ENTECAVIR ACCORD 0.5mg tablets merkblatt medikamente

Entecavir Accord 0,5 mg Filmtabletten

Entecavir Accord 1 mg Filmtabletten

Entecavir Accord 0,5 mg-Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Entecavir-Monohydrat entsprechend 0,5 mg Entecavir.

Entecavir Accord 1 mg-Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Entecavir-Monohydrat entsprechend 1 mg Entecavir.

Jede 0,5-mg-Filmtablette enthält 26 mg Soja-Polysaccharide.

Jede 1-mg-Filmtablette enthält 52 mg Soja-Polysaccharide.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Entecavir Accord 0,5 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen-weiße, dreiecksförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung 'J“ auf einer

Seite und '110“ auf der anderen Seite.

Abmessungen: Länge 8,70 mm ± 0,20 mm, Breite 8,40 mm ± 0,20 mm, Dicke 3,40 mm ± 0.30 mm.

Entecavir Accord 1 mg Filmtabletten

Pinkfarbene, dreiecksförmige, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung 'J“ auf einer Seite und '111“auf der anderen Seite.

Abmessungen: Länge 11,00 mm ± 0,20 mm, Breite 10,60 mm ± 0,20 mm, Dicke 4,20 mm ± 0.30 mm.

Entecavir Accord ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV)(siehe Abschnitt 5.1) bei Erwachsenen mit:

* kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener aktiver Virusreplikation, persistierenderhöhten Serumspiegeln der Alaninaminotransferase (ALT) sowie mit einem histologischen

Befund einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose.

* dekompensierter Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.4)

Sowohl für die kompensierte als auch für die dekompensierte Lebererkrankung basiert diese

Indikation auf Daten aus klinischen Studien mit Nukleosid-naiven Patienten (d.h. solchen, die nichtmit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren) mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer HBV-

Infektion. Hinsichtlich Patienten mit einer Lamivudin-refraktären Hepatitis B siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4und 5.1.

Entecavir Accord ist auch indiziert zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion bei Nukleosid-naiven Kindern und Jugendlichen von 2 bis < 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung undnachgewiesener aktiver Virusreplikation, persistierend erhöhten ALT-Serumspiegeln oder mit einemhistologischen Befund einer mäßigen bis schweren Entzündung und/oder Fibrose. Hinsichtlich der

Entscheidung eine Behandlung bei Kindern und Jugendlichen zu initiieren siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4und 5.1.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Infektionerfahren ist, begonnen werden.

Entecavir Accord ist nur als 0,5-mg-Filmtabletten und 1-mg-Filmtabletten erhältlich. Für Patienten,die keine Tabletten schlucken können oder bei denen eine Dosisreduzierung empfohlen wird, sindmöglicherweise andere Entecavir-haltige Arzneimittel mit besser geeigneten Darreichungsformenverfügbar.

Nukleosid-naive Patienten: Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist 0,5 mg einmal täglich zum

Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten.

Für Lamivudin-refraktäre Patienten (d.h. mit Nachweis einer Virämie unter Lamivudin oder bei

Auftreten von Schlüsselmutationen einer Lamivudin-Resistenz [LVDr], siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)ist die empfohlene Dosis für Erwachsene 1 mg einmal täglich, einzunehmen auf nüchternen Magen(mehr als 2 Stunden vor und mehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2). Wenn

LVDr-Mutationen vorliegen, sollte statt einer Entecavir-Monotherapie bevorzugt eine

Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweiten antiviralen Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzenmit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung ist 1 mgeinmal täglich und muss auf nüchternen Magen eingenommen werden (mehr als 2 Stunden vor undmehr als 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit einer Lamivudin-refraktären Hepatitis-B-Infektion siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt. Ein Therapieabbruch kann aus den folgenden Gründenerwogen werden:

* Bei HBeAg-positiven erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mindestens für 12

Monate nach Erreichen der HBe-Serokonversion (bei zwei aufeinanderfolgenden

Analysen von Serumproben im Abstand von mindestens 3 - 6 Monaten festgestellter

Verlust von HBeAg und HBV-DNA mit anti-HBe-Nachweis), bis zur HBs-

Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit weitergeführt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

* Bei HBeAg-negativen erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur

HBs-Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit weitergeführt werden. Mitfortgesetzter Behandlungsdauer von über 2 Jahren werden regelmäßige

Kontrolluntersuchungen empfohlen, um sicherzustellen, dass die Weiterführung der

Behandlung für den Patienten weiterhin angezeigt ist.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Therapienicht empfohlen.

Für die angemessene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sind Entecavir Accord 0,5 mg

Filmtabletten erhältlich. Für Dosierungen unter 0,5 mg steht möglicherweise eine Lösung zum

Einnehmen zur Verfügung.

Die Entscheidung für eine Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte nach sorgfältiger

Abwägung der individuellen Bedürfnisse des Patienten und unter Berücksichtigung aktueller

Behandlungsrichtlinien für Kinder und Jugendliche einschließlich histologischer Ausgangsbefundeerfolgen. Der Nutzen einer langfristigen virologischen Suppression bei fortlaufender Behandlung mussgegen das Risiko einer verlängerten Behandlung einschließlich des Auftretens eines resistenten

Hepatitis-B-Virus abgewogen werden.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit kompensierter Lebererkrankung aufgrund HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B sollte mindestens 6 Monate lang eine durchgehende Erhöhung der

Serum-ALT-Spiegel aufgetreten sein; bei Patienten mit HBeAg-negativer Erkrankung mindestens12 Monate lang.

Ab einem Körpergewicht von 32,6 kg sollten Kinder und Jugendliche einmal täglich eine0,5-mg-Tablette unabhängig von den Mahlzeiten erhalten. Für Patienten mit einem Körpergewichtunter 32,6 kg steht möglicherweise eine Lösung zum Einnehmen zur Verfügung.

Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Kinder unter 2 Jahren oder einem Körpergewicht unter10 kg.

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. In Übereinstimmung mit den aktuellen Leitlinienfür Kinder und Jugendliche kann ein Absetzen der Behandlung in folgenden Fällen erwogen werden:

▪ Bei HBeAg-positiven Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung mindestens 12 Monatenach Erreichen eines nicht nachweisbaren HBV-DNA-Status und HBeAg-Serokonversion (kein

Nachweis von HBeAg und anti-HBe-Nachweis bei zwei aufeinanderfolgenden Serumproben,die in einem Abstand von mindestens 3-6 Monaten genommen wurden) oder bis zur HBs-

Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts weitergeführt werden.

Serum-ALT- und HBV-DNA-Spiegel sollten nach Absetzen der Behandlung regelmäßigüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

▪ Bei HBeAg-negativen Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung bis zur HBs-

Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts weitergeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine Studienzur Pharmakokinetik durchgeführt.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Die Dosis solltejedoch gemäß der Nierenfunktion des Patienten angepasst werden (siehe: Dosierungsempfehlungen für

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Abschnitt 5.2).

Geschlecht und ethnische Gruppe: Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht und ethnischer

Gruppe ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Ausscheidung (Clearance) von Entecavir sinkt mit abfallender

Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2). Eine Dosisanpassung wird für Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit Hämodialyse oderkontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), empfohlen. Es wird eine Dosisreduktion mit

Entecavir als Lösung zum Einnehmen gemäß den Angaben in nachstehender Tabelle empfohlen. Fallsdie Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosis alternativ durch Verlängerung des

Dosierungsintervalls angepasst werden (s. nachstehende Tabelle). Sicherheit und Wirksamkeit dieser

Angaben zur Dosisanpassung wurden klinisch nicht evaluiert, sie basieren lediglich auf einer

Extrapolation begrenzter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwachtwerden.

Entecavir Accord Dosierung*

Kreatinin-Clearance Nukleosid-naive Patienten Lamivudin-refraktär oder(ml/min) dekompensierte

Lebererkrankung≥ 50 0,5 mg einmal täglich 1 mg einmal täglich30 - 49 0,25 mg einmal täglich* 0,5 mg einmal täglich

ODER0,5 mg alle 48 Stunden10 - 29 0,15 mg einmal täglich* 0,3 mg einmal täglich*

ODER ODER0,5 mg alle 72 Stunden 0,5 mg alle 48 Stunden< 10 0,05 mg einmal täglich* 0,1 mg einmal täglich*

Hämodialyse oder ODER ODER

CAPD** 0,5 mg alle 5-7 Tage 0,5 mg alle 72 Stunden

* Für Dosierungen < 0,5 mg Entecavir wird eine Lösung zum Einnehmen empfohlen.

** An Hämodialyse-Tagen erfolgt die Entecavirgabe nach der Hämodialyse.

Eingeschränkte Leberfunktion: Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionist nicht erforderlich.

Entecavir Accord ist zum Einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Eingeschränkte Nierenfunktion: für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine

Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Die Angaben zur Dosisanpassung durch

Verlängerung des Dosisintervalls basieren auf der Extrapolation begrenzter Daten. Weder Sicherheitnoch Wirksamkeit wurden dabei klinisch untersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechenengmaschig überwacht werden.

