa oder Pouchitis) mit

TNF-α-Antagonisten erhalten (33 in der Vedolizumab-Gruppe und 31 in der Placebogruppe). Vondiesen Patienten hatten 33,3 % in der Vedolizumab-Gruppe eine klinische Remission erreicht im

Vergleich zu 9,7 % in der Placebogruppe.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vedolizumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Pouchitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Einzel- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von Vedolizumab wurde bei gesunden Probandenund bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohnuntersucht. Die Pharmakokinetik von Vedolizumab ist bei Patienten mit Pouchitis nicht untersuchtworden, ist vermutlich aber ähnlich der von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitisulcerosa oder Morbus Crohn.

Bei den Patienten, denen in den Wochen 0 und 2 eine Dosis von 300 mg Vedolizumab als 30-minütigeintravenöse Infusion verabreicht wurde, betrug der mittlere Serum-Talspiegel in Woche 6 27,9 µg/ml(SD ± 15,51) bei den Patienten mit Colitis ulcerosa und 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) bei den Patienten mit

Morbus Crohn. In Studien mit intravenösem Vedolizumab erhielten die Patienten ab Woche 6 alle8 oder 4 Wochen 300 mg intravenöses Vedolizumab. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die

Serum-Talspiegel im Steady-State 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) bzw. 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). Bei

Patienten mit Morbus Crohn betrugen die Serum-Talspiegel im Steady-State 13,0 µg/ml (SD ± 9,08)bzw. 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen von Vedolizumabca. 5 Liter beträgt. Die Plasmaproteinbindung von Vedolizumab wurde nicht untersucht. Vedolizumabist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper und es wird nicht erwartet, dass er an Plasmaproteinebindet.

Vedolizumab passiert nach intravenöser Verabreichung nicht die Blut-Hirn-Schranke. Vedolizumab450 mg, intravenös verabreicht, war im Liquor cerebrospinalis von gesunden Probanden nichtnachweisbar.

Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage intravenöser und subkutaner Datenzeigen, dass die Clearance von Vedolizumab ca. 0,162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg)beträgt und es eine Serum-Halbwertszeit von 26 Tagen besitzt. Die genaue Eliminationsroute von

Vedolizumab ist nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass niedrige

Albuminwerte, ein höheres Körpergewicht sowie eine vorausgegangene Behandlung mit

Anti-TNF-Arzneimitteln zwar die Vedolizumab-Clearance erhöhen können, das Ausmaß dieser

Wirkungen aber nicht als klinisch relevant angesehen wird.

Vedolizumab zeigte bei Serum-Konzentrationen von mehr als 1 µg/ml eine lineare Pharmakokinetik.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus

Crohn keinen Einfluss des Alters auf die Clearance von Vedolizumab. Es wird nicht davonausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Clearance von Vedolizumab bei Patienten mit

Pouchitis hat. Formelle Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab wurden nicht durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, kanzerogenes Potential, Toxizität gegenüber Reproduktion und Entwicklunglassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Langzeit-Tierstudien mit Vedolizumab zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials wurden nichtdurchgeführt, da es keine aussagekräftigen pharmakologischen Modelle für monoklonale Antikörpergibt. In einer pharmakologisch relevanten Art (Cynomolgus-Affen) fanden sich in 13- und26-wöchigen Toxikologie-Studien keine Anzeichen für Zellhyperplasien oder eine systemische

Immunmodulation, die möglicherweise mit der Onkogenese in Verbindung gebracht werden könnte.

Darüber hinaus fanden sich in vitro keine Wirkungen von Vedolizumab auf die Proliferationsrate oder

Zytotoxizität einer menschlichen Tumorzelllinie, die α4β7-Integrin exprimiert.

Spezifische Fertilitätsstudien bei Tieren wurden mit Vedolizumab nicht durchgeführt. Bei

Cynomolgus-Affen ließen sich in einer Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe keine definitiven

Schlussfolgerungen über die männlichen Fortpflanzungsorgane ziehen. Angesichts der Tatsachen, dass

Vedolizumab bei Affen und Menschen nicht an männliches reproduktives Gewebe bindet und dasseine intakte männliche Fruchtbarkeit bei β7 Integrin-Knockout-Mäusen beobachtet wurde, ist jedochnicht zu erwarten, dass Vedolizumab die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Vedolizumab an trächtige Cynomolgus-Affen während der meisten Zeit der

Trächtigkeit ergab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung oder eine Wirkung auf die prä- oderpostnatale Entwicklung der Nachkommen bis zum Alter von 6 Monaten. Niedrige Konzentrationen(< 300 µg/l) Vedolizumab wurden 28 Tage postpartum in der Milch von 3 von 11 Cynomolgus-Affennachgewiesen, die alle 2 Wochen 100 mg/kg Vedolizumab erhielten. Bei Tieren, die 10 mg/kgerhielten, wurde Vedolizumab in der Milch nicht nachgewiesen.

L-Histidin

L-Histidin-Monohydrochlorid

L-Arginin-Hydrochlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Die Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung in der Durchstechflasche wurde über 8 Stunden bei2 °C - 8 °C nachgewiesen.

