ENTRESTO 97mg / 103mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält 24,3 mg Sacubitril und 25,7 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium-Valsartan-

Dinatrium (1:1) 2,5 H2O).

Jede Filmtablette enthält 48,6 mg Sacubitril und 51,4 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium-Valsartan-

Dinatrium (1:1) 2,5 H2O).

Jede Filmtablette enthält 97,2 mg Sacubitril und 102,8 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium-

Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Violett-weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit der

Prägung 'NVR“ auf der einen Seite und 'LZ“ auf der anderen Seite. Ungefähre

Tablettenabmessungen 13,1 mm x 5,2 mm.

Blassgelbe, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit der

Prägung 'NVR“ auf der einen Seite und 'L1“ auf der anderen Seite. Ungefähre Tablettenabmessungen13,1 mm x 5,2 mm.

Hellrosa, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung'NVR“ auf der einen Seite und 'L11“ auf der anderen Seite. Ungefähre Tablettenabmessungen15,1 mm x 6,0 mm.

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen

Entresto wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen

Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Entresto wird bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von einem Jahr zur Behandlung einersymptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion angewendet (siehe

Abschnitt 5.1).

Entresto sollte nicht zusammen mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer odereinem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) gegeben werden. Aufgrund des möglichen Risikoseines Angioödems bei gleichzeitiger Anwendung mit einem ACE-Hemmer darf die Behandlung mit

Entresto frühestens 36 Stunden nach Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie begonnen werden (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5).

Das in Entresto enthaltene Valsartan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Valsartan in anderenvermarkteten Tablettenformulierungen auf (siehe Abschnitt 5.2).

Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte der Patient die nächste Dosis zur vorgegebenen Zeit einnehmen.

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen

Die empfohlene Anfangsdosis von Entresto beträgt eine Tablette mit 49 mg/51 mg zweimal täglich,mit Ausnahme der unten beschriebenen Fälle. Sofern der Patient dies verträgt, sollte die Dosis nach 2bis 4 Wochen verdoppelt werden, bis die Zieldosis von einer Tablette mit 97 mg/103 mg zweimaltäglich erreicht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Falls bei den Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (systolischer Blutdruck [SBP] ≤95 mmHg,symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung), wird die Anpassung von

Begleitmedikationen, eine vorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzen von Entresto empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

In der PARADIGM-HF-Studie wurde Entresto in Verbindung mit anderen Herzinsuffizienz-Therapienanstelle eines ACE-Hemmers oder eines anderen ARBs gegeben (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten,die derzeit keinen ACE-Hemmer oder ARB oder niedrige Dosen dieser Arzneimittel einnehmen, sinddie Erfahrungswerte gering. Daher wird bei diesen Patienten eine Anfangsdosis von 24 mg/26 mgzweimal täglich und eine langsame Dosistitration (Verdopplung alle 3 bis 4 Wochen) empfohlen(siehe 'Titration“ in Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit einem Kaliumspiegel >5,4 mmol/l im Serum oder mit einem SBP von <100 mmHgsollte die Behandlung nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anfangsdosis von24 mg/26 mg zweimal täglich sollte für Patienten mit einem SBP von ≥100 bis 110 mmHg in Betrachtgezogen werden.

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Tabelle 1 zeigt die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten. Die empfohlene Dosierung solltezweimal täglich oral eingenommen werden. Die Dosis sollte alle 2 bis 4 Wochen bis zur Zieldosiserhöht werden, so wie es von den Patienten vertragen wird.

Entresto Filmtabletten sind nicht für Kinder mit einem Gewicht unter 40 kg geeignet. Für diese

Patienten ist Entresto Granulat verfügbar.

Tabelle 1 Empfohlene Dosistitration

Gewicht des Zweimal täglich zu verabreichen

Patienten Halbe

Anfangsdosis Zwischendosis Zieldosis

Anfangsdosis*

Pädiatrische 0,8 mg/kg#

Patienten unter 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg#40 kg

Pädiatrische 0,8 mg/kg#

Patienten von24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mgmindestens 40 kg,unter 50 kg

Pädiatrische 24 mg/26 mg

Patienten von 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mgmindestens 50 kg

* Die Hälfte der Anfangsdosis wird empfohlen für Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARBeingenommen oder niedrige Dosierungen dieser Arzneimittel angewendet haben, Patienten mit

Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) und

Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe spezielle Patientengruppen).#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg und 3,1 mg/kg bezieht sich jeweils auf die Gesamtmenge von

Sacubitril und Valsartan und ist als Granulat zu verabreichen.

Für Patienten, die derzeit keinen ACE-Hemmer oder ARB einnehmen oder niedrige Dosierungendieser Arzneimittel anwenden, wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen. Für pädiatrische

Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kgzweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosisentsprechend der empfohlenen Dosistitration in Tabelle 1 auf die Standard-Anfangsdosis erhöht undalle 3 bis 4 Wochen angepasst werden.

Zum Beispiel sollte ein pädiatrischer Patient mit einem Gewicht von 25 kg, der zuvor keinen ACE-

Hemmer eingenommen hat, mit der Hälfte der Standard-Anfangsdosis beginnen, die 20 mg(25 kg × 0,8 mg/kg) zweimal täglich entspricht, verabreicht als Granulat. Nach Runden auf dienächstliegende Anzahl an vollen Kapseln entspricht dies 2 Kapseln zu 6 mg/6 mg Sacubitril/Valsartanzweimal täglich.

Die Behandlung sollte nicht begonnen werden bei Patienten mit einem Kaliumspiegel im Serum>5,3 mmol/l oder einem SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten. Falls bei Patienten

Verträglichkeitsprobleme auftreten (SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten,symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung) wird eine Anpassung der

Begleitmedikation, eine vorübergehende schrittweise Dosisreduktion oder das Beenden der Entresto-

Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosis sollte an die Nierenfunktion älterer Patienten angepasst sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Die Hälfte der Anfangsdosis kann bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR30-60 ml/min/1,73 m2) in Betracht gezogen werden. Da nur sehr begrenzte klinische Erfahrungswertebei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) vorliegen (siehe

Abschnitt 5.1), sollte Entresto mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der

Anfangsdosis empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kgwird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach

Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochenerhöht werden.

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen vor und eine Anwendungvon Entresto wird nicht empfohlen.

Wird Entresto bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh A)angewendet, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit Aspartat-Aminotransferase (AST)-/Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werten von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des

Normalwertes vor. Entresto sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und es wirddie Hälfte der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei pädiatrischen Patienten miteinem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglichempfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend derempfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als

Child-Pugh C) ist Entresto kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entresto bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr ist nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kannjedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Entresto kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Tabletten müssen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tablettenzu zerteilen oder zu zerkleinern.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Entresto darf erst36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden.

* Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer-oder ARB-Therapie (siehe Abschnitt 4.4).

* Hereditäres oder idiopathisches Angioödem (siehe Abschnitt 4.4).

* Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetesmellitus oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

* Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cholestase (siehe Abschnitt 4.2).

* Zweites und drittes Schwangerschafts-Trimester (siehe Abschnitt 4.6).

* Aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems ist die Kombination von Sacubitril/Valsartanmit einem ACE-Hemmer kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit

Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-

Therapie begonnen werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf die

ACE-Hemmer-Therapie frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartanbegonnen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.5).

