ENTECAVIR VIATRIS 1mg tablets merkblatt medikamente

Entecavir Viatris 0,5 mg Filmtabletten

Entecavir Viatris 1 mg Filmtabletten

Entecavir Viatris 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Entecavir 1 H2O, entsprechend 0,5 mg Entecavir.

Entecavir Viatris 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Entecavir 1 H2O, entsprechend 1 mg Entecavir.

Entecavir Viatris 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 62,5 mg Lactose-Monohydrat.

Entecavir Viatris 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 125 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Entecavir Viatris 0,5 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und Prägung 'M“ auf der einen Seiteund 'EA“ auf der anderen Seite. Durchmesser: ca. 6,8 mm.

Entecavir Viatris 1 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und Prägung 'M“ auf der einen Seiteund 'EB“ auf der anderen Seite. Durchmesser: ca. 8,8 mm.

Entecavir Viatris ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV)(siehe Abschnitt 5.1) bei Erwachsenen mit:

- kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener aktiver Virusreplikation, persistierenderhöhten Serumspiegeln der Alaninaminotransferase (ALT) sowie mit einem histologischen

Befund einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose.

- dekompensierter Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.4)

Sowohl für die kompensierte als auch für die dekompensierte Lebererkrankung basiert diese

Indikation auf Daten aus klinischen Studien mit Nukleosid-naiven Patienten (d.h. solchen, die nichtmit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren) mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer HBV-

Infektion. Hinsichtlich Patienten mit einer Lamivudin-refraktären Hepatitis B siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4und 5.1.

Entecavir Viatris ist auch indiziert zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion bei Nukleosid-naiven Kindern und Jugendlichen von 2 bis < 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung undnachgewiesener aktiver Virusreplikation, persistierend erhöhten ALT-Serumspiegeln oder mit einemhistologischen Befund einer mäßigen bis schweren Entzündung und/oder Fibrose. Hinsichtlich der

Entscheidung eine Behandlung bei Kindern und Jugendlichen zu initiieren siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4und 5.1.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Infektionerfahren ist, begonnen werden.

Entecavir Viatris ist nur als 0,5 mg und 1 mg Filmtablette erhältlich. Für Patienten, die keine Tablettenschlucken können oder eine geringere Dosis benötigen, werden andere Entecavir-haltige Arzneimittelin der passenden Darreichungsform empfohlen.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist 0,5 mg einmal täglich zum Essen oder unabhängig von den

Mahlzeiten.

Lamivudin-refraktäre Patienten (d.h. mit Nachweis einer Virämie unter Lamivudin oder bei Auftretenvon Schlüsselmutationen einer Lamivudin-Resistenz [LVDr], siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)

Die empfohlene Dosis ist für Erwachsene 1 mg einmal täglich, einzunehmen auf nüchternen Magen(mehr als 2 Stunden vor und mehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2). Wenn

LVDr-Mutationen vorliegen, sollte statt einer Entecavir-Monotherapie bevorzugt eine

Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweiten antiviralen Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzenmit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung ist 1 mgeinmal täglich und muss auf nüchternen Magen eingenommen werden (mehr als 2 Stunden vor undmehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit einer Lamivudin-refraktären Hepatitis-B-Infektion siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt. Ein Therapieabbruch kann aus den folgenden Gründenerwogen werden:

- Bei HBeAg-positiven erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mindestens für 12 Monatenach Erreichen der HBe-Serokonversion (bei zwei aufeinanderfolgenden Analysen von

Serumproben im Abstand von mindestens 3-6 Monaten festgestellter Verlust von HBeAg und

HBV-DNA mit anti-HBe-Nachweis), bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Verlust der

Wirksamkeit weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

- Bei HBeAg-negativen erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-

Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit weitergeführt werden. Mit fortgesetzter

Behandlungsdauer von über 2 Jahren werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen,um sicherzustellen, dass die Weiterführung der Behandlung für den Patienten weiterhinangezeigt ist.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Therapienicht empfohlen.

Für die angemessene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sind Entecavir Viatris 0,5 mg

Filmtabletten erhältlich und für Dosierungen unter 0,5 mg steht möglicherweise eine Lösung zum

Einnehmen zur Verfügung.

Die Entscheidung für eine Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte nach sorgfältiger

Abwägung der individuellen Bedürfnisse des Patienten und unter Berücksichtigung aktueller

Behandlungsrichtlinien für Kinder und Jugendliche einschließlich histologischer Ausgangsbefundeerfolgen. Der Nutzen einer langfristigen virologischen Suppression bei fortlaufender Behandlung mussgegen das Risiko einer verlängerten Behandlung einschließlich des Auftretens eines resistenten

Hepatitis-B-Virus abgewogen werden.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit kompensierter Lebererkrankung aufgrund HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B sollte mindestens 6 Monate lang eine durchgehende Erhöhung der

Serum-ALT-Spiegel aufgetreten sein; bei Patienten mit HBeAg-negativer Erkrankung mindestens 12

Monate lang.

Ab einem Körpergewicht von 32,6 kg sollten Kinder und Jugendliche einmal täglich eine 0,5 mg

Tablette unabhängig von den Mahlzeiten erhalten. Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 32,6kg steht möglicherweise eine Lösung zum Einnehmen zur Verfügung.

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. In Übereinstimmung mit den aktuellen Leitlinienfür Kinder und Jugendliche kann ein Absetzen der Behandlung in folgenden Fällen erwogen werden:

- Bei HBeAg-positiven Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung mindestens 12 Monatenach Erreichen eines nicht nachweisbaren HBV-DNA-Status und HBeAg-Serokonversion (kein

Nachweis von HBeAg und anti-HBe-Nachweis bei zwei aufeinanderfolgenden Serumproben,die in einem Abstand von mindestens 3-6 Monaten genommen wurden) oder bis zur HBs-

Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts weitergeführt werden.

Serum-ALT- und HBV-DNA-Spiegel sollten nach Absetzen der Behandlung regelmäßigüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

- Bei HBeAg-negativen Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung bis zur HBs-

Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts weitergeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine Studienzur Pharmakokinetik durchgeführt.

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Die Dosis sollte jedoch gemäß der

Nierenfunktion des Patienten angepasst werden (siehe: Dosisempfehlungen für Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion und Abschnitt 5.2).

Geschlecht und ethnische Gruppe

Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht und ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich.

Die Ausscheidung (Clearance) von Entecavir sinkt mit abfallender Kreatinin-Clearance (siehe

Abschnitt 5.2). Eine Dosisanpassung wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min,einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter

Peritonealdialyse (CAPD), empfohlen. Es wird eine Dosisreduktion mit einer Lösung zum Einnehmenempfohlen. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosis alternativ durch

Verlängerung des Dosisintervalls angepasst werden (s. nachstehende Tabelle). Sicherheit und

Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosisanpassung wurden klinisch nicht evaluiert, sie basierenlediglich auf einer Extrapolation begrenzter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechenengmaschig überwacht werden.

Entecavir-Dosis*

Kreatinin-Clearance Nukleosid-naive Patienten Lamivudin-refraktär oder(ml/min) dekompensierte

Lebererkrankung≥ 50 0,5 mg einmal täglich 1 mg einmal täglich0,25 mg einmal täglich*30-49 ODER 0,5 mg einmal täglich0,5 mg alle 48 Stunden0,15 mg einmal täglich* 0,3 mg einmal täglich*10-29 ODER ODER0,5 mg alle 72 Stunden 0,5 mg alle 48 Stunden0,05 mg einmal täglich* 0,1 mg einmal täglich*< 10

ODER ODER

Hämodialyse oder CAPD**0,5 mg alle 5-7 Tage 0,5 mg alle 72 Stunden

* Für Dosierungen < 0,5 mg Entecavir wird die Lösung zum Einnehmen empfohlen.

** An Hämodialyse-Tagen erfolgt die Entecavirgabe nach der Hämodialyse.

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.

Entecavir Viatris ist zum Einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2). Die Angaben zur Dosisanpassung durch Verlängerung des Dosisintervalls basieren aufder Extrapolation begrenzter Daten. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden dabei klinischuntersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

Spontane Exazerbationen der chronischen Hepatitis B treten relativ häufig auf und sind durchvorübergehend erhöhte ALT-Spiegel im Serum charakterisiert. Nach Beginn der antiviralen Therapiekönnen die ALT-Spiegel im Serum bei einigen Patienten ansteigen, während die Werte der HBV-

DNA im Serum absinken (siehe Abschnitt 4.8). Bei mit Entecavir behandelten Patienten war im

Median ein Zeitraum bis zum Auftreten von Exazerbationen unter Therapie von 4-5 Wochen zubeobachten. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gehen diese erhöhten Serum-ALT-

Spiegel generell nicht einher mit einem Anstieg der Bilirubin-Konzentration im Serum oder mithepatischer Dekompensation. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder Zirrhosekann ein höheres Risiko für eine dekompensierte Lebererkrankung infolge einer Exazerbation der

Hepatitis bestehen, daher sollten sie während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Eine akute Exazerbation der Hepatitis wurde auch bei Patienten berichtet, die die Therapie der

Hepatitis B abgebrochen haben (siehe Abschnitt 4.2). Exazerbationen nach beendeter Behandlunggehen üblicherweise einher mit einem Anstieg der HBV-DNA, und scheinen überwiegendselbstlimitierend zu sein. Dennoch wurden schwere Exazerbationen, auch mit Todesfolge, berichtet.