Die Stabilität der verdünnten Lösung in einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu

Injektionszwecken im Infusionsbeutel wurde über 12 Stunden bei 20 °C - 25 °C bzw. über 24 Stundenbei 2 °C - 8 °C nachgewiesen.

Die kombinierte Stabilität von Vedolizumab in der Durchstechflasche und in einer

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken im Infusionsbeutel beträgt 12 Stundenbei 20 °C - 25 °C oder 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C.

Ein 24-Stunden-Zeitraum kann bis zu 8 Stunden bei 2 °C - 8 °C für die rekonstituierte Lösung in der

Durchstechflasche und bis zu 12 Stunden bei 20 °C - 25 °C für die verdünnte Lösung im

Infusionsbeutel umfassen; der Infusionsbeutel muss allerdings während der verbleibenden Zeit biszum Ablauf der 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahrt werden.

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche bzw. die verdünnte Lösung im Infusionsbeutelnicht einfrieren.

Lagerbedingungen

Kühlschrank (2 °C - 8 °C) 20 °C - 25 °C

Rekonstituierte Lösung in der 8 Stunden Nicht aufbewahren1

Durchstechflasche

Verdünnte Lösung in einer 24 Stunden2,3 12 Stunden2

Natriumchloridlösung 9 mg/ml(0,9 %) zu Injektionszwecken1 Bis zu 30 Minuten sind für die Rekonstitution zulässig.2 Bei dieser Zeit wird vorausgesetzt, dass die rekonstituierte Lösung sofort in der Natriumchloridlösung 9 mg/ml(0,9 %) zu Injektionszwecken verdünnt und nur im Infusionsbeutel aufbewahrt wird. Die Zeit, in der dierekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche aufbewahrt wurde, sollte von der Zeit abgezogen werden, diedie Lösung im Infusionsbeutel aufbewahrt werden darf.3 Dieser Zeitraum kann bis zu 12 Stunden bei 20 °C - 25 °C umfassen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Durchstechflaschen (20 ml) aus

Typ-1-Glas mit einem Gummistopfen und Aluminiumbördelkappe, die durch eine Kunststoffkappegeschützt wird.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Hinweise für die Rekonstitution und Verdünnung1. Bei der Herstellung der Entyvio-Lösung zur intravenösen Infusion auf eine aseptische

Arbeitsweise achten.2. Verschlusskappe der Durchstechflasche entfernen und die obere Fläche mit einem

Alkoholtupfer abwischen. Vedolizumab mit 4,8 ml sterilem Wasser zur Injektion bei

Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) unter Verwendung einer Spritze mit einer 21-25 G-Nadelrekonstituieren.

3. Die Nadel durch die Mitte des Stopfens in die Durchstechflasche einführen und den

Flüssigkeitsstrom an die Wand der Durchstechflasche lenken, um eine übermäßige

Schaumbildung zu vermeiden.

4. Die Durchstechflasche für mindestens 15 Sekunden schwenken. Die Durchstechflasche nichtkräftig schütteln oder umdrehen.

5. Die Durchstechflasche bis zu 20 Minuten bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) zur Auflösung,und damit sich eventuell gebildeter Schaum absetzen kann, stehen lassen. Die

Durchstechflasche kann während dieser Zeit leicht geschwenkt und einer Sichtprüfungunterzogen werden, um zu überprüfen, ob der Inhalt bereits vollkommen gelöst ist. Wenn der

Inhalt nach 20 Minuten noch nicht vollständig aufgelöst ist, kann weitere 10 Minuten gewartetwerden.

6. Die rekonstituierte Lösung vor der Verdünnung visuell auf Partikel und eine Verfärbungprüfen. Die Lösung sollte klar oder leicht schillernd, farblos bis hellgelb und frei vonsichtbaren Partikeln sein. Die rekonstituierte Lösung darf nicht angewendet werden, wenn sieeine untypische Färbung aufweist oder Partikel enthält.

7. Nach dem Auflösen die Durchstechflasche vorsichtig 3 Mal umdrehen.

8. Dann sofort 5 ml (300 mg) des rekonstituierten Entyvio mit einer Spritze mit einer21-25G-Nadel aufziehen.

9. Die 5 ml (300 mg) der rekonstituierten Entyvio-Lösung zu 250 ml steriler

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken hinzufügen, und den

Infusionsbeutel vorsichtig durchmischen (es ist nicht erforderlich, vor der Zugabe von Entyvio,5 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken aus dem Infusionsbeutel zuentnehmen). Zu der vorbereiteten Infusionslösung oder dem intravenösen Infusionsset dürfenkeine anderen Arzneimittel hinzugefügt werden. Die Infusionslösung über einen Zeitraum von30 Minuten verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der Rekonstitution sollte die Infusionslösung so rasch wie möglich verwendet werden.

Verbliebene Restmengen der Infusionslösung bzw. der rekonstituierten Lösung nicht zur weiteren

Verwendung aufheben.

Jede Durchstechflasche darf nur einmal verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Pharma A/S

Delta Park 452665 Vallensbaek Strand

DänemarkmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/14/923/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 22. Mai 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Dezember 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.