* Die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit einem direkten Reninhemmer wie Aliskiren wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder

Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) ist die Kombination von

Sacubitril/Valsartan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 4.5).

* Entresto enthält Valsartan und sollte deshalb nicht zusammen mit einem anderen ARB-haltigen

Arzneimittel gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine Behandlung sollte nicht begonnen werden, solange bei erwachsenen Patienten der SBP nicht≥100 mmHg ist oder wenn der SBP nicht ≥ der 5. Perzentile für das Alter des pädiatrischen Patientenist. Patienten mit einem SBP unter diesen Werten wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Inklinischen Studien wurde bei erwachsenen Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden,über Fälle von symptomatischer Hypotonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten≥65 Jahren, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit einem niedrigen SBP(<112 mmHg). Bei Beginn der Behandlung oder während der Dosistitration mit Sacubitril/Valsartansollte der Blutdruck regelmäßig überwacht werden. Bei Auftreten einer Hypotonie wird einevorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzen von Sacubitril/Valsartan empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2). Eine Dosisanpassung von Diuretika und gleichzeitig angewendeter Antihypertensivasowie die Behandlung anderer Ursachen der Hypotonie (z. B. Hypovolämie) sollte in Betrachtgezogen werden. Das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie ist wahrscheinlicher, wenn der

Patient einen Volumenmangel aufweist, z. B. durch eine Diuretikatherapie, salzarme

Ernährungsweise, Durchfall oder Erbrechen. Vor Beginn der Behandlung mit Sacubitril/Valsartansollte ein Natrium- und/oder Volumenmangel behoben werden; solche Korrekturmaßnahmen müssenjedoch sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberladung abgewogen werden.

Die Evaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Untersuchung der

Nierenfunktion beinhalten. Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung besitzenein höheres Risiko, eine Hypotonie zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen nur sehr begrenzteklinische Erfahrungswerte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte GFR<30 ml/min/1,73 m2) vor und diese Patienten können das größte Risiko einer Hypotonie aufweisen(siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen vorund eine Anwendung von Sacubitril/Valsartan wird nicht empfohlen.

Die Anwendung von Sacubitril/Valsartan kann mit einer verminderten Nierenfunktion einhergehen.

Das Risiko kann durch Dehydrierung oder gleichzeitige Anwendung nichtsteroidaler Antirheumatika(NSARs) weiter erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die eine klinisch bedeutsame

Abnahme der Nierenfunktion entwickeln, ist eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Eine Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn der Kaliumspiegel im Serum bei erwachsenen

Patienten >5,4 mmol/l und bei pädiatrischen Patienten >5,3 mmol/l ist. Die Anwendung von

Sacubitril/Valsartan kann mit einem erhöhten Risiko für eine Hyperkaliämie einhergehen, obwohlebenfalls eine Hypokaliämie auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung des Serum-

Kaliumspiegels wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie

Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder Hypoaldosteronismus sowie bei Patienten, die einekaliumreiche Diät einhalten oder Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten einnehmen (siehe

Abschnitt 4.2). Wenn bei Patienten eine klinisch signifikante Hyperkaliämie auftritt, wird eine

Anpassung der Begleitarzneimittel, eine vorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzenempfohlen. Wenn der Kaliumspiegel im Serum >5,4 mmol/l beträgt, sollte das Absetzen in Betrachtgezogen werden.

Bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, wurde über Angioödeme berichtet. Bei

Auftreten eines Angioödems muss Sacubitril/Valsartan sofort abgesetzt werden und der Patient ist ingeeigneter Weise zu behandeln und zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome vollständig unddauerhaft abgeklungen sind. Es darf nicht erneut gegeben werden. Im Falle von bestätigten

Angioödemen, bei denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt blieb, klang die

Erkrankung im Allgemeinen ohne Behandlung ab, allerdings waren Antihistaminika bei der

Symptomlinderung hilfreich.

In Verbindung mit Kehlkopfödemen auftretende Angioödeme können tödlich verlaufen. Sind Zunge,

Glottis oder Kehlkopf betroffen und ist dadurch eine Verengung der Atemwege wahrscheinlich, musssofort eine geeignete Therapie, z. B. Adrenalinlösung 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) und/oder notwendige

Maßnahmen zur Gewährleistung offener Atemwege eingeleitet werden.

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Da bei ihnen ein höheres

Risiko für Angioödeme bestehen könnte, wird empfohlen, Sacubitril/Valsartan bei diesen Patientenmit Vorsicht anzuwenden. Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert bei Patienten mit anamnestischbekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer- oder ARB-Therapieoder einem hereditären oder idiopathischen Angioödem (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe sind für die Entwicklung von Angioödemen anfälliger (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan, behandeltwurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patiententraten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem

Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödemdiagnostiziert wird, sollte Sacubitril/Valsartan abgesetzt und eine angemessene Überwachungeingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Sacubitril/Valsartan kann bei Patienten mit beidseitiger oder einseitiger Nierenarterienstenose die

Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Bei Patienten mit Nierenarterienstenose ist Vorsichtgeboten und eine Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Patienten mit New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung IV

Zu Beginn der Anwendung von Sacubitril/Valsartan ist bei Patienten mit einer NYHA-Klassifizierung

IV aufgrund begrenzter klinischer Erfahrungswerte in dieser Population Vorsicht geboten.

BNP ist bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden, kein geeigneter Biomarker füreine Herzinsuffizienz, da es ein Substrat von Neprilysin ist (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit AST/ALT-Werten von mehr alsdem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes vor. Bei diesen Patienten kann die Expositionerhöht sein und es liegen keine ausreichenden Sicherheitsdaten vor. Daher ist bei der Anwendung beidiesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Sacubitril/Valsartan istkontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, biliärer Zirrhose oder Cholestase(Klassifikation als Child-Pugh C) (siehe Abschnitt 4.3).

Psychiatrische Ereignisse wie Halluzinationen, Paranoia und Schlafstörungen, im Zusammenhang mitpsychotischen Ereignissen, wurden mit der Anwendung von Sacubitril/Valsartan in Verbindunggebracht. Wenn ein Patient solche Ereignisse wahrnimmt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit

Sacubitril/Valsartan erwogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 97 mg/103 mg Dosis, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan und ACE-Hemmern ist kontraindiziert, da diegleichzeitige Hemmung von Neprilysin (NEP) und ACE das Risiko für ein Angioödem erhöhen kann.

Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer

ACE-Hemmer-Therapie begonnen werden. Eine ACE-Hemmer-Therapie darf frühestens 36 Stundennach der letzten Sacubitril/Valsartan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) ist diegleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan und Aliskiren-haltigen Arzneimittelnkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit direkten

Renininhibitoren wie Aliskiren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige

Anwendung von Sacubitril/Valsartan mit Aliskiren ist möglicherweise mit einem höheren Auftretenvon Nebenwirkungen wie beispielsweise Hypotonie, Hyperkaliämie und herabgesetzter

Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) assoziiert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Sacubitril/Valsartan enthält Valsartan und sollte deswegen nicht zusammen mit einem anderen ARB-haltigen Arzneimittel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Sacubitril OATP1B1- und OATP1B3-Transporter hemmt.

