Merkblatt ENTYVIO 108mg injektionslösung in einer fertigspritze

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 108 mg Vedolizumab in 0,68 ml.

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 108 mg Vedolizumab in 0,68 ml.

Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der durch rekombinante

DNA-Technik in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird.

Jede Entyvio 108 mg Fertigspritze oder jeder Fertigpen enthält 1,48 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Farblose bis gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 ± 0,3 und einer Osmolalität von315 - 430 mOsm/kg.

Entyvio wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwereraktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehrdarauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Entyvio wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehrdarauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Die Behandlung sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung inder Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn verfügt (siehe Abschnitt 4.4).

Den Patienten sollte die Gebrauchsinformation ausgehändigt werden.

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Die empfohlene Dosierung von subkutanem Vedolizumab als Erhaltungstherapie nach mindestens2 intravenösen Infusionen beträgt 108 mg, verabreicht als subkutane Injektion einmal alle 2 Wochen.

Die erste subkutane Dosis sollte anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis und danach alle2 Wochen verabreicht werden.

Intravenöse Dosierung, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation für Entyvio 300 mg Pulver für ein

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um zu bestimmen, ob Patienten, bei denen das Ansprechenwährend der Erhaltungstherapie mit subkutanem Vedolizumab abnimmt, von einer Erhöhung der

Dosierungsfrequenz profitieren würden.

Es liegen keine Daten zur Umstellung von Patienten von subkutanem Vedolizumab auf intravenöses

Vedolizumab während der Erhaltungstherapie vor.

Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Vedolizumab angesprochen haben, können Corticosteroidenach der üblichen Vorgehensweise reduziert und/oder abgesetzt werden.

Erneute Behandlung und versäumte Dosis/Dosen

Wenn die Behandlung mit subkutanem Vedolizumab unterbrochen wurde oder wenn ein Patienteine/mehrere geplante Dosis/Dosen subkutanes Vedolizumab versäumt hat, sollte dem Patientengeraten werden, die nächste subkutane Dosis so bald wie möglich und danach alle 2 Wochen zuinjizieren.

In klinischen Studien wurden die Behandlungspausen bis zu 46 Wochen ausgedehnt. Die Wirksamkeitwurde wiederhergestellt, ohne dass es bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit subkutanem

Vedolizumab zu einer erkennbaren Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen an der

Injektionsstelle kam (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich. Populationspharmakokinetische

Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Vedolizumab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Dosisempfehlungen können nichtgegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vedolizumab bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Entyvio Injektionslösung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen) ist nur zur subkutanen

Injektion bestimmt.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die korrekte Technik der subkutanen Injektion kann ein

Patient oder dessen Pflegeperson die subkutane Injektion mit Vedolizumab vornehmen, wenn derbehandelnde Arzt dies für angemessen hält. Ausführliche Anwendungshinweise für die Verabreichungmit der Fertigspritze oder dem Fertigpen sind in der Packungsbeilage enthalten.

Weitere Hinweise zur Vorbereitung und besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Handhabung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose (TBC), Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose undopportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe

Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

In klinischen Studien wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, deren Schweregrad in denmeisten Fällen mild bis mittelschwer war (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere Reaktion auftritt, muss die Verabreichungvon Vedolizumab sofort beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. (siehe

Abschnitt 4.3).

Vedolizumab ist ein Integrin-Antagonist mit selektiver Wirkung im Gastrointestinaltrakt, bei demkeine systemische immunsuppressive Aktivität nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder

Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (siehe Abschnitt 4.8). Bei

Patienten mit aktiven, schweren Infektionen darf die Behandlung nicht eingeleitet werden, bis die

Infektionen unter Kontrolle sind, und die Ärzte sollten in Betracht ziehen, die Behandlung bei solchen

Patienten abzusetzen, bei denen sich während der Langzeitbehandlung mit Vedolizumab eine schwere

Infektion entwickelt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Vedolizumab bei Patienten miteiner kontrollierten chronischen schweren Infektion oder einer Vorgeschichte von wiederkehrendenschweren Infektionen in Betracht gezogen wird. Die Patienten sollten vor, während und nach der

Behandlung engmaschig auf Infektionen überwacht werden.

Vedolizumab ist bei Patienten mit aktiver Tuberkulose kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor

Beginn der Behandlung mit Vedolizumab müssen die Patienten nach den lokalen Richtlinien auf

Tuberkulose untersucht werden. Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss eine geeignete

Behandlung mit Tuberkulostatika unter Einhaltung der lokalen Richtlinien eingeleitet werden, bevoreine Behandlung mit Vedolizumab begonnen wird. Bei Patienten, bei denen unter einer

Vedolizumab-Therapie eine Tuberkulose diagnostiziert wird, muss die Vedolizumab-Therapieunterbrochen werden, bis die Tuberkulose-Infektion abgeklungen ist.

Unter Therapie mit einigen Integrin-Antagonisten und einigen systemischen Immunsuppressiva wurdeeine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet, eine seltene und oft tödlichverlaufende opportunistische Infektion, die durch das John Cunningham (JC)-Virus verursacht wird.

Durch die Bindung an das α4β7-Integrin auf Lymphozyten, die in die Darmwand eindringen, übt

Vedolizumab eine immunsuppressive Wirkung spezifisch auf den Darm aus. Bei gesunden Probandenwurden zwar keine systemischen immunsuppressiven Wirkungen nachgewiesen, bei Patienten mitchronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind die systemischen Auswirkungen auf das

Immunsystem jedoch nicht bekannt.

Das medizinische Fachpersonal sollte Patienten unter Vedolizumab auf jedes neue Auftreten bzw. jede

Verschlechterung von neurologischen Symptomen überwachen und bei deren Auftreten eine

Überweisung an einen Neurologen in Betracht ziehen. Wenn eine PML vermutet wird, muss die

Behandlung mit Vedolizumab unterbrochen werden, und wenn sich die Diagnose bestätigt, muss die

Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.

Malignität

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn besteht ein erhöhtes Malignitätsrisiko.

Immunmodulatorische Arzneimittel können das Malignitätsrisiko erhöhen.

Vorangegangene und gleichzeitige Behandlung mit Biologika

Für Vedolizumab sind für Patienten, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden,keine Daten aus klinischen Studien vorhanden. Falls die Anwendung von Vedolizumab in dieser

Patientengruppe in Betracht gezogen wird, sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Patienten, die zuvor Natalizumab erhielten, sollten, wenn es der klinische Zustand des Patientenzulässt, in der Regel mindestens 12 Wochen warten, bevor eine Therapie mit Vedolizumab eingeleitetwird.

Über die gleichzeitige Anwendung von biologischen Immunsuppressiva mit Vedolizumab stehenkeine Daten aus klinischen Studien zur Verfügung. Daher wird die Verwendung von Vedolizumab beidiesen Patienten nicht empfohlen.

Lebendimpfstoffe und orale Impfstoffe

In einer Placebo-kontrollierten Studie an gesunden Probanden reduzierte eine Einzeldosis von 750 mg

Vedolizumab bei Personen, die intramuskulär mit 3 Dosen eines rekombinanten

Hepatitis-B-Oberflächen-Antigens geimpft wurden, nicht die schützende Immunität gegen

Hepatitis-B-Viren. Bei mit Vedolizumab behandelten Patienten wurden nach Einnahme eines oralen

Impfstoffes mit inaktivierten Cholera-Bakterien niedrigere Serokonversionsraten beobachtet. Die

Auswirkungen auf andere orale oder nasale Impfstoffe sind unbekannt. Es wird empfohlen, allen

Patienten vor Beginn der Therapie mit Vedolizumab alle Impfungen nach den aktuellen

Impfempfehlungen zu verabreichen. Patienten, die mit Vedolizumab behandelt werden, könnenweiterhin Impfungen mit inaktivierten oder abgetöteten Impfstoffen erhalten. Es gibt keine Daten über

Sekundärübertragungen von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Vedolizumaberhalten. Die Verabreichung von Grippe-Impfstoff sollte per Injektion nach der üblichen klinischen

Praxis erfolgen. Andere Lebendvakzine sollten unter der Behandlung mit Vedolizumab nurangewendet werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt.