Bei Nukleosid-naiven Patienten wurden unter Entecavir Exazerbationen nach Behandlungsende miteinem medianen Zeitraum bis zum Auftreten von 23-24 Wochen berichtet, am häufigsten bei HBeAg-negativen Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberfunktion sollte wiederholt, in regelmäßigen

Abständen sowohl klinisch als auch anhand von Laboranalysen, mindestens 6 Monate lang nach

Absetzen der Hepatitis-B-Therapie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Wiederaufnahme der

Hepatitis-B-Therapie erforderlich sein.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, besonders bei solchen mit einer Erkrankung im

Stadium C der Child-Turcotte-Pugh (CTP) Klassifikation, wurde eine höhere Rate vonschwerwiegenden leberassoziierten Nebenwirkungen (unabhängig vom Kausalzusammenhang)beobachtet verglichen mit den Raten bei Patienten mit kompensierter Leberfunktion. Außerdemkönnen Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung ein höheres Risiko für eine

Laktatazidose und für spezifische renale unerwünschte Ereignisse, z.B. ein Hepatorenales Syndromhaben. Daher sollte diese Patientenpopulation engmaschig hinsichtlich klinischer und Laborparameterüberwacht werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen (beifehlender Hypoxämie) berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen und in der Regel mit schwerer

Hepatomegalie und Hepatosteatose einhergingen. Da Entecavir ein Nukleosidanalogon ist, kann dieses

Risiko nicht ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten vonschnell ansteigenden Transaminasespiegeln, progressiver Hepatomegalie oder metabolischer

Azidose/Laktatazidose unklarer Genese abgebrochen werden. Leichte Verdauungsbeschwerden wie

Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können auf eine beginnende Laktatazidose hinweisen.

Schwere Fälle, davon einige mit tödlichem Ausgang, gingen einher mit Pankreatitis,

Leberversagen/hepatischer Steatose, Nierenversagen und erhöhten Serum-Laktatspiegeln. Besondere

Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere an übergewichtige Frauen)mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankungverordnet werden. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Um zwischen erhöhten Transaminasen als Reaktion auf die Behandlung und ansteigenden Werten, diemöglicherweise im Zusammenhang mit einer Laktatazidose auftreten, zu unterscheiden, sollten Ärztesicherstellen, dass Veränderungen der ALT-Werte mit Verbesserungen anderer Laborwerte derchronischen Hepatitis B einhergehen.

Mutationen der für die HBV-Polymerase kodierenden Sequenzen, durch die Lamivudin-Resistenz-

Substitutionen entstehen, können zum Auftreten weiterer sekundärer Substitutionen führen, inklusivederjenigen, die mit Entecavir-assoziierter Resistenz (ETVr) in Zusammenhang gebracht werden. Beieinem kleinen Prozentsatz Lamivudin-refraktärer Patienten waren ETVr-Substitutionen der

Aminosäuresequenzen rtT184, rtS202 oder rtM250 bei Studienbeginn vorhanden. Bei Patienten mit

Lamivudin-resistenten HBV-Stämmen ist das Risiko, in der Folge eine Entecavir-Resistenz zuentwickeln höher, als bei Patienten ohne Lamivudin-Resistenz. Die kumulative Wahrscheinlichkeit,dass sich eine genotypische Entecavir-Resistenz nach 1, 2, 3, 4 bzw. 5 Jahren Behandlung entwickelt,lag in den Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten bei 6 %, 15 %, 36 %, 47 % bzw. 51 %. Bei

Lamivudin-refraktären Patienten sollten das virologische Ansprechen regelmäßig überwacht undentsprechende Resistenztests durchgeführt werden. Für Patienten, die nach 24 Wochen Behandlungmit Entecavir virologisch nur suboptimal ansprechen, sollte eine Anpassung der Behandlung in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn eine Therapie bei Patienten mitdokumentierter Lamivudin-Resistenz in der Vorgeschichte begonnen werden soll, sollte statt einer

Entecavir-Monotherapie bevorzugt eine Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweitenantiviralen Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzen mit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogenwerden.

Vorbestehende Lamivudin-resistente HBV-Stämme sind mit einem erhöhten Risiko für eineanschließend entstehende Entecavir-Resistenz verbunden, unabhängig vom Grad der

Lebererkrankung; bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung kann ein virologischer

Durchbruch mit schwerwiegenden klinischen Komplikationen der zugrundeliegenden

Lebererkrankung assoziiert sein. Daher sollte bei Patienten, die sowohl eine dekompensierte

Lebererkrankung wie auch einen Lamivudin-resistenten HBV-Stamm haben, statt einer Entecavir-

Monotherapie bevorzugt eine Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweiten antiviralen

Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzen mit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Ausgangs-HBV-DNA ≥8,0 log10 I.E./ml (siehe Abschnitt 5.1)wurde ein geringeres virologisches Ansprechen (HBV-DNA <50 I.E./ml) beobachtet. Entecavir solltebei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko fürdas Kind rechtfertigt (z.B. Resistenz). Da einige Kinder und Jugendliche einer Langzeit-Behandlungoder sogar einer lebenslangen Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis B bedürfen, sollte der

Einfluss von Entecavir auf zukünftige Behandlungsoptionen berücksichtigt werden.

Bei Lebertransplantatempfängern, die Ciclosporin oder Tacrolimus erhalten, sollte die Nierenfunktionvor und während der Behandlung mit Entecavir sorgfältig untersucht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten, die mit dem Hepatitis-C-Virus oderdem Hepatitis-D-Virus koinfiziert sind.

Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)/HBV, die keinegleichzeitige antiretrovirale Behandlung erhalten

Entecavir wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die nicht gleichzeitig eine wirksame HIV-

Therapie erhielten, nicht untersucht. Das Auftreten einer HIV-Resistenz wurde beobachtet, wenn

Entecavir zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Infektion bei Patienten mit einer HIV-

Infektion, die keine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhielten, eingesetzt wurde (siehe

Abschnitt 5.1). Deshalb sollte eine Therapie mit Entecavir bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, diekeine HAART erhalten, nicht durchgeführt werden. Entecavir wurde nicht zur Behandlung einer HIV-

Infektion untersucht und wird für diese Anwendung nicht empfohlen.

Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit einer HIV/HBV-Koinfektion, die ein HAART-

Therapieregime mit Lamivudin erhielten, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Es gibt keine Daten zur

Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit einer HIV-Koinfektion. Es gibt inbegrenztem Umfang Daten von Patienten mit einer HIV-Koinfektion, die niedrige CD4-Zellzahlen(< 200 Zellen/mm3) aufweisen.

Patienten sollten auf folgendes hingewiesen werden: Es ist nicht nachgewiesen worden, dass durch die

Behandlung mit Entecavir das Risiko einer Übertragung von HBV reduziert wird. Es sind daherweiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Da Entecavir vorwiegend über die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), kann diegleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion herabsetzen oder um die aktivetubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen jedes der zusammen angewendeten

Arzneimittel erhöhen. Mit Ausnahme von Untersuchungen mit Lamivudin, Adefovirdipivoxil und

Tenofovirdisoproxilfumarat wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Entecavirmit Arzneimitteln, die über die Niere ausgeschieden werden oder die Nierenfunktion beeinflussen,nicht untersucht. Patienten, die Entecavir gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln anwenden, solltenengmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Entecavir und Lamivudin, Adefoviroder Tenofovir beobachtet.

Entecavir ist weder Substrat, noch Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-(CYP450)-Isoenzyme(siehe Abschnitt 5.2). Unter Entecavir ist daher das Auftreten von Wirkstoffwechselwirkungen in

Abhängigkeit vom CYP450-System unwahrscheinlich.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Da die potenziellen Risiken für den heranreifenden Fötus unbekannt sind, sollten Frauen imgebärfähigen Alter zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Entecavir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosierungen gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Entecavir Viatris darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies isteindeutig erforderlich. Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Entecavir auf die Übertragung von

HBV von der Mutter auf das Neugeborene. Daher sollten geeignete Vorkehrungen getroffen werden,um die Ansteckung des Neugeborenen mit HBV zu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Entecavir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Dievorhandenen toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Entecavir in die Milch ausgeschiedenwird (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Entecavir Viatris unterbrochen werden.

Toxizitätsstudien bei Tieren, denen Entecavir verabreicht worden war, ergab keinen Hinweis auf eine

Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Schwindel, Erschöpfung und Somnolenz sind häufige

Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinträchtigen können.