Entresto kann daher die systemische Exposition gegenüber Substraten von OATP1B1 und OATP1B3wie beispielsweise Statinen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan führte zueiner Erhöhung der Cmax von Atorvastatin und seinen Metaboliten um das bis zu 2-Fache und der AUCum das bis zu 1,3-Fache. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sacubitril/Valsartan und Statinen ist

Vorsicht geboten. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger

Anwendung von Simvastatin und Entresto beobachtet.

Bei Hypertoniepatienten ging die zusätzliche Gabe einer Einzeldosis Sildenafil zu Sacubitril/Valsartanim Steady State mit einer deutlich stärkeren Blutdrucksenkung einher als bei alleiniger Gabe von

Sacubitril/Valsartan. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine Behandlung mit Sildenafil oder einemanderen PDE-5-Hemmer bei Patienten begonnen wird, die Sacubitril/Valsartan erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (Triamteren, Amilorid),

Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Spironolacton, Eplerenon), Kaliumergänzungsmitteln,kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Substanzen (wie Heparin) kann zu einer Erhöhung des

Serum-Kaliumspiegels sowie zu erhöhten Serumkreatininwerten führen. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Sacubitril/Valsartan und diesen Substanzen wird eine Überwachung des Serum-

Kaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich solcher unter Diuretikatherapie)oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von

Sacubitril/Valsartan und NSARs das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen.

Deshalb wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, wenn bei Patienten, die gleichzeitig

NSARs einnehmen, die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan begonnen oder verändert wird (siehe

Abschnitt 4.4).

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurdebei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten,einschließlich Sacubitril/Valsartan, berichtet. Deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen. Solltediese Kombination als notwendig erachtet werden, wird eine sorgfältige Überwachung der Serum-

Lithium-Konzentration empfohlen. Wird zusätzlich ein Diuretikum angewendet, kann möglicherweisedas Risiko einer Lithiumtoxizität weiter erhöht sein.

Die gleichzeitige Gabe von Sacubitril/Valsartan und Furosemid zeigte keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan, reduzierte aber sowohl Cmax als auch die AUC von

Furosemid um 50 % bzw. 28 %. Obwohl es zu keiner relevanten Änderung hinsichtlich des

Urinvolumens kam, war der Natriumgehalt im ausgeschiedenen Urin innerhalb von 4 Stunden und24 Stunden nach gleichzeitiger Gabe reduziert. Die durchschnittliche Tagesdosis von Furosemid bliebbei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, von Baseline bis zum Ende der

PARADIGM-HF-Studie unverändert.

Es zeigten sich keine Wechselwirkungen zwischen Sacubitril/Valsartan und intravenös gegebenem

Nitroglycerin in Bezug auf eine Blutdrucksenkung. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglycerin und

Sacubitril/Valsartan war mit einer Behandlungsdifferenz von 5 bpm bei der Herzfrequenz im

Vergleich zu Nitroglycerin allein verbunden. Ein ähnlicher Effekt auf die Herzfrequenz kannauftreten, wenn Sacubitril/Valsartan gleichzeitig mit sublingualen, oralen oder transdermalen Nitratengegeben wird. Normalerweise ist keine Dosisanpassung notwendig.

Der aktive Metabolit von Sacubitril (LBQ657) und Valsartan sind Substrate von OATP1B1,

OATP1B3, OAT1 und OAT3; Valsartan ist außerdem ein Substrat von MRP2. Daher kann diegleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan mit Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, OAT3(z. B. Rifampicin, Ciclosporin), OAT1 (z. B. Tenofovir, Cidofovir) oder MRP2 (z. B. Ritonavir) diesystemische Exposition von LBQ657 bzw. Valsartan erhöhen. Entsprechende Sorgfalt sollte bei

Beginn oder Beendigung der Begleitbehandlung mit derartigen Arzneimitteln geübt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan und Metformin reduzierte sowohl Cmax als auchdie AUC von Metformin um 23 %. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Deshalbsollte der klinische Status des Patienten untersucht werden, wenn eine Therapie mit

Sacubitril/Valsartan bei Patienten, die Metformin erhalten, begonnen wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sacubitril/Valsartan mit Digoxin, Warfarin, Hydrochlorothiazid,

Amlodipin, Omeprazol, Carvedilol oder einer Kombination aus Levonorgestrel/Ethinylestradiol wurdekeine klinisch bedeutsame Wechselwirkung festgestellt.

Die Anwendung von Sacubitril/Valsartan während des ersten Schwangerschafts-Trimesters wird nichtempfohlen und ist im zweiten und dritten Schwangerschafts-Trimester kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Epidemiologische Daten bezüglich des Teratogenitätsrisikos resultierend aus der Exposition durch

ACE-Hemmer während des ersten Schwangerschafts-Trimesters lassen keine eindeutigen Schlüsse zu;dennoch kann ein geringfügig erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da keine verlässlichenepidemiologischen Daten zum Risiko von ARBs vorliegen, können auch für diese Klasse von

Arzneimitteln ähnliche Risiken existieren. Solange die Fortführung einer ARB-Therapie nicht alsessenziell angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternativeblutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein bekanntes Sicherheitsprofil für die

Anwendung während der Schwangerschaft haben. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, solltedie Behandlung mit ARBs unverzüglich beendet und, falls angezeigt, eine alternative Therapiebegonnen werden. Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber einer ARB-Therapie im zweiten unddritten Schwangerschafts-Trimester humane Fetotoxizität (herabgesetzte Nierenfunktion,

Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und neonatale Toxizität (Nierenversagen,

Hypotonie, Hyperkaliämie) verursacht.

Sollte eine Exposition gegenüber ARBs ab dem zweiten Schwangerschafts-Trimester stattgefundenhaben, wird eine Untersuchung der Nierenfunktion und des Schädels durch Ultraschall empfohlen.

Kinder, deren Mütter ARBs eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich Hypotonieüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sacubitril bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sacubitril/Valsartan bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Sacubitril/Valsartan haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Begrenzte Daten zeigen, dass Sacubitril und sein aktiver Metabolit LBQ657 in sehr geringen Mengenin die Muttermilch ausgeschieden werden, mit einer geschätzten relativen Säuglingsdosis von 0,01 %für Sacubitril und 0,46 % für den aktiven Metaboliten LBQ657, wenn sie stillenden Frauen in einer

Dosis von 24 mg/26 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich verabreicht wurden. Bei denselben

Daten lag Valsartan unter der Nachweisgrenze. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob

Sacubitril/Valsartan Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Aufgrund des möglichen Risikos für

Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Kindern wird Entresto für stillende Frauen nichtempfohlen.

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Sacubitril/Valsartan auf die Fertilität beim Menschen vor.

In Studien an männlichen und weiblichen Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilitätnachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Sacubitril/Valsartan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zuberücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Die am häufigsten bei Erwachsenen berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit

Sacubitril/Valsartan waren Hypotonie (17,6 %), Hyperkaliämie (11,6 %) und

Nierenfunktionsstörungen (10,1 %) (siehe Abschnitt 4.4). Angioödeme wurden bei Patienten, die mit

Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, berichtet (0,5 %) (siehe Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen).