Die Induktion einer Remission bei Morbus Crohn

Die Induktion der Remission bei Morbus Crohn kann bei einigen Patienten bis zu 14 Wochen dauern.

Die Gründe hierfür sind nicht vollständig bekannt, und hängen möglicherweise mit dem

Wirkmechanismus zusammen. Dies sollte berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mitschwerer aktiver Erkrankung, die zuvor nicht mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden (siehe auch

Abschnitt 5.1).

Die explorativen Subgruppen-Analysen der klinischen Studien weisen für Morbus Crohn darauf hin,dass Vedolizumab bei Patienten ohne gleichzeitige Behandlung mit Corticosteroiden weniger wirksamzur Induktion einer Remission bei Morbus Crohn sein könnte, als bei den Patienten, die gleichzeitig

Corticosteroide einnehmen (unabhängig von gleichzeitig verabreichten Immunmodulatoren, siehe

Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Gehalt an Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 1,48 mg Polysorbat 80 in jeder Entyvio 108 mg Fertigspritze oder jedem

Fertigpen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Vedolizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn untergleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurinund Methotrexat) und Aminosalizylaten untersucht. Populationspharmakokinetische Analysen deutendarauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung solcher Mittel keine klinisch relevante Wirkung aufdie Pharmakokinetik von Vedolizumab hatte. Die Wirkung von Vedolizumab auf die Pharmakokinetikvon häufig gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde nicht untersucht.

Lebendimpfstoffe und insbesondere oral verabreichte Lebendimpfstoffe sollten während einer

Behandlung mit Vedolizumab nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gebärfähige Frauen sollten zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete

Empfängnisverhütungsmethoden anwenden und diese mindestens 18 Wochen nach der letzten Gabefortführen.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vedolizumab bei Schwangerenvor.

In einer kleinen prospektiven Beobachtungsstudie an 99 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus

Crohn, die mit Vedolizumab behandelt wurden, betrug die Rate schwerer Geburtsfehler 7,4 % und5,6 % bei 76 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die mit anderen Biologika behandeltwurden (bereinigtes relatives Risiko (RR) 1,07, 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52).

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme soll möglichst eine Anwendung von Vedolizumab während der

Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt deutlich das potenzielle Risikofür die Mutter und den Fötus.

Vedolizumab wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf gestillte

Säuglinge sowie die Auswirkungen auf die Milchproduktion sind nicht bekannt. In einer reinen

Laktationsstudie, in der die Konzentration von Vedolizumab in der Muttermilch von stillenden Frauenmit aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die Vedolizumab erhielten, untersucht wurde, betrugdie Konzentration von Vedolizumab in der Muttermilch etwa 0,4 % bis 2,2 % der mütterlichen

Serumkonzentration aus früheren Studien mit Vedolizumab. Die geschätzte durchschnittliche

Tagesdosis von Vedolizumab, die der Säugling aufnahm, betrug 0,02 mg/kg/Tag, was etwa 21 % derkörpergewichtsbereinigten durchschnittlichen Tagesdosis der Mutter entspricht.

Beim Einsatz von Vedolizumab sind sowohl der Nutzen der Therapie für die stillende Mutter als auchdas potenzielle Risiko für das Kind zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Vedolizumab auf die menschliche Fertilität vor. Intierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nichtformell untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Vedolizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen, da bei einer kleinen Anzahl der Patienten Schwindelgefühl berichtet wurde.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektion deroberen Atemwege, Bronchitis, Influenza und Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber,

Ermüdung/Fatigue, Husten, Arthralgie.

Bei Patienten, die subkutan Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiedehinsichtlich des allgemeinen Sicherheitsprofils und der Nebenwirkungen im Vergleich zu dem

Sicherheitsprofil beobachtet, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtetwurde. Eine Ausnahme hiervon sind Reaktionen an der Injektionsstelle (bei subkutaner

Verabreichung).

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus den klinischen Studien undbisherigen Erfahrungen nach der Markteinführung und wird nach Organsystemen aufgelistet.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende

Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Nasopharyngitis

Erkrankungen Häufig Pneumonie,

Clostridium difficile-Infektion,

Bronchitis,

Gastroenteritis,

Infektion der oberen Atemwege,

Grippe,

Sinusitis,

Pharyngitis,

Herpes zoster

Gelegentlich Atemwegsinfektion,vulvovaginale Candidose,orale Candidose

Erkrankungen des Sehr selten anaphylaktische Reaktion,

Immunsystems anaphylaktischer Schock

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Parästhesie

Augenerkrankungen Gelegentlich verschwommenes Sehen

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, Häufig Schmerzen im Oropharynx,des Brustraums und Nasenverstopfung,

Mediastinums Husten

Nicht bekannt interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Häufig Analabszess,

Gastrointestinaltrakts Analfissur,

Übelkeit,

Dyspepsie,

Obstipation,

Bauch aufgetrieben,

Flatulenz,

Hämorrhoiden

Leber- und Häufig erhöhte Leberenzyme

Gallenerkrankungen Sehr selten Hepatitis

Erkrankungen der Haut und Häufig Ausschlag,des Unterhautgewebes Pruritus,

Ekzem,

Erythem,nächtliche Schweißausbrüche,

Akne

Gelegentlich Follikulitis

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie

Bindegewebs- und Häufig Muskelspasmen,

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen,muskuläre Schwäche,

Schmerzen in den Extremitäten

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Fieber,

Beschwerden am Ermüdung/Fatigue,

Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle

Gelegentlich Schüttelfrost,

Kältegefühl

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Schmerzen, Ödemen, Erythemen oder Pruritus)wurden bei 5,1 % der Patienten berichtet, die subkutanes Vedolizumab erhielten (gepoolte

Sicherheitsanalyse). Keine davon führte zum Abbruch der Studienbehandlung oder zu Änderungen des

Dosierungsschemas. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle klangen innerhalb von 1-4 Tagenvollständig ab. Es gab keine Berichte über Anaphylaxie nach subkutaner Verabreichung von

Vedolizumab.

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Vedolizumab betrug die

Infektionshäufigkeit 0,85 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten und0,70 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Infektionen umfassten in erster

Linie Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Diemeisten Patienten setzten die Behandlung mit Vedolizumab nach Abklingen der Infektion fort.

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Vedolizumab betrug die Häufigkeitvon schwerwiegenden Infektionen 0,07 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten

Patienten und 0,06 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Im zeitlichen Verlaufgab es keine signifikante Zunahme der Anzahl von schwerwiegenden Infektionen.

In kontrollierten Studien und der offenen Erweiterungsstudie mit intravenösem Vedolizumab bei

Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit tödlichem

Ausgang), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis berichtet.

In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Infektionsrate bei den mit Vedolizumabbehandelten Patienten bei 0,26 pro Patientenjahr. Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis,

Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis und Grippe.

In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Rate schwerer Infektionen bei den mitsubkutanem Vedolizumab behandelten Patienten bei 0,02 pro Patientenjahr.

