ENBREL 50mg injektionslösung merkblatt medikamente

Enbrel 25 mg Injektionslösung in Fertigspritze

Enbrel 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze

Enbrel 25 mg Injektionslösung in Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 25 mg Etanercept.

Enbrel 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 50 mg Etanercept.

Etanercept ist ein humanes Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durchrekombinante DNA-Technologie über Genexpression aus der Eierstockzelllinie des Chinesischen

Hamsters (CHO) gewonnen wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Die Lösung ist klar und farblos bis blassgelb oder blassbraun.

Enbrel ist in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktivenrheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen indiziert, wenn das Ansprechen auf Basistherapeutika,einschließlich Methotrexat (sofern nicht kontraindiziert), unzureichend ist.

Enbrel kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn eine Fortsetzung der

Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden.

Enbrel ist ebenfalls indiziert zur Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden

Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Enbrel reduziert als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten derradiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche

Funktionsfähigkeit.

Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended)

Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine

Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren,die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-

Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, dieunzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapienicht vertragen.

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechenauf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist. Enbrel verbessert die körperliche

Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und reduziert das Fortschreiten derradiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mitpolyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Behandlung des schweren aktiven Morbus Bechterew bei Erwachsenen, die unzureichend auf einekonventionelle Behandlung angesprochen haben.

Behandlung Erwachsener mit schwerer nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, mitobjektiven, durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/ oder Magnetresonanztomographie (MRT)nachgewiesenen Anzeichen einer Entzündung, die unzureichend auf eine Behandlung mitnichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) angesprochen haben.

Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine anderesystemische Therapie wie Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen und UVA-Licht (PUVA) nichtangesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit einer solchen

Therapie vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Altervon 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochenhaben oder sie nicht vertragen.

Die Behandlung mit Enbrel sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über

Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen

Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, des Morbus Bechterew, der nicht-röntgenologischen axialen

Spondyloarthritis, der Plaque-Psoriasis oder der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichenverfügt. Enbrel-Patienten sollte der Patientenpass ausgehändigt werden.

Enbrel ist in den Stärken 10 mg, 25 mg und 50 mg erhältlich.

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel. Alternativ dazu zeigte sich, dass50 mg Enbrel, einmal wöchentlich gegeben, sicher und wirksam sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel oder einmal wöchentlich 50 mg

Enbrel.

Für alle oben genannten Indikationen weisen die verfügbaren Daten darauf hin, dass ein klinisches

Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht wird. Bei

Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums nicht angesprochen haben, sollte eine Fortführung der

Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Die empfohlene Enbrel-Dosis beträgt zweimal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg.

Alternativ kann zweimal wöchentlich 50 mg für bis zu 12 Wochen verabreicht werden, fallserforderlich gefolgt von einer Dosis von zweimal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg.

Die Behandlung mit Enbrel sollte bis zum Erreichen der Remission für bis zu 24 Wochen fortgesetztwerden. Für einige erwachsene Patienten kann eine Fortführung der Therapie über 24 Wochen hinausangebracht sein (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben,sollte die Behandlung abgebrochen werden. Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist,sollte die gleiche Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte zweimalwöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg betragen.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung sowie die Anwendung entsprechen den

Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.

Die Enbrel-Dosierung basiert auf dem Körpergewicht von Kindern und Jugendlichen. Bei Patientenmit einem Gewicht unter 62,5 kg sollte unter Verwendung der Darreichungsform 'Pulver und

Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung“ oder der Darreichungsform 'Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung“ die genaue Dosis auf mg/kg-Basis festgelegt werden (Dosierungbei den spezifischen Indikationen siehe unten). Patienten, die 62,5 kg oder mehr wiegen, können die

Dosis mittels einer Fertigspritze oder eines Fertigpens mit feststehender Dosis erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Die empfohlene Dosis beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 25 mg pro Dosis),verabreicht als eine zweimal wöchentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von3 bis 4 Tagen zwischen den einzelnen Enbrel-Injektionen oder einmal wöchentlich 0,8 mg/kg (bis zumaximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung ansprechen,sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden.

Für die Verabreichung an Kinder mit JIA und einem Gewicht unter 25 kg kann die Durchstechflaschemit der Stärke 10 mg besser geeignet sein.

Es wurden keine formalen klinischen Studien an Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren durchgeführt. Inbegrenztem Umfang vorliegende Sicherheitsdaten aus einem Patientenregister legen jedoch nahe, dassbei einer wöchentlichen subkutanen Dosis von 0,8 mg/kg das Sicherheitsprofil bei Kindern im Altervon 2 bis 3 Jahren demjenigen bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 4 Jahren und älter ähnlichist (siehe Abschnitt 5.1).

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 2 Jahren in der Indikation juvenile idiopathische

Arthritis keine geeignete Anwendung von Enbrel.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 50 mgpro Dosis) für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, solltedie Behandlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur

Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (biszu maximal 50 mg pro Dosis) betragen.

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 6 Jahren in der Indikation Plaque-Psoriasis keinegeeignete Anwendung von Enbrel.

Enbrel wird als subkutane Injektion verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7'Gebrauchsanweisung“ gegeben. Detaillierte Anweisungen bezüglich einer versehentlichen Dosierungoder Abweichungen vom Dosierungsschema, einschließlich versäumter Dosen, finden sich in

Abschnitt 3 der Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Sepsis oder Risiko einer Sepsis

Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischeroder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig in der

Patientenakte dokumentiert (oder eingetragen) werden.

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersuchtwerden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 Stunden(von 7 bis 300 Stunden) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Enbrel wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose undopportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellosebeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mykobakterien, Pilze,

Viren und Parasiten (einschließlich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz-und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer

Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf

Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z. B.

Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Enbrel-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschigbeobachtet werden. Die Anwendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eineschwerwiegende Infektion entwickelt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mitchronischen Infektionen wurden nicht untersucht. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie die

Anwendung von Enbrel bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der

Vorgeschichte oder mit Begleiterkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z. B.fortgeschrittener oder schlecht eingestellter Diabetes, in Betracht ziehen.