Die Nebenwirkungen werden gemäß der folgenden Konvention nach Systemorganklasse und

Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden: sehr häufig(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehrselten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 2 Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Blutes und des

Anämie Häufig

Lymphsystems

Erkrankungen des

Überempfindlichkeit Gelegentlich

Immunsystems

Stoffwechsel- und Hyperkaliämie* Sehr häufig

Ernährungsstörungen Hypokaliämie Häufig

Hypoglykämie Häufig

Hyponatriämie Gelegentlich

Psychiatrische Störungen Halluzinationen** Selten

Schlafstörungen Selten

Paranoia Sehr selten

Erkrankungen des Schwindel Häufig

Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Synkope Häufig

Posturaler Schwindel Gelegentlich

Myoklonus Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und des

Vertigo Häufig

Labyrinths

Gefäßerkrankungen Hypotonie* Sehr häufig

Orthostatische Hypotonie Häufig

Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Husten Häufig

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig

Gastritis Häufig

Intestinales Angioödem Sehr selten

Erkrankungen der Haut und des Pruritus Gelegentlich

Unterhautgewebes Hautausschlag Gelegentlich

Angioödem* Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Nierenfunktionsstörung* Sehr häufig

Harnwege Nierenversagen(Nierenversagen, akutes Häufig

Nierenversagen)

Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Häufig

Beschwerden am

Asthenie Häufig

Verabreichungsort

*Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

**Einschließlich akustischer und optischer Halluzinationen.

Angioödeme wurden von Patienten berichtet, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden. In

PARADIGM-HF wurden Angioödeme bei 0,5 % der Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandeltwurden, verglichen mit 0,2 % der Patienten, die mit Enalapril behandelt wurden, berichtet. Einhöheres Auftreten von Angioödemen wurde bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit

Sacubitril/Valsartan (2,4 %) und Enalapril (0,5 %) behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In PARADIGM-HF wurden Hyperkaliämie und Kaliumkonzentrationen im Serum von >5,4 mmol/lbei 11,6 % bzw. 19,7 % der Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, verglichen mit14,0 % bzw. 21,1 % der Patienten, die mit Enalapril behandelt wurden, berichtet.

In PARADIGM-HF wurden Hypotonie und ein klinisch relevanter, niedriger systolischer Blutdruck(<90 mmHg und Abnahme von >20 mmHg ausgehend vom Ausgangswert) bei 17,6 % bzw. 4,76 %der Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, verglichen mit 11,9 % bzw. 2,67 % der

Patienten, die mit Enalapril behandelt wurden, berichtet.

In PARADIGM-HF wurden Nierenfunktionsstörungen bei 10,1 % der Patienten, die mit

Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, verglichen mit 11,5 % der Patienten, die mit Enalaprilbehandelt wurden, berichtet.

In der PANORAMA-HF-Studie wurde die Sicherheit von Sacubitril/Valsartan in einer randomisierten,aktiv kontrollierten 52-Wochen-Studie mit 375 pädiatrischen Herzinsuffizienz (HI)-Patienten im Altervon 1 Monat bis <18 Jahren mit Enalapril verglichen. Die 215 Patienten, die in die Open-Label

Langzeit-Extensionsstudie (PANORAMA-HF-OLE) übernommen wurden, wurden bis zu 4,5 Jahrelang behandelt, im Median 2,5 Jahre. Das in beiden Studien beobachtete Sicherheitsprofil war ähnlichdem bei erwachsenen Patienten. Die Daten zur Sicherheit bei Patienten im Alter von 1 Monat bis<1 Jahr waren begrenzt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung oder mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Daten bezüglich einer Überdosierung beim Menschen vor. Eine Einzeldosisvon 583 mg Sacubitril/617 mg Valsartan und Mehrfachdosen von 437 mg Sacubitril/463 mg Valsartan(14 Tage) wurden an gesunden erwachsenen Probanden untersucht und gut vertragen.

Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkungen von Sacubitril/Valsartan ist Hypotonie daswahrscheinlichste Symptom einer Überdosierung. Es sollte eine symptomatische Behandlungerfolgen.

Aufgrund der starken Proteinbindung wird das Arzneimittel wahrscheinlich nicht durch Hämodialyseentfernt (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System;

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX04

Bei Sacubitril/Valsartan handelt es sich um einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, dessen

Wirkmechanismus auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase; NEP)durch LBQ657, dem aktiven Metaboliten des Prodrugs Sacubitril, und einer Blockade des

Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors durch Valsartan beruht. Die sich ergänzenden kardiovaskulären

Vorteile von Sacubitril/Valsartan bei Herzinsuffizienzpatienten werden folgenden beiden

Wirkmechanismen zugeschrieben: Anreicherung von Peptiden, die durch Neprilysin abgebaut werden,z. B. natriuretische Peptide (NP), aufgrund der Wirkung von LBQ657 und der gleichzeitigen

Hemmung der Wirkungen von Angiotensin II durch Valsartan. NP üben ihre Wirkungen durch

Aktivierung von membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren aus, was zu erhöhten

Konzentrationen des Second Messengers cyclisches Guanosin-Monophosphat (cGMP) führt. Dadurchkönnen Vasodilatation, Natriurese und Diurese gefördert, die glomeruläre Filtrationsrate und derrenale Blutfluss erhöht, die Freisetzung von Renin und Aldosteron gehemmt, die Aktivität des

Sympathikus vermindert werden, und es können sich antihypertrophe und antifibrotische Effektezeigen.

Valsartan unterbindet die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin IIdurch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt außerdem die Angiotensin-II-abhängige

Aldosteronfreisetzung. Dies verhindert eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems, die eine Vasokonstriktion, Natrium- und Flüssigkeitsretention in den Nieren,

Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie später einen maladaptiven kardiovaskulären

Umbau zur Folge haben würde.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Sacubitril/Valsartan nach Gabe von Einzel- und

Mehrfachdosen wurden an gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht undstimmen mit einer gleichzeitigen Neprilysin-Hemmung und RAAS-Blockade überein. In einer7-tägigen Valsartan-kontrollierten Studie an Patienten mit verminderter Ejektionsfraktion (HFrEF)führte die Anwendung von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Valsartan zu einer anfänglichen

Erhöhung der Natriurese, erhöhten cGMP-Werten im Urin und verminderten Plasmaspiegeln desmidregionalen pro-atrialen natriuretischen Peptids (MR-proANP) und des amino-terminalen

Prohormon B-Typ natriuretischen Peptids (NT-proBNP). In einer 21-tägigen Studie an

Herzinsuffizienzpatienten mit verminderter Ejektionsfraktion führte Sacubitril/Valsartan im Vergleichzu den Ausgangswerten (Baseline) zu einer signifikanten Erhöhung von ANP und cGMP im Urinsowie cGMP im Plasma und zu einer Abnahme von NT-proBNP, Aldosteron und Endothelin-1 im

Plasma. Auch eine Blockade des AT1-Rezeptors wurde durch erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und

Plasma-Renin-Konzentrationen nachgewiesen. In der Studie PARADIGM-HF führte

Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril zu einer Abnahme von NT-proBNP im Plasma und zueiner Erhöhung von BNP im Plasma und cGMP im Urin. In der PANORAMA-HF-Studie wurde inden Wochen 4 und 12, im Vergleich zu den Ausgangswerten (Baseline), eine Reduktion des NT-proBNPs bei Sacubitril/Valsartan (40,2 % und 49,8 %) und bei Enalapril (18,0 % und 44,9 %)beobachtet. Die NT-proBNP-Werte sanken während der Studiendauer kontinuierlich, mit einer

Abnahme von 65,1 % bei Sacubitril/Valsartan und 61,6 % bei Enalapril in Woche 52 im Vergleich zuden Ausgangswerten (Baseline). BNP ist bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden,kein geeigneter Biomarker für Herzinsuffizienz, da BNP ein Neprilysinsubstrat ist (siehe

Abschnitt 4.4). NT-proBNP ist kein Neprilysinsubstrat und daher ein besser geeigneter Biomarker.