In klinischen Studien mit intravenösem und subkutanem Vedolizumab war die Infektionsrate bei mit

Vedolizumab behandelten Patienten mit einem BMI von ≥ 30 kg/m² höher als bei Patienten mit einem

BMI von < 30 kg/m².

In klinischen Studien mit intravenösem und subkutanem Vedolizumab wurde bei mit Vedolizumabbehandelten Patienten, die vorher eine TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten, eine etwashöhere Inzidenz schwerer Infektionen gemeldet als bei Patienten, die zuvor keine

TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 10 mg/kg (etwa das 2,5-Fache der empfohlenen

Dosis) intravenös verabreicht. Während der klinischen Studien wurde keine dosislimitierende

Toxizität beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L04AG05.

Vedolizumab ist ein immunsuppressives Biologikum, das selektiv im Gastrointestinaltrakt wirkt. Es istein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das α4β7-Integrin bindet, welchesbevorzugt auf in die Darmwand eindringenden T-Helfer-Lymphozyten exprimiert wird. Durch die

Bindung an α4β7 auf bestimmten Lymphozyten hemmt Vedolizumab die Adhäsion dieser Zellen andas mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM-1), aber nicht an das vaskuläre

Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 wird hauptsächlich von den Darm-Endothelzellenexprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in Gewebeim Magen-Darm-Trakt. Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und hemmt nicht deren

Funktion.

Das α4β7-Integrin wird auf einer speziellen Untergruppe der Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert,die vorzugsweise in den Magen-Darm-Trakt (GI) migrieren und eine Entzündung verursachen, diecharakteristisch für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ist, die beide zu den chronisch-entzündlichenimmunologisch-bedingten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes gehören. Vedolizumab reduziertdie Entzündungen im Magen-Darm-Trakt bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Die

Hemmung der Interaktion von α4β7 mit MAdCAM‑1 durch Vedolizumab verhindert beinicht‑humanen Primaten die Migration von in den Darm einwandernden Gedächtnis-T‑Helfer-

Lymphozyten durch das vaskuläre Endothel in das Parenchymgewebe und induzierte eine reversible3‑fache Zunahme der Anzahl dieser Zellen im peripheren Blut. Der murine Vorläufer von

Vedolizumab linderte die Entzündung des Magen-Darm-Traktes bei Lisztaffen mit Colitis, die als

Modell für Colitis ulcerosa verwendet werden.

Bei gesunden Probanden, Patienten mit Colitis ulcerosa oder Patienten mit Morbus Crohn, nehmenunter Vedolizumab die Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B-Helfer- und zytotoxischen

T-Lymphozyten, Gesamt-Gedächtnis-T-Lymphozyten, Monozyten oder natürliche Killerzellen nichtzu, und im peripheren Blut lässt sich keine Leukozytose beobachten.

Vedolizumab beeinflusste die Immunabwehr und Entzündung des zentralen Nervensystems in einem

Modell für Multiple Sklerose, der Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis in nicht-humanen

Primaten nicht. Vedolizumab hatte bei Antigenprovokation in der Lederhaut und in Muskeln keinen

Einfluss auf die Immunantwort (siehe Abschnitt 4.4). Im Gegensatz dazu hemmte Vedolizumab beigesunden Probanden die Immunantwort auf eine Antigenprovokation im Magen-Darm-Trakt (siehe

Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit Vedolizumab können sich Antikörper gegen Vedolizumab bilden, diemeisten davon sind neutralisierende Antikörper. Die Bildung von Anti-Vedolizumab-Antikörpern gehtmit einer erhöhten Clearance von Vedolizumab und geringeren klinischen Remissionsraten einher.

In klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab in Dosierungen zwischen 0,2 und 10 mg/kgwurde > 95 % Sättigung der α4β7-Rezeptoren auf Untergruppen der an der Immunabwehr im Darmbeteiligten zirkulierenden Lymphozyten bei Patienten beobachtet.

Vedolizumab beeinflusste die Einwanderung von CD4+- und CD8+-Lymphozyten in das ZNS nicht:

Bei gesunden Probanden wurde im Liquor keine Veränderung des CD4+/CD8+-Verhältnisses vor undnach der Verabreichung von Vedolizumab beobachtet. Diese Daten sind übereinstimmend mit

Untersuchungen an nicht-humanen Primaten, bei denen keine Auswirkungen auf die Immunabwehrdes ZNS zu erkennen war.

Colitis ulcerosa - Vedolizumab zur intravenösen Verabreichung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab bei der Behandlung von erwachsenen

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mitendoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten

Studie nachgewiesen, die die Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 (GEMINI 1)untersuchte. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle

Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder des TNFα-Antagonisten

Infliximab (einschließlich primären Non-Respondern) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile

Dosen oraler Aminosalizylate, Corticosteroide und/oder immunmodulatorischer Arzneimittel erlaubt.

Für die Auswertung der Woche-6-Endpunkte wurden 374 Patienten doppelblind randomisiert (3:2)und erhielten in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunktwar der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Reduktion des

Mayo-Gesamt-Scores um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % vom Ausgangswert mit einer gleichzeitigen

Verringerung des rektalen Blutungs-Subscores von ≥ 1 Punkt oder rektaler Blutungs-Gesamt-Scorevon ≤ 1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären

Endpunkte.

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 1 für Woche 6

Placebo Vedolizumab

Endpunkt n = 149 n = 225

Klinisches Ansprechen 26 % 47 %*

Klinische Remission§ 5 % 17 %†

Abheilung der Schleimhaut¶ 25 % 41 %‡

*p < 0,0001†p ≤ 0,001‡p < 0,05§klinische Remission: Mayo-Gesamt-Score von ≤ 2 Punkte und kein individueller Subscore > 1 Punkt¶Abheilung der Schleimhaut: Endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1 Punkt

Der positive Effekt von Vedolizumab auf klinisches Ansprechen, Remission und Abheilung der

Schleimhaut wurde sowohl bei Patienten beobachtet, die vorher nicht mit TNFα-Antagonistenbehandelt wurden, als auch bei denen, bei denen eine vorausgegangene Behandlung mit einem

TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war.

In der Studie GEMINI 1 erhielten 2 Kohorten der Patienten Vedolizumab in Woche 0 und Woche 2:

Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten doppelblind entweder Vedolizumab 300 mgoder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open-Label-Behandlung mit Vedolizumab300 mg. Um die Wirksamkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 373 Patienten aus Kohorte 1 und 2,die mit Vedolizumab behandelt wurden, und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten,randomisiert (1:1:1) und erhielten doppelblind ab Woche 6 eine der folgenden Behandlungen:

Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen, Vedolizumab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle4 Wochen. Beginnend in Woche 6 mussten alle Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreichthatten und Corticosteroide erhielten, ein Corticosteroid-Ausschleichschema beginnen. Der primäre

Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Tabelle 3 zeigt die

Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 1 für Woche 52

Vedolizumabi.v. Vedolizumab i.v.

Placebo alle 8 Wochen alle 4 Wochen

Endpunkt n = 126* n = 122 n = 125

Klinische Remission 16 % 42 %† 45 %†

Anhaltendes klinisches Ansprechen¶ 24 % 57 %† 52 %†

Abheilung der Schleimhaut 20 % 52 %† 56 %†

Anhaltende klinische Remission# 9 % 20 %§ 24 %‡

Corticosteroid-freie klinische 14 % 31 %§ 45 %†

Remission♠

*Die Placebo-Gruppe umfasst jene Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab erhielten undvon Woche 6 bis Woche 52 in die Gruppe randomisiert wurden, die Placebo erhielt.†p < 0,0001‡p < 0,001§p < 0,05¶Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen in Woche 6 und 52#Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission in Woche 6 und 52♠Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Beginn der Studie orale Corticosteroideeingenommen hatten, die Corticosteroide ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer

Remission befanden. Die Patientenzahlen waren n = 72 für Placebo, n = 70 für Vedolizumab alle 8 Wochenund n = 73 für Vedolizumab alle 4 Wochen.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. Beietwa einem Drittel der Patienten hatte zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen.