In klinischen Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die häufigsten

Nebenwirkungen jedweden Schweregrades mit zumindest möglichem Zusammenhang mit Entecavir

Kopfschmerzen (9 %), Erschöpfung (6 %), Schwindel (4 %) und Übelkeit (3 %). Es wurden auch

Exazerbationen der Hepatitis während und nach Absetzen der Behandlung mit Entecavir berichtet(siehe Abschnitt 4.4 und Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen nach Markteinführung und auf vierklinischen Studien mit insgesamt 1.720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion undkompensierter Lebererkrankung, die in doppelblinden Studien entweder Entecavir (n = 862) oder

Lamivudin (n = 858) bis zu 107 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 5.1). In diesen Studien waren die

Sicherheitsprofile, einschließlich Laborwertabweichungen, für 0,5 mg Entecavir täglich (679

Nukleosid-naive HBeAg-positive oder -negative Patienten, behandelt über einen medianen Zeitraumvon 53 Wochen), 1 mg Entecavir täglich (183 Lamivudin-refraktäre Patienten, behandelt über einenmedianen Zeitraum von 69 Wochen) und Lamivudin vergleichbar.

Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Entecavir-Behandlungstehend eingestuft wurden, sind nach anatomischen Systemorganklassen (SOC) aufgelistet: Die

Häufigkeit des Auftretens ist definiert als sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich(≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems: Selten: Anaphylaktoide Reaktion

Psychiatrische Erkrankungen: Häufig: Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie

Leber- und Gallenerkrankungen: Häufig: Erhöhte Transaminasen

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich: Ausschlag, Alopezie

Unterhautzellgewebes:

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Erschöpfung

Beschwerden am Verabreichungsort:

Es wurden Fälle von Laktatazidosen berichtet, oft assoziiert mit hepatischer Dekompensation, anderenschwerwiegenden medizinischen Konditionen oder der Exposition mit anderen Arzneimitteln (siehe

Abschnitt 4.4).

Behandlung über 48 Wochen hinaus: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane

Dauer von 96 Wochen erbrachte keine neuen Sicherheitsaspekte.

In klinischen Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurde bei 5 % ein Anstieg der ALT auf mehr alsdas 3-fache des Ausgangswertes beobachtet und weniger als 1 % zeigten einen Anstieg der ALT aufmehr als das 2-fache des Ausgangswertes zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins aufmehr als das 2-fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) undmehr als das 2-fache des Ausgangswertes. Albuminspiegel kleiner als 2,5 g/dl traten bei weniger als1 % der Patienten auf, Amylasespiegel höher als das 3-fache des Ausgangswertes bei 2 % der

Patienten, Lipasespiegel höher als das 3-fache des Ausgangswertes bei 11 % der Patienten und

Thrombozytenwerte kleiner als 50.000/mm3bei weniger als 1 % der Patienten.

In klinischen Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten wurde bei 4 % ein Anstieg der ALT aufmehr als das 3-fache des Ausgangswertes beobachtet und weniger als 1 % zeigten einen Anstieg der

ALT auf mehr als das 2-fache des Ausgangswertes zusammen mit einem Anstieg des

Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-fache des ULN und mehr als das 2-fache des Ausgangswertes.

Amylasespiegel höher als das 3-fache des Ausgangswertes traten bei 2 % der Patienten auf,

Lipasespiegel höher als das 3-fache des Ausgangswertes bei 18 % der Patienten und

Thrombozytenwerte kleiner als 50.000/mm3bei weniger als 1 % der Patienten.

Bei 2 % der mit Entecavir behandelten Patienten in Studien mit Nukleosid-naiven Patienten stiegendie ALT-Werte unter Therapie auf mehr als das 10-fache des ULN und auf mehr als das 2-fache des

Ausgangswertes (Studienbeginn) an, verglichen mit 4 % der mit Lamivudin behandelten Patienten.

Bei 2 % der mit Entecavir behandelten Patienten in Studien mit Lamivudin-refraktären Patientenstiegen die ALT-Werte unter Therapie auf mehr als das 10-fache des ULN und auf mehr als das 2-fache des Ausgangswertes an, verglichen mit 11 % der mit Lamivudin behandelten Patienten. Bei denmit Entecavir behandelten Patienten war im Median ein Zeitraum von 4-5 Wochen bis zum Auftreteneines ALT-Anstieges unter Therapie zu beobachten, wobei sich im Allgemeinen bei fortgesetzter

Therapie die Werte wieder normalisierten. Diese Erhöhungen der ALT-Werte gingen auch in denmeisten Fällen einher mit einem Absinken der Viruslast um mindestens 2 log10/ml, wobei dieses

Absinken entweder kurz vor dem Ansteigen der ALT oder gleichzeitig auftrat. Es wird eineregelmäßige Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung empfohlen.

Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung gegen das

Hepatitis-B-Virus, einschließlich einer Entecavir-Therapie, abgebrochen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Bei 6 % der mit Entecavir behandelten Patienten und bei 10 % der mit Lamivudin behandelten

Patienten kam es in Studien mit Nukleosid-naiven Patienten zu einem Anstieg der ALT (mehr als das10-fache des ULN und mehr als das 2-fache des Referenzwertes [niedrigster Wert zu Studienbeginnoder letzter gemessener Wert nach beendeter Dosierung (end-of-dosing)]) während der

Nachbeobachtung nach beendeter Behandlung. Bei den mit Entecavir behandelten Nukleosid-naiven

Patienten war im Median ein Zeitraum von 23-24 Wochen bis zum Auftreten eines Anstiegs der ALTzu beobachten, und 86 % (24/28) der erhöhten ALT-Werte traten bei HBeAg-negativen Patienten auf.

In Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten, bei nur begrenzter Anzahl von Patienten in der

Nachbeobachtung, entwickelten 11 % der mit Entecavir behandelten Patienten und kein Patient, dermit Lamivudin behandelt wurde, erhöhte ALT-Werte während der Nachbeobachtung nach beendeter

In den klinischen Studien wurde die Entecavir-Behandlung abgebrochen, sobald die Patienten einvorab definiertes Ansprechen erreichten. Falls die Behandlung ohne Berücksichtigung des

Ansprechens auf die Therapie abgebrochen wurde, kann die Rate der wiederkehrenden ALT-Anstiegenach beendeter Behandlung erhöht sein.

Die Sicherheit von Entecavir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren wird durchzwei klinische Studien bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion belegt; eine Phase-2-

Pharmakokinetikstudie (Studie 028) und eine Phase-3-Studie (Studie 189). Diese Studien zeigen die

Erfahrungen bei 195 HBeAg-positiven Nukleosid-naiven Patienten, die für eine mittlere Dauer von99 Wochen mit Entecavir behandelt wurden. Die Nebenwirkungen, die bei mit Entecavir behandelten

Kindern und Jugendlichen, beobachtet wurden, entsprachen denen, die in Klinischen Studien mit

Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Zusammenfassung des Sicherheitsprofils und Abschnitt 5.1)mit der folgenden Ausnahme bei Kindern und Jugendlichen:

- Sehr häufige Nebenwirkungen: Neutropenie.

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: das Sicherheitsprofil von Entecavirbei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten offenen

Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (Studie 048) erhielten die Patienten eine Behandlung mit

Entecavir 1 mg einmal täglich (n=102) oder Adefovirdipivoxil 10 mg einmal täglich (n=89). Bezogenauf die Nebenwirkungen, die in Abschnitt Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen aufgeführtsind, wurde eine weitere Nebenwirkung [Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut (2 %)] bei

Entecavir-behandelten Patienten bis zu Woche 48 beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate währendder Studie betrug 23 % (23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wiebei dieser Population zu erwarten war. Die kumulative Rate für die Entwicklung eineshepatozellulären Karzinoms (HCC) während der Studie betrug 12 % (12/102). Schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert mit einer kumulativen Häufigkeit von69 % während der Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres

Risiko, ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertanomalien: Bis zu Woche 48 hatte keiner der Entecavir-behandelten Patienten mitdekompensierter Lebererkrankung eine ALT-Erhöhung von sowohl > 10-fach ULN als auch > 2-fachgegenüber dem Ausgangswert; 1 % der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung > 2-fach gegenüber dem

Ausgangswert zusammen mit Bilirubinwert-Erhöhungen > 2-fach ULN und > 2-fach gegenüber dem

Ausgangswert. Albuminwerte < 2,5 g/dl traten bei 30 % der Patienten auf, Lipasewerte > 3-fachgegenüber dem Ausgangswert bei 10 % und Thrombozyten < 50.000/mm3bei 20 %.