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschließlich

Miliartuberkulose und extrapulmonaler Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Enbrel müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch aufeine inaktive ('latente“) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eineeingehende Anamnese bezüglich einer Tuberkulosevorerkrankung des Patienten oder möglichenfrüheren Tuberkulosekontakten sowie bezüglich einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit

Immunsuppressiva einschließen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, wie

Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme, durchgeführt werden (nationale Empfehlungensollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung dieser Tests im Patientenpass zudokumentieren. Verordnende Ärzte sollen die Risiken falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-

Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Enbrel-Therapie nicht eingeleitet werden. Wirdeine inaktive ('latente“) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor derersten Gabe von Enbrel entsprechend nationalen Empfehlungen durchgeführt werden. In diesem Fallsollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Enbrel-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Enbrel-

Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z. B. anhaltender Husten,

Kräfteschwund/ Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Erkrankung wurde bei Patienten berichtet, die zuvor mit dem

Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel,erhielten. Hierunter waren auch Berichte über eine Hepatitis-B-Reaktivierung bei Patienten, die

Anti-HBc-positiv, aber HBsAg-negativ waren. Vor Einleiten einer Enbrel-Therapie sollten die

Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. Für Patienten, bei denen der HBV-Test positivausfällt, wird die Vorstellung bei einem Arzt empfohlen, der über Erfahrung in der Behandlung von

Hepatitis B verfügt. Vorsicht ist geboten, wenn Enbrel bei Patienten angewendet wird, die bereits eine

HBV-Infektion hatten. In diesem Fall sollten die Patienten während der gesamten Therapie und nochmehrere Wochen nach deren Beendigung auf Krankheitszeichen und Symptome einer aktiven

HBV-Infektion hin überwacht werden. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Behandlung von

HBV-Infizierten mit antiviraler Therapie und gleichzeitiger Therapie mit TNF-Antagonisten vor.

Wenn bei einem Patienten eine HBV-Infektion auftritt, sollte Enbrel abgesetzt werden und es sollteeine wirksame antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung eingeleitet werden.

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurde von einer Hepatitis-C-Verschlechterung berichtet. Bei

Patienten mit einer Hepatitis C in der Anamnese muss Enbrel mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Enbrel und Anakinra wurde im Vergleich zu einer Behandlung mit

Enbrel allein mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in

Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daherwird die kombinierte Anwendung von Enbrel und Anakinra nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und4.8).

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einemvermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombination zeigte keinenzusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Unter der Anwendung von Enbrel wurden häufig allergische Reaktionen beobachtet. Die allergischen

Reaktionen schlossen Angioödem und Urtikaria ein; außerdem traten schwerwiegende Reaktionen auf.

Bei Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Enbrel-

Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Die Kanülenkappe der Fertigspritze enthält Latex (Trockenkautschuk), der

Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen kann, wenn Enbrel von Personen mit bekannter odermöglicher Latex-Überempfindlichkeit gehandhabt oder bei diesen angewendet wird.

Es ist möglich, dass TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, die Wirtsabwehr von Infektionen undmalignen Erkrankungen beeinflussen, da TNF Entzündungsprozesse auslöst und zelluläre

Immunreaktionen verändert. In einer Studie mit 49 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis,die mit Enbrel behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Reduktion allergischer

Spätreaktionen, eine Verminderung der Immunglobulinspiegel oder eine Größenänderung der

Effektor-Zell-Population festgestellt.

2 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizelleninfektion und die

Krankheitszeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten.

Patienten mit einer signifikanten Varizella-Viren-Exposition sollten die Enbrel-Behandlungvorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulinerwogen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enbrel bei Patienten mit Immunsuppression wurden nichtuntersucht.

In der Zeit nach Markteinführung wurden Berichte über verschiedene maligne Erkrankungen(einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu

Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, unddas Follow-up von Placebo-Patienten war kürzer als das von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-

Therapie. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten gemeldet, die mit TNF-

Antagonisten behandelt worden waren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und langjährigbestehender hochaktiver entzündlicher Erkrankung ist das Grundrisiko für Lymphome und Leukämieerhöht, wodurch die Risikoeinschätzung erschwert wird.

Basierend auf dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von

Lymphomen, Leukämie oder anderen hämatopoetischen malignen Erkrankungen oder soliden

Tumoren bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer malignen Erkrankung in der Anamnese eine

Therapie mit TNF-Antagonisten in Erwägung gezogen wird. Ebenso ist eine Weiterbehandlung bei

Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln, mit Vorsicht abzuwägen.

Nach Markteinführung wurden bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu einem

Alter von 22 Jahren), die mit TNF-Antagonisten (Initiierung der Therapie ≤ 18 Jahre), einschließlich

Enbrel, behandelt wurden, maligne Erkrankungen gemeldet, davon einige mit tödlichem Ausgang.

Etwa die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die übrigen Fälle repräsentierten ein Spektrum anunterschiedlichen malignen Erkrankungen und schlossen seltene maligne Erkrankungen, dieüblicherweise mit einer Immunsuppression einhergehen, ein. Ein Risiko für die Entwicklung vonmalignen Erkrankungen bei mit TNF-Antagonisten behandelten Kindern und Jugendlichen kann nichtausgeschlossen werden.

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, behandelt wurden, wurde über

Melanome und nicht melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. Bei mit Enbrel behandelten

Patienten wurde seit Markteinführung sehr selten über Fälle von Merkelzellkarzinomen berichtet. Füralle Patienten, insbesondere für diejenigen mit einem Risikofaktor für Hautkrebs, werden regelmäßige

Hautuntersuchungen empfohlen.

Die Zusammenfassung der Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien ergab mehr Fälle von NMSCbei mit Enbrel behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patienten mit

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enbrel verabreicht werden. Es sind keine Datenhinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Enbrelbehandelten Patienten vorhanden. In einer doppelblinden placebokontrollierten randomisiertenklinischen Studie erhielten 184 erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Woche 4 zusätzlicheinen multivalenten Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoff. In dieser Studie waren die meisten der

Psoriasis-Arthritis-Patienten, die Enbrel erhielten, in der Lage, eine effektive B-Zell-Immunantwortauf den Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoff aufzubauen. Allerdings waren die Titer in der Summegeringgradig niedriger. Einige Patienten wiesen im Vergleich zu den Patienten, die kein Enbrelerhalten hatten, einen doppelt so hohen Titeranstieg auf. Die klinische Relevanz dieses Befunds istnicht bekannt.

Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von

Panzytopenie und in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämie berichtet, von denen einige einentödlichen Ausgang hatten. Daher sollte Enbrel mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit

Blutdyskrasie (fehlerhafter Blutzusammensetzung) in der Anamnese. Alle Patienten und

Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt aufsuchen sollten,wenn beim Patienten während der Enbrel-Therapie Krankheitszeichen und Symptome auftreten, dieauf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung,

Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschließlichdes Differenzialblutbilds; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, ist Enbrel abzusetzen.

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Enbrel behandelten

Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Außerdem gab es selten Berichte über peripheredemyelinisierende Polyneuropathien (einschließlich Guillain-Barré-Syndrom, chronisch-entzündlichedemyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische

Neuropathie). Obwohl keine klinischen Studien mit Enbrel an Patienten mit multipler Sklerosedurchgeführt wurden, haben klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten bei Patienten mitmultipler Sklerose einen Anstieg der Krankheitsaktivität gezeigt. Bei Patienten mit vorbestehenderoder kürzlich neu aufgetretener Entmarkungskrankheit oder bei Patienten, bei denen in Betrachtgezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Entmarkungskrankheitbesteht, sollte Enbrel daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses,einschließlich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

In einer 2-jährigen kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ergabensich bei der Kombination von Enbrel und Methotrexat keine unerwarteten Befunde zur Sicherheit. Das

Sicherheitsprofil von Enbrel, verabreicht in Kombination mit Methotrexat, ähnelte den Profilen in

Studien, in denen Enbrel und Methotrexat als Monotherapie verabreicht worden waren.

Langzeitstudien zur Bewertung der Sicherheit der Kombinationstherapie dauern an. Es gibt keinegesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei gleichzeitiger Gabe mit anderenantirheumatischen Basistherapeutika (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD).

Die Anwendung von Enbrel in Kombination mit anderen systemischen Therapien oder der

Lichttherapie zur Behandlung von Psoriasis ist nicht untersucht worden.

Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosisanpassung bei

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforderlich; die klinische Erfahrungmit diesen Patienten ist begrenzt.

Der Arzt sollte Enbrel bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) mit Vorsicht anwenden.

Nach Markteinführung gab es Berichte über eine Verschlechterung einer CHF bei mit Enbrelbehandelten Patienten mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Es gab außerdem selten(< 0,1 %) Berichte von neu auftretender CHF, einschließlich CHF bei Patienten ohne bekannte bereitsbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre. Zwei großangelegte klinische Studien zur Anwendung von Enbrel bei der Behandlung der CHF wurdenfrühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die

Daten einer dieser Studien auf eine mögliche Verschlechterung der CHF bei mit Enbrel behandelten

Patienten hin.

In einer randomisierten placebokontrollierten Phase-II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, dieentweder Enbrel oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkoholhepatitiserhielten, war Enbrel nicht wirksam und die Mortalitätsrate nach 6 Monaten war bei mit Enbrelbehandelten Patienten signifikant höher. Daher darf Enbrel nicht bei Patienten zur Behandlung einer

Alkoholhepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Enbrel mit Vorsicht bei Patienten anwenden, dieauch an mittelschwerer bis schwerer Alkoholhepatitis leiden.

Die Ergebnisse einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 89 erwachsenen Patienten, diezusätzlich zu ihrer laufenden Standardtherapie (einschließlich Cyclophosphamid oder Methotrexat und

Glukokortikoiden) für die mediane Dauer von 25 Monaten mit Enbrel behandelt wurden, zeigten nicht,dass Enbrel eine wirksame Behandlungsoption der Wegener-Granulomatose ist. Die Inzidenzverschiedener maligner Erkrankungen, die nicht die Haut betreffen, war bei den mit Enbrelbehandelten Patienten signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Enbrel wird zur Behandlung der

Wegener-Granulomatose nicht empfohlen.

Nach Einleitung einer Enbrel-Therapie bei Patienten unter gleichzeitiger medikamentöser

Diabetesbehandlung wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, die bei einigen dieser Patienten die

Reduktion der Anti-Diabetes-Medikation erforderlich machten.

In den Phase-III-Studien zur rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und zum Morbus Bechterewwurde bei Enbrel-Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten insgesamt kein

Unterschied hinsichtlich unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse undschwerwiegender Infektionen beobachtet. Trotzdem ist Vorsicht bei der Behandlung älterer Patientengeboten, und es sollte besonders auf das Auftreten von Infektionen geachtet werden.

Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen, soweit möglich, vor Einleiten der Enbrel-

Behandlung alle nach geltenden Impfempfehlungen notwendigen Impfungen durchzuführen (sieheoben, 'Impfungen“).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis. Patienten unter einernatriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu 'natriumfrei“ ist.

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Enbrel behandelt wurden, wurde im

Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Enbrel oder mit Anakinra behandelt wurden (historische

Daten), eine höhere Anzahl schwerwiegender Infektionen beobachtet.

Außerdem wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die

Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Enbrel und

Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7 %) und

Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Enbrel allein behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und4.8). Zudem zeigte die Kombination von Enbrel und Anakinra keinen zusätzlichen klinischen Nutzenund wird deshalb nicht empfohlen.

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einemvermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombination zeigte keinenzusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich

Enbrel. Im Vergleich zu den nur mit Enbrel bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen kam esbei Patienten in der Kombinationsgruppe zu einem statistisch signifikanten Abfall der mittleren

Anzahl weißer Blutkörperchen. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie eine Kombinationstherapie mit Sulfasalazin in Betrachtziehen.

In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Enbrel und Glukokortikoiden,

Salicylaten (Ausnahme Sulfasalazin), nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder

Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt. Siehe Abschnitt 4.4 mit Hinweisen zu Impfungen.