Von diesen Patienten erzielten 37 %, die Vedolizumab alle 8 Wochen erhielten, 35 %, die

Vedolizumab alle 4 Wochen erhielten, und 5 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische

Remission. Verbesserungen bei anhaltendem klinischen Ansprechen (47 %, 43 %, 16 %), Abheilungder Schleimhaut (42 %, 48 %, 8 %), anhaltender klinischer Remission (21 %, 13 %, 3 %) und

Corticosteroid-freier klinischer Remission (23 %, 32 %, 4 %) wurden in der Gruppe festgestellt, beider eine vorausgegangene Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war und die mit

Vedolizumab alle 8 Wochen, Vedolizumab alle 4 Wochen bzw. Placebo behandelt wurden.

Patienten, bei denen in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie underhielten Vedolizumab alle 4 Wochen. Bei Verwendung von Mayo-Subscores wurde ein klinisches

Ansprechen in Woche 10 und Woche 14 bei einem höheren Prozentsatz von Vedolizumab-Patientenerreicht (32 % bzw. 39 %), im Vergleich zu Placebo-Patienten (15 % bzw. 21 %).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality Of Life, HRQOL) wurde mit dem

Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), einem krankheitsspezifischen Instrument, und

SF-36 und EQ-5D beurteilt, bei denen es sich um allgemeine Messinstrumente handelt. Dieexploratorischen Analysen zeigen klinisch relevante Verbesserungen in den Vedolizumab-Gruppen.

Die Verbesserungen waren im Vergleich zu der Placebo-Gruppe in Woche 6 und Woche 52 für

EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werte, alle IBDQ-Subskalen (Darmsymptome, Körperfunktion, emotionale

Funktion und soziale Funktion) und alle Subskalen des SF-36 einschließlich der Physical Component

Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) signifikant größer.

Studienerweiterung

Patienten, die alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen,konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Beidiesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 25 % der Patienten in Woche 28 und in

Woche 52 erreicht.

Patienten, die nach der Behandlung mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2erreichten und dann in die Placebo-Gruppe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden, und dienicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln underhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 45 %der Patienten bis Woche 28 und bei 36 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde der Nutzen der Vedolizumab-Behandlung, der mit

Mayo-Subscores, Erreichen einer klinischen Remission, und dem klinischen Ansprechen beurteiltwurde, für bis zu 196 Wochen nachgewiesen.

Colitis ulcerosa -Vedolizumab zur subkutanen Verabreichung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutanem Vedolizumab bei der Behandlung von erwachsenen

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mitendoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in einer randomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten

Studie nachgewiesen, in der die Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 52 untersucht wurden(VISIBLE 1). Bei den an der Studie VISIBLE 1 teilnehmenden Patienten (n = 383) hatte mindestenseine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder

TNFα-Antagonisten (einschließlich primärer Non-Responder), versagt. Stabile orale Dosen von

Aminosalicylaten, Corticosteroiden und/oder Immunmodulatoren waren als Begleitmedikation erlaubt.

Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf eine Open-Label-Behandlung mitintravenösem Vedolizumab erreichten, konnten randomisiert werden. Für die Auswertung der

Woche-52-Endpunkte wurden 216 (56,4 %) Patienten doppelblind randomisiert (2:1:1) und nacheinem der folgenden Schemata behandelt: subkutanes Vedolizumab 108 mg alle 2 Wochen,intravenöses Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen oder Placebo.

Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in den Vedolizumabgruppen und der

Placebogruppe ähnlich. Der Mayo-Score bei Baseline lag zwischen 9 und 12 (schwere Colitisulcerosa) bei etwa 62 % und zwischen 6 und 8 (mittelschwere Colitis ulcerosa) bei etwa 38 % dergesamten Studienpopulation.

Der primäre Endpunkt der Studie, die klinische Remission, war definiert als ein Mayo-Gesamt-Scorevon ≤ 2 Punkten mit keinem individuellen Subscore > 1 Punkt in Woche 52 bei Patienten, die in

Woche 6 der intravenösen Induktionstherapie mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen erreichthatten. Das klinische Ansprechen war definiert als eine Reduktion des Mayo-Gesamt-Scores um≥ 3 Punkte und ≥ 30 % im Vergleich zum Ausgangswert mit einer gleichzeitigen Verringerung des

Subscores für Rektalblutung um ≥ 1 Punkt oder ein absoluter Subscore für Rektalblutung ≤ 2 Punkteund kein individueller Subscore > 1 Punkt.

Tabelle 4 zeigt die ausgewerteten Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse der Studie VISIBLE 1 für Woche 52

Schätzungc des

Vedolizumab Vedolizumab Behandlungsunterb

Endpunkta Placebo s.c. 108 mg i.v.300 mg schieds cn = 56 alle 2 Wochen (95-%-KI) p-Wertn = 106 alle 8 Wochenn = 54 Vedolizumab s.c.

vs. Placebo

Klinische

Remissiond 14,3 % 46,2 % 42,6 % 32,3 (19,7; 45,0) p < 0,001

Abheilung der

Schleimhaute 21,4 % 56,6 % 53,7 % 35,7 (22,1; 49,3) p < 0,001

Anhaltendesklinisches 28,6 % 64,2 % 72,2 % 36,1 (21,2; 50,9) p < 0,001

Ansprechenf

Anhaltende klinische 5,4 % 15,1 % 16,7 % 9,7 (-6,6; 25,7) p = 0,076

Remissiong (n. s.)

Corticosteroid-freie

Remissionh 8,3 % 28,9 % 28,6 % 20,6 (-4,5; 43,7) p = 0,067(n. s.)aDie Endpunkte werden in der Reihenfolge dargestellt, in der die Tests mit vorgegebener Reihenfolge zur

Kontrolle von Typ-1-Fehlern bei 5 % durchgeführt wurden.bDie Placebogruppe umfasst diejenigen Patienten, die in Woche 0 und Woche 2 intravenöses Vedolizumaberhielten und zwischen Woche 6 und Woche 52 zu Placebo randomisiert wurden.cDie Schätzung des Behandlungsunterschieds und des p-Wertes für alle Endpunkte basiert auf der

Cochran-Mantel-Haenszel-Methode.dKlinische Remission: Mayo-Gesamt-Score von ≤ 2 Punkten und kein individueller Subscore > 1 Punkt in

Woche 52eAbheilung der Schleimhaut: endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1 PunktfAnhaltendes klinisches Ansprechen: klinisches Ansprechen in den Wochen 6 und 52gAnhaltende klinische Remission: klinische Remission in den Wochen 6 und 52hCorticosteroid-freie Remission: Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide eingenommen und die

Corticosteroide abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Anzahl der

Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide eingenommen hatten, betrug n = 24 unter Placebo, n = 45 untersubkutanem Vedolizumab und n = 21 unter intravenösem Vedolizumabn. s. = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert > 0,05)

Die primären und sekundären Endpunkte wurden in Subgruppen von Patienten analysiert, bei deneneine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie versagt hatte (37 %; n = 80), und Patienten, die zuvor nichtmit TNFα-Antagonisten behandelt worden waren (63 %; n = 136). Die Ergebnisse der in diesen

Subgruppen mit Placebo bzw. subkutanem Vedolizumab behandelten Patienten sind in Tabelle 5dargestellt.