Das Sicherheitsprofil von Entecavir war bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit HIV/HBV-

Koinfektion unter HAART (Hochaktive antiretrovirale Therapie)-Regimen mit Lamivudin dem

Sicherheitsprofil bei HBV-Patienten mit Monoinfektion vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine offensichtlichen Unterschiede im Sicherheitsprofil von Entecavir aufgrund von

Geschlecht (≈ 25 % Frauen in klinischen Studien) oder Alter (≈ 5 % der Patienten > 65 Jahre) der

Patienten gefunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen: Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nachder Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sindaufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale

Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungsberichte von Patienten mit Entecavir-Überdosierungen sind begrenzt. Gesunde

Probanden, die Entecavir bis zu 20 mg/Tag für bis zu 14 Tage erhielten, sowie Einzeldosen bis zu40 mg führten zu keinen unerwarteten Arzneimittelreaktionen. Falls eine Überdosierung auftritt, mussder Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden und die notwendige, unterstützende

Standardbehandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiviraler Wirkstoff für den systemischen Gebrauch, nukleosidaleund nukleotidale Inhibitoren der Reversen-Transkriptase, ATC Code: J05AF10

Entecavir, ein Guanosin-Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen die HBV-Polymerase, wird effizientzu seiner aktiven Form als Triphosphat (TP) phosphoryliert, deren intrazelluläre Halbwertzeit 15

Stunden beträgt. Dadurch, dass es mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP konkurriert,hemmt Entecavir-TP kompetitiv die 3 Aktivitäten der viralen Polymerase in ihren Funktionen: (1) Die

Primer-Bildung durch die HBV-Polymerase, (2) die Reverse Transkription des negativen DNA-

Strangs aus der prägenomischen mRNA, und (3) die Synthese des positiven Strangs der HBV-DNA.

Die Ki von Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase beträgt 0,0012 μM. Entecavir-TP ist einschwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit Ki -Werten von 18 bis 40 μM.

Darüber hinaus hatten hohe Entecavir-Expositionen keine relevanten Nebenwirkungen auf die

Polymerase γ oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen (Ki > 160 μM).

Entecavir hemmte die Synthese der HBV-DNA (50 % Reduktion, EC50) bei einer Konzentration von0,004 μM in humanen HepG2-Zellen, die mit dem HBV-Wildtyp infiziert waren. Der mediane EC50-

Wert von Entecavir gegen LVDr-HBV (rtL180M und rtM204V) betrug 0,026 μM (Bereich:0,010-0,059 μM). Rekombinante Viren mit Adefovir-resistenten Substitutionen bei rtN236T oderrtA181V blieben gegenüber Entecavir vollständig empfindlich.

Eine Analyse der hemmenden Aktivität von Entecavir gegen eine Auswahl aus dem Laborstammender und klinischer HIV-1-Isolate mit Hilfe verschiedener Zelltypen und Assays ergab EC50-

Werte, die von 0,026 bis > 10 μM reichten; die niedrigeren EC50-Werte wurden beobachtet, wenngeringere Virusmengen im Assay verwendet wurden. In Zellkultur selektierte Entecavir eine M184I-

Substitution bei mikromolaren Konzentrationen, dies bestätigt die Hemmung bei hohen Entecavir-

Konzentrationen. HIV-Varianten mit der M184V-Substitution zeigten einen Rückgang der Entecavir-

Empfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.4).

In Zellkultur zeigten sich in HBV-Kombinations-Assays Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin,

Tenofovir oder Zidovudin als nicht-antagonistisch gegen die anti-HBV-Aktivität von Entecavir ineinem weit gefächerten Konzentrationsbereich. In HIV-antiviralen Assays zeigte sich Entecavir inmikromolaren Konzentrationen als nicht-antagonistisch gegen die anti-HIV-Aktivität in Zellkulturdieser sechs NRTIs oder von Emtricitabin.

Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180Minnerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavirauf. Der Einbau zusätzlicher ETVr-Aminosäureänderungen an den Positionen rtT184, rtS202 oderrtM250 setzt die Entecavir-Empfindlichkeit in Zellkultur herab. Verglichen mit dem Wildtyp-Virussetzten die in klinischen Isolaten beobachteten Substitutionen (rtT184A, C, F, G, I, L, M oder S;rtS202C, G oder I; und/oder rtM250I, L oder V) die Entecavir-Empfindlichkeit nochmals um das 16-bis 741-fache weiter herab. Lamivudin-resistente Stämme mit den Substitutionen rtL180M plusrtM204V in Kombination mit der Aminosäure-Substitution rtA181C führten zu einer 16- bis122-fachen Verringerung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Entecavir. Die

ETVr-Substitutionen der Aminosäurereste rtT184, rtS202 und rtM250 haben alleine nur einenmäßigen Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit und wurden in Abwesenheit von LVDr-

Substitutionen in mehr als 1000 sequenzierten Patientenproben nicht beobachtet. Die

Resistenz wird durch eine verminderte Bindung des Inhibitors an die veränderte HBV-

Reverse Transkriptase vermittelt; resistente HBV-Stämme weisen dabei in Zellkultur eineverringerte Fähigkeit zur Replikation auf.

Der Nachweis des Nutzens basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen undserologischen Ansprechen nach 48 Wochen Behandlung in kontrollierten klinischen Studien (aktive

Vergleichstherapie) mit 1.633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesenerviraler Replikation und kompensierter Lebererkrankung. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Entecavir wurden auch in einer kontrollierten klinischen Studie mit 191 HBV-infizierten Patienten mitdekompensierter Lebererkrankung und in einer klinischen Studie mit 68 HBV/HIV-koinfizierten

Patienten bestimmt.

In Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wurde eine histologische Besserungdefiniert als eine Verminderung um ≥ 2 Punkte des nekro-inflammatorischen-Knodell-Scoresgegenüber Studienbeginn ohne eine Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores. Das Ansprechenbei Patienten mit einem Knodell-Fibrose-Score von 4 (Zirrhose) zu Studienbeginn war vergleichbarmit den Gesamtansprechraten auf alle gemessenen Parameter zu den Wirksamkeitsendpunkten (beiallen Patienten lag eine kompensierte Lebererkrankung vor). Hohe nekro-inflammatorische-Knodell-

Scores (> 10) zu Studienbeginn waren assoziiert mit einer stärkeren Verbesserung der Histologie bei

Nukleosid-naiven Patienten. Bei Nukleosid-naiven HBeAg-positiven Patienten waren Ausgangs-ALT-

Werte von ≥ 2-fach ULN und Ausgangswerte der HBV-DNA von ≤ 9,0 log10 Kopien/ml mit höherenvirologischen Ansprechraten (Woche 48 HBV-DNA < 400 Kopien/ml) assoziiert. Die Mehrheit der

Patienten zeigte, ungeachtet der Charakteristika zu Studienbeginn, histologisches und virologisches

Ansprechen auf die Behandlung.

Erfahrung bei Nukleosid-naiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

Die Ergebnisse von randomisierten Doppelblindstudien nach 48 Wochen, in denen Entecavir (ETV)mit Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven (022) und HBeAg-negativen (027) Patienten verglichenwurde, sind in der Tabelle dargestellt.

HBeAg-Positive HBeAg-Negative(Studie 022) (Studie 027)

ETV LVD ETV LVD0,5 mg 100 mg 0,5 mg 100 mgeinmal einmal einmal einmaltäglich täglich täglich täglich

N 314a 314a 296a 287a

Histologische Besserung b 72 %* 62 % 70 %* 61 %

Besserung gemäß Ishak-Fibrose-39 % 35 % 36 % 38 %

Score

Verschlechterung gemäß Ishak-8 % 10 % 12 % 15 %

Fibrose-Score

N 354 355 325 313

Reduktion der Viruslastc -6,86* -5,39 -5,04* -4,53(log10 Kopien/ml)

HBV-DNA unterhalb

Nachweisgrenze (< 300 Kopien/ml 67 %* 36 % 90 %* 72 %mit PCR)c

Normalisierung der ALT (≤ 1-fach68 %* 60 % 78 %* 71 %

ULN)

HBeAg-Serokonversion 21 % 18 %

*p-Wert gegenüber Lamivudin < 0,05a Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥ 2 zu Studienbeginn(baseline))b ein Primärer Endpunktc Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml)

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven Lamivudin-refraktären Patienten(026), in der 85 % der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit

Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg einmaltäglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit

Lamivudin 100 mg einmal täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelledargestellt.

HBeAg-Positive (Studie 026)

ETV 1,0 mg einmal LVD 100 mg einmaltäglich täglich

N 124a 116a

Histologische Besserung b 55 %* 28 %*

Besserung gemäß Ishak-Fibrose-Score 34 %* 16 %

Verschlechterung gemäß Ishak-Fibrose-11 % 26 %

Score

N 141 145

Reduktion der Viruslast

- 5,11* -0,48(log10 Kopien/ml)c

HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze19 %* 1 %(< 300 Kopien/ml mit PCR)c

Normalisierung der ALT (≤ 1-fach ULN) 61 %* 15 %

HBeAg-Serokonversion 8 % 3 %

*p-Wert gegenüber Lamivudin < 0,05a Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥ 2 zu Studienbeginn(baseline))b ein Primärer Endpunktc Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml)

Die Behandlung wurde abgesetzt, sobald die Patienten vorab definierte Kriterien eines Ansprechenserreichten, und zwar entweder nach 48 Wochen oder im zweiten Jahr der Therapie. Als Kriterien eines

Ansprechens wurden die virologische Suppression von HBV (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml mit bDNA)und Verlust des HBeAg (bei HBeAg-positiven Patienten) oder ALT-Werte von < 1,25-fach ULN (bei

HBeAg-negativen Patienten) definiert. Patienten, die ansprachen, wurden zusätzlich für weitere24 Wochen nach Behandlung nachbeobachtet. Patienten, die zwar die virologischen Kriterien für das

Ansprechen erfüllten, jedoch nicht die serologischen oder biochemischen, setzten die Therapie imverblindeten Schema fort. Patienten mit ausbleibendem virologischem Ansprechen wurde eine andere

Behandlung vorgeschlagen.