Exazerbation der Hepatitis: Spontane Exazerbationen der chronischen Hepatitis B treten relativ häufigauf und sind durch vorübergehend erhöhte ALT-Spiegel im Serum charakterisiert. Nach Beginn derantiviralen Therapie können die ALT-Spiegel im Serum bei einigen Patienten ansteigen, während die

Werte der HBV-DNA im Serum absinken (siehe Abschnitt 4.8). Bei mit Entecavir behandelten

Patienten war im Median ein Zeitraum bis zum Auftreten von Exazerbationen unter Therapie von4 - 5 Wochen zu beobachten. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gehen diese erhöhten

Serum-ALT-Spiegel generell nicht einher mit einem Anstieg der Bilirubin-Konzentration im Serumoder mit hepatischer Dekompensation. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder

Zirrhose kann ein höheres Risiko für eine dekompensierte Lebererkrankung infolge einer Exazerbationder Hepatitis bestehen, daher sollten sie während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Eine akute Exazerbation der Hepatitis wurde auch bei Patienten berichtet, die die Therapie der

Hepatitis B abgebrochen haben (siehe Abschnitt 4.2). Exazerbationen nach beendeter Behandlunggehen üblicherweise einher mit einem Anstieg der HBV-DNA, und scheinen überwiegendselbstlimitierend zu sein. Dennoch wurden schwere Exazerbationen, auch mit Todesfolge, berichtet.

Bei Nukleosid-naiven Patienten wurden unter Entecavir Exazerbationen nach Behandlungsende miteinem medianen Zeitraum bis zum Auftreten von 23 - 24 Wochen berichtet, am häufigsten bei

HBeAg-negativen Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Leberfunktion sollte wiederholt, in regelmäßigen Abständen sowohl klinisch als auch anhand von

Laboranalysen, mindestens 6 Monate lang nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie überwacht werden.

Gegebenenfalls kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie erforderlich sein.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Bei Patienten mit dekompensierter

Lebererkrankung, besonders bei solchen mit einer Erkrankung im Stadium C der Child-Turcotte-Pugh(CTP) Klassifikation, wurde eine höhere Rate von schwerwiegenden leberassoziierten

Nebenwirkungen (unabhängig vom Kausalzusammenhang) beobachtet verglichen mit den Raten bei

Patienten mit kompensierter Leberfunktion. Außerdem können Patienten mit einer dekompensierten

Lebererkrankung ein höheres Risiko für eine Laktatazidose und für spezifische renale unerwünschte

Ereignisse, z.B. ein Hepatorenales Syndrom haben. Daher sollte diese Patientenpopulation engmaschighinsichtlich klinischer und Laborparameter überwacht werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose: Bei der Anwendung von Nukleosidanalogawurde über das Auftreten von Laktatazidosen (bei fehlender Hypoxämie) berichtet, die in einigen

Fällen tödlich verliefen und in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatoseeinhergingen. Da Entecavir ein Nukleosidanalogon ist, kann dieses Risiko nicht ausgeschlossenwerden. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten von schnell ansteigenden

Transaminasespiegeln, progressiver Hepatomegalie oder metabolischer Azidose/Laktatazidoseunklarer Genese abgebrochen werden. Leichte Verdauungsbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen können auf eine beginnende Laktatazidose hinweisen. Schwere Fälle, davon einigemit tödlichem Ausgang, gingen einher mit Pankreatitis, Leberversagen/hepatischer Steatose,

Nierenversagen und erhöhten Serum-Laktatspiegeln. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn

Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere an übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitisoder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung verordnet werden. Diese Patientensollten engmaschig überwacht werden.

Um zwischen erhöhten Transaminasen als Reaktion auf die Behandlung und ansteigenden Werten, diemöglicherweise im Zusammenhang mit einer Laktatazidose auftreten, zu unterscheiden, sollten Ärztesicherstellen, dass Veränderungen der ALT-Werte mit Verbesserungen anderer Laborwerte derchronischen Hepatitis B einhergehen.

Resistenz und besondere Vorsichtsmaßnahmen für Lamivudin-refraktäre Patienten: Mutationen derfür die HBV-Polymerase kodierenden Sequenzen, durch die Lamivudin-Resistenz-Substitutionenentstehen, können zum Auftreten weiterer sekundärer Substitutionen führen, inklusive derjenigen, diemit Entecavir-assoziierter Resistenz (ETVr) in Zusammenhang gebracht werden. Bei einem kleinen

Prozentsatz Lamivudin-refraktärer Patienten waren ETVr-Substitutionen der AminosäuresequenzenrtT184, rtS202 oder rtM250 bei Studienbeginn vorhanden. Bei Patienten mit Lamivudin-resistenten

HBV-Stämmen ist das Risiko, in der Folge eine Entecavir-Resistenz zu entwickeln höher, als bei

Patienten ohne Lamivudin-Resistenz. Die kumulative Wahrscheinlichkeit, dass sich eine genotypische

Entecavir-Resistenz nach 1, 2, 3, 4 bzw. 5 Jahren Behandlung entwickelt, lag in den Studien mit

Lamivudin-refraktären Patienten bei 6 %, 15 %, 36 %, 47 % bzw. 51 %. Bei Lamivudin-refraktären

Patienten sollten das virologische Ansprechen regelmäßig überwacht und entsprechende Resistenztestsdurchgeführt werden. Für Patienten, die nach 24 Wochen Behandlung mit Entecavir virologisch nursuboptimal ansprechen, sollte eine Anpassung der Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn eine Therapie bei Patienten mit dokumentierter Lamivudin-Resistenz inder Vorgeschichte begonnen werden soll, sollte statt einer Entecavir-Monotherapie bevorzugt eine

Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweiten antiviralen Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzenmit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogen werden.

Vorbestehende Lamivudin-resistente HBV-Stämme sind mit einem erhöhten Risiko für eineanschließend entstehende Entecavir-Resistenz verbunden, unabhängig vom Grad der

Lebererkrankung; bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung kann ein virologischer

Durchbruch mit schwerwiegenden klinischen Komplikationen der zugrundeliegenden

Lebererkrankung assoziiert sein. Daher sollte bei Patienten, die sowohl eine dekompensierte

Lebererkrankung wie auch einen Lamivudin-resistenten HBV-Stamm haben, statt einer Entecavir-

Monotherapie bevorzugt eine Kombinationstherapie mit Entecavir und einem zweiten antiviralen

Wirkstoff (ohne Kreuzresistenzen mit Lamivudin oder Entecavir) in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Ausgangs- HBV-DNA ≥ 8,0 log10 I.E./ml (siehe Abschnitt 5.1)wurde ein geringeres virologisches Ansprechen (HBV-DNA < 50 I.E./ml) beobachtet. Entecavir solltebei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko fürdas Kind rechtfertigt (z.B. Resistenz). Da einige Kinder und Jugendliche einer Langzeit-Behandlungoder sogar einer lebenslangen Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis B bedürfen, sollte der

Einfluss von Entecavir auf zukünftige Behandlungsoptionen berücksichtigt werden.

Lebertransplantatempfänger: Bei Lebertransplantatempfängern, die Cyclosporin oder Tacrolimuserhalten, sollte die Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Entecavir sorgfältiguntersucht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Koinfektion mit Hepatitis C oder D: Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten,die mit dem Hepatitis-C-Virus oder dem Hepatitis-D-Virus koinfiziert sind.

Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)/HBV, die keine gleichzeitigeantiretrovirale Behandlung erhalten: Entecavir wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die nichtgleichzeitig eine wirksame HIV-Therapie erhielten, nicht untersucht. Das Auftreten einer HIV-

Resistenz wurde beobachtet, wenn Entecavir zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Infektionbei Patienten mit einer HIV-Infektion, die keine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)erhielten, eingesetzt wurde (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb sollte eine Therapie mit Entecavir bei

HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die keine HAART erhalten, nicht durchgeführt werden. Entecavirwurde nicht zur Behandlung einer HIV-Infektion untersucht und wird für diese Anwendung nichtempfohlen.

Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit einer HIV/HBV-Koinfektion, die ein HAART-

Therapieregime mit Lamivudin erhielten, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Es gibt keine Daten zur

Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit einer HIV-Koinfektion. Es gibt inbegrenztem Umfang Daten von Patienten mit einer HIV-Koinfektion, die niedrige CD4-Zellzahlen(< 200 Zellen/mm3) aufweisen.

Generell: Patienten sollten auf folgendes hingewiesen werden: Es ist nicht nachgewiesen worden, dassdurch die Behandlung mit Entecavir das Risiko einer Übertragung von HBV reduziert wird. Es sinddaher weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Soja-Polysaccharide: Dieses Arzneimittel enthält Sojapolysaccharide. Patienten, die allergisch gegen

Soja sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Da Entecavir vorwiegend über die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), kann diegleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion herabsetzen oder um die aktivetubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen jedes der zusammen angewendeten

Arzneimittel erhöhen. Mit Ausnahme von Untersuchungen mit Lamivudin, Adefovirdipivoxil und

Tenofovirdisoproxilfumarat wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Entecavirmit Arzneimitteln, die über die Niere ausgeschieden werden oder die Nierenfunktion beeinflussen,nicht untersucht. Patienten, die Entecavir gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln anwenden, solltenengmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Entecavir und Lamivudin, Adefoviroder Tenofovir beobachtet.

Entecavir ist weder Substrat, noch Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-(CYP450)-Isoenzyme(siehe Abschnitt 5.2). Unter Entecavir ist daher das Auftreten von Arzneimittelwechselwirkungen in

Abhängigkeit vom CYP450-System unwahrscheinlich.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter: Da die potenziellen Risiken für den heranreifenden Fötus unbekanntsind, sollten Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütunganwenden.