Tabelle 5. Ergebnisse der Studie VISIBLE 1 für Woche 52 analysiert nach Ansprechen auf einefrühere TNFα-Antagonisten-Therapie

Behandlung einmal alle 2 Wochen

Placebo Vedolizumab s.c. 108 mg

Versagen früherer TNFα-Antagonisten-Therapie n = 19 n = 39

Klinische Remission 5,3 % 33,3 %

Abheilung der Schleimhaut 5,3 % 46,2 %

Anhaltendes klinisches Ansprechen 15,8 % 66,7 %

Anhaltende klinische Remission 0 % 2,6 %

Corticosteroid-freie klinische Remissiona 8,3 % 27,3 %

Keine vorherige Behandlung mit n = 37 n = 67

TNFα-Antagonisten

Klinische Remission 18,9 % 53,7 %

Abheilung der Schleimhaut 29,7 % 62,7 %

Anhaltendes klinisches Ansprechen 35,1 % 62,7 %

Anhaltende klinische Remission 8,1 % 22,4 %

Corticosteroid-freie klinische Remissionb 8,3 % 30,4 %aDie Anzahl der Patienten, bei denen eine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie versagt hatte und die bei

Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 12 für Placebo, n = 22 für subkutanes VedolizumabbDie Anzahl der Patienten, die keine frühere Behandlung mit TNFα-Antagonisten erhalten hatten und die bei

Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 12 für Placebo und n = 23 für subkutanes Vedolizumab.

Die Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease

Questionnaire (IBDQ), einem krankheitsspezifischen Instrument, und dem allgemeinen Fragebogenzur Lebensqualität EuroQol-5-Dimension (EQ-5D, einschließlich EQ-5D-VAS) bewertet. Die

Arbeitsproduktivität wurde mit dem Fragebogen zur Arbeitsproduktivität und Beeinträchtigung der

Aktivität (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, WPAI-UC) bewertet. Die

Verbesserungen der Werte bezogen auf IBDQ, EQ-5D und WPAI-UC wurden bei den Patienten, diemit subkutanem Vedolizumab behandelt wurden, in Woche 52 in stärkerem Maße aufrechterhalten alsbei den Patienten unter Placebo.

Studienerweiterung

Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten, konnten an einer offenen

Erweiterungsstudie zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mitsubkutanem Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn teilnehmen.

Die klinische Remission in der offenen Erweiterungsstudie wurde als ein partieller Mayo-Score von≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1 Punkt definiert.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde bei Patienten mit Colitis ulcerosa eine klinische

Remission von bis zu 264 Wochen beobachtet.

Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten und subkutanes Vedolizumab zur

Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung75,4 % (52/69).

Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten und intravenöses Vedolizumab zur

Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung(52 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung) 68,6 % (24/35).

Patienten der Studie VISIBLE 1, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, erhielten einedritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch intravenöse Infusion in Woche 6. Von den Patienten, die in

Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch intravenöse Infusion erhielten, erreichten79,7 % (114/143) in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches

Ansprechen erreichten, konnten an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten alle2 Wochen subkutan Vedolizumab 108 mg. Bei diesen Patienten lag die klinische Remissionsrate nach62 Wochen Behandlung (14 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung)bei 35,5 % (38/107).

Patienten in der Studie VISIBLE 1, die aufgrund eines Therapieversagens vorzeitig aus der Studieausschieden, konnten ebenfalls an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhieltenwöchentlich 108 mg Vedolizumab subkutan. Nach 48 Wochen subkutaner Behandlung in der offenen

Erweiterungsstudie betrug die klinische Remissionsrate 16,0 % (4/25).

Morbus Crohn - Vedolizumab zur intravenösen Verabreichung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab für die Behandlung von erwachsenen

Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn Disease Activity Index[CDAI] Punktzahl von 220 bis 450) wurde in 2 Studien (GEMINI 2 und 3) untersucht. Bei den an der

Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich

Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten (einschließlich primärer

Non-Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile orale Dosen von Corticosteroiden,

Immunmodulatoren und Antibiotika erlaubt.

Die Studie GEMINI 2 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, deren

Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 untersucht wurden. Die Patienten (n = 368)wurden randomisiert (3:2) und erhielten doppelblind 2 Dosen Vedolizumab 300 mg oder Placebo in

Woche 0 und Woche 2. Die 2 primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer

Remission (definiert als CDAI-Score ≤ 150 Punkte) in Woche 6 und der Anteil der Patienten mitverbessertem klinischen Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte vom

Ausgangswert) in Woche 6 (siehe Tabelle 6).

Die Studie GEMINI 2 umfasste 2 Kohorten von Patienten, die in Woche 0 und 2 Vedolizumaberhielten: Die Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten doppelblind entweder

Vedolizumab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open-Label-Behandlungmit Vedolizumab 300 mg. Um die Wirksamkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 461 Patienten aus

Kohorte 1 und 2, die mit Vedolizumab behandelt wurden und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen(definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 70 Punkte vom Ausgangswert) erreicht hatten,randomisiert (1:1:1) und erhielten doppelblind ab Woche 6 eine der folgenden Behandlungen:

Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen, Vedolizumab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle4 Wochen. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurdeein Corticosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patientenin klinischer Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 7).

Die Studie GEMINI 3 war eine zweite randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, diedie Wirksamkeit in Woche 6 und Woche 10 in der Subgruppe von Patienten untersuchte, bei denenmindestens eine konventionelle Therapie und eine Therapie mit TNFα-Antagonisten versagt hatte(einschließlich primärer Non-Responder) sowie in der Gesamtpopulation, die auch Patienten umfasste,bei denen mindestens eine konventionelle Therapie versagt hatte und die keine Behandlung mit

TNFα-Antagonisten erhalten hatten. Die Patienten (n = 416), bei denen es sich zu ca. 75 % um

Patienten handelte, bei denen eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war, wurdenrandomisiert (1:1) und erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 doppelblind entweder Vedolizumab 300 mgoder Placebo. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 6in der Subgruppe, bei denen die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt hatte. Wie in Tabelle 6angegeben, zeigen explorative Analysen, dass, obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde,klinisch bedeutsame Ergebnisse beobachtet wurden.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse der Studien GEMINI 2 und 3 für Woche 6 und Woche 10

Studie

Endpunkt Placebo Vedolizumab i.v.