HBeAg-positive Patienten (Studie 022): Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen

Dauer (n = 354) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 80 % hinsichtlich einer HBV-DNA von< 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 87 % hinsichtlich einer Normalisierung der ALT, 31 % hinsichtlicheiner HBeAg-Serokonversion, sowie 2 % hinsichtlich einer HBsAg-Serokonversion (5 % hinsichtlicheines Verlusts von HBsAg). Für Lamivudin (n = 355) betrugen die kumulativen Ansprechraten 39 %hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, 79 % hinsichtlich einer Normalisierungder ALT, 26 % hinsichtlich einer HBeAg-Serokonversion, sowie 2 % hinsichtlich einer HBsAg-

Serokonversion (3 % hinsichtlich eines Verlusts von HBsAg).

Von den Patienten, die die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (medianer Zeitraum:96 Wochen), zeigte sich nach Dosierungsende (end-of-dosing) bei 81 % der 243 Patienten unter

Entecavir-Therapie und bei 39 % der 164 Patienten unter Lamivudin-Therapie eine HBV-DNA von< 300 Kopien/ml mit PCR, während eine Normalisierung der ALT (≤ 1-fach ULN) bei 79 % der

Patienten unter Entecavir und bei 68 % der Patienten unter Lamivudin auftrat.

HBeAg-negative Patienten (Studie 027): Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen

Dauer (n = 325) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 94 % hinsichtlich einer HBV-DNA von< 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 89 % hinsichtlich einer Normalisierung der ALT im Vergleich zu

Ansprechraten von 77 % hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 84 %hinsichtlich einer Normalisierung der ALT bei Patienten unter Lamivudin (n = 313).

Bei 96 % der Patienten (26) unter Entecavir und bei 64 % der Patienten (28) unter Lamivudin, die die

Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (medianer Zeitraum: 96 Wochen), zeigte sich eine

HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR nach beendeter Dosierung.

Eine Normalisierung der ALT (≤ 1-fach ULN) trat bei 27 % der Patienten unter Entecavir und 21 %der Patienten unter Lamivudin nach beendeter Dosierung auf.

Von den Patienten, die die gemäß Prüfplan definierten Kriterien für das Ansprechen erfüllten, bliebbei 75 % der Entecavir-Responder (83/111) das Ansprechen in den 24 Wochen Nachbeobachtung nach

Behandlung im Vergleich zu einem entsprechenden Ansprechen bei 73 % der Lamivudin-Responder(68/93) dauerhaft erhalten. In Studie 027 blieb das entsprechende dauerhafte Ansprechen bei 46 % der

Entecavir-Responder (131/286) und bei 31 % der Lamivudin-Responder (79/253) erhalten. Eine nichtunerhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten hatte das Ansprechen zum Zeitpunkt der48 Wochen-Nachbeobachtung nach Behandlung verloren.

Leberbiopsieergebnisse: Von 57 Patienten, die in den Zulassungsstudien für Nukleosid-naive Patienten(Studie 022 mit HBeAg-positiven Patienten und Studie 027 mit HBeAg-negativen Patienten) und ineiner anschließenden Langzeit-Rollover-Studie behandelt wurden, wurden Langzeit-

Leberhistologieproben ausgewertet. Die Entecavirdosis betrug täglich 0,5 mg in den

Zulassungsstudien (durchschnittliche Behandlungsdauer 85 Wochen) und täglich 1 mg in der

Rollover-Studie (durchschnittliche Behandlungsdauer 177 Wochen), wobei in der Rollover-Studie51 Patienten anfänglich zusätzlich Lamivudin erhielten (mediane Dauer 29 Wochen). Von diesen

Patienten zeigten 55/57 (96 %) eine histologische Verbesserung gemäß den zuvor definierten Kriterien(siehe oben) und 50/57 (88 %) wiesen eine Abnahme von mindestens 1 Punkt im Ishak-Fibrose-Scoreauf. Bei Patienten mit einem Ausgangs-Ishak-Fibrose-Score von ≥ 2 zeigten 25/43 Patienten (58 %)eine Abnahme von mindestens 2 Punkten. Alle Patienten (10/10) mit fortgeschrittener Fibrose oder

Zirrhose zu Beginn der Studie (Ishak-Fibrose-Score 4, 5 oder 6) zeigten eine Abnahme vonmindestens einem Punkt (die mediane Reduktion vom Ausgangswert betrug 1,5 Punkte). Zum

Zeitpunkt der Langzeitbiopsie hatten alle Patienten eine HBV-DNA < 300 Kopien/ml und 49/57(86 %) hatten Serum-ALT-Spiegel ≤ 1-fach ULN. Alle 57 Patienten blieben HBsAg-positiv.

HBeAg-positive Patienten (Studie 026): Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen

Dauer (n = 141) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 30 % hinsichtlich einer HBV-DNA von< 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 85 % hinsichtlich einer Normalisierung der ALT, und bei 17 % der

Patienten trat HBeAg-Serokonversion auf.

Bei 77 Patienten, die die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (medianer Zeitraum:96 Wochen), zeigte sich bei 40 % der Patienten eine HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR undbei 81 % eine Normalisierung der ALT (≤ 1-fach ULN) nach beendeter Dosierung.

Es traten keine offensichtlichen Unterschiede bei der Wirksamkeit von Entecavir aufgrund von

Geschlecht (≈ 25 % Frauen in klinischen Studien) oder Alter (≈ 5 % der Patienten > 65 Jahre) der

Patienten auf.

Bei der Studie 080 handelte es sich um eine randomisierte, offene Beobachtungsstudie der Phase 4 zur

Beurteilung der Langzeitrisiken einer Entecavir-Behandlung (ETV, n=6.216) oder einer anderen

HBV-Nukleosid-(Säure-) Behandlung (non-ETV) (n=6.162) für bis zu 10 Jahre bei Patienten mitchronischer HBV (CHB)-Infektion. Die wichtigsten klinischen Ereignisse, die in der Studie bewertetwurden, waren die Gesamtanzahl an malignen Neoplasien (zusammengesetzte Ereignisse aus HCCund nicht-HCC maligne Neoplasien), leberbedingtes Fortschreiten der HBV-Erkrankung, nicht-HCCmalignen Neoplasien, HCC und Todesfälle, einschließlich leberbedingter Todesfälle. In dieser Studiewar ETV nicht mit einem erhöhten Risiko für maligne Neoplasien im Vergleich zur Anwendung vonnon-ETV assoziiert, weder beurteilt durch den zusammengesetzten Endpunkt der Gesamtanzahl anmalignen Neoplasien (ETV n=331, non-ETV n=337; HR=0,93 [0,8-1,1]), noch durch denindividuellen Endpunkt der Nicht-HCC malignen Neoplasien (ETV n=95, non-ETV n=81; HR=1,1[0,82-1,5]). Die berichteten Ereignisse für das Fortschreiten der leberbezogenen HBV-Erkrankung unddas HCC waren sowohl in der ETV- als auch in der non-ETV-Gruppe vergleichbar. Die am häufigstengemeldete maligne Erkrankung sowohl in der ETV- als auch in non-ETV-Gruppe war das HCC,gefolgt von gastrointestinalen Tumoren.

In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen

HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischen Dekompensation, definiert als CTP-Score von 7 oderhöher, 1 mg Entecavir einmal täglich oder 10 mg Adefovirdipivoxil einmal täglich. Die Patientenwaren entweder therapienaiv oder vorbehandelt (ausgenommen einer Vorbehandlung mit Entecavir,

Adefovirdipivoxil oder Tenofovirdisoproxilfumarat). Zu Studienbeginn hatten die Patienten einenmittleren CTP-Score von 8,59, und 26 % der Patienten hatten die CTP-Klassifikation C. Der mittlere

MELD-Ausgangswert (Model for End Stage Liver Disease score) betrug 16,23. Die mittlere Serum-

HBV-DNA, bestimmt durch PCR, lag bei 7,83 log10 Kopien/ml und der mittlere Serum-ALT-Wertbetrug 100 U/l; 54 % der Patienten waren HBeAg-positiv und 35 % der Patienten hatten LVD-

Resistenzsubstitutionen zu Studienbeginn. Entecavir war überlegen gegenüber Adefovirdipivoxilbezüglich der mittleren Veränderung der Serum-HBV-DNA vom Ausgangswert bis zu Woche 24(primärer Wirksamkeitsendpunkt). Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 24und 48 sind in der Tabelle gezeigt.