In Studien wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit

Methotrexat, Digoxin oder Warfarin beobachtet.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Enbrel-Behandlung und für 3 Wochen nach

Beendigung der Therapie die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht ziehen,um das Eintreten einer Schwangerschaft zu vermeiden.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf

Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Die Auswirkungen von

Etanercept auf den Schwangerschaftsausgang wurden in zwei Kohorten-Beobachtungsstudienuntersucht. In einer Anwendungsbeobachtung wurde eine höhere Rate schwerer Geburtsfehler bei

Schwangerschaften gefunden, in denen Etanercept während des ersten Trimesters angewendet wurde(n = 370), verglichen mit Schwangerschaften, in denen kein Etanercept oder andere TNF-Antagonistenangewendet wurden (n = 164) (adjustierte Odds Ratio 2,4, 95%-KI: 1,0-5,5). Die Arten schwerer

Geburtsfehler entsprachen denen, die auch in der Allgemeinbevölkerung am häufigsten berichtetwerden, wobei ein bestimmtes Muster von Anomalien nicht erkennbar war. Es wurde keine Änderungder Rate an spontanen Aborten, Totgeburten oder weniger schweren Missbildungen beobachtet. Ineiner anderen Register-Beobachtungsstudie in mehreren Ländern, in der das Risiko für einenungünstigen Schwangerschaftsausgang bei Frauen mit Exposition gegenüber Etanercept in den ersten90 Tagen der Schwangerschaft (n = 425) verglichen wurde mit Frauen mit Exposition gegenübernicht-biologischen Arzneimitteln (n = 3 497), wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehlergefunden (nicht bereinigte Odds Ratio [OR] = 1,22, 95%-KI: 0,79-1,90; adjustierte OR = 0,96, 95%-

KI: 0,58-1,60 nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und

Rauchen in der Frühschwangerschaft). In dieser Studie zeigte sich auch kein erhöhtes Risiko fürweniger schwere Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr bei

Säuglingen von Müttern mit Exposition gegenüber Etanercept in der Schwangerschaft. Enbrel solltewährend der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Etanercept passiert die Plazenta und ist im Serum von Säuglingen weiblicher Patienten nachgewiesenworden, die während der Schwangerschaft mit Enbrel behandelt wurden. Die klinische Auswirkunghiervon ist nicht bekannt, jedoch können die Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Im

Allgemeinen wird eine Gabe von Lebendimpfstoffen an Säuglinge für einen Zeitraum von 16 Wochennach der letzten Enbrel-Dosis der Mutter nicht empfohlen.

Bei säugenden Ratten ging Etanercept nach subkutaner Gabe in die Milch über und konnte im Serumder Jungtiere nachgewiesen werden. Begrenzte Informationen aus der publizierten Literatur deutendarauf hin, dass Etanercept in geringen Mengen in der Muttermilch gefunden wurde. Die Anwendungvon Etanercept während der Stillzeit könnte erwogen werden, wobei der Nutzen des Stillens für das

Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen sind.

Obwohl die systemische Exposition bei einem gestillten Säugling voraussichtlich gering ist, da

Etanercept weitgehend im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, liegen nur begrenzte Daten zursystemischen Exposition bei gestillten Säuglingen vor. Daher kann die Verabreichung von

Lebendimpfstoffen (z. B. BCG) an einen gestillten Säugling, dessen Mutter Etanercept erhält,16 Wochen nach Beendigung des Stillens (oder zu einem früheren Zeitpunkt, wenn beim Säuglingkein Etanercept im Serum nachweisbar ist) in Betracht gezogen werden.

Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von

Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Enbrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle (wie

Schmerzen, Schwellung, Juckreiz, Rötung und Blutung an der Einstichstelle), Infektionen (wie

Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Blasenentzündungen und Hautinfektionen),

Kopfschmerzen, allergische Reaktionen, Entwicklung von Autoantikörpern, Juckreiz und Fieber.

Außerdem wurden für Enbrel schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie

Enbrel, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann das körpereigene Abwehrsystemgegen Infektionen und Krebs beeinflussen. Schwerwiegende Infektionen betreffen weniger als 1 von100 mit Enbrel behandelte Patienten. Die Berichte schlossen Infektionen und Sepsis mit tödlichem undlebensbedrohlichem Verlauf ein. Außerdem wurden verschiedene maligne Erkrankungen unter der

Anwendung von Enbrel berichtet, einschließlich Brust-, Lungen-, Haut- und

Lymphdrüsen(Lymphom)-krebs.

Ferner wurden schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen berichtet.

Diese schließen seltene Fälle von Panzytopenie und sehr seltene Fälle von aplastischer Anämie ein.

Bei der Anwendung von Enbrel wurden selten zentrale und sehr selten periphere demyelinisierende

Ereignisse beobachtet. Es gab seltene Fälle von Lupus, Lupus-ähnlichen Zuständen und Vaskulitis.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studiensowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von

Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis  1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis  1/100), selten (≥ 1/10 000 bis 1/1 000), sehr selten ( 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Systemorga Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtnklasse häufig ≥ 1/100 bis ≥ 1/1 000 bis ≥ 1/10 000 bis < 1/10 000 bekannt≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1 000 (Häufigkeitauf

Grundlagederverfügbaren Datennichtabschätzbar)

Infektionen Infektion Schwere Tuberkulose, Hepatitis B-und (einschließ Infektionen opportunistische Virus-parasitäre lich (einschließlich Infektion Reaktivierun

Erkrankunge Infektion Pneumonie, (einschließlich g, Listeriosen der oberen Entzündung des invasiver Pilz-,

Atemwege, Unterhautgeweb Protozoen-,

Bronchitis, es [z. B. Bakterien-,

Zystitis, Erysipel], atypischer

Hautinfekti bakterielle Mykobakterien-on)* Arthritis, Sepsis undund parasitäre Virusinfektio-

Infektion)* nen sowie

Legionellose)*

Gutartige, Nicht Malignes Merkelzell-bösartige melanozytärer Melanom (siehe karzinomund Hautkrebs* Abschnitt 4.4), (sieheunspezifisch (siehe Abschnitt Lymphom, Abschnitte 4.4) Leukämie 4.4),

Neubildunge Kaposi-n (einschl. Sarkom

Zysten und

Polypen)

Erkrankunge Thrombozyto- Panzytopenie* Aplastische Histiozytosen des Blutes penie, Anämie, Anämie* hämophago-und des Leukozytopenie, zytisch

Lymphsyste Neutropenie (Makrophagms en-aktivierungssyndrom)*

Erkrankunge Allergische Vaskulitis Schwere Verschlechtn des Reaktionen (einschließlich allergische/ erung der

Immunsyste (siehe Anti- anaphylaktische Symptomems Erkrankungen Neutrophilen- Reaktionen einerder Haut und zytoplasma- (einschließlich Dermato-des Unterhaut- tische- Angioödem, myositisgewebes), Antikörper- Broncho-