GEMINI-2-Studie

Klinische Remission, Woche 6

Gesamt 7 % (n = 148) 15 %* (n = 220)

Versagen von TNFα-Antagonist(en) 4 % (n = 70) 11 % (n = 105)

TNFα-Antagonist(en) naïv 9 % (n = 76) 17 % (n = 109)

Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6

Gesamt 26 % (n = 148) 31 %† (n = 220)

Versagen von TNFα-Antagonist(en) 23 % (n = 70) 24 % (n = 105)

TNFα-Antagonist(en) naïv 30 % (n = 76) 42 % (n = 109)

Veränderung der Serum-CRP vom

Ausgangswert bis Woche 6, Median (µg/mL)

Gesamt‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220)

GEMINI-3-Studie

Klinische Remission, Woche 6

Gesamt‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶ 12 % (n = 157) 15 %§ (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv 12 % (n = 50) 31 % (n = 51)

Klinische Remission, Woche 10

Gesamt 13 % (n = 207) 29 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶,‡ 12 % (n = 157) 27 % (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv 16 % (n = 50) 35 % (n = 51)

Anhaltende klinische Remission#¶

Gesamt 8 % (n = 207) 15 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶,‡ 8 % (n = 157) 12 % (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv 8 % (n = 50) 26 % (n = 51)

Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6

Gesamt^ 23 % (n = 207) 39 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en)‡ 22 % (n = 157) 39 % (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv^ 24 % (n = 50) 39 % (n = 51)

*p < 0,05†statistisch nicht signifikant‡sekundärer Endpunkt, wird mit vorgegebenen statistischen Testverfahren exploratorisch untersucht§statistisch nicht signifikant, die anderen Endpunkte wurden deshalb nicht statistisch getestet¶n = 157 für Placebo und n = 158 für Vedolizumab#anhaltende klinische Remission: klinische Remission in Woche 6 und 10^exploratorischer Endpunkt

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 2 für Woche 52

Vedolizumab, i.v. Vedolizumab i.v.

Placebo alle 8 Wochen alle 4 Wochenn = 153* n = 154 n = 154

Klinische Remission 22 % 39 %† 36 %‡

Verbessertes klinisches Ansprechen 30 % 44 %‡ 45 %‡

Corticosteroid-freie klinische

Remission§ 16 % 32 %‡ 29 %‡

Anhaltende klinische Remission¶ 14 % 21 % 16 %

*Die Placebo-Gruppe umfasst jene Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab erhielten und von

Woche 6 bis Woche 52 in die Gruppe randomisiert wurden, die Placebo erhielt.

†p < 0,001‡p < 0,05§Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Beginn der Studie orale Corticosteroideeingenommen hatten, die Corticosteroide ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer

Remission befanden. Die Patientenzahlen waren n = 82 für Placebo, n = 82 für Vedolizumab alle 8 Wochen undn = 80 für Vedolizumab alle 4 Wochen¶Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥ 80 % der Studientermine einschließlich dem letzten

Termin (Woche 52)

Bei den explorativen Analysen wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von

Corticosteroiden und Immunmodulatoren zusammen mit Vedolizumab auf die Induktion der

Remission untersucht. Bei Morbus Crohn schien die Kombinationsbehandlung, insbesondere diegleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden, die Remission wirksamer zu induzieren als

Vedolizumab allein oder in Kombination mit Immunmodulatoren, was in einem kleineren Unterschiedzu Placebo in der Remissionsrate resultierte. Die klinische Remissionsrate in Woche 6 betrug in

GEMINI 2 10 % (Unterschied zu Placebo 2 %, 95-%-KI: -6, 10) bei Verabreichung ohne

Corticosteroide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 14 %, 95-%-KI: -1, 29) beigleichzeitiger Verabreichung mit Corticosteroiden. In GEMINI 3 betrugen die klinischen

Remissionsraten 18 % in Woche 6 (Unterschied zu Placebo 3 %, 95-%-KI: -7, 13) bzw. 22 % in

Woche 10 (Unterschied zu Placebo 8 %, 95-%-KI: -3, 19) bei Verabreichung ohne Corticosteroide, im

Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 11 %, 95-%-KI: 2, 20) bzw. 35 % (Unterschied zu

Placebo 23 %, 95-%-KI: 12, 33) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Corticosteroiden. Diese

Wirkungen wurden unabhängig davon beobachtet, ob gleichzeitig Immunmodulatoren verabreichtwurden oder nicht.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. In

GEMINI 2 hatte etwa die Hälfte der Patienten zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonistenerhalten, die fehlgeschlagen war. Von diesen Patienten erzielten 28 %, die Vedolizumab alle8 Wochen erhielten, 27 %, die Vedolizumab alle 4 Wochen erhielten, und 13 %, die Placebo erhielten,in Woche 52 eine klinische Remission. Ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 29 %, 38 %bzw. 21 % erreicht und eine Corticosteroid-freie klinische Remission wurde bei 24 %, 16 % bzw. 0 %,erreicht.

Patienten, bei denen in der Studie GEMINI 2 in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, bliebenin der Studie und erhielten Vedolizumab alle 4 Wochen. In Woche 10 und Woche 14 wurde einverbessertes klinisches Ansprechen bei einem höheren Anteil der Patienten, die Vedolizumab erhielten(16 % und 22 %), beobachtet, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten (7 % und 12 %).

An diesen Zeitpunkten fanden sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen

Remission zwischen den Behandlungsgruppen. Analysen der klinischen Remission in Woche 52 bei

Patienten, die in Woche 6 Non-Responder waren, aber in Woche 10 oder Woche 14 ein Ansprechenzeigten, lassen darauf schließen, dass Non-Responder-Patienten mit Morbus Crohn möglicherweisevon einer Dosis Vedolizumab in Woche 10 profitieren.

Exploratorische Analysen in der GEMINI-2-Studie zeigten klinisch relevante Verbesserungen für diealle 4 Wochen und für die alle 8 Wochen mit Vedolizumab behandelten Patienten und die

Verbesserungen vom Ausgangswert bis Woche 52 waren im Vergleich mit der Placebo-Gruppesignifikant besser bei den EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werten, dem IBDQ-Gesamt-Score und den

IBDQ-Subskalen für Darmsymptome und Körperfunktion.

Studienerweiterung

Patienten, die in der Studie GEMINI 2 alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf

Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 23 % der Patientenin Woche 28 und bei 32 % der Patienten in Woche 52 erreicht.

Patienten, die nach der Behandlung mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2erreichten und dann in die Placebo-Gruppe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden und dienicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln underhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission in 46 %der Patienten bis Woche 28 und 41 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurden klinische Remission und klinisches Ansprechen bei

Patienten für bis zu 196 Wochen beobachtet.

Morbus Crohn - Vedolizumab zur subkutanen Verabreichung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutanem Vedolizumab bei der Behandlung von erwachsenen

Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score von 220 bis 450)wurde in einer randomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, in der die

Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 52 untersucht wurden (VISIBLE 2). Die an der Studie VISIBLE 2teilnehmenden Patienten (n = 644) wiesen in Bezug auf eine konventionelle Therapie, einschließlich

Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten, ein unzureichendes Ansprechen,den Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit auf (einschließlich primärer

Non- Responder). Stabile orale Dosen von Aminosalicylaten, Corticosteroiden und/oder

Immunmodulatoren waren als Begleitmedikation erlaubt.

Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die Open-Label-Behandlung mitintravenösem Vedolizumab erreichten, konnten randomisiert werden. Für die Auswertung der

Woche-52-Endpunkte wurden 409 (64 %) Patienten randomisiert und doppelblind (2:1) der

Behandlung mit subkutanem Vedolizumab 108 mg (n = 275) oder subkutanem Placebo (n = 134) alle2 Wochen zugewiesen.

Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in den Vedolizumabgruppen und der

Placebogruppe ähnlich. Der CDAI-Score bei Baseline betrug bei etwa 41 % der gesamten

Studienpopulation > 330 (schwerer Morbus Crohn) und bei etwa 59 % ≤ 330 (mittelschwerer Morbus

Crohn).

Ab Woche 6 mussten alle Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreicht hatten (definiert als eine

Abnahme um ≥ 70 Punkte des CDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert) und Corticosteroideerhielten, ein Corticosteroid-Ausschleichschema beginnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der

Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤ 150) in Woche 52. Die sekundären Endpunktewaren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Abnahme von ≥ 100

Punkten des CDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert) in Woche 52, der Anteil der Patienten mit

Corticosteroid-freier Remission (Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide einnahmen, die

Corticosteroide abgesetzt hatten und sich in klinischer Remission befanden) in Woche 52 und der

Anteil der zuvor nicht mit TNFα-Antagonisten behandelten Patienten, die in Woche 52 eine klinische

Remission erreichten (CDAI-Score ≤ 150). Tabelle 8 zeigt die ausgewerteten Ergebnisse der primärenund sekundären Endpunkte.