Schwangerschaft: Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Entecavir bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen

Dosierungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Entecavir Accord darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies isteindeutig erforderlich. Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Entecavir auf die Übertragung von

HBV von der Mutter auf das Neugeborene. Daher sollten geeignete Vorkehrungen getroffen werden,um die Ansteckung des Neugeborenen mit HBV zu vermeiden.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Entecavir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Die vorhandenen toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Entecavir in die Milch ausgeschiedenwird (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Entecavir Accord unterbrochen werden.

Fertilität: Toxizitätsstudien bei Tieren, denen Entecavir verabreicht worden war, ergab keinen Hinweisauf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Schwindel, Erschöpfung und Somnolenz sind häufige

Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinträchtigen können.

In klinischen Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die häufigsten

Nebenwirkungen jedweden Schweregrades mit zumindest möglichem Zusammenhang mit Entecavir

Kopfschmerzen (9%), Erschöpfung (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit (3%). Es wurden auch

Exazerbationen der Hepatitis während und nach Absetzen der Behandlung mit Entecavir berichtet(siehe Abschnitt 4.4 und c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen nach Markteinführung und auf vierklinischen Studien mit insgesamt 1.720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion undkompensierter Lebererkrankung, die in doppelblinden Studien entweder Entecavir (n = 862) oder

Lamivudin (n = 858) bis zu 107 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 5.1). In diesen Studien waren die

Sicherheitsprofile, einschließlich Laborwertabweichungen, für 0,5 mg Entecavir täglich (679

Nukleosid-naive HBeAg-positive oder -negative Patienten, behandelt über einen medianen Zeitraumvon 53 Wochen), 1 mg Entecavir täglich (183 Lamivudin-refraktäre Patienten, behandelt über einenmedianen Zeitraum von 69 Wochen) und Lamivudin vergleichbar.

Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Entecavir-Behandlungstehend eingestuft wurden, sind nach anatomischen Systemorganklassen (SOC) aufgelistet: Die

Häufigkeit des Auftretens ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Selten : Anaphylaktoide Reaktion

Häufig : Schlaflosigkeit

Häufig : Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz

Häufig : Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie

Häufig : Erhöhte Transaminasen

Gelegentlich : Ausschlag, Alopezie

Häufig : Erschöpfung

Es wurden Fälle von Laktatazidosen berichtet, oft assoziiert mit hepatischer Dekompensation, anderenschwerwiegenden medizinischen Konditionen oder der Exposition mit anderen Arzneimitteln (siehe

Abschnitt 4.4).

Behandlung über 48 Wochen hinaus: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane

Dauer von 96 Wochen erbrachte keine neuen Sicherheitsaspekte.

Laborwertabweichungen: In klinischen Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurde bei 5% ein

Anstieg der ALT auf mehr als das 3-fache des Ausgangswertes beobachtet und weniger als 1% zeigteneinen Anstieg der ALT auf mehr als das 2-fache des Ausgangswertes zusammen mit einem Anstiegdes Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limitof normal, ULN) und mehr als das 2-fache des Ausgangswertes. Albuminspiegel kleiner als 2,5 g/dltraten bei weniger als 1% der Patienten auf, Amylasespiegel höher als das 3-fache des Ausgangswertesbei 2% der Patienten, Lipasespiegel höher als das 3-fache des Ausgangswertes bei 11% der Patientenund Thrombozytenwerte kleiner als 50.000/mm3 bei weniger als 1% der Patienten.

In klinischen Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten wurde bei 4% ein Anstieg der ALT aufmehr als das 3-fache des Ausgangswertes beobachtet und weniger als 1% zeigten einen Anstieg der

ALT auf mehr als das 2-fache des Ausgangswertes zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubinsauf mehr als das 2-fache des ULN und mehr als das 2-fache des Ausgangswertes. Amylasespiegelhöher als das 3-fache des Ausgangswertes traten bei 2% der Patienten auf, Lipasespiegel höher als das3-fache des Ausgangswertes bei 18% der Patienten und Thrombozytenwerte kleiner als 50.000/mm3bei weniger als 1% der Patienten.

Exazerbationen unter Therapie: Bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten in Studien mit

Nukleosid-naiven Patienten stiegen die ALT-Werte unter Therapie auf mehr als das 10-fache des ULNund auf mehr als das 2-fache des Ausgangswertes (Studienbeginn) an, verglichen mit 4% der mit

Lamivudin behandelten Patienten. Bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten in Studien mit

Lamivudin-refraktären Patienten stiegen die ALT-Werte unter Therapie auf mehr als das 10-fache des

ULN und auf mehr als das 2-fache des Ausgangswertes an, verglichen mit 11% der mit Lamivudinbehandelten Patienten. Bei den mit Entecavir behandelten Patienten war im Median ein Zeitraum von4-5 Wochen bis zum Auftreten eines ALT-Anstieges unter Therapie zu beobachten, wobei sich im

Allgemeinen bei fortgesetzter Therapie die Werte wieder normalisierten. Diese Erhöhungen der ALT-

Werte gingen auch in den meisten Fällen einher mit einem Absinken der Viruslast ummindestens 2 log10/ml, wobei dieses Absinken entweder kurz vor dem Ansteigen der ALT odergleichzeitig auftrat. Es wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion während der

Behandlung empfohlen.

Exazerbationen nach Abbruch der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden bei

Patienten berichtet, die eine Behandlung gegen das Hepatitis-B-Virus, einschließlich einer Entecavir-

Therapie, abgebrochen haben (siehe Abschnitt 4.4). Bei 6% der mit Entecavir behandelten Patientenund bei 10% der mit Lamivudin behandelten Patienten kam es in Studien mit Nukleosid-naiven

Patienten zu einem Anstieg der ALT (mehr als das 10-fache des ULN und mehr als das 2-fache des

Referenzwertes [niedrigster Wert zu Studienbeginn oder letzter gemessener Wert nach beendeter

Dosierung (end-of-dosing)]) während der Nachbeobachtung nach beendeter Behandlung. Bei den mit

Entecavir behandelten Nukleosid-naiven Patienten war im Median ein Zeitraum von 23 - 24 Wochenbis zum Auftreten eines Anstiegs der ALT zu beobachten, und 86% (24/28) der erhöhten ALT-Wertetraten bei HBeAg-negativen Patienten auf. In Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten, bei nurbegrenzter Anzahl von Patienten in der Nachbeobachtung, entwickelten 11% der mit Entecavirbehandelten Patienten und kein Patient, der mit Lamivudin behandelt wurde, erhöhte ALT-Wertewährend der Nachbeobachtung nach beendeter Behandlung.

In den klinischen Studien wurde die Entecavir-Behandlung abgebrochen, sobald die Patienten einvorab definiertes Ansprechen erreichten. Falls die Behandlung ohne Berücksichtigung des

Ansprechens auf die Therapie abgebrochen wurde, kann die Rate der wiederkehrenden ALT-Anstiegenach beendeter Behandlung erhöht sein.

Die Sicherheit von Entecavir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren wird durchzwei klinische Studien bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion belegt; eine Phase-2-

Pharmakokinetikstudie (Studie 028) und eine Phase-3-Studie (Studie 189). Diese Studien zeigen die

Erfahrungen bei 195 HBeAg-positiven Nukleosid-naiven Patienten, die für eine mittlere Dauer von99 Wochen mit Entecavir behandelt wurden. Die Nebenwirkungen, die bei mit Entecavir behandelten

Kindern und Jugendlichen, beobachtet wurden, entsprachen denen, die in klinischen Studien mit

Erwachsenen beobachtet wurden (siehe a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils und Abschnitt 5.1)mit der folgenden Ausnahme bei Kindern und Jugendlichen:

▪ Sehr häufige Nebenwirkung: Neutropenie.

e. Andere spezielle Patientengruppen

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: das Sicherheitsprofil von Entecavirbei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten offenen

Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (Studie 048) erhielten die Patienten eine Behandlung mit

Entecavir 1 mg einmal täglich (n=102) oder Adefovirdipivoxil 10 mg einmal täglich (n=89). Bezogenauf die Nebenwirkungen, die in Abschnitt b. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungenaufgeführt sind, wurde eine weitere Nebenwirkung [Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut (2%)] bei

Entecavir-behandelten Patienten bis zu Woche 48 beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate währendder Studie betrug 23% (23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wie beidieser Population zu erwarten war. Die kumulative Rate für die Entwicklung eines hepatozellulären

Karzinoms (HCC) während der Studie betrug 12% (12/102). Schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert mit einer kumulativen Häufigkeit von 69% währendder Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko, einschwerwiegendes unerwünschtes Ereignis zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertanomalien: Bis zu Woche 48 hatte keiner der Entecavir-behandelten Patienten mitdekompensierter Lebererkrankung eine ALT-Erhöhung von sowohl > 10-fach ULN als auch > 2-fachgegenüber dem Ausgangswert; 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung > 2-fach gegenüber dem

Ausgangswert zusammen mit Bilirubinwert-Erhöhungen > 2-fach ULN und > 2-fach gegenüber dem

Ausgangswert. Albuminwerte < 2,5 g/dl traten bei 30% der Patienten auf, Lipasewerte > 3-fachgegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten < 50.000/mm3 bei 20%.

Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion: Das Sicherheitsprofil von Entecavir war beieiner begrenzten Anzahl von Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion unter HAART (Hochaktiveantiretrovirale Therapie)-Regimen mit Lamivudin dem Sicherheitsprofil bei HBV-Patienten mit

Monoinfektion vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht/Alter: Es wurden keine offensichtlichen Unterschiede im Sicherheitsprofil von Entecaviraufgrund von Geschlecht ( 25% Frauen in klinischen Studien) oder Alter ( 5% der Patienten> 65 Jahre) der Patienten gefunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen: Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nachder Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sindaufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale

Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungsberichte von Patienten mit Entecavir-Überdosierungen sind begrenzt. Gesunde

Probanden, die Entecavir bis zu 20 mg/Tag für bis zu 14 Tage erhielten, sowie Einzeldosen bis zu40 mg führten zu keinen unerwarteten Arzneimittelreaktionen. Falls eine Überdosierung auftritt, mussder Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden und die notwendige, unterstützende

Standardbehandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiviraler Wirkstoff für den systemischen Gebrauch, nukleosidaleund nukleotidale Inhibitoren der Reversen-Transkriptase, ATC Code: J05AF10

Wirkmechanismus: Entecavir, ein Guanosin-Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen die HBV-

Polymerase, wird effizient zu seiner aktiven Form als Triphosphat (TP) phosphoryliert, derenintrazelluläre Halbwertzeit 15 Stunden beträgt. Dadurch, dass es mit dem natürlichen Substrat

Deoxyguanosin-TP konkurriert, hemmt Entecavir-TP kompetitiv die 3 Aktivitäten der viralen

Polymerase in ihren Funktionen: (1) Die Primer-Bildung durch die HBV-Polymerase, (2) die Reverse

Transkription des negativen DNA-Strangs aus der prägenomischen mRNA, und (3) die Synthese despositiven Strangs der HBV-DNA. Die Ki von Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase beträgt0,0012 μM. Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit

Ki -Werten von 18 bis 40 µM. Darüber hinaus hatten hohe Entecavir-Expositionen keine relevantennegativen Auswirkungen auf die Polymerase γ oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-

Zellen (Ki > 160 µM).

Antivirale Aktivität: Entecavir hemmte die Synthese der HBV-DNA (50% Reduktion, EC50) beieiner Konzentration von 0,004 µM in humanen HepG2-Zellen, die mit dem HBV-Wildtyp infiziertwaren. Der mediane EC50-Wert von Entecavir gegen LVDr-HBV (rtL180M und rtM204V) betrug0,026 µM (Bereich: 0,010 - 0,059 µM). Rekombinante Viren mit Adefovir-resistenten Substitutionenbei rtN236T oder rtA181V blieben gegenüber Entecavir vollständig empfindlich.

Eine Analyse der hemmenden Aktivität von Entecavir gegen eine Auswahl aus dem Laborstammender und klinischer HIV-1-Isolate mit Hilfe verschiedener Zelltypen und Assays ergab EC50-

Werte, die von 0,026 bis > 10 µM reichten; die niedrigeren EC50-Werte wurden beobachtet, wenngeringere Virusmengen im Assay verwendet wurden. In Zellkultur selektierte Entecavir eine M184I-

Substitution bei mikromolaren Konzentrationen, dies bestätigt die Hemmung bei hohen Entecavir-

Konzentrationen. HIV-Varianten mit der M184V-Substitution zeigten einen Rückgang der Entecavir-

Empfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.4).

In Zellkultur zeigten sich in HBV-Kombinations-Assays Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin,

Tenofovir oder Zidovudin als nicht-antagonistisch gegen die anti-HBV-Aktivität von Entecavir ineinem weit gefächerten Konzentrationsbereich. In HIV-antiviralen Assays zeigte sich Entecavir inmikromolaren Konzentrationen als nicht-antagonistisch gegen die anti-HIV-Aktivität in Zellkulturdieser sechs NRTIs oder von Emtricitabin.

Resistenz in Zellkultur: Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den

Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte

Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Der Einbau zusätzlicher ETVr-Aminosäureänderungen anden Positionen rtT184, rtS202 oder rtM250 setzt die Entecavir-Empfindlichkeit in Zellkultur herab.

Verglichen mit dem Wildtyp-Virus setzten die in klinischen Isolaten beobachteten Substitutionen(rtT184A, C, F, G, I, L, M oder S; rtS202C, G oder I; und/oder rtM250I, L oder V) die Entecavir-

Empfindlichkeit nochmals um das 16- bis 741-fache weiter herab. Lamivudin-resistente Stämme mitden Substitutionen rtL180M plus rtM204V in Kombination mit der Aminosäure-Substitution rtA181Cführten zu einer 16- bis 122-fachen Verringerung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber

Entecavir

Die ETVr-Substitutionen der Aminosäurereste rtT184, rtS202 und rtM250 haben alleine nur einenmäßigen Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit und wurden in Abwesenheit von LVDr-

Substitutionen in mehr als 1000 sequenzierten Patientenproben nicht beobachtet. Die Resistenz wirddurch eine verminderte Bindung des Inhibitors an die veränderte HBV-Reverse Transkriptasevermittelt; resistente HBV-Stämme weisen dabei in Zellkultur eine verringerte Fähigkeit zur

Replikation auf.

Klinische Erfahrung: Der Nachweis des Nutzens basiert auf dem histologischen, virologischen,biochemischen und serologischen Ansprechen nach 48 Wochen Behandlung in kontrolliertenklinischen Studien (aktive Vergleichstherapie) mit 1.633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-

Infektion, nachgewiesener viraler Replikation und kompensierter Lebererkrankung. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Entecavir wurden auch in einer kontrollierten klinischen Studie mit 191 HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und in einer klinischen Studie mit 68

HBV/HIV-koinfizierten Patienten bestimmt.

In Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wurde eine histologische Besserungdefiniert als eine Verminderung um ≥ 2 Punkte des nekro-inflammatorischen-Knodell-Scoresgegenüber Studienbeginn ohne eine Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores. Das Ansprechenbei Patienten mit einem Knodell-Fibrose-Score von 4 (Zirrhose) zu Studienbeginn war vergleichbarmit den Gesamtansprechraten auf alle gemessenen Parameter zu den Wirksamkeitsendpunkten (beiallen Patienten lag eine kompensierte Lebererkrankung vor). Hohe nekro-inflammatorische-Knodell-

Scores (> 10) zu Studienbeginn waren assoziiert mit einer stärkeren Verbesserung der Histologie bei

Nukleosid-naiven Patienten. Bei Nukleosid-naiven HBeAg-positiven Patienten waren Ausgangs-ALT-

Werte von ≥ 2-fach ULN und Ausgangswerte der HBV-DNA von ≤ 9,0 log10 Kopien/ml mit höherenvirologischen Ansprechraten (Woche 48 HBV-DNA < 400 Kopien/ml) assoziiert. Die Mehrheit der

Patienten zeigte, ungeachtet der Charakteristika zu Studienbeginn, histologisches und virologisches

Ansprechen auf die Behandlung.

Erfahrung bei Nukleosid-naiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung:

Die Ergebnisse von randomisierten Doppelblindstudien nach 48 Wochen, in denen Entecavir (ETV)mit Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven (022) und HBeAg-negativen (027) Patienten verglichenwurde, sind in der Tabelle dargestellt.

HBeAg-Positive HBeAg-Negative(Studie 022) (Studie 027)

ETV LVD ETV LVD0,5 mg 100 mg 0,5 mg 100 mgeinmal einmal einmal einmaltäglich täglich täglich täglich

N 314a 314a 296a 287a

Histologische Besserung b 72%* 62% 70%* 61%

Besserung gemäß Ishak-Fibrose-Score 39% 35% 36% 38%

Verschlechterung gemäß Ishak- 8% 10% 12% 15%

Fibrose-Score

N 354 355 325 313

Reduktion der Viruslast -6,86* -5,39 -5,04* -4,53(log10 Kopien/ml)c

HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze 67%* 36% 90%* 72%(< 300 Kopien/ml mit PCR)c

Normalisierung der ALT (≤ 1-fach 68%* 60% 78%* 71%

ULN)

HBeAg-Serokonversion 21% 18%

*p-Wert gegenüber Lamivudin < 0,05a Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥ 2 zu

Studienbeginn (baseline))b ein Primärer Endpunktc Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml)

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven Lamivudin-refraktären Patienten(026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit

Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg einmaltäglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit

Lamivudin 100 mg einmal täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelledargestellt.