Bildung von positive spasmus),

Autoanti- Vaskulitis) Sarkoidosekörpern*

Systemorga Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtnklasse häufig ≥ 1/100 bis ≥ 1/1 000 bis ≥ 1/10 000 bis < 1/10 000 bekannt≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1 000 (Häufigkeitauf

Grundlagederverfügbaren Datennichtabschätzbar)

Erkrankunge Kopfschme Entmyelinisie-n des rzen rende Prozesse

Nervensyste des ZNS mitms Verdacht aufmultiple

Sklerose oderlokalisierteentmyelinisie-rende Zuständewie Neuritisnervi optici und

Querschnitts-myelitis (siehe

Abschnitt 4.4),peripheredemyelinisie-rende Ereignisseeinschließlich

Guillain-Barré-

Syndrom,chronisch-entzündlichedemyelinisie-rende

Polyneuro-pathie,demyelinisie-rende

Polyneuropathieund multifokalemotorische

Neuropathie(siehe Abschnitt4.4), Anfälle

Augenerkran Uveitis, Skleritiskungen

Herzerkrank Verschlechte- Erstmanifesta-ungen rung einer tion einerkongestiven kongestiven

Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz(siehe Abschnitt (siehe Abschnitt4.4) 4.4)

Erkrankunge Interstitiellen der Lungenerkran-

Atemwege, kungdes (einschließlich

Brustraums Pneumonitisund und pulmonale

Mediastinum Fibrose)*s

Systemorga Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtnklasse häufig ≥ 1/100 bis ≥ 1/1 000 bis ≥ 1/10 000 bis < 1/10 000 bekannt≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1 000 (Häufigkeitauf

Grundlagederverfügbaren Datennichtabschätzbar)

Erkrankunge Entzündlichen des Darm-

Gastro- erkrankungenintestinaltrakts

Leber- und Erhöhte Autoimmun-

Gallenerkran Leberenzyme* hepatitis*kungen

Erkrankunge Pruritus, Angioödem, Stevens- Toxisch-n der Haut Hautausschlag Psoriasis Johnson- epidermaleund des (einschließlich Syndrom, Nekrolyse

Unterhaut- Erstmanifesta- kutanegewebes tion oder Vaskulitis

Verschlechte- (einschließlichrung und Hypersensibili-pustulöse tätsvaskulitis),

Formen, primär Erythema

Handflächen multiforme,und Fußsohlen), lichenoide

Urtikaria, Reaktionenpsoriasisartiger

Skelettmusk Kutaner Lupusulatur-, erythematodes,

Bindegeweb subakuters- und kutaner Lupus

Knochenerkr erythematodes,ankungen Lupus-ähnliches

Syndrom

Erkrankunge Glomerulonephrn der Nieren itisund

Harnwege

Allgemeine Reaktionen Pyrexie

Erkrankunge an dern und Injektionss

Beschwerde tellen am Verab- (einschließreichungsort lich

Blutung,

Bluterguss,

Erythem,

Juckreiz,

Schmerzen,

Schwellung)*

* siehe unten, Beschreibung spezieller

Nebenwirkungen.

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Bei 4 114 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von biszu 6 Jahren mit Enbrel behandelt wurden, einschließlich 231 Patienten, die in der 2-jährigen

Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten129 neue maligne Erkrankungen unterschiedlichen Typs auf. Die in diesen klinischen Studienbeobachteten Raten und Inzidenzen waren den für die untersuchte Population zu erwartenden ähnlich.

Insgesamt wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von 2 Jahren bei 240 mit Enbrelbehandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet. Inklinischen Studien, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterewerkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne

Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu2,5 Jahren traten in einer Gruppe von 2 711 mit Enbrel behandelten Plaque-Psoriasis-Patienten30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Studien wurden in einer Gruppe von 7 416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis,

Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten 18 Lymphomegemeldet.

Berichte über verschiedene Malignome (einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom)wurden ebenfalls in der Zeit nach Markteinführung bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Im Vergleich zu Placebo traten bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, die mit Enbrelbehandelt wurden, Reaktionen an der Injektionsstelle signifikant häufiger auf (36 % vs. 9 %). Die

Reaktionen an der Injektionsstelle traten gewöhnlich innerhalb des 1 Behandlungsmonats auf. Siegingen nach durchschnittlich etwa 3 bis 5 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionenan der Injektionsstelle in der Enbrel-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit derbehandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z. B. Kortikosteroide oder orale Antihistaminika.

Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu 'Recall“-Reaktionen an der Injektionsstelle, die durch

Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von

Reaktionen an vorherigen Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im

Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten etwa 13,6 % der mit Enbrelbehandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen Reaktionen an der Injektionsstellegegenüber 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten.

In placebokontrollierten Studien wurde keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden

Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung bzw. intravenöse Antibiotika-

Gabe erfordernde Infektionen) beobachtet. Schwerwiegende Infektionen traten bei 6,3 % der mit

Enbrel über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis auf.

Diese Infektionen umfassten Abszess (an unterschiedlichen Stellen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis,

Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Cholezystitis, Diarrhoe, Divertikulitis,

Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes zoster, Unterschenkelgeschwür,

Mundinfektion, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische

Arthritis, Sinusitis, Hautinfektion, Hautgeschwür, Harnwegsinfektion, Vaskulitis und Wundinfektion.

In der 2-jährigen wirkstoffkontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Enbrel als

Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandeltwurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppenvergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Enbrel und

Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In placebokontrollierten Studien über bis zu 24 Wochen gab es keine Unterschiede bei den

Infektionsraten zwischen der mit Enbrel und der mit Placebo behandelten Patientengruppe mit Plaque-

Psoriasis. Bei den mit Enbrel behandelten Patienten traten schwerwiegende Infektionen wie

Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis,

Osteomyelitis, Gastritis, Appendizitis, Streptokokken-Fasziitis, Myositis, septischer Schock,

Divertikulitis und Abszess auf. In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis-Arthritiswurde bei 1 Patienten eine schwerwiegende Infektion (Pneumonie) berichtet.