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse der Studie VISIBLE 2 für Woche 52

Vedolizumab Schätzung‡ dess.c. 108 mg Behandlungsuntersc†

Endpunkt* Placebo hieds ‡n = 134 alle 2 Wochen p-Wertn = 275 (95-%-KI)

Vedolizumab s.c. vs.

Placebo

Klinische Remission§ 34,3 % 48,0 % 13,7 (3,8; 23,7) p = 0,008

Verbessertes klinisches p = 0,167

Ansprechen# 44,8 % 52,0 % 7,3 (-3,0; 17,5)(n. s.)

Corticosteroid-freie

Remission** 18,2 % 45,3 % 27,1 (11,9; 42,3) p = 0,002‡‡

Klinische Remission bei

Patienten, die zuvor nicht mit

TNFα-Antagonisten 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3) p = 0,591‡‡behandelt wurden††

*Die Endpunkte werden in der Reihenfolge dargestellt, in der die Tests mit vorgegebener Reihenfolge zur

Kontrolle von Typ-1-Fehlern bei 5 % durchgeführt wurden.†Die Placebogruppe umfasst diejenigen Patienten, die in Woche 0 und Woche 2 intravenöses Vedolizumaberhielten und zwischen Woche 6 und Woche 52 zu Placebo randomisiert wurden.‡Die Schätzung des Behandlungsunterschieds und des p-Wertes für alle Endpunkte basiert auf der

Cochran-Mantel-Haenszel-Methode.§Klinische Remission: CDAI-Score ≤ 150 in Woche 52#Verbessertes klinisches Ansprechen: Abnahme um ≥ 100 Punkte des CDAI-Scores gegenüber dem

Ausgangswert (Woche 0) in Woche 52

**Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide eingenommen,die Corticosteroide abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Anzahl der

Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 44 unter Placebo und n = 95 untersubkutanem Vedolizumab.††Klinische Remission: (CDAI-Score ≤ 150, in Woche 52) bei Patienten, die zuvor keine

TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten (n = 63 Placebo; n = 107 subkutanes Vedolizumab‡‡nominaler p-Wertn. s. = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert > 0,05)

Die primären und sekundären Endpunkte wurden in Subgruppen von Patienten analysiert, die keinefrühere TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten (42 %; n = 170), bei denen eine frühere

TNFα-Antagonisten-Therapie versagt hatte (51 %; n = 210) und Patienten, bei denen eine frühere

TNFα-Antagonisten-Therapie durchgeführt worden war, die jedoch nicht versagt hatte (7 %; n = 29).

Die Ergebnisse der in diesen Subgruppen mit Placebo und subkutanem Vedolizumab behandelten

Patienten sind in den Tabellen 9 und 10 dargestellt.

Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse für Woche 52 der Studie VISIBLE 2 für Patienten, dienicht mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden

Behandlungsunterschied

Vedolizumab s.c. 108 mg (95-%-KI)

Placebo alle 2 Wochen Vedolizumab s.c. vs.

Endpunkt n = 63 n = 107 Placebo

Klinische Remission 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3)

Verbessertes klinisches 47,6 % 54,2 % 4,4 (-11,6; 20,3)

Ansprechen

Corticosteroid-freie 22,8 (-3,2; 46,8)

Remission** 18,2 % 41,0 %

**Die Anzahl der Patienten, die keine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten und die bei

Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 22 für Placebo und n = 39 für subkutanes Vedolizumab.

Tabelle 10. Wirksamkeitsergebnisse für Woche 52 der Studie VISIBLE 2 für Patienten, beidenen die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt hatte

Behandlungsunterschied

Vedolizumab s.c. 108 mg (95-%-KI)

Placebo alle 2 Wochen Vedolizumab s.c. vs.

Endpunkt n = 59 n = 151 Placebo

Klinische Remission 28,8 % 46,4 % 17,6 (3,8; 31,4)

Verbessertes klinisches 45,8 % 49,0 % 3,2 (-11,8; 18,2)

Ansprechen

Corticosteroid-freie 31,2 (5,2; 54,5)

Remission** 15,0 % 46,2 %

**Die Anzahl der Patienten, bei denen eine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie versagt hatte und die bei

Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 20 für Placebo und n = 52 für subkutanes Vedolizumab.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des krankheitsspezifischen Fragebogens

IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) und dem Messinstrument zur allgemeinen

Erhebung des Gesundheitszustandes EQ‑5D (einschließlich EQ‑5D-VAS) bewertet. Die

Arbeitsproduktivität wurde mit dem WPAI-CD-Index erfasst. In Woche 52 zeigten Patienten, diesubkutanes Vedolizumab erhielten, anhaltendere Verbesserungen bei den IBDQ-, EQ-5D- und WPAI-

CD-Werten als jene, die ein Placebo erhielten.

Studienerweiterung

Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abgeschlossen hatten, konnten an einer offenen

Erweiterungsstudie zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mitsubkutanem Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn teilnehmen.

Die klinische Remission in der offenen Erweiterungsstudie wurde als Harvey-Bradshaw-Index (HBI)mit < 4 Punkten definiert.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde bei Morbus-Crohn-Patienten eine klinische Remission vonbis zu 264 Wochen beobachtet.

Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abgeschlossen hatten und subkutanes Vedolizumab zur

Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung(intravenöse Induktion gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie) in der offenen Erweiterungsstudie58,2 % (92/158).

Patienten in der VISIBLE-2-Studie, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, sollten in

Woche 6 eine dritte Dosis mit 300 mg Vedolizumab als intravenöse Infusion erhalten. Von den

Patienten, die in Woche 6 eine dritte Dosis mit 300 mg Vedolizumab als intravenöse Infusionerhielten, erreichten 65,1 % (125/192) in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in

Woche 14 ein klinisches Ansprechen erzielten, konnten an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmenund erhielten alle zwei Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Bei diesen Patienten betrug dieklinische Remissionsrate nach 62 Wochen Behandlung in der offenen Erweiterungsstudie(14 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung) 49,2 % (58/118).

Patienten in der Studie VISIBLE 2, die aufgrund eines Therapieversagens vorzeitig aus der Studieausschieden, konnten ebenfalls an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhieltenwöchentlich 108 mg Vedolizumab subkutan. Nach 48 Wochen subkutaner Behandlung in der offenen

Erweiterungsstudie betrug die klinische Remissionsrate 17,6 % (12/68).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vedolizumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Einzel- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von Vedolizumab wurde bei gesunden Probandenund bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohnuntersucht.