In einer umfassenden klinischen QTc-Studie an gesunden männlichen Probanden hatten Einzeldosenvon Sacubitril/Valsartan 194 mg Sacubitril/206 mg Valsartan und 583 mg Sacubitril/617 mg Valsartankeine Auswirkung auf die kardiale Repolarisation.

Neprilysin ist eines von mehreren Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem

Gehirn und Liquor beteiligt sind. Die Anwendung von Sacubitril/Valsartan 194 mg Sacubitril/206 mg

Valsartan einmal täglich über zwei Wochen bei gesunden Probanden ging im Vergleich zu Placebomit einer Erhöhung von Aβ1-38 im Liquor einher; die Liquorkonzentrationen von Aβ1-40 und 1-42blieben unverändert. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 5.3).

In einigen Publikationen werden die 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg und 97 mg/103 mg Stärken jeweilsals 50, 100 und 200 mg bezeichnet.

Bei PARADIGM-HF, der pivotalen Phase-3-Studie, handelte es sich um eine multinationale,randomisierte, doppelblinde Studie mit 8 442 Patienten zum Vergleich von Sacubitril/Valsartan und

Enalapril, die beide erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV)und reduzierter Ejektionsfraktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤40 %, später auf≤35 % abgeändert) zusätzlich zu einer anderen Therapie gegen Herzinsuffizienz gegeben wurden. Derprimäre Endpunkt setzte sich aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz zusammen. Patienten mit einem SBP <100 mmHg, schwerer Niereninsuffizienz(eGFR <30 ml/min/1,73 m2) und schwerer Leberinsuffizienz wurden während des Screeningsausgeschlossen und daher nicht prospektiv untersucht.

Vor der Studienteilnahme wurden die Patienten erfolgreich mit Standardtherapeutika, wie ACE-

Hemmer/ARB (>99 %), Betablocker (94 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (58 %) und

Diuretika (82 %), behandelt. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate und die

Patienten wurden bis zu 4,3 Jahre lang behandelt.

Die Patienten mussten ihre bestehende Therapie mit einem ACE-Hemmer oder ARB absetzen undeine sequenzielle einfachblinde Einlaufphase durchlaufen, in der sie eine Behandlung mit 10 mg

Enalapril zweimal täglich erhielten, gefolgt von einer einfach verblindeten Behandlung mit 100 mg

Sacubitril/Valsartan zweimal täglich und einer Dosiserhöhung auf 200 mg zweimal täglich (siehe

Abschnitt 4.8 zu Abbrüchen während dieser Phase). Die Patienten wurden dann für die doppelblinde

Studienphase randomisiert, in der sie zweimal täglich entweder 200 mg Sacubitril/Valsartan oder10 mg Enalapril erhielten (Sacubitril/Valsartan [n = 4 209]; Enalapril [n = 4 233]).

Das Durchschnittsalter der untersuchten Population betrug 64 Jahre, und 19 % der Patienten warenmindestens 75 Jahre alt. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 70 % der Patienten eine

Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II, 24 % eine Herzinsuffizienz der Klasse III, und 0,7 % der

Klasse IV auf. Die durchschnittliche LVEF lag bei 29 % und 963 (11,4 %) der Patienten hatten eine

Baseline-LVEF >35 % und ≤40 %.

In der Sacubitril/Valsartan-Gruppe behielten 76 % der Patienten die Zieldosis von 200 mg zweimaltäglich bis zum Studienende bei (durchschnittliche Tagesdosis von 375 mg). In der Enalapril-Gruppeerhielten bei Studienende noch 75 % der Patienten die Zieldosis von 10 mg zweimal täglich(durchschnittliche Tagesdosis von 18,9 mg).

Sacubitril/Valsartan war Enalapril überlegen durch Reduzierung des Risikos für kardiovaskulären Tododer Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz auf 21,8 % im Vergleich zu 26,5 % bei mit

Enalapril behandelten Patienten. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,7 % für den kombinierten

Endpunkt kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, 3,1 % fürkardiovaskulären Tod alleine und 2,8 % für Ersthospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienzalleine. Die relative Risikoreduktion betrug 20 % im Vergleich zu Enalapril (siehe Tabelle 3). Diese

Wirkung wurde frühzeitig beobachtet und hielt über die Dauer der Studie an (siehe Abbildung 1).

Beide Komponenten trugen zur Risikoreduktion bei. Bei 45 % der kardiovaskulären Todesfällehandelte es sich um einen plötzlichen Herztod. Die Rate plötzlicher Herztode war bei Patienten, diemit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Enalapril behandelten Patientenum 20 % vermindert (Hazard Ratio [HR] 0,80, p = 0,0082). Für 26 % der kardiovaskulären Todesfällewar ein Pumpversagen verantwortlich, welches bei den mit Sacubitril/Valsartan behandelten Patientenim Vergleich zu den Patienten, die Enalapril erhielten, um 21 % vermindert war (HR 0,79,p = 0,0338).

Die Risikoreduktion wurde übereinstimmend über die folgenden Subgruppen hinweg beobachtet:

Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, geographische Region, NYHA-Klasse (II/III),

Ejektionsfraktion, Nierenfunktion, Diabetes oder Hypertonie in der Anamnese, frühere Therapie gegen

Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern.

Im Vergleich zu Enalapril verbesserte Sacubitril/Valsartan die Überlebensrate mit einer signifikanten

Reduktion der Gesamtmortalität von 2,8 % (Sacubitril/Valsartan 17 %, Enalapril 19,8 %). Die relative

Risikoreduktion betrug 16 % verglichen mit Enalapril (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 Behandlungseffekt für den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponentenund die Gesamtmortalität über eine durchschnittliche Nachverfolgung von27 Monaten

Sacubitril/ Enalapril Hazard Ratio Relative p-Wert***

Valsartan n=4 212♯ (95 %-KI) Risiko-n=4 187♯ n (%) reduktionn (%)

Primärer 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20 % 0,0000002kombinierter

Endpunkt auskardiovaskulärem

Tod und

Hospitalisierungenaufgrund von

Herzinsuffizienz*

Einzelkomponenten des primären kombinierten Endpunkts

Kardiovaskulärer 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20 % 0,00004

Tod**

Ersthospitalisierung 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21 % 0,00004aufgrund von

Sekundärer Endpunkt

Gesamtmortalität 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16 % 0,0005

*Der primäre Endpunkt war definiert als Zeit bis zum ersten Ereignis des kardiovaskulären Todes odereiner Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz.

**Kardiovaskuläre Todesfälle umfassten alle Patienten, die bis zum Stichtag verstarben, unabhängigdavon, ob sie zuvor hospitalisiert wurden.

***Einseitiger p-Wert♯ Gesamtgruppe (Full Analysis Set)

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für den primären kombinierten Endpunkt und die

Komponente kardiovaskulärer Tod

Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder Zeit bis zum Auftreten von kardiovaskulärem Tod

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in der Studie in der Studie PARADIGM-HF

PARADIGM-HF40 40

P<0,000130 Enalapril (N=4212) 30 Enalapri l (N=4212) HR (95%-KI):0,799 (0,715, 0,893)

Entresto (N=4187) Entresto(N=4187)20 20

P<0,0001

HR (95%-KI):10 100,798 (0,731, 0,871)0 00 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260

Zeit seit der Randomisierung (Tage) Zeit seit der Randomisierung (Tage)

Anzahl der Risikopatienten Anzahl der Risikopatienten

Entresto 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 Entresto 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280

Enalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236 Enalapril 4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279

Bei TITRATION handelt sich um eine 12-wöchige Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie an538 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) und systolischer Dysfunktion(linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤35 %), die zuvor noch keine ACE-Hemmer- oder ARB-Therapieerhalten hatten oder vor Studienaufnahme unterschiedliche Dosen von ACE-Hemmern oder ARBerhalten hatten. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 50 mg Sacubitril/Valsartan zweimaltäglich und die Dosis wurde im Rahmen eines 3- oder 6-wöchigen Behandlungsschemas auf 100 mgzweimal täglich und schließlich bis zur Zieldosis von 200 mg zweimal täglich erhöht.

Erfolgte die schrittweise Dosiserhöhung über 6 Wochen, konnten mehr Patienten, die zuvor noch nichtmit einem ACE-Hemmer oder ARB behandelt worden waren oder eine niedrigdosierte Therapieerhielten (<10 mg Enalapril/Tag entsprechend), die Zieldosis von 200 mg Sacubitril/Valsartanerreichen und beibehalten (84,8 %) als bei einer Dosiserhöhung über 3 Wochen (73,6 %). Insgesamterreichten 76 % der Patienten die Zieldosis von 200 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich undbehielten diese ohne Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion über 12 Wochen bei.

PANORAMA-HF

Bei der PANORAMA-HF handelte es sich um eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie an 375 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit Herzinsuffizienzaufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVEF ≤45 % oder Verkürzungsfraktion ≤22,5 %) zum

Vergleich von Sacubitril/Valsartan und Enalapril. Die primäre Zielsetzung bestand darin, festzustellen,ob auf Grundlage eines sogenannten 'Global Rank“-Endpunkts Sacubitril/Valsartan Enalapril beipädiatrischen HI-Patienten über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen überlegen war. Der primäre'Global Rank“-Endpunkt wurde durch eine Rangfolgebildung von Patienten (schlechtestes bis bestes

Ergebnis) auf Grundlage klinischer Ereignisse wie Tod, Einleitung mechanischer lebenserhaltender

Maßnahmen, Aufnahme in die Liste für eine dringende Herztransplantation, Verschlechterung der HI,

Messungen der funktionellen Kapazität (NYHA/ROSS-Werte) und von Patienten berichtete

Herzinsuffizienz-Symptome (Patient Global Impression Scale [PGIS]) ermittelt. Patienten mit einemsystemischen rechten Ventrikel, einem einzigen Ventrikel und Patienten mit restriktiver oderhypertrophischer Kardiomyopathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die angestrebte

Erhaltungsdosis von Sacubitril/Valsartan belief sich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monatbis <1 Jahr auf 2,3 mg/kg zweimal täglich und auf 3,1 mg/kg zweimal täglich bei Patienten im Altervon 1 Jahr bis <18 Jahren, mit einer Maximaldosis von 200 mg zweimal täglich. Die angestrebte

Erhaltungsdosis von Enalapril belief sich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahrauf 0,15 mg/kg zweimal täglich und auf 0,2 mg/kg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 Jahrbis <18 Jahren, mit einer Maximaldosis von 10 mg zweimal täglich.

KM-Schätzung derkumulativen Rate für ein

Therapieversagen (%)

KM-Schätzung derkumulativen Rate für ein

Therapieversagen (%)

In die Studie wurden 9 Patienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahr eingeschlossen, 61 Patienten warenzwischen 1 Jahr und <2 Jahren alt, 85 Patienten zwischen 2 und <6 Jahren und 220 Patienten zwischen6 und <18 Jahren. Zu Beginn der Studie (Baseline) wurden 15,7 % der Patienten als NYHA/ROSS-

Klasse I, 69,3 % als Klasse II, 14,4 % als Klasse III und 0,5 % als Klasse IV eingestuft. Die mittlere

LVEF belief sich auf 32 %. Die häufigsten Ursachen für eine Herzinsuffizienz standen im

Zusammenhang mit einer Kardiomyopathie (63,5 %). Vor der Studienteilnahme wurden die Patientenin der Regel mit ACE-Hemmern/ARBs (93 %), Betablockern (70 %), Aldosteron-Antagonisten (70 %)und Diuretika (84 %) behandelt.

Das 'Mann-Whitney-Odds“ für den primären 'Global Rank“-Endpunkt lag bei 0,907 (95 %-KI 0,72;1,14) und damit numerisch zugunsten von Sacubitril/Valsartan (siehe Tabelle 4). Sacubitril/Valsartanund Enalapril zeigten vergleichbare klinisch relevante Verbesserungen bei den sekundären

Endpunkten NYHA/ROSS-Klasse und PGIS-Score-Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert(Baseline). In Woche 52 zeigten sich bei Patienten unter Sacubitril/Valsartan bzw. Enalapril im

Vergleich zum Ausgangswert (Baseline) folgende Veränderungen der NYHA/ROSS-

Funktionsklassen: Verbessert bei 37,7 % bzw. 34,0 %; unverändert bei 50,6 % bzw. 56,6 %;verschlechtert bei 11,7 % bzw. 9,4 %. Ähnlich waren die Veränderungen des PGIS-Scores gegenüberdem Ausgangswert (Baseline): Verbessert bei 35,5 % bzw. 34,8 %; unverändert bei 48,0 % bzw.

47,5 %; verschlechtert bei 16,5 % bzw. 17,7 % der Patienten unter Sacubitril/Valsartan bzw. Enalapril.

NT-proBNP wurde in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert (Baseline) erheblichgesenkt. Die Größenordnung der NT-proBNP-Senkung mit Entresto war vergleichbar mit der beierwachsenen Herzinsuffizienzpatienten in der PARADIGM-HF. Da Sacubitril/Valsartan in der

PARADIGM-HF die Ergebnisse verbesserte und NT-proBNP senkte, wurde die in der PANORAMA-

HF beobachtete Senkung von NT-proBNP in Verbindung mit der symptomatischen und funktionellen

Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) als angemessene Grundlage für die

Ableitung eines klinischen Nutzens bei pädiatrischen Herzinsuffizienzpatienten angesehen. Es gab zuwenige Patienten im Alter von unter 1 Jahr, um die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan in dieser

Altersgruppe zu bewerten.

Tabelle 4 Behandlungseffekt für den primären 'Global Rank“-Endpunkt in PANORAMA-HF

Sacubitril/Valsartan Enalapril

N=187 N=188 Behandlungseffekt

Wahrscheinlichkeit Wahrscheinlichkeit

Primärer 'Global Rank“- eines günstigen eines günstigen Odds**

Endpunkt Ergebnisses (%)* Ergebnisses (%)* (95 %-KI)52,4 47,6 0,907 (0,72; 1,14)

*Die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ergebnisses oder die 'Mann-Whitney-Wahrscheinlichkeit“(MWP) für die gegebene Behandlung wurde auf der Grundlage des Prozentsatzes der Gewinne inpaarweisen Vergleichen des 'Global-Rank“-Scores zwischen allen Patienten der Sacubitril/Valsartan-

Behandlungsgruppe sowie allen Patienten der Enalapril-Behandlungsgruppe berechnet (dabei zählt einhöherer Score als ganzer, ein gleicher Score als halber Gewinn).

**Das 'Mann-Whitney-Odds“ wurde berechnet als geschätzte MWP für Enalapril, dividiert durch diegeschätzte MWP für Sacubitril/Valsartan, mit Odds <1 zugunsten von Sacubitril/Valsartan und >1zugunsten von Enalapril.

Das Valsartan, das in Sacubitril/Valsartan enthalten ist, ist leichter bioverfügbar als das Valsartan inanderen auf dem Markt erhältlichen Tablettenformulierungen; 26 mg, 51 mg bzw. 103 mg Valsartan in

Sacubitril/Valsartan entsprechen jeweils 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Valsartan in anderen auf dem

Markt erhältlichen Tablettenformulierungen.

Nach oraler Gabe dissoziiert Sacubitril/Valsartan in Valsartan und das Prodrug Sacubitril. Sacubitrilwird weiter zu dem aktiven Metaboliten LBQ657 metabolisiert. Die maximalen

Plasmakonzentrationen werden für Sacubitril nach 1 Stunde, für LBQ657 nach 2 Stunden und für

Valsartan nach 2 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartanbeträgt schätzungsweise mehr als 60 % bzw. 23 %.

Nach zweimal täglicher Gabe von Sacubitril/Valsartan werden innerhalb von drei Tagen die Steady-

State-Konzentrationen von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan erreicht. Im Steady State kommt es zukeiner bedeutsamen Akkumulation von Sacubitril und Valsartan, hingegen zu einer 1,6-fachen

Akkumulation von LBQ657. Die Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln hat keinen klinischbedeutsamen Einfluss auf die systemischen Expositionen gegenüber Sacubitril, LBQ657 und

Valsartan. Sacubitril/Valsartan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Sacubitril, LBQ657 und Valsartan sind stark an Plasmaproteine gebunden (94-97 %). Ausgehend voneinem Vergleich der Expositionen von Plasma und Liquor überquert LBQ657 in begrenztem Maße die

Blut-Hirn-Schranke (0,28 %). Das durchschnittliche apparente Verteilungsvolumen von Valsartan und

Sacubitril beträgt 75 bzw. 103 Liter.

Sacubitril wird schnell durch die Carboxylesterasen 1b und 1c zu LBQ657 umgewandelt; LBQ657wird nur in einem unbedeutsamen Ausmaß weiter metabolisiert. Valsartan wird minimal metabolisiert,da nur etwa 20 % der Dosis in Form von Metaboliten wiedergefunden werden. Im Plasma wurde ein

Hydroxylmetabolit von Valsartan in geringen Konzentrationen (<10 %) nachgewiesen.

Da Sacubitril und Valsartan nur minimal über CYP450-Enzyme metabolisiert werden, hat einegleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die CYP450-Enzyme beeinflussen, voraussichtlichkeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.

In-vitro-Metabolisierungsstudien deuten auf ein geringes Potenzial für CYP450-bedingte

Arzneimittelwechselwirkungen hin, da Sacubitril/Valsartan nur in begrenztem Maße durch CYP450-

Enzyme metabolisiert wird. Sacubitril/Valsartan führt nicht zu einer Induktion oder Hemmung von

CYP450-Enzymen.

Nach oraler Gabe werden 52-68 % von Sacubitril (primär als LBQ657) und annähernd 13 % von

Valsartan und seinen Metaboliten über den Urin ausgeschieden; über die Fäzes werden 37-48 % von

Sacubitril (primär als LBQ657) und 86 % von Valsartan und seinen Metaboliten ausgeschieden.

Sacubitril, LBQ657 und Valsartan werden aus dem Plasma mit einer mittleren

Eliminationshalbwertszeit (T½) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden entfernt.

Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist im untersuchten Dosisbereich von

Sacubitril/Valsartan von 24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan bis 97 mg Sacubitril/103 mg Valsartanannähernd linear.

Im Vergleich zu jüngeren Menschen ist die Exposition gegenüber LBQ657 und Valsartan bei

Personen über 65 Jahren um 42 % bzw. 30 % erhöht.

Für LBQ657 wurde bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz eine Korrelationzwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition beobachtet. Die Exposition von

LBQ657 bei Patienten mit mittelschwerer (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) undschwerer Niereninsuffizienz (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) war 1,4-fach und2,2-fach höher als bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR<90 ml/min/1,73 m2), der größten eingeschlossenen Patientengruppe in PARADIGM-HF. Die

Valsartan-Exposition bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz war mit derbei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz vergleichbar. An dialysepflichtigen Patienten wurdenkeine Studien durchgeführt. LBQ657 und Valsartan sind jedoch stark an Plasmaproteine gebundenund eine wirksame Entfernung durch Dialyse ist daher unwahrscheinlich.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nahmen im Vergleich zugesunden Probanden die Expositionen gegenüber Sacubitril um das 1,5- und 3,4-Fache, gegenüber

LBQ657 um das 1,5- und 1,9-Fache und gegenüber Valsartan um das 1,2- und 2,1-Fache zu. Jedocherhöhten sich bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung die Expositionen anfreier Konzentration von LBQ657 jeweils um das 1,47- und 3,08-Fache sowie die Expositionen anfreier Konzentration von Valsartan jeweils um das 1,09- und 2,2-Fache im Vergleich zu gesunden

Probanden. Sacubitril/Valsartan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer

Zirrhose oder Cholestase untersucht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan (Sacubitril, LBQ657 und Valsartan) ist bei männlichenund weiblichen Patienten ähnlich.

Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan wurde bei pädiatrischen Herzinsuffizienzpatienten im

Alter von 1 Monat bis <1 Jahr und von 1 Jahr bis <18 Jahren untersucht und festgestellt, dass daspharmakokinetische Profil von Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen Patienten ähnlich ist wie beierwachsenen Patienten.

Basierend auf den konventionellen Studien (inklusive Studien mit Sacubitril- und Valsartan-

Komponenten und/oder Sacubitril/Valsartan) zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Fertilität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan während der Organogenese führte zu einer Erhöhung derembryofötalen Letalität bei Ratten in Dosierungen von ≥49 mg Sacubitril/51 mg Valsartan/kg/Tag(≤0,72-Faches der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf Grundlage der AUC) und bei

Kaninchen in Dosierungen von ≥4,9 mg Sacubitril/5,1 mg Valsartan/kg/Tag (2-Faches bzw.