Über schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen wurde bei der Anwendung von Enbrelberichtet; bei den berichteten Krankheitserregern handelt es sich um Bakterien, Mykobakterien(einschließlich Tuberkulose), Viren und Pilze. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach

Beginn der Enbrel-Behandlung bei Patienten auf, bei denen neben der rheumatoiden Arthritis noch

Begleiterkrankungen vorlagen (z. B. Diabetes, kongestive Herzinsuffizienz, aktive oder chronische

Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe Abschnitt 4.4). Eine Behandlung mit Enbrel kann die

Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen.

Im Zusammenhang mit Enbrel wurden opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver

Pilzinfektionen, parasitärer Infektionen (einschließlich Protozoeninfektionen), Virusinfektionen(einschließlich Herpes zoster), Bakterieninfektionen (einschließlich Listeria und Legionella) und

Infektionen mit atypischen Mykobakterien, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den15 402 mit Enbrel in klinischen Studien behandelten Patienten betrug die Inzidenz alleropportunistischen Infektionen 0,09 %. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro100 Patientenjahre. Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle vonopportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Zu den am häufigsten gemeldeten invasiven

Pilzinfektionen gehörten Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den

Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr alsdie Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammtevon Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und

Aspergillose (siehe Abschnitt 4.4).

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf Autoantikörperuntersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA)untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA ( 1:40) bei den mit

Enbrel behandelten Patienten (11 %) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5 %).

Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Doppelstrang-DNA-Antikörpern mittels

Radioimmunoassay (15 % der mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der mit Placebobehandelten Patienten) und Crithidia-luciliae-Assay (3 % der Enbrel-Patienten im Vergleich zu 0 %der Placebo-Patienten) festgestellt. Der Anteil der Patienten, der unter Enbrel-Behandlung

Antikardiolipin-Antikörper entwickelte, war im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten inähnlicher Weise erhöht. Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Enbrel auf die Entstehung von

Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

In seltenen Fällen wurde über Patienten, einschließlich Rheumafaktor-positiver Patienten, berichtet,die andere Autoantikörper in Verbindung mit einem Lupus-ähnlichen Syndrom oder Hautausschlägenentwickelten; dieses passte aufgrund klinischer Symptomatik und Biopsie zu einem subakuten kutanen

Lupus oder diskoiden Lupus.

Seit Markteinführung traten Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie auf, von denen einigetödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit(kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohnebegleitendes Methotrexat erhielten, 0,06 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen

Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrugdie Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47 % (Häufigkeitgelegentlich). Seit Markteinführung traten Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einschließlich

Pneumonitis und pulmonale Fibrose) auf, einige von ihnen mit tödlichem Verlauf.

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Enbrel und Anakinra behandeltwurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet als bei Patienten, diemit Enbrel allein behandelt wurden. 2 % der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie(absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten  1 000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenieentwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), die sich nach stationärer

Behandlung wieder zurückbildete (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationenbetrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignisbei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54 % (Häufigkeitgelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen einegleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit(kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18 % (Häufigkeithäufig).

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit(kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes

Methotrexat erhielten, 0,02 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in deneneine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit(kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0,24 % (Häufigkeit gelegentlich).

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritisbeobachteten unerwünschten Ereignisse bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die beierwachsenen Patienten beobachtet wurden. Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere

Gesichtspunkte werden in den folgenden Abschnitten beschrieben.

Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2 bis 18 Jahren beobachteten

Infektionen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und entsprachen denen, die üblicherweisebei ambulant behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet werden. Schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse umfassten Varizelleninfektionen mit den Krankheitszeichen und Symptomeneiner aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden überstanden wurden (siehe auch Abschnitt 4.4),

Blinddarmentzündung, Gastroenteritis, Depression/ Persönlichkeitsstörung, Hautgeschwür,

Ösophagitis/ Gastritis, septischer Schock (hervorgerufen durch Gruppe A-Streptokokken), Diabetesmellitus Typ I, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

In einer Studie mit Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4 bis 17 Jahrenentwickelten 43 von 69 Kindern (62 %) während der Enbrel-Behandlung in den ersten3 Studienmonaten (Phase I, offen) eine Infektion. Häufigkeit und Schwere der Infektionen waren beiden 58 Patienten, die 12 Monate an der offenen Folgestudie teilnahmen, ähnlich. Art und Häufigkeitvon unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis waren den inklinischen Studien mit Enbrel bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachtetenunerwünschten Ereignissen ähnlich, die Mehrheit davon verlief leicht. Einige unerwünschte Ereignissewurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Enbrelbehandelt wurden, im Vergleich zu den 349 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritishäufiger festgestellt. Diese umfassten Kopfschmerzen (19 % der Patienten, 1,7 Ereignisse pro

Patientenjahr), Übelkeit (9 %, 1,0 Ereignis pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19 %, 0,74 Ereignissepro Patientenjahr) und Erbrechen (13 %, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagenaktivierungssyndrom in klinischen Studien zu juvenileridiopathischer Arthritis vor.

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit

Plaque-Psoriasis, waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen

Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keinedosislimitierende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein Patient mitrheumatoider Arthritis verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Enbrelsubkutan über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von Nebenwirkungen. Ein Antidot für

Enbrel ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden

Arthritis. Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von

Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit

Morbus Bechterew gefunden. Bei der Plaque-Psoriasis führt die Infiltration durch Entzündungszellen- einschließlich T-Zellen - im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegelnin psoriatischen Läsionen. Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine

Zelloberflächenrezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF. TNF und

Lymphotoxin sind proinflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche

Zelloberflächenrezeptoren binden: die 55-Kilodalton (p55)- und 75-Kilodalton (p75)-

Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen physiologisch inmembrangebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs diebiologische Aktivität von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität vonder Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs abhängig ist. Dimere lösliche Rezeptoren, wie

Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb potenterekompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an dessen Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die

Verwendung einer Immunglobulin Fc-Region als Verbindungselement bei der Konstruktion dimerer

Rezeptoren zu einer längeren Serumhalbwertszeit.

Ein Großteil der Gelenkpathologie bei rheumatoider Arthritis und Morbus Bechterew sowie der

Hautpathologie bei Plaque-Psoriasis wird durch proinflammatorische Moleküle hervorgerufen, die

Bestandteil eines durch TNF kontrollierten Netzwerkes sind. Man geht davon aus, dass der

Wirkmechanismus von Etanercept auf der kompetitiven Hemmung der Bindung von TNF an seine

Zelloberflächen-TNFRs beruht, was zu einer biologischen Inaktivität von TNF und somit zu einer

Verhinderung der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt. Etanercept kann auch biologische

Reaktionen modulieren, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z. B. Zytokine,

Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder reguliertwerden.