HBeAg-Positive (Studie 026)

ETV 1,0 mg einmal LVD 100 mg einmaltäglich täglich

N 124a 116a

Histologische Besserung b 55%* 28%

Besserung gemäß Ishak-Fibrose-Score 34%* 16%

Verschlechterung gemäß Ishak-Fibrose- 11% 26%

Score

N 141 145

Reduktion der Viruslast -5,11* -0,48(log10 Kopien/ml)c

HBV-DNA unterhalb Nachweisgrenze 19%* 1%(< 300 Kopien/ml mit PCR)c

Normalisierung der ALT (≤ 1-fach ULN) 61%* 15%

HBeAg-Serokonversion 8% 3%

*p-Wert gegenüber Lamivudin < 0,05a Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥ 2 zu

Studienbeginn (baseline))b ein Primärer Endpunktc Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 Kopien/ml)

Die Behandlung wurde abgesetzt, sobald die Patienten vorab definierte Kriterien eines Ansprechenserreichten, und zwar entweder nach 48 Wochen oder im zweiten Jahr der Therapie. Als Kriterien eines

Ansprechens wurden die virologische Suppression von HBV (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml mit bDNA)und Verlust des HBeAg (bei HBeAg-positiven Patienten) oder ALT-Werte von < 1,25-fach ULN (bei

HBeAg-negativen Patienten) definiert. Patienten, die ansprachen, wurden zusätzlich für weitere24 Wochen nach Behandlung nachbeobachtet. Patienten, die zwar die virologischen Kriterien für das

Ansprechen erfüllten, jedoch nicht die serologischen oder biochemischen, setzten die Therapie imverblindeten Schema fort. Patienten mit ausbleibendem virologischem Ansprechen wurde eine andere

Behandlung vorgeschlagen.

HBeAg-positive Patienten (Studie 022): Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen

Dauer (n = 354) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 80% hinsichtlich einer HBV-DNA von< 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 87% hinsichtlich einer Normalisierung der ALT, 31% hinsichtlicheiner HBeAg-Serokonversion, sowie 2% hinsichtlich einer HBsAg-Serokonversion (5% hinsichtlicheines Verlusts von HBsAg). Für Lamivudin (n = 355) betrugen die kumulativen Ansprechraten 39%hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, 79% hinsichtlich einer Normalisierungder ALT, 26% hinsichtlich einer HBeAg-Serokonversion, sowie 2% hinsichtlich einer HBsAg-

Serokonversion (3% hinsichtlich eines Verlusts von HBsAg).

Von den Patienten, die die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (medianer Zeitraum:

96 Wochen), zeigte sich nach Dosierungsende (end-of-dosing) bei 81% der 243 Patienten unter

Entecavir-Therapie und bei 39% der 164 Patienten unter Lamivudin-Therapie eine HBV-DNA von< 300 Kopien/ml mit PCR, während eine Normalisierung der ALT (≤ 1-fach ULN) bei 79% der

Patienten unter Entecavir und bei 68% der Patienten unter Lamivudin auftrat.

HBeAg-negative Patienten (Studie 027): Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen

Dauer (n = 325) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 94% hinsichtlich einer HBV-DNA von< 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 89% hinsichtlich einer Normalisierung der ALT im Vergleich zu

Ansprechraten von 77% hinsichtlich einer HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 84%hinsichtlich einer Normalisierung der ALT bei Patienten unter Lamivudin (n = 313).

Bei 96% der Patienten (26) unter Entecavir und bei 64% der Patienten (28) unter Lamivudin, die die

Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (medianer Zeitraum: 96 Wochen), zeigte sich eine

HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR nach beendeter Dosierung.

Eine Normalisierung der ALT (≤ 1-fach ULN) trat bei 27% der Patienten unter Entecavir und 21% der

Patienten unter Lamivudin nach beendeter Dosierung auf.

Von den Patienten, die die gemäß Prüfplan definierten Kriterien für das Ansprechen erfüllten, bliebbei 75% der Entecavir-Responder (83/111) das Ansprechen in den 24 Wochen Nachbeobachtung nach

Behandlung im Vergleich zu einem entsprechenden Ansprechen bei 73% der Lamivudin-Responder(68/93) dauerhaft erhalten. In Studie 027 blieb das entsprechende dauerhafte Ansprechen bei 46% der

Entecavir-Responder (131/286) und bei 31% der Lamivudin-Responder (79/253) erhalten. Eine nichtunerhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten hatte das Ansprechen zum Zeitpunkt der48 Wochen-Nachbeobachtung nach Behandlung verloren.

Leberbiopsieergebnisse: Von 57 Patienten, die in den Zulassungsstudien für Nukleosid-naive Patienten(Studie 022 mit HBeAg-positiven Patienten und Studie 027 mit HBeAg-negativen Patienten) und ineiner anschließenden Langzeit-Rollover-Studie behandelt wurden, wurden Langzeit-

Leberhistologieproben ausgewertet. Die Entecavirdosis betrug täglich 0,5 mg in den

Zulassungsstudien (durchschnittliche Behandlungsdauer 85 Wochen) und täglich 1 mg in der

Rollover-Studie (durchschnittliche Behandlungsdauer 177 Wochen), wobei in der Rollover-Studie51 Patienten anfänglich zusätzlich Lamivudin erhielten (mediane Dauer 29 Wochen). Von diesen

Patienten zeigten 55/57 (96%) eine histologische Verbesserung gemäß den zuvor definierten Kriterien(siehe oben) und 50/57 (88%) wiesen eine Abnahme von mindestens 1 Punkt im Ishak-Fibrose-Scoreauf. Bei Patienten mit einem Ausgangs-Ishak-Fibrose-Score von ≥ 2 zeigten 25/43 Patienten (58%)eine Abnahme von mindestens 2 Punkten. Alle Patienten (10/10) mit fortgeschrittener Fibrose oder

Zirrhose zu Beginn der Studie (Ishak-Fibrose-Score 4, 5 oder 6) zeigten eine Abnahme vonmindestens einem Punkt (die mediane Reduktion vom Ausgangswert betrug 1,5 Punkte). Zum

Zeitpunkt der Langzeitbiopsie hatten alle Patienten eine HBV-DNA < 300 Kopien/ml und 49/57(86%) hatten Serum-ALT-Spiegel ≤ 1-fach ULN. Alle 57 Patienten blieben HBsAg-positiv.

HBeAg-positive Patienten (Studie 026): Bei einer Behandlung mit Entecavir von bis zu 96 Wochen

Dauer (n = 141) ergaben sich kumulative Ansprechraten von 30% hinsichtlich einer HBV-DNA von< 300 Kopien/ml mit PCR, sowie 85% hinsichtlich einer Normalisierung der ALT, und bei 17% der

Patienten trat HBeAg-Serokonversion auf.

Bei 77 Patienten, die die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (medianer Zeitraum:

96 Wochen), zeigte sich bei 40% der Patienten eine HBV-DNA von < 300 Kopien/ml mit PCR undbei 81% eine Normalisierung der ALT (≤ 1-fach ULN) nach beendeter Dosierung.

Es traten keine offensichtlichen Unterschiede bei der Wirksamkeit von Entecavir aufgrund von

Geschlecht ( 25% Frauen in klinischen Studien) oder Alter ( 5% der Patienten > 65 Jahre) der

Patienten auf.

Bei der Studie 080 handelte es sich um eine randomisierte, offene Beobachtungsstudie der Phase 4 zur

Beurteilung der Langzeitrisiken einer Entecavir-Behandlung (ETV, n=6.216) oder einer anderen

HBV-Nukleosid-(Säure-) Behandlung (non-ETV) (n=6.162) für bis zu 10 Jahre bei Patienten mitchronischer HBV (CHB)-Infektion. Die wichtigsten klinischen Ereignisse, die in der Studie bewertetwurden, waren die Gesamtanzahl an malignen Neoplasien (zusammengesetzte Ereignisse aus HCCund nicht-HCC maligne Neoplasien), leberbedingtes Fortschreiten der HBV-Erkrankung, nicht-HCCmalignen Neoplasien, HCC und Todesfälle, einschließlich leberbedingter Todesfälle. In dieser Studiewar ETV nicht mit einem erhöhten Risiko für maligne Neoplasien im Vergleich zur Anwendung vonnon-ETV assoziiert, weder beurteilt durch den zusammengesetzten Endpunkt der Gesamtanzahl anmalignen Neoplasien (ETV n=331, non-ETV n=337; HR=0,93 [0,8-1,1]), noch durch denindividuellen Endpunkt der Nicht-HCC malignen Neoplasien (ETV n=95, non-ETV n=81; HR=1,1[0,82-1,5]). Die berichteten Ereignisse für das Fortschreiten der leberbezogenen HBV-Erkrankung unddas HCC waren sowohl in der ETV- als auch in der non-ETV-Gruppe vergleichbar. Die am häufigstengemeldete maligne Erkrankung sowohl in der ETV- als auch in non-ETV-Gruppe war das HCC,gefolgt von gastrointestinalen Tumoren.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: in der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer

HBeAg-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischen

Dekompensation, definiert als CTP-Score von 7 oder höher, 1 mg Entecavir einmal täglich oder 10 mg

Adefovirdipivoxil einmal täglich. Die Patienten waren entweder therapienaiv oder vorbehandelt(ausgenommen einer Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovirdipivoxil oder

Tenofovirdisoproxilfumarat). Zu Studienbeginn hatten die Patienten einen mittleren CTP-Score von8,59, und 26% der Patienten hatten die CTP-Klassifikation C. Der mittlere MELD-Ausgangswert(Model for End Stage Liver Disease score) betrug 16,23. Die mittlere Serum-HBV-DNA, bestimmtdurch PCR, lag bei 7,83 log10 Kopien/ml und der mittlere Serum-ALT-Wert betrug 100 U/l; 54% der

Patienten waren HBeAg-positiv und 35% der Patienten hatten LVD-Resistenzsubstitutionen zu

Studienbeginn. Entecavir war überlegen gegenüber Adefovirdipivoxil bezüglich der mittleren

Veränderung der Serum-HBV-DNA vom Ausgangswert bis zu Woche 24 (primärer

Wirksamkeitsendpunkt). Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 24 und 48 sindin der Tabelle gezeigt.

Woche 24 Woche 48

Adefovir- Adefovir-

ETV dipivoxil ETV dipivoxil1 mg 10 mg 1 mg 10 mgeinmal täglich einmal einmal täglich einmaltäglich täglichn 100 91 100 91

HBV-DNA a

Anteil der Patienten mit nicht49%* 16% 57%* 20%nachweisbarer Viruslast (<300 Kopien/ml)b

Mittlere Änderung der HBV-DANgegenüber Ausgangswert -4,48* -3,40 -4,66 -3,90(log10 Kopien/ml)c

Stabiler oder verbesserter CTP-Score b, d 66% 71% 61% 67%

MELD-Score

Mittlere Änderung gegenüber

- 2,0 -0,9 -2,6 -1,7

Ausgangswert c, e

HBsAg-Verlust b 1% 0 5% 0

Normalisierung von: f

ALT (≤1 X ULN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)

Albumin (≥1 X LLN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)

Bilirubin (≤1 X ULN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)

Prothrombinzeit (≤1 X ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)a Roche COBAS Amplicor PCR-Assay (Untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml).

b NC=F (non-completer=failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod,fehlende Wirksamkeit, unerwünschtes Ereignis, Non-Compliance/loss-to-follow-up werden als Therapieversager (z. B.

HBV-DNA ≥ 300 Kopien/ml) gezähltc NC=M (non-completers=missing)d Definiert als Abnahme oder keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem Ausgangswert.e Der mittlere MELD-Score zu Studienbeginn betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adefovirdipivoxil.

f Nenner entspricht den Patienten mit anomalen Werten zu Studienbeginn.

* p<0.05

ULN = oberer Grenzwert des Normbereichs (upper limit of normal), LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs (lowerlimit of normal).

Die Zeit bis zum Auftreten eines HCC oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in denbeiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studiebetrugen 23% (23/102) für mit Entecavir behandelte Patienten bzw. 33% (29/89) für mit

Adefovirdipivoxil behandelte Patienten; die kumulativen HCC-Raten während der Studie betrugen12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovirdipivoxil.

Für Patienten mit LVD-Resistenzsubstitutionen zu Studienbeginn betrug der Anteil von Patienten miteiner HBV-DNA < 300 Kopien/ml 44% für Entecavir und 20% für Adefovirdipivoxil in Woche 24und 50% für Entecavir und 17% für Adefovirdipivoxil in Woche 48.

Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die gleichzeitig eine HAART erhalten: In Studie 038 wurden67 HBeAg-positive Patienten und 1 HBeAg-negativer Patient aufgenommen, die HBV/HIV-koinfiziert waren. Die HIV-Infektion der Patienten war unter regelmäßiger Kontrolle stabil (HIV-RNA< 400 Kopien/ml) mit rezidivierender HBV-Virämie unter einem HAART-Behandlungsregime mit

Lamivudin. Die HAART-Therapieregime enthielten kein Emtricitabin oder

Tenofovirdisoproxilfumarat. Zu Studienbeginn waren die Patienten, die Entecavir erhielten, über einenmedianen Zeitraum von 4,8 Jahren mit Lamivudin vorbehandelt worden und wiesen eine mediane

CD4-Zellzahl von 494 Zellen/mm3 auf (bei nur 5 Patienten mit einer CD4-Zellzahl von< 200 Zellen/mm3). Die Patienten setzten das Lamivudin-haltige Regime fort und erhieltenrandomisiert entweder für 24 Wochen Entecavir 1 mg einmal täglich (n = 51) oder Placebo (n = 17).

Es schloss sich eine Phase der Studie für weitere 24 Wochen an, in der alle Patienten Entecavirerhielten. Nach 24 Wochen war die Reduktion der HBV-Viruslast unter Entecavir signifikant größer(-3,65 gegenüber einem Anstieg von 0,11 log10 Kopien/ml). Bei den ursprünglich zur

Entecavirbehandlung randomisierten Patienten betrug die Reduktion der HBV-DNA nach 48 Wochen

- 4,20 log10 Kopien/ml, eine Normalisierung der ALT trat bei 37% der Patienten mit erhöhten ALT-

Werten zu Studienbeginn auf und kein Patient erreichte eine HBeAg-Serokonversion.

Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die keine HAART erhalten: Entecavir wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die nicht gleichzeitig eine wirksame HIV-Therapie erhielten, nicht untersucht.

Eine Reduktion der HIV-RNA wurde bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten berichtet, die eine

Entecavir-Monotherapie ohne HAART erhielten. In einigen Fällen wurde eine Selektion der HIV-

Variante M184V beobachtet, was Auswirkungen auf die Auswahl von HAART-Therapieregimen hat,die der Patient zukünftig anwenden kann. Deshalb sollte Entecavir in dieser Situation aufgrund der

Möglichkeit der Entwicklung einer HIV-Resistenz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Lebertransplantatempfänger: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir 1 mg einmal täglichwurden in einer einarmigen Studie mit 65 Patienten untersucht, die wegen Komplikationen einerchronischen HBV-Infektion ein Lebertransplantat erhielten und zum Zeitpunkt der Transplantationeine HBV-DNA<172 IU/ml (ungefähr 1.000 Kopien/ml) aufwiesen. Die Studienpopulation war zu82% männlich, zu 39% kaukasisch und zu 37% asiatisch mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren.

89% der Patienten waren zum Zeitpunkt der Transplantation HBeAg-negativ. Von den 61 Patienten,die hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet werden konnten (d.h. die mindestens 1 Monat lang

Entecavir erhielten), haben 60 im Rahmen der Posttransplantationsprophylaxe auch Hepatitis-B-

Immunglobulin (HBIg) erhalten. Von diesen 60 Patienten erhielten 49 die HBIg-Therapie länger als 6

Monate. In Woche 72 nach Transplantation konnte bei keinem der 55 Patienten ein Wiederauftretender HBV-DNA [definiert als HBV-DNA ≥50 IU/ml (ungefähr 300 Kopien/ml)] gezeigt werden, auchbei den restlichen 6 Patienten wurde zum Zeitpunkt der Zensierung kein Wiederauftreten der HBV-

DNA berichtet. Alle 61 Patienten hatten nach Transplantation einen HBsAg-Verlust, 2 davon wurdenspäter wieder HBsAg-positiv, obwohl keine HBV-DNA nachweisbar war (<6 IU/ml). Die Häufigkeitund Art der Nebenwirkungen in dieser Studie waren konsistent mit denen, die man bei Patienten nacheiner Lebertransplantation erwarten kann und konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von

Entecavir.

Kinder und Jugendliche: Studie 189 ist eine Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir bei180 Nukleosid-naiven Kindern und Jugendlichen von 2 bis < 18 Jahren mit HBeAg-positiverchronischer Hepatitis-B-Infektion, kompensierter Lebererkrankung und erhöhten ALT-Spiegeln. Die

Teilnehmer wurden randomisiert (2:1) und erhalten verblindet eine Behandlung mit Entecavir0,015 mg/kg bis zu 0,5 mg/Tag (N = 120) oder Placebo (N = 60). Die Randomisierung wurde nach

Altersgruppen stratifiziert (2 bis 6 Jahre; > 6 bis 12 Jahre und > 12 bis < 18 Jahre). Die

Ausgangsdemographie und HBV-Krankheitscharakteristiken waren zwischen den beiden

Behandlungsarmen und über die Alterskohorten hinweg vergleichbar. Zu Beginn der Studie betrug dermittlere HBV-DNA-Wert der Studienpopulation 8,1 log10 IU/ml und der mittlere ALT-Wert 103 U/l.

Die Ergebnisse für die Hauptendpunkte zur Wirksamkeit in Woche 48 und Woche 96 sind untenaufgeführt.

Entecavir Placebo*

Woche 48 Woche 96 Woche 48n 120 120 60

HBV-DNA < 50 IU/ml und 24,2% 35,8% 3,3%

HBeAg-Serokonversiona

HBV-DNA < 50 IU/mla 49,2% 64,2% 3,3%

HBeAg-Serokonversiona 24,2% 36,7% 10,0%

ALT-Normalisierunga 67,5% 81,7% 23,3%

HBV-DNA < 50 IU/mla

Baseline HBV 82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31)

DNA < 8 log10 IU/ml

Baseline-HBV-DNA 28,4% (21/74) 0% (0/29)≥ 8 log10 IU/ml 52,7% (39/74)aNC=F (noncompleter=failure [Wertung von Therapieabbrüchen als Therapieversagen])

* Patienten, die in den Placeboarm randomisiert waren und bis zur Woche 48 keine HBe-Serokonversion erreicht hatten,erhielten im zweiten Jahr der Studie open-label Entecavir; deshalb sind Vergleichsdaten nur bis zur Woche 48 verfügbar.

Die Resistenzbewertung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Daten von Nukleosid-behandlungsnaiven pädiatrischen Patienten mit HBeAg-positiver chronischer HBV-Infektion aus zweiklinischen Studien (028 und 189). Aus beiden Studien ergeben sich Resistenzdaten von 183 Patienten,die im Jahr 1 und von 180 Patienten, die im Jahr 2 behandelt und überwacht wurden. Eine

Genotypisierung wurde bei allen Patienten mit verfügbaren Proben durchgeführt, die bis Woche 96einen virologischen Durchbruch hatten oder die in Woche 48 oder Woche 96 HBV-DNA≥ 50 IU/mlaufwiesen. Im Jahr 2 wurde bei 2 Patienten eine genotypische Resistenz gegen ETV gefunden (1,1%kumulative Wahrscheinlichkeit für eine Resistenzentwicklung bis Jahr 2).

Klinische Resistenz bei Erwachsenen: Patienten in klinischen Studien, die initial mit 0,5 mg

Entecavir (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-refraktär) behandelt wurden und bei denenwährend der Therapie eine HBV-DNA-Messung mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführtwurde, wurden auf Resistenzentwicklung überwacht.

In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei drei mit Entecavirbehandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypischnachgewiesen; zwei von diesen Patienten hatten einen virologischen Durchbruch (siehe Tabelle).

Diese Substitutionen wurden nur in Anwesenheit von LVDr-Substitutionen (rtM204V und rtL180M)beobachtet.

Genotypische Entecavir-Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Nukleosid-naiven Patienten

Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3a Jahr 4a Jahr 5a

Behandelte und auf 663 278 149 121 108

Resistenzentwicklungbüberwachte Patienten

Patienten im jeweiligen Jahrmit:cgenotypischer ETV-Resistenz 1 1 1 0 0genotypischer ETV-Resistenz c 1 0 1 0 0dmit virologischem Durchbruch

Kumulative

Wahrscheinlichkeit für eine:cgenotypische ETV-Resistenz 0,2 % 0,5 % 1,2 % 1,2 % 1,2 %genotypische ETV-Resistenz c 0,2 % 0,2 % 0,8 % 0,8 % 0,8 %dmit virologischem Durchbrucha Ergebnisse: Im Rahmen einer Rollover-Studie erhielten im Jahr 3 147 von 149 Patienten und alle Patienten in Jahr 4und 5 eine Dosis von 1 mg Entecavir und zusätzlich eine Kombinationstherapie mit Entecavir und Lamivudin miteiner medianen Dauer von 20 Wochen bei 130 der 149 Patienten im Jahr 3 und für eine Woche bei 1 von 121

Patienten im Jahr 4 (gefolgt von einer Entecavir-Langzeittherapie).b Einschließlich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung mittels PCR während der Behandlung in odernach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2) oder nach Woche 102 bis Woche156 (Jahr 3), ab Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).c Patienten weisen auch LVDr-Substitutionen auf.d ≥ 1 log10-Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt durch aufeinanderfolgende Messungen oder am

Ende des Beobachtungszeitraumes.

ETVr-Substitutionen (zusätzlich zu den LVDr-Substitutionen rtM204V/I ± rtL180M) wurden zu

Studienbeginn bei 10/187 (5%) Isolaten von Lamivudin-refraktären Patienten beobachtet, die mit

Entecavir behandelt und auf Resistenzentwicklung überwacht wurden. Dies gibt einen Hinweis darauf,dass eine vorhergehende Behandlung mit Lamivudin diese Resistenz-Substitutionen selektieren kannund diese bereits vor einer Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorhanden sein können. 3von diesen 10 Patienten zeigten bis Woche 240 einen virologischen Durchbruch (≥ 1 log10-Anstieg der

HBV-DNA über Nadir). Entecavir-Resistenzen, die in Studien mit Lamivudin-refraktären Patientenbis Woche 240 aufgetreten sind, sind in der Tabelle zusammengefasst.

Genotypische Entecavir-Resistenzen bis Jahr 5, Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten

Jahr 1 Jahr 2 a

Jahr 3 Jahr 4a Jahr 5a

Behandelte und auf 187 146 80 52 33

Resistenzentwicklungbüberwachte Patienten

Patienten im jeweiligen Jahrmit:cgenotypischer ETV-Resistenz 11 12 16 6 2genotypischer ETV-Resistenz c 2e 14e 13e 9e 1edmit virologischem Durchbruch

Kumulative

Wahrscheinlichkeit für eine:cgenotypische ETV-Resistenz 6,2 % 15% 36,3 % 46,6 % 51,45 %genotypische ETV-Resistenz c e e e e e1,1 % 10,7 % 27 % 41,3 % 43,6 %dmit virologischem Durchbrucha Die Ergebnisse spiegeln eine Kombinationstherapie von Entecavir mit Lamivudin (gefolgt von einer Langzeit-

Therapie mit Entecavir) mit einer medianen Dauer von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten im Jahr 3, einermedianen Dauer von 38 Wochen bei 10 von 52 Patienten im Jahr 4 und einer medianen Dauer von 16 Wochen bei 1von 33 Patienten im Jahr 5 im Rahmen einer Rollover-Studie wider.b Einschließlich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung mittels PCR während der Behandlung in odernach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156(Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4) oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).c Patienten weisen auch LVDr-Substitutionen auf.d ≥ 1 log10-Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt durch aufeinanderfolgende Messungen oder am

Ende des Beobachtungszeitraumes.e Auftreten von ETVr in irgendeinem Jahr, virologischer Durchbruch im angegebenen Jahr.

Von den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml zu

Studienbeginn erreichten 64% (9/14) eine HBV-DNA <300 Kopien /ml in Woche 48. Bei diesen 14

Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit von18,8 % über 5 Jahre) als in der Studiengesamtpopulation (siehe Tabelle). Die Lamivudin-refraktären

Patienten, die eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml (mittels PCR-Analyse) in Woche 24 erreichten,zeigten ebenfalls weniger Resistenzen als die Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative

Wahrscheinlichkeit über 5 Jahre: 17,6 % (n=50) gegenüber 60,5% (n=135)).

Integrierte Analyse der klinischen Phase 2 und 3 Studien : In einer nach der Zulassung durchgeführtenintegrierten Analyse der Entecavir-Resistenzdaten aus 17 klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurdebei 5 von 1461 Probanden die unter der Behandlung mit Entecavir entstandene Entecavir-resistenzassoziierte Substitution rtA181C nachgewiesen. Diese Substitution wurde nur in Gegenwartvon Lamivudin-Resistenz-spezifischen Substitutionen rtL180M plus rtM204V detektiert.

Resorption: Entecavir wird schnell resorbiert, die Spitzenkonzentration im Plasma tritt nach0,5 - 1,5 Stunden auf. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Aufgrund der

Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels im Urin wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens70% geschätzt. Es gibt einen Dosis-proportionalen Anstieg der Cmax- und AUC-Werte nach Gabemultipler Dosen im Bereich von 0,1 - 1 mg. Steady-State wird zwischen 6 - 10 Tagen nach einmaltäglicher Gabe erreicht mit  2-facher Akkumulation. Cmax und Cmin im Steady-State sind 4,2 bzw.

0,3 ng/ml für eine Dosis von 0,5 mg und 8,2 bzw. 0,5 ng/ml für 1 mg. Die Filmtablette und die Lösungzum Einnehmen erwiesen sich bei gesunden Probanden als bioäquivalent, daher sind beide

Darreichungsformen in der Anwendung austauschbar.

Die Gabe von 0,5 mg Entecavir zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (945 kcal, 54,6 g Fett) odereiner leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) resultierte in einer minimalen Verzögerung in der

Resorption (1 - 1,5 Stunden bei eingenommener Mahlzeit gegenüber 0,75 Stunden auf nüchternen

Magen), bei einer Verringerung der Cmax um 44 - 46%, und einer Verringerung der AUC um 18 - 20%.

Die niedrigere Cmax und AUC nach Einnahme von Nahrung ist bei Nukleosid-naiven Patienten nichtklinisch relevant, könnte aber die Wirksamkeit bei Lamivudin-refraktären Patienten beeinträchtigen(siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung: Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir geht über das des gesamten

Körperwassers hinaus. Die Proteinbindung an humanes Serumeiweiß in vitro liegt bei  13%.

Stoffwechsel: Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor des CYP450-Enzymsystems. Nach

Gabe von 14C-Entecavir wurden keine oxidativen oder acetylierten Metaboliten und kleinere Mengender Phase II Metaboliten, Glucuronide und Sulfatkonjugate, beobachtet.

Elimination: Entecavir wird vorwiegend über die Nieren eliminiert, wobei es zu 75% unverändert mitdem Urin im Steady-State ausgeschieden wird. Die renale Ausscheidung ist dosisunabhängig undbeträgt zwischen 360 - 471 ml/min was darauf schließen lässt, dass Entecavir sowohl glomerulärfiltriert als auch tubulär sezerniert wird. Nach Erreichen des Spitzenwertes verringerten sich die

Entecavir-Konzentrationen im Plasma in bi-exponentieller Weise bei einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit von  128 - 149 Stunden. Der Index der Akkumulation des Arzneimittelswar  2-fach bei einmal täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit vonungefähr 24 Stunden schließen lässt.

Eingeschränkte Leberfunktion: Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit mäßiger oderschwerer Leberfunktionsstörung waren ähnlich wie die von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Ausscheidung (Clearance) von Entecavir sinkt mit abfallender

Kreatinin-Clearance. Eine vierstündige Hämodialyse entfernte  13% der Dosis, und 0,3% wurdedurch kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) entfernt. Die Pharmakokinetik von

Entecavir nach Gabe einer einmaligen Dosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-

Infektion) wird in folgender Tabelle dargestellt:

Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (ml/min)

Nicht ein- Mild Mäßig Schwer Schwer (mit Schwer (mitgeschränkt > 50; ≤ 80 30-50 20-< 30 Hämodialyse) CAPD)> 80(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)

Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)

AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8(ng·h/ml)(CV) (25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)

CLR 383,2 197,9 135,6 40,3 NA NA(ml/min) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1)(SD)

CLT/F 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,7(ml/min) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)(SD)

Nach Lebertransplantation: Die Entecavir-Exposition bei HBV-infizierten Empfängern von

Lebertransplantaten bei einer stabilen Dosis von Cyclosporin A oder Tacrolimus (n = 9) entspracheiner  2-fachen Exposition bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine veränderte

Nierenfunktion trug zum Anstieg der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei (siehe

Abschnitt 4.4).

Geschlecht: Die AUC war bei Frauen 14% höher als bei Männern, aufgrund der Unterschiede bei der

Nierenfunktion und des Gewichtes. Nach Anpassung im Hinblick auf die Unterschiede bei der

Kreatininausscheidung und beim Körpergewicht, gab es keinen Unterschied in der Expositionzwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten: Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Entecavir wurde evaluiert,indem man ältere Patienten zwischen 65 - 83 Jahren (Durchschnittsalter der Frauen: 69 Jahre, der

Männer: 74 Jahre) mit jüngeren Patienten zwischen 20 - 40 Jahren (Durchschnittsalter der Frauen:

29 Jahre, der Männer: 25 Jahre) verglich. Die AUC war bei älteren Patienten 29% höher im Vergleichzu den jüngeren Patienten, hauptsächlich aufgrund der unterschiedlichen Nierenfunktion und des

Gewichtes. Nach Anpassung der Unterschiede bei Kreatininausscheidung und Körpergewicht, hattendie älteren Patienten eine 12,5% höhere AUC als junge Patienten. Die Analyse zur

Populationspharmakokinetik, die Patienten zwischen 16 - 75 Jahren abdeckte, identifizierte das Alternicht als signifikanten Faktor für die Beeinflussung der Entecavir-Pharmakokinetik.

Ethnische Gruppe: Die Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte keine Auswirkung der

Zugehörigkeit zu einer ethnischen Gruppe auf die Pharmakokinetik von Entecavir. Man kann diese

Schlussfolgerungen jedoch nur für die Gruppen der Kaukasier und Asiaten ziehen, da in den anderenethnischen Gruppen zu wenig Patienten waren.

Kinder und Jugendliche: Die Steady-state-Pharmakokinetik von Entecavir wurde bei 24 Nukleosid-naiven HBeAg-positiven Kindern und Jugendlichen von 2 bis < 18 Jahren mit kompensierter

Lebererkrankung untersucht (Studie 028). Nukleosid-naive Patienten, die einmal täglich Entecavir-

Dosen von 0,015 mg/kg bis maximal 0,5 mg erhielten, zeigten eine ähnliche Exposition gegenüber

Entecavir wie Erwachsene, die einmal täglich Dosen von 0,5 mg erhielten. Cmax, AUC(0-24) und Cminbetrug bei diesen Patienten 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml bzw. 0,28 ng/ml.

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Hunden beobachtete man eine reversibleperivaskuläre Entzündung im zentralen Nervensystem, wobei Dosen, bei denen kein Effekt auftrat,einer Exposition des 19- und 10-fachen der Dosis beim Menschen (0,5 bzw. 1 mg) entsprachen.

Diesen Befund beobachtete man nicht in Studien zur Toxizität nach wiederholter Anwendung beianderen Spezies, einschließlich Affen, denen Entecavir einmal täglich über 1 Jahr in einer im

Vergleich zum Menschen ≥ 100-fachen Dosis gegeben wurde.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Tieren, denen Entecavir über einen Zeitraum von biszu 4 Wochen verabreicht wurde, konnte keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei männlichen oderweiblichen Ratten bei einer hohen Exposition beobachtet werden. Testikuläre Veränderungen(Degeneration der samenleitenden Tuben) zeigten sich bei Untersuchungen zur Toxizität nachwiederholter Gabe bei Nagetieren und Hunden bei einer Exposition über dem 26-fachen der

Humandosis. Es zeigten sich keine testikulären Veränderungen bei einer Untersuchung über ein Jahrbei Affen.

Bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen Entecavir verabreicht wurde, entsprachen die No-Effect-

Level (Schwellenwerte, bei denen keine Effekte auftreten) für Embryotoxizität und maternale

Toxizität dem ≥ 21-fachen einer Exposition beim Menschen. Bei Ratten beobachtete man maternale

Toxizität, embryo-fetale Toxizität (Resorption), niedrigeres Körpergewicht des Fetus, Fehlbildungendes Schwanzes und der Wirbel, verringerte Verknöcherung (Wirbel, Brustwirbel, und Phalangen), undzusätzliche Lendenwirbel und Rippen bei hoher Exposition. Bei Kaninchen wurde bei hoher

Exposition embryo-fetale Toxizität (Resorption), verringerte Verknöcherung (Zungenbein), und einvermehrtes Auftreten einer 13. Rippe beobachtet. In einer peri-postnatalen Studie in Ratten wurdenkeine schädlichen Auswirkungen auf die Nachkommenschaft beobachtet. In einer separaten Studie, inder Entecavir säugenden oder trächtigen Ratten mit 10 mg/kg verabreicht wurde, zeigten sich sowohlfetale Entecavir-Exposition als auch Ausscheidung von Entecavir in die Milch. Bei jugendlichen

Ratten, die an den Tagen 4 bis 80 nach der Geburt Entecavir erhielten wurde eine moderat verminderte

Reaktion auf akustische Schrecksignale während der Auswaschphase (Tage 110 bis 114 nach der

Geburt), jedoch nicht während der Dosierungsphase bei AUC-Werten ≥ 92-mal der AUC-Werte bei

Menschen mit der 0,5 mg-Dosis oder der für Kinder und Jugendlichen äquivalenten Dosis festgestellt.

Angesichts des Expositionsrahmens ist es unwahrscheinlich, dass dieses Ergebnis klinisch signifikantist.

Es zeigte sich kein Hinweis auf Genotoxizität in einem Ames mikrobiellen Mutagenitäts-Assay, einem

Säugetierzellgenmutations-Assay, und einem Transformations-Assay mit syrischen Hamster-

Embryozellen. Eine Mikronukleus-Studie und eine DNA-Reparaturstudie in Ratten waren ebenfallsnegativ. Entecavir war klastogen in humanen Lymphozytenkulturen bei Konzentrationen, die deutlichhöher waren als jene, die klinisch erreicht wurden.

Zwei-Jahres-Studien zur Karzinogenität: bei männlichen Mäusen wurde ein erhöhtes Auftreten von

Lungentumoren bei Expositionen über dem 4-fachen und 2-fachen der Expositionen beim Menschenvon 0,5 mg bzw. 1 mg beobachtet. Der Tumorentwicklung ging die Proliferation von Pneumocyten inder Lunge voraus. Dies wurde nicht bei Ratten, Hunden oder Affen beobachtet, was darauf hinweist,dass ein Schlüsselereignis für die bei Mäusen beobachtete Entwicklung eines Lungentumors spezifischfür diese Spezies war. Ein erhöhtes Auftreten anderer Tumore, wie Gehirngliome bei männlichen undweiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Mäusen, gutartige vaskuläre Tumore beiweiblichen Mäusen und Leberadenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur beilebenslanger hoher Exposition beobachtet. Jedoch konnte der Schwellenwert, bei dem kein Effektauftritt, nicht präzise ermittelt werden. Die Voraussagbarkeit der Ergebnisse für den Menschen istnicht bekannt. Für klinische Daten siehe Abschnitt 5.1.

Calciumcarbonat

Vorverkleisterte Stärke

Carmellose-Natrium

Soja-Polysaccharide

Citronensäure-Monohydrat

Natriumstearylfumarat

Entecavir Accord 0,5 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Polysorbat 80

Entecavir Accord 1 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Anbruch der Flasche den Inhalt innerhalb von 90 Tagen verbrauchen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Jede Faltschachtel enthält entweder:

* 30 x 1 Filmtablette; 3 Blisterstreifen mit 10 x 1 Filmtablette jeweils in perforierten Alu/Alu-

Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen, oder

* 90 x 1 Filmtablette; 9 Blisterstreifen mit 10 x 1 Filmtablette jeweils in perforierten Alu/Alu-

Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Flasche aus High-Density Polyethylen (HDPE) mit einen Trockenmittelbehältnis mit Silicagel undeinem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen. Inhalt: 30 Filmtabletten. Faltschachtel mit jeeiner Flasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

Entecavir Accord 0,5 mg Filmtabletten

Flaschen: EU/1/17/1211/001

Blisterpackungen: EU/1/17/1211/002

EU/1/17/1211/003

Entecavir Accord 1 mg Filmtabletten

Flaschen: EU/1/17/1211/004

Blisterpackungen: EU/1/17/1211/005

EU/1/17/1211/006

ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 26. September 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.