0,03-Faches der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf Grundlage der AUC von Valsartanbzw. LBQ657). Es gilt als teratogen aufgrund einer geringen Inzidenz von fötalem Hydrocephalus im

Zusammenhang mit für das Muttertier toxischen Dosen, was bei Kaninchen nach Sacubitril/Valsartan-

Dosen von ≥4,9 mg Sacubitril/5,1 mg Valsartan/kg/Tag beobachtet wurde. Bei Kaninchenfötenwurden nach mütterlicher nicht toxischer Dosis (1,46 mg Sacubitril/1,54 mg Valsartan/kg/Tag)kardiovaskuläre Abnormalitäten (hauptsächlich Kardiomegalie) beobachtet. Eine leichte Erhöhung der

Häufigkeit zweier fötaler Skelettveränderungen (deformierte Sternebrae, bipartite Ossifikation von

Sternebrae) wurde bei Kaninchen nach einer Sacubitril/Valsartan-Dosis von 4,9 mg Sacubitril/5,1 mg

Valsartan/kg/Tag beobachtet. Die schädlichen Auswirkungen von Sacubitril/Valsartan auf den

Embryo/Fötus werden der antagonisierenden Wirkung am Angiotensin-Rezeptor zugeschrieben (siehe

Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Sacubitril während der Organogenese führte zu embryofötaler Letalität undembryofötaler Toxizität (erniedrigtes fötales Körpergewicht und skelettale Missbildungen) bei

Kaninchen bei Dosen, die mit mütterlicher Toxizität verbunden waren (500 mg/kg/Tag; 5,7-fach

MRHD basierend auf LBQ657 AUC). Eine leichte, generelle Verzögerung der Ossifikation wurde bei

Dosen von >50 mg/kg/Tag beobachtet. Dieser Befund wird nicht als nachteilig betrachtet. Es konntekein Nachweis embryofötaler Toxizität oder Teratogenität bei mit Sacubitril behandelten Rattenbeobachtet werden. Das embryofötale no-observed adverse effect level (NOAEL) für Sacubitril lag beimindestens 750 mg/kg/Tag bei Ratten und 200 mg/kg/Tag bei Kaninchen (2,2-fach MRHD basierendauf LBQ657 AUC).

Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten mit Sacubitril in hohen Dosen von bis zu750 mg/kg/Tag (2,2-Faches der maximal beim Menschen empfohlenen Dosis auf Grundlage der AUC)und Valsartan in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (0,86-Faches der maximal beim Menschenempfohlenen Dosis auf Grundlage der AUC) deuten darauf hin, dass die Behandlung mit

Sacubitril/Valsartan während der Organogenese, Trächtigkeit und Laktation Auswirkungen auf die

Entwicklung und das Überleben der Jungtiere hat.

Die Auswirkungen von Sacubitril/Valsartan auf die Amyloid-β-Konzentrationen im Liquor und

Hirngewebe wurden an jungen (2 bis 4 Jahre alten) Cynomolgus-Affen untersucht, die zwei Wochenlang mit Sacubitril/Valsartan (24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan/kg/Tag) behandelt wurden. In dieser

Studie bei Cynomolgus-Affen war die Clearance von Aβ aus dem Liquor reduziert, was zu einer

Erhöhung der Liquorkonzentrationen von Aβ1-40, 1-42 und 1-38 führte; für die Aβ-Werte im Gehirnwurde kein entsprechender Anstieg festgestellt. In einer zweiwöchigen Studie an gesunden Probandenwurde keine Erhöhung der Liquorkonzentration von Aβ1-40 und 1-42 beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1). Darüber hinaus wurde in einer toxikologischen Studie an Cynomolgus-Affen, die39 Wochen lang mit Sacubitril/Valsartan in einer Dosierung von 146 mg Sacubitril/154 mg

Valsartan/kg/Tag behandelt wurden, kein Nachweis für die Anwesenheit von Amyloid-Plaques im

Gehirn festgestellt. Der Amyloidgehalt wurde allerdings in dieser Studie nicht quantitativ gemessen.

Bei jugendlichen Ratten, die mit Sacubitril behandelt wurden (postnatal Tag 7 bis 70), wurde eine

Reduzierung der altersspezifischen Entwicklung der Knochenmasse und Knochenverlängerung beieiner etwa 2-fachen AUC-Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, LBQ657,basierend auf einer pädiatrischen klinischen Sacubitril/Valsartan-Dosis von 3,1 mg/kg zweimal täglichbeobachtet. Der Mechanismus für diese Befunde bei jungen Ratten und folglich die Bedeutung für diemenschliche pädiatrische Population ist unbekannt. Eine Studie bei erwachsenen Ratten zeigte nureinen minimalen, vorübergehend hemmenden Effekt auf die mineralische Knochendichte, aber aufkeinen der anderen Parameter, die für das Knochenwachstum relevant sind, was keinen relevanten

Effekt von Sacubitril auf Knochen bei erwachsenen Patientenpopulationen unter normalen

Bedingungen nahelegt. Trotzdem kann eine leichte, vorübergehende Beeinflussung auf die frühe

Phase einer Frakturheilung bei Erwachsenen nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten vonpädiatrischen Patienten (PANORAMA-HF-Studie) lieferten keine Hinweise, dass Sacubitril/Valsartaneinen Einfluss auf das Körpergewicht, die Größe, den Kopfumfang oder die Frakturrate hat. Die

Knochendichte wurde in der Studie nicht gemessen. Langzeitdaten von Kindern und Jugendlichen(PANORAMA-HF-OLE) ergaben keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen von

Sacubitril/Valsartan auf das (Knochen-)Wachstum oder Frakturraten.

Bei jugendlichen Ratten, die mit Valsartan behandelt wurden (postnatal Tag 7 bis 70), riefen sogeringe Dosen wie 1 mg/kg/Tag persistierende irreversible Nierenveränderungen hervor, bestehendaus tubulärer Nephropathie (manchmal begleitet von tubulärer epithelischer Nekrose) und

Beckenerweiterung. Diese Nierenveränderungen zeigen einen zu erwartenden gesteigertenpharmakologischen Effekt von ACE-Hemmern und ARBs; solche Effekte werden beobachtet, wenn

Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Diese Zeit entspricht einer 36-wöchigen

Schwangerschaft beim Menschen, die sich beim Menschen mitunter auf bis zu 44 Wochen nach

Empfängnis erstrecken kann. Die funktionelle Nierenreifung ist ein fortlaufender Prozess im ersten

Lebensjahr des Menschen. Daher kann eine klinische Relevanz bei pädiatrischen Patienten im Altervon unter 1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während präklinische Daten nicht auf

Sicherheitsbedenken bei pädiatrischen Patienten über 1 Jahr hindeuten.

Mikrokristalline Cellulose

Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s)

Titandioxid (E171)

Macrogol (4000)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s)

Titandioxid (E171)

Macrogol (4000)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s)

Titandioxid (E171)

Macrogol (4000)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC/PVDC-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 14, 20, 28, 56 oder 196 Filmtabletten und Bündelpackungen mit 196 (7 Packungenà 28) Filmtabletten.

Packungsgrößen: 14, 20, 28, 56, 168 oder 196 Filmtabletten und Bündelpackungen mit168 (3 Packungen à 56) oder 196 (7 Packungen à 28) Filmtabletten.

Packungsgrößen: 14, 20, 28, 56, 168 oder 196 Filmtabletten und Bündelpackungen mit168 (3 Packungen à 56) oder 196 (7 Packungen à 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/15/1058/001

EU/1/15/1058/008-010

EU/1/15/1058/017-018

EU/1/15/1058/002-004

EU/1/15/1058/011-013

EU/1/15/1058/019-020

EU/1/15/1058/005-007

EU/1/15/1058/014-016

EU/1/15/1058/021-022

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Juni 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.