In diesem Abschnitt werden die Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien bei

Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis, einer Studie bei Erwachsenen mit Psoriasis-Arthritis, einer

Studie bei Erwachsenen mit Morbus Bechterew, zwei Studien bei Erwachsenen mitnicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, vier Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis,drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis und einer Studie bei Kindern und Jugendlichen mit

Plaque-Psoriasis dargestellt.

Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie untersucht. In diese Studie wurden 234 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider

Arthritis, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber höchstens vier Basistherapeutika(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) versagt hatte, eingeschlossen. Dosen von 10 bzw.25 mg Enbrel oder Placebo wurden über eine Dauer von 6 aufeinanderfolgenden Monaten zweimalwöchentlich subkutan verabreicht. Die Ergebnisse dieser kontrollierten Studie wurden als prozentuale

Verbesserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der Ansprechkriterien des American Collegeof Rheumatology (ACR) ausgedrückt.

Nach 3 und 6 Monaten waren die Raten des ACR-20- und ACR-50-Ansprechens bei den mit Enbrelbehandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Enbrel62 % und 59 %, Placebo 23 % und 11 % jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Enbrel 41 % und40 %, Placebo 8 % und 5 % jeweils nach 3 und 6 Monaten; p < 0,01 Enbrel gegenüber Placebo zujedem Zeitpunkt sowohl für Raten des ACR-20- als auch des ACR-50-Ansprechens).

Etwa 15 % der mit Enbrel behandelten Patienten erzielten ein ACR-70-Ansprechen in Monat 3 bzw.

Monat 6, verglichen mit weniger als 5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die mit Enbrelbehandelten Patienten sprachen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Therapiean; nach 3 Monaten kam es in fast allen Fällen zu einem klinischen Ansprechen. Es wurde beobachtet,dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen denmit Placebo und 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Enbrel war bzgl. aller ACR-Kriterien sowie anderernicht in den ACR-Kriterien enthaltenen Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktivität derrheumatoiden Arthritis, wie z. B. Morgensteifigkeit, signifikant besser als Placebo. Ein Fragebogenzur Bewertung des Gesundheitsstatus (Health Assessment Questionnaire, HAQ), in dem u.a. auchphysische Einschränkungen, Vitalität, geistige Gesundheit, der allgemeine Gesundheitszustand sowie

Einzelaspekte der mit Arthritis assoziierten Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes abgefragtwerden, wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. In allen Punkten des Fragebogens wurdebei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 3 und6 Monaten eine Verbesserung festgestellt.

Nach Absetzen von Enbrel traten die Symptome einer Arthritis im Allgemeinen innerhalb 1 Monatswieder auf. Die Ergebnisse aus offenen Studien zeigten, dass bei Wiederaufnahme der Enbrel-

Behandlung nach einer Unterbrechung von bis zu 24 Monaten die gleichen Ansprechraten erzieltwurden wie bei Patienten, die ohne Unterbrechung mit Enbrel behandelt wurden. In offenen Langzeit-

Anschlussstudien zur fortgesetzten Enbrel-Behandlung wurde bei den Patienten unter kontinuierlicher

Enbrel-Behandlung ein bis zu 10 Jahre andauerndes Ansprechen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten wirkstoffkontrollierten Studie mitverblindeter radiologischer Auswertung als primärem Endpunkt mit Methotrexat verglichen. In diese

Studie waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (< 3-jährige Dauer)eingeschlossen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Dosen von 10 bzw. 25 mg

Enbrel wurden für bis zu 24 Monate zweimal wöchentlich subkutan (s.c.) verabreicht. Die

Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten8 Studienwochen erhöht und danach für bis zu 24 Monate beibehalten. Die mit 25 mg Enbrel erzielteklinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den

Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten bis zu 24 Monate an. Bei Studienbeginn war die

Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmäßig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von1,4 bis 1,5. Die Behandlung mit 25 mg Enbrel führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen

Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44 % der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ-

Score < 0,5). Dieser Erfolg hielt auch im 2. Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur radiologisch beurteilt und als Änderung des

Total Sharp Score (TSS) und seiner Komponenten 'Ausmaß der Erosionen“ und 'Ausmaß der

Verkleinerung des Gelenkspalts (Joint Space Narrowing [JSN] Score)“ ausgedrückt. Röntgenbildervon Händen/ Handgelenken und Füßen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauervon 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Enbrel durchgehend weniger

Wirkung auf die Gelenkschäden als die 25-mg-Dosis. Enbrel 25 mg war hinsichtlich des Ausmaßesder Erosionen Methotrexat signifikant überlegen, sowohl 12 als auch 24 Monate nach Studienbeginn.

Die Unterschiede hinsichtlich TSS und JSN waren zwischen Methotrexat und Enbrel 25 mg nichtstatistisch signifikant. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind in der nachfolgenden Grafikdargestellt.

Radiologische Progression: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat bei Patienten mitrheumatoider Arthritis von  3-jähriger Erkrankungsdauer2.5 12 Monate 2.5 24 Monate2.22.0 2.01.5 1.3 1.5 1.31.21.0 0.9 0.90.8 1.00.6* 0.60.5 0.4* 0.4 0.4 0.50.0 0.0

TSS Erosionen JSN TSS Erosionen JSN

MTX

Enbrel 25 mg

*p < 0.05

In einer weiteren wirkstoffkontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische

Wirksamkeit, die Sicherheit und die radiologische Progression bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis, die mit Enbrel als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich) oder Methotrexat als

Monotherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, mediane Dosis: 20 mg) behandelt wurden, und diegleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Enbrel und Methotrexat verglichen. In die Studiewaren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Dauer (Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechenauf mindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), außer Methotrexat, aufwiesen.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Patienten unter Kombinationstherapie mit Enbrel und Methotrexat zeigten bedeutend besseres ACR-20-, ACR-50-, ACR-70-Ansprechen und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des

HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten in einer der Monotherapiegruppen (Ergebnissesiehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der

Kombinationstherapie mit Enbrel und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Enbrel oder

Methotrexat beobachtet.