Bei den Patienten, denen in den Wochen 0 und 2 eine Dosis von 300 mg intravenösem Vedolizumabals 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurde, betrug der mittlere Serum-Talspiegel in

Woche 6 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) bei den Patienten mit Colitis ulcerosa und 26,8 µg/ml (SD ± 17,45)bei den Patienten mit Morbus Crohn. In Studien mit intravenösem Vedolizumab erhielten die

Patienten ab Woche 6 alle 8 oder 4 Wochen 300 mg intravenöses Vedolizumab. Bei Patienten mit

Colitis ulcerosa betrugen die Serum-Talspiegel im Steady-State 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) bzw.38,3 µg/ml (SD ± 24,43). Bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die Serum-Talspiegel im

Steady-State 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) bzw. 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

In Studien an Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, denen ab Woche 6 subkutanes

Vedolizumab verabreicht wurde, erhielten die Patienten alle 2 Wochen 108 mg subkutanes

Vedolizumab. Die mittleren Serum-Talspiegel im Steady-State betrugen 35,8 µg/ml (SD ± 15,2) bei

Patienten mit Colitis ulcerosa und 31,4 µg/ml (SD ± 14,7) bei Patienten mit Morbus Crohn. Die

Bioverfügbarkeit von Vedolizumab nach subkutaner Einzeldosis-Verabreichung von 108 mg lag im

Vergleich zur intravenösen Einzeldosis-Verabreichung bei etwa 75 %. Die mediane Zeit bis zum

Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug 7 Tage (Bereich 3 bis 14 Tage), und diemittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) betrug 15,4 µg/ml (SD ± 3,2).

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen von Vedolizumabca. 5 Liter beträgt. Die Plasmaproteinbindung von Vedolizumab wurde nicht untersucht. Vedolizumabist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper und es wird nicht erwartet, dass er an Plasmaproteinebindet.

Vedolizumab passiert nach intravenöser Verabreichung nicht die Blut-Hirn-Schranke. Vedolizumab450 mg, intravenös verabreicht, war im Liquor cerebrospinalis von gesunden Probanden nichtnachweisbar.

Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage intravenöser und subkutaner Datenzeigen, dass die Clearance von Vedolizumab ca. 0,162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg)beträgt und es eine Serum-Halbwertszeit von 26 Tagen besitzt. Die genaue Eliminationsroute von

Vedolizumab ist nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass niedrige

Albuminwerte, ein höheres Körpergewicht sowie eine vorausgegangene Behandlung mit

Anti-TNF-Arzneimitteln zwar die Vedolizumab-Clearance erhöhen können, das Ausmaß dieser

Wirkungen aber nicht als klinisch relevant angesehen wird.

Vedolizumab zeigte bei Serum-Konzentrationen von mehr als 1 µg/ml eine lineare Pharmakokinetik.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus

Crohn keinen Einfluss des Alters auf die Clearance von Vedolizumab. Formelle Studien zur

Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetikvon Vedolizumab wurden nicht durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, kanzerogenes Potential, Toxizität gegenüber Reproduktion und Entwicklunglassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Langzeit-Tierstudien mit Vedolizumab zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials wurden nichtdurchgeführt, da es keine aussagekräftigen pharmakologischen Modelle für monoklonale Antikörpergibt. In einer pharmakologisch relevanten Art (Cynomolgus-Affen) fanden sich in 13- und26-wöchigen Toxikologie-Studien keine Anzeichen für Zellhyperplasien oder eine systemische

Immunmodulation, die möglicherweise mit der Onkogenese in Verbindung gebracht werden könnte.

Darüber hinaus fanden sich in vitro keine Wirkungen von Vedolizumab auf die Proliferationsrate oder

Zytotoxizität einer menschlichen Tumorzelllinie, die α4β7-Integrin exprimiert.

Spezifische Fertilitätsstudien bei Tieren wurden mit Vedolizumab nicht durchgeführt. Bei

Cynomolgus-Affen ließen sich in einer Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe keine definitiven

Schlussfolgerungen über die männlichen Fortpflanzungsorgane ziehen. Angesichts der Tatsachen, dass

Vedolizumab bei Affen und Menschen nicht an männliches reproduktives Gewebe bindet und dasseine intakte männliche Fruchtbarkeit bei β7 Integrin-Knockout-Mäusen beobachtet wurde, ist jedochnicht zu erwarten, dass Vedolizumab die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Vedolizumab an trächtige Cynomolgus-Affen während der meisten Zeit der

Trächtigkeit ergab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung oder eine Wirkung auf die prä- oderpostnatale Entwicklung der Nachkommen bis zum Alter von 6 Monaten. Niedrige Konzentrationen(< 300 µg/l) Vedolizumab wurden 28 Tage postpartum in der Milch von 3 von 11 Cynomolgus-Affennachgewiesen, die alle 2 Wochen 100 mg/kg Vedolizumab erhielten. Bei Tieren, die 10 mg/kgerhielten, wurde Vedolizumab in der Milch nicht nachgewiesen.

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Natriumcitrat-Dihydrat (E 331)

L-Histidin

L-Histidin-Monohydrochlorid

L-Arginin-Hydrochlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Die Fertigspritzen oder Fertigpens im Umkarton aufbewahren,um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Bei Bedarf kann eine einzelne Fertigspritze bzw. ein einzelner Fertigpen bis zu 7 Tage lichtgeschütztaußerhalb des Kühlschranks bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Verwenden Siedie Fertigspritze oder den Fertigpen nicht, wenn diese länger als 7 Tage außerhalb des Kühlschranksaufbewahrt wurden.

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Injektionslösung in einer Spritze aus Typ-I-Glas mit einem Volumen von 1 ml und einer festen,dünnwandigen, 1,27 cm langen 27G-Nadel. Die Spritze hat eine von einer Kunststoffhülle eingefasste

Nadelschutzkappe aus Gummi und einen Gummistopfen.

Die Fertigspritze mit Vedolizumab zur subkutanen Verabreichung ist ein

Einzeldosis-Dosierungssystem zur Verabreichung von Arzneimitteln mit manueller Injektion. Jede

Fertigspritze ist mit einer Sicherheitsvorrichtung ausgestattet, die nach Abschluss der Injektion eine

Schutzvorrichtung über der Nadel ausfährt und verriegelt.

Packungen mit 1 oder 2 Fertigspritzen sowie Bündelpackungen mit 6 Fertigspritzen (6 x 1).

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Injektionslösung in einem Fertigpen aus Typ-I-Glas mit einem Volumen von 1 ml und einer festen,dünnwandigen, 1,27 cm langen 27G-Nadel. Die Spritze hat eine von einer Kunststoffhülle eingefasste

Nadelschutzkappe aus Gummi und einen Gummistopfen.

Der Fertigpen mit Vedolizumab zur subkutanen Verabreichung ist ein Einzeldosis-Dosierungssystemzur Verabreichung von Arzneimitteln mit mechanischer Injektion. Jeder Fertigpen ist mit einemautomatischen Nadelschutz ausgestattet, der nach Entfernung des Pens von der Injektionsstelle überder Nadel ausfährt und verriegelt.

Packungen mit 1, 2 oder 6 Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise für die Verabreichung

Warten Sie, nachdem Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen haben,vor der Injektion 30 Minuten, damit die Lösung Raumtemperatur erreichen kann.

Setzen Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht direktem Sonnenlicht aus.

Nicht einfrieren. Nicht verwenden, wenn sie/er eingefroren war.

Prüfen Sie die Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die Lösung solltefarblos bis gelb sein. Verwenden Sie keine Fertigspritzen oder Fertigpens mit sichtbaren Partikeln oder

Verfärbungen.

Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen darf nur einmal verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Pharma A/S

Delta Park 452665 Vallensbaek Strand

DänemarkmedinfoEMEA@takeda.com

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/14/923/002: 1 Fertigspritze

EU/1/14/923/003: 2 Fertigspritzen

EU/1/14/923/004 Bündelpackung: 6 Fertigspritzen (6 x 1)

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/14/923/005: 1 Fertigpen

EU/1/14/923/006: 2 Fertigpens

EU/1/14/923/007: 6 Fertigpens

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 22. Mai 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Dezember 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.