Woche 24 Woche 48

Adefovir- Adefovir-

ETV ETVdipivoxil dipivoxil1 mg 1 mg10 mg 10 mgeinmal täglich einmal täglicheinmal täglich einmal täglichn 100 91 100 91

HBV-DNA a

Anteil der Patienten mit nichtnachweisbarer Viruslast 49 %* 16 % 57 %* 20 %(< 300 Kopien/ml)b

Mittlere Änderung der HBV-DNAgegenüber Ausgangswert -4,48* -3,40 -4,66 -3,90(log Kopien/ml)c

Stabiler oder verbesserter CTP-Score b, d 66 % 71 % 61 % 67 %

MELD-Score

Mittlere Änderung gegenüber -2,0 -0,9 -2,6 -1,7

Ausgangswert c, e

HBsAg-Verlust b 1 % 0 5 % 0

Normalisierung von: f

ALT (≤1 X ULN)b 46/78 (59 %)* 28/71 (39 %) 49/78 (63 %)* 33/71 (46 %)

Albumin (≥1 X LLN)b 20/82 (24 %) 14/69 (20 %) 32/82 (39 %) 20/69 (29 %)

Bilirubin (≤1 X ULN)b 12/75 (16 %) 10/65 (15 %) 15/75 (20 %) 18/65 (28 %)

Prothrombinzeit (≤1 X ULN)b 9/95 (9 %) 6/82 (7 %) 8/95 (8 %) 7/82 (9 %)a Roche COBAS Amplicor PCR-Assay (Untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml).b NC=F (non-completer=failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod,fehlende Wirksamkeit, unerwünschtes Ereignis, Non-Compliance/loss-to-follow-up werden als Therapieversager (z. B.

HBV-DNA ≥ 300 Kopien/ml) gezähltc NC=M (non-completers=missing)d Definiert als Abnahme oder keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem Ausgangswert.e Der mittlere MELD-Score zu Studienbeginn betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adefovirdipivoxil.f Nenner entspricht den Patienten mit anomalen Werten zu Studienbeginn.

* p<0.05

ULN = oberer Grenzwert des Normbereichs (upper limit of normal), LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs (lowerlimit of normal).

Die Zeit bis zum Auftreten eines HCC oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in denbeiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studiebetrugen 23 % (23/102) für mit Entecavir behandelte Patienten bzw. 33 % (29/89) für mit

Adefovirdipivoxil behandelte Patienten; die kumulativen HCC-Raten während der Studie betrugen12 % (12/102) bzw. 20 % (18/89) für Entecavir bzw. Adefovirdipivoxil.

Für Patienten mit LVD-Resistenzsubstitutionen zu Studienbeginn betrug der Anteil von Patienten miteiner HBV-DNA < 300 Kopien/ml 44 % für Entecavir und 20 % für Adefovirdipivoxil in Woche 24und 50 % für Entecavir und 17 % für Adefovirdipivoxil in Woche 48.

In Studie 038 wurden 67 HBeAg-positive Patienten und 1 HBeAg-negativer Patient aufgenommen,die HBV/HIV-koinfiziert waren. Die HIV-Infektion der Patienten war unter regelmäßiger Kontrollestabil (HIV-RNA < 400 Kopien/ml) mit rezidivierender HBV-Virämie unter einem HAART-

Behandlungsregime mit Lamivudin. Die HAART-Therapieregime enthielten kein Emtricitabin oder

Tenofovirdisoproxilfumarat. Zu Studienbeginn waren die Patienten, die Entecavir erhielten, über einenmedianen Zeitraum von 4,8 Jahren mit Lamivudin vorbehandelt worden und wiesen eine mediane

CD4-Zellzahl von 494 Zellen/mm3 auf (bei nur 5 Patienten mit einer CD4-Zellzahl von < 200

Zellen/mm3). Die Patienten setzten das Lamivudin-haltige Regime fort und erhielten randomisiertentweder für 24 Wochen Entecavir 1 mg einmal täglich (n = 51) oder Placebo (n = 17). Es schloss sicheine Phase der Studie für weitere 24 Wochen an, in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach24 Wochen war die Reduktion der HBV-Viruslast unter Entecavir signifikant größer (-3,65 gegenübereinem Anstieg von 0,11 log10 Kopien/ml). Bei den ursprünglich zur Entecavirbehandlungrandomisierten Patienten betrug die Reduktion der HBV-DNA nach 48 Wochen -4,20 log10 Kopien/ml,eine Normalisierung der ALT trat bei 37 % der Patienten mit erhöhten ALT-Werten zu Studienbeginnauf und kein Patient erreichte eine HBeAg-Serokonversion.

Entecavir wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die nicht gleichzeitig eine wirksame HIV-

Therapie erhielten, nicht untersucht. Eine Reduktion der HIV-RNA wurde bei HIV/HBV-koinfizierten

Patienten berichtet, die eine Entecavir-Monotherapie ohne HAART erhielten. In einigen Fällen wurdeeine Selektion der HIV-Variante M184V beobachtet, was Auswirkungen auf die Auswahl von

HAART-Therapieregimen hat, die der Patient zukünftig anwenden kann. Deshalb sollte Entecavir indieser Situation aufgrund der Möglichkeit der Entwicklung einer HIV-Resistenz nicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir 1 mg einmal täglich wurden in einer einarmigen Studiemit 65 Patienten untersucht, die wegen Komplikationen einer chronischen HBV-Infektion ein

Lebertransplantat erhielten und zum Zeitpunkt der Transplantation eine HBV-DNA < 172 IU/ml(ungefähr 1.000 Kopien/ml) aufwiesen. Die Studienpopulation war zu 82 % männlich, zu 39 %kaukasisch und zu 37 % asiatisch mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren. 89 % der Patientenwaren zum Zeitpunkt der Transplantation HBeAg-negativ. Von den 61 Patienten, die hinsichtlich der

Wirksamkeit ausgewertet werden konnten (d.h. die mindestens 1 Monat lang Entecavir erhielten),haben 60 im Rahmen der Posttransplantationsprophylaxe auch Hepatitis-B-Immunglobulin (HBIg)erhalten. Von diesen 60 Patienten erhielten 49 die HBIg-Therapie länger als 6 Monate. In Woche 72nach Transplantation konnte bei keinem der 55 Patienten ein Wiederauftreten der HBV-DNA[definiert als HBV-DNA ≥ 50 IU/ml (ungefähr 300 Kopien/ml)] gezeigt werden, auch bei denrestlichen 6 Patienten wurde zum Zeitpunkt der Zensierung kein Wiederauftreten der HBV-DNAberichtet. Alle 61 Patienten hatten nach Transplantation einen HBsAg-Verlust, 2 davon wurden späterwieder HBsAg-positiv, obwohl keine HBV-DNA nachweisbar war (< 6 IU/ml). Die Häufigkeit und

Art der Nebenwirkungen in dieser Studie waren konsistent mit denen, die man bei Patienten nach einer

Lebertransplantation erwarten kann und konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Entecavir.

Studie 189 ist eine Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir bei 180 Nukleosid-naiven

Kindern und Jugendlichen von 2 bis < 18 Jahren mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis-B-

Infektion, kompensierter Lebererkrankung und erhöhten ALT-Spiegeln. Die Patienten wurdenrandomisiert (2:1) und erhalten verblindet eine Behandlung mit Entecavir 0,015 mg/kg bis zu0,5 mg/Tag (N = 120) oder Placebo (N = 60). Die Randomisierung wurde nach Altersgruppenstratifiziert (2 bis 6 Jahre; > 6 bis 12 Jahre und > 12 bis < 18 Jahre). Die Ausgangsdemographie und

HBV-Krankheitscharakteristiken waren zwischen den beiden Behandlungsarmen und über die

Alterskohorten hinweg vergleichbar. Zu Beginn der Studie betrug der mittlere HBV-DNA-Wert der

Studienpopulation 8,1 log10 IU/ml und der mittlere ALT-Wert 103 U/l. In nachstehender Tabelle sinddie Ergebnisse für die Hauptendpunkte zur Wirksamkeit in Woche 48 und Woche 96 aufgeführt.

Entecavir Placebo*

Woche 48 Woche 96 Woche 48n 120 120 60

HBV-DNA < 50 IU/ml und HBeAg-a 24,3 % 35,8 % 3,3 %

Serokonversion

HBV-DNA < 50 IU/mla 49,2 % 64,2 % 3,3 %

HBeAg-Serokonversiona 24,2 % 36,7 % 10,0 %

ALT-Normalisierunga 67,5 % 81,7 % 23,3 %

HBV-DNA < 50 IU/mla

Baseline HBV 82,6 % (38/46) 82,6 % (38/46) 6,5 % (2/31)

DNA < 8 log10 IU/ml

Baseline-HBV-DNA 28,4 % (21,74) 52,7 % (39/74) 0 % (0/29)≥ 8 log10 IU/mlaNC=F (noncompleter=failure [Wertung von Therapieabbrüchen als Therapieversagen])

* Patienten, die in den Placeboarm randomisiert waren und bis zur Woche 48 keine HBe-

Serokonversion erreicht hatten, erhielten im zweiten Jahr der Studie open-label Entecavir;deshalb sind Vergleichsdaten nur bis zur Woche 48 verfügbar.

Die Resistenzbewertung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Daten von Nukleosid-behandlungsnaiven pädiatrischen Patienten mit HBeAg-positiver chronischer HBV-Infektion aus zweiklinischen Studien (028 und 189). Aus beiden Studien ergeben sich Resistenzdaten von 183 Patienten,die im Jahr 1 und von 180 Patienten, die im Jahr 2 behandelt und überwacht wurden. Eine

Genotypisierung wurde bei allen Patienten mit verfügbaren Proben durchgeführt, die bis Woche 96einen virologischen Durchbruch hatten oder die in Woche 48 oder Woche 96 HBV-DNA ≥ 50 IU/mlaufwiesen. Im Jahr 2 wurde bei 2 Patienten eine genotypische Resistenz gegen ETV gefunden (1,1 %kumulative Wahrscheinlichkeit für eine Resistenzentwicklung bis Jahr 2).

Patienten in klinischen Studien, die initial mit 0,5 mg Entecavir (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg(Lamivudin-refraktär) behandelt wurden und bei denen während der Therapie eine HBV-DNA-

Messung mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführt wurde, wurden auf Resistenzentwicklungüberwacht.

In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei drei mit Entecavirbehandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypischnachgewiesen; zwei von diesen Patienten hatten einen virologischen Durchbruch (siehe Tabelle).

Diese Substitutionen wurden nur in Anwesenheit von LVDr-Substitutionen (rtM204V und rtL180M)beobachtet.

Genotypische Entecavir-Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Nukleosid-naiven Patienten

Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a

Behandelte und auf

Resistenzentwicklung überwachte 663 278 149 121 108

Patienten b

Patienten im jeweiligen Jahrmit:genotypischer ETV-Resistenz c 1 1 1 0 0genotypischer ETV-Resistenz c mit1 0 1 0 0virologischem Durchbruch d

Kumulative

Wahrscheinlichkeit für eine:genotypische ETV-Resistenz c 0,2 % 0,5 % 1,2 % 1,2 % 1,2 %genotypische ETV-Resistenz cmit virologischem Durchbruch 0,2 % 0,2 % 0,8 % 0,8 % 0,8 %da Ergebnisse: Im Rahmen einer Rollover-Studie erhielten im Jahr 3.147 von 149 Patienten und alle Patienten in Jahr 4 und5 eine Dosis von 1 mg Entecavir und zusätzlich eine Kombinationstherapie mit Entecavir und Lamivudin mit einermedianen Dauer von 20 Wochen bei 130 der 149 Patienten im Jahr 3 und für eine Woche bei 1 von 121 Patienten im Jahr4 (gefolgt von einer Entecavir-Langzeittherapie).b Einschließlich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach

Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2) oder nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3),ab Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).c Patienten weisen auch LVDr-Substitutionen auf.d ≥ 1 log10-Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt durch aufeinanderfolgende Messungen oder am Endedes Beobachtungszeitraumes.

ETVr-Substitutionen (zusätzlich zu den LVDr-Substitutionen rtM204V/I ± rtL180M) wurden zu

Studienbeginn bei 10/187 (5 %) Isolaten von Lamivudin-refraktären Patienten beobachtet, die mit

Entecavir behandelt und auf Resistenzentwicklung überwacht wurden. Dies gibt einen Hinweis darauf,dass eine vorhergehende Behandlung mit Lamivudin diese Resistenz-Substitutionen selektieren kannund diese bereits vor einer Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorhanden sein können. 3von diesen 10 Patienten zeigten bis Woche 240 einen virologischen Durchbruch (≥ 1 log10-Anstieg der

HBV-DNA über Nadir). Entecavir-Resistenzen, die in Studien mit Lamivudin-refraktären Patientenbis Woche 240 aufgetreten sind, sind in der Tabelle zusammengefasst.

Genotypische Entecavir-Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten

Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a

Behandelte und auf

Resistenzentwicklung überwachte 187 146 80 52 33

Patienten b

Patienten im jeweiligen Jahrmit:genotypischer ETV-Resistenz c 11 12 16 6 2genotypischer ETV-Resistenz c mit2e 14e 13e 9e 1evirologischem Durchbruch d

Kumulative

Wahrscheinlichkeit für eine:genotypische ETV-Resistenz c 6,2 % 15 % 36,3 % 46,6 % 51,45 %genotypische ETV-Resistenz cmit virologischem Durchbruch 1,1%e 10,7 %e 27 %e 41,3 %e 43,6 %eda Die Ergebnisse spiegeln eine Kombinationstherapie von Entecavir mit Lamivudin (gefolgt von einer Langzeit-Therapiemit Entecavir) mit einer medianen Dauer von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten im Jahr 3, einer medianen Dauer von38 Wochen bei 10 von 52 Patienten im Jahr 4 und einer medianen Dauer von 16 Wochen bei 1 von 33 Patienten im Jahr 5im Rahmen einer Rollover-Studie wider.b Einschließlich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach

Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach

Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4) oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).c Patienten weisen auch LVDr-Substitutionen auf.d ≥ 1 log10-Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt durch aufeinanderfolgende Messungen oder am

Ende des Beobachtungszeitraumes.

e Auftreten von ETVr in irgendeinem Jahr, virologischer Durchbruch im angegebenen Jahr.

Von den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer HBV-DNA < 107log10 Kopien/ml zu

Studienbeginn erreichten 64 % (9/14) eine HBV-DNA < 300 Kopien/ml in Woche 48. Bei diesen 14

Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit von18,8 % über 5 Jahre) als in der Studiengesamtpopulation (siehe Tabelle). Die Lamivudin-refraktären

Patienten, die eine HBV-DNA < 104log10 Kopien/ml (mittels PCR-Analyse) in Woche 24 erreichten,zeigten ebenfalls weniger Resistenzen als die Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative

Wahrscheinlichkeit über 5 Jahre: 17,6 % (n=50) gegenüber 60,5 % (n=135)).

Integrierte Analyse der klinischen Phase 2 und 3 Studien: In einer nach der Zulassung durchgeführtenintegrierten Analyse der Entecavir-Resistenzdaten aus 17 klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurdebei 5 von 1461 Probanden die unter der Behandlung mit Entecavir entstandene Entecavir-resistenzassoziierte Substitution rtA181C nachgewiesen. Diese Substitution wurde nur in Gegenwartvon Lamivudin-Resistenz-spezifischen Substitutionen rtL180M plus rtM204V detektiert.

Entecavir wird schnell resorbiert, die Spitzenkonzentration im Plasma tritt nach 0,5-1,5 Stunden auf.

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Aufgrund der Ausscheidung des unveränderten

Arzneimittels im Urin wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70 % geschätzt. Es gibt einen

Dosis-proportionalen Anstieg der Cmax- und AUC-Werte nach Gabe multipler Dosen im Bereich von0,1-1 mg. Steady-State wird zwischen 6-10 Tagen nach einmal täglicher Gabe erreicht mit ≈ 2-facher

Akkumulation. Cmax und Cmin im Steady-State sind 4,2 bzw. 0,3 ng/ml für eine Dosis von 0,5 mg und8,2 bzw. 0,5 ng/ml für 1 mg. Die Filmtablette und die Lösung zum Einnehmen erwiesen sich beigesunden Probanden als bioäquivalent, daher sind beide Darreichungsformen in der Anwendungaustauschbar.

Die Gabe von 0,5 mg Entecavir zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (945 kcal, 54,6 g Fett) odereiner leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) resultierte in einer minimalen Verzögerung in der

Resorption (1-1,5 Stunden bei eingenommener Mahlzeit gegenüber 0,75 Stunden auf nüchternen

Magen), bei einer Verringerung der Cmax um 44-46 %, und einer Verringerung der AUC um 18-20%.

Die niedrigere Cmax und AUC nach Einnahme von Nahrung ist bei Nukleosid-naiven Patienten nichtklinisch relevant, könnte aber die Wirksamkeit bei Lamivudin-refraktären Patienten beeinträchtigen(siehe Abschnitt 4.2).

Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir geht über das des gesamten Körperwassers hinaus.

Die Proteinbindung an humanes Serumeiweiß in-vitro liegt bei ≈ 13%.

Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor des CYP450-Enzymsystems. Nach Gabe von 14C-

Entecavir wurden keine oxidativen oder acetylierten Metaboliten und kleinere Mengen der Phase II

Metaboliten, Glucuronide und Sulfatkonjugate, beobachtet.

Entecavir wird vorwiegend über die Nieren eliminiert, wobei es zu 75 % unverändert mit dem Urin im

Steady-State ausgeschieden wird. Die renale Ausscheidung ist dosisunabhängig und beträgt zwischen360-471 ml/min was darauf schließen lässt, dass Entecavir sowohl glomerulär filtriert als auch tubulärsezerniert wird. Nach Erreichen des Spitzenwertes verringerten sich die Entecavir-Konzentrationen im

Plasma in bi-exponentieller Weise bei einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ≈ 128-149

Stunden. Der Index der Akkumulation des Wirkstoffs war ≈ 2-fach bei einmal täglicher Dosierung,was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ungefähr 24 Stunden schließen lässt.

Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörungwaren ähnlich wie die von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Die Ausscheidung (Clearance) von Entecavir sinkt mit abfallender Kreatinin-Clearance. Einevierstündige Hämodialyse entfernte ≈ 13% der Dosis, und 0,3 % wurde durch kontinuierlicheambulante Peritonealdialyse (CAPD) entfernt. Die Pharmakokinetik von Entecavir nach Gabe einereinmaligen Dosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) wird in folgender

Tabelle dargestellt:

Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (ml/min)

Nicht ein- Mild Mäßig Schwer Schwer (mit Schwer (mitgeschränkt > 50; ≤ 80 30-50 20-< 30 Hämodialyse) CAPD)> 80(n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=4)

Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)

AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8(ng.h/ml)(CV) (25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)

CLR(ml/min) 383,2 197,9 135,6 40,3

NA NA(SD) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1)

CLT/F(ml/min) 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,7(SD) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

Die Entecavir-Exposition bei HBV-infizierten Empfängern von Lebertransplantaten bei einer stabilen

Dosis von Ciclosporin A oder Tacrolimus (n = 9) entsprach einer ≈ 2-fachen Exposition bei gesunden

Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine veränderte Nierenfunktion trug zum Anstieg der

Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei (siehe Abschnitt 4.4).

Die AUC war bei Frauen 14 % höher als bei Männern, aufgrund der Unterschiede bei der

Nierenfunktion und des Gewichtes. Nach Anpassung im Hinblick auf die Unterschiede bei der

Kreatininausscheidung und beim Körpergewicht, gab es keinen Unterschied in der Expositionzwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Entecavir wurde evaluiert, indem man ältere

Patienten zwischen 65-83 Jahren (Durchschnittsalter der Frauen: 69 Jahre, der Männer: 74 Jahre) mitjüngeren Patienten zwischen 20-40 Jahren (Durchschnittsalter der Frauen: 29 Jahre, der Männer: 25

Jahre) verglich. Die AUC war bei älteren Patienten 29 % höher im Vergleich zu den jüngeren

Patienten, hauptsächlich aufgrund der unterschiedlichen Nierenfunktion und des Gewichtes. Nach

Anpassung der Unterschiede bei Kreatininausscheidung und Körpergewicht, hatten die älteren

Patienten eine 12,5 % höhere AUC als junge Patienten. Die Analyse zur Populationspharmakokinetik,die Patienten zwischen 16-75 Jahren abdeckte, identifizierte das Alter nicht als signifikanten Faktorfür die Beeinflussung der Entecavir-Pharmakokinetik.

Die Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte keine Auswirkung der Zugehörigkeit zu einerethnischen Gruppe auf die Pharmakokinetik von Entecavir. Man kann diese Schlussfolgerungenjedoch nur für die Gruppen der Kaukasier und Asiaten ziehen, da in den anderen ethnischen Gruppenzu wenig Patienten waren.

Die Steady-state-Pharmakokinetik von Entecavir wurde bei 24 Nukleosid-naiven HBeAg-positiven

Kindern und Jugendlichen von 2 bis < 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung untersucht(Studie 028). Nukleosid-naive Patienten, die einmal täglich Entecavir-Dosen von 0,015 mg/kg bismaximal 0,5 mg erhielten, zeigten eine ähnliche Exposition gegenüber Entecavir wie Erwachsene, dieeinmal täglich Dosen von 0,5 mg erhielten. Cmax, AUC(0-24) und Cmin betrug bei diesen Patienten6,31 ng/ml, 18,33 ng.h/ml bzw. 0,28 ng/ml.

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Hunden beobachtete man eine reversibleperivaskuläre Entzündung im zentralen Nervensystem, wobei Dosen, bei denen kein Effekt auftrat,einer Exposition des 19- und 10-fachen der Dosis beim Menschen (0,5 bzw. 1 mg) entsprachen.

Diesen Befund beobachtete man nicht in Studien zur Toxizität nach wiederholter Anwendung beianderen Spezies, einschließlich Affen, denen Entecavir einmal täglich über 1 Jahr in einer im

Vergleich zum Menschen ≥ 100-fachen Dosis gegeben wurde.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Tieren, denen Entecavir über einen Zeitraum von biszu 4 Wochen verabreicht wurde, konnte keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei männlichen oderweiblichen Ratten bei einer hohen Exposition beobachtet werden. Testikuläre Veränderungen(Degeneration der samenleitenden Tuben) zeigten sich bei Untersuchungen zur Toxizität nachwiederholter Gabe bei Nagetieren und Hunden bei einer Exposition über dem 26-fachen der

Humandosis. Es zeigten sich keine testikulären Veränderungen bei einer Untersuchung über ein Jahrbei Affen.

Bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen Entecavir verabreicht wurde, entsprachen die No-Effect-

Level (Schwellenwerte, bei denen keine Effekte auftreten) für Embryotoxizität und maternale

Toxizität dem ≥ 21-fachen einer Exposition beim Menschen. Bei Ratten beobachtete man maternale

Toxizität, embryo-fetale Toxizität (Resorption), niedrigeres Körpergewicht des Fetus, Fehlbildungendes Schwanzes und der Wirbel, verringerte Verknöcherung (Wirbel, Brustwirbel, und Phalangen), undzusätzliche Lendenwirbel und Rippen bei hoher Exposition. Bei Kaninchen wurde bei hoher

Exposition embryo-fetale Toxizität (Resorption), verringerte Verknöcherung (Zungenbein), und einvermehrtes Auftreten einer 13. Rippe beobachtet. In einer peri-postnatalen Studie in Ratten wurdenkeine schädlichen Auswirkungen auf die Nachkommenschaft beobachtet. In einer separaten Studie, inder Entecavir säugenden oder trächtigen Ratten mit 10 mg/kg verabreicht wurde, zeigten sich sowohlfetale Entecavir-Exposition als auch Ausscheidung von Entecavir in die Milch. Bei jugendlichen

Ratten, die an den Tagen 4 bis 80 nach der Geburt Entecavir erhielten wurde eine moderat verminderte

Reaktion auf akustische Schrecksignale während der Auswaschphase (Tage 110 bis 114 nach der

Geburt), jedoch nicht während der Dosierungsphase bei AUC-Werten ≥ 92-mal der AUC-Werte bei

Menschen mit der 0,5 mg-Dosis oder der für Kinder und Jugendlichen äquivalenten Dosis festgestellt.

Angesichts des Expositionsrahmens ist es unwahrscheinlich, dass dieses Ergebnis klinisch signifikantist.

Es zeigte sich kein Hinweis auf Genotoxizität in einem Ames mikrobiellen Mutagenitäts-Assay, einem

Säugetierzellgenmutations-Assay, und einem Transformations-Assay mit syrischen Hamster-

Embryozellen. Eine Mikronukleus-Studie und eine DNA-Reparaturstudie in Ratten waren ebenfallsnegativ. Entecavir war klastogen in humanen Lymphozytenkulturen bei Konzentrationen, die deutlichhöher waren als jene, die klinisch erreicht wurden.

Zwei-Jahres-Studien zur Karzinogenität: bei männlichen Mäusen wurde ein erhöhtes Auftreten von

Lungentumoren bei Expositionen über dem 4-fachen und 2-fachen der Expositionen beim Menschenvon 0,5 mg bzw. 1 mg beobachtet. Der Tumorentwicklung ging die Proliferation von Pneumocyten inder Lunge voraus. Dies wurde nicht bei Ratten, Hunden oder Affen beobachtet, was darauf hinweist,dass ein Schlüsselereignis für die bei Mäusen beobachtete Entwicklung eines Lungentumors spezifischfür diese Spezies war. Ein erhöhtes Auftreten anderer Tumore, wie Gehirngliome bei männlichen undweiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Mäusen, gutartige vaskuläre Tumore beiweiblichen Mäusen und Leberadenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur beilebenslanger hoher Exposition beobachtet. Jedoch konnte der Schwellenwert, bei dem kein Effektauftritt, nicht präzise ermittelt werden. Die Voraussagbarkeit der Ergebnisse für den Menschen istnicht bekannt. Für klinische Daten siehe Abschnitt 5.1.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Titandioxid (E 171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80 [pflanzlich]

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackungen (OPA/Al/PVC-Al) mit 30 Filmtabletten.

Perforierte Blister (OPA/Al/PVC-Al) zur Abgabe von Einzeldosen mit 30x1 oder 90x1 Filmtabletten.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherem Polypropylen-Verschluss mit 30oder 90 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

EU/1/17/1227/001

EU/1/17/1227/002

EU/1/17/1227/003

EU/1/17/1227/004

EU/1/17/1227/005

EU/1/17/1227/006

EU/1/17/1227/007

EU/1/17/1227/008

EU/1/17/1227/009

EU/1/17/1227/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Juni 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.