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Enbrel vs.

Methotrexat vs. Enbrel in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

Enbrel +

Endpunkt Methotrexat Enbrel Methotrexat(n = 228) (n = 223) (n = 231)

ACR-Ansprechena

ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %†,

ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %†,

ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %†,

DAS

Ausgangswertb 5,5 5,7 5,5

Woche 52b 3,0 3,0 2,3†,

Remissionc 14 % 18 % 37 %†,

HAQ

Ausgangswert 1,7 1,7 1,8

Woche 52 1,1 1,0 0,8†,a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responderangesehen.b: Werte für Disease Activity Score (DAS) sind Mittelwerte.c: Remission wird definiert als DAS < 1,6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte: † = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs.

Methotrexat und  = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Enbrel.

Nach 12 Monaten war die radiologische Progression in der Enbrel-Gruppe signifikant geringer als inder Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung derradiologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende

Grafik).

Radiologische Progression: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat vs. Enbrel in Kombination mit

Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger

Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)3,0 2,802,5 METHOTREXAT

Enbrel

Enbrel + Methotrexat2,01,681,51,12,.00,52*0,5 0,320,21*0,0,† -0,23 †,

- 0,5 -0,30,

- 0,54 †,

- 1,0 TSS  Erosionen  JSN 

Paarweiser Vergleich der p-Werte: * = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel vs.

Methotrexat, † = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs.

Methotrexat und  = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs.

Enbrel

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Enbrel und

Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Enbrel oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher

Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Enbrel im

Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, als Patientenmit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz von Patienten ohne Progression (TSS-Änderung< 0,5) nach 24 Monaten in den mit Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelten

Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Enbrel oder nur mit Methotrexat behandeltwurden (62 %, 50 % bzw. 36 %; p < 0,05), größer war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapiemit Enbrel oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p < 0,05). Bei Patienten, die die gesamte

Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Raten der Nicht-Progression bei jeweils 78 %, 70 %bzw. 61 %.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 50 mg Enbrel (zwei s.c.-Injektionen zu je 25 mg) einmalwöchentlich wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiverrheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmalwöchentlich 50 mg Enbrel sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel. Die

Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile der beiden Behandlungsregime für Enbrel waren in der8. Woche bezüglich des Effekts auf Krankheitszeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritisvergleichbar. Die Daten der 16. Woche zeigten keine Vergleichbarkeit (Nicht-Unterlegenheit) derbeiden Behandlungsregime.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren im Alter von 18 bis70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis ( 3 geschwollene Gelenke,  3 druckempfindliche

Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen

Interphalangealgelenke (DIP), (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegeneiner Psoriasis), (3) Arthritis mutilans, (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische

Zielläsion einen Durchmesser von  2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nichtsteroidalen

Antirheumatika (86 %), Basistherapeutika (80 %) und Kortikosteroiden (24 %) behandelt worden. Die

Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für  2 Monate),konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von  25 mg Methotrexat/Wochefortsetzen. Enbrel in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mitrheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden für die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlichsubkutan verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen

Langzeit-Anschlussstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.

Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsatz der Patienten, die ein Ansprechen von ACR 20, 50oder 70 erreichten, und als Prozentsatz der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-

Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind inder nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechen der Patienten mit Psoriasis-Arthritisin placebokontrollierten Studien

Prozentsatz der Patienten

Placebo Enbrela

Ansprechen der Psoriasis-Arthritis n = 104 n = 101

ACR 20

Monat 3 15 59b

Monat 6 13 50b

ACR 50

Monat 3 4 38b

Monat 6 4 37b

ACR 70

Monat 3 0 11b

Monat 6 1 9c

PsARC

Monat 3 31 72b

Monat 6 23 70ba: 25 mg Enbrel s.c. zweimal wöchentlichb: p < 0,001; Enbrel vs. Placeboc: p < 0,01; Enbrel vs. Placebo

Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Enbrel behandelt wurden, war das klinische

Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte

Therapiedauer von 6 Monaten an. Enbrel war signifikant besser als Placebo bei allen Parametern der

Krankheitsaktivität (p < 0,001). Die Ansprechraten mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikationwaren miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zujedem Zeitpunkt mittels der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt.

Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Enbrel behandelten Patienten zu allen Zeitpunkteneine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p < 0,001).

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden radiologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von

Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte TSS nach 12 Monaten wird in der unten aufgeführten

Tabelle dargestellt. In einer Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grundabbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz von Patienten ohne

Progression (TSS-Veränderung  0,5) nach 12 Monaten in der Enbrel-Gruppe im Vergleich zur

Placebo-Gruppe (73 % vs. 47 % bzw. p ≤ 0,001) größer war. Die Auswirkung von Enbrel auf dieradiologische Progression blieb bei Patienten, die die Therapie während des 2. Jahresaufrechterhielten, weiterhin bestehen. Die Verlangsamung der peripheren Gelenkschäden wurde bei

Patienten mit polyartikulärer symmetrischer Gelenkbeteiligung beobachtet.

Mittlere (SE) jährliche Änderung des Total Sharp Score gegenüber dem Ausgangswert

Placebo Etanercept

Zeit (n = 104) (n = 101)

Monat 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

SE - Standard Error = Standardfehler

a. p = 0,0001

Die Enbrel-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit während derdoppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren anhielt.

Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten gibt es nur unzureichende Belege der

Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit einer dem Morbus Bechterew ähnlichen Verlaufsform der

Psoriasis-Arthritis und bei Patienten mit der Verlaufsform Arthritis mutilans.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden keine Studien mit einem Dosierungsschema von einmalwöchentlich 50 mg Enbrel durchgeführt. Die Bewertung der Wirksamkeit für das Dosierungsschemader einmal wöchentlichen Gabe bei diesen Patienten basiert auf Daten aus der Studie bei Patienten mit

Morbus Bechterew.

Die Wirksamkeit von Enbrel bei Morbus Bechterew wurde in 3 randomisierten, doppelblinden,

Studien untersucht, bei denen die zweimal wöchentliche Gabe von 25 mg Enbrel vs. Placeboverglichen wurde. Von den insgesamt 401 eingeschlossenen Patienten wurden 203 mit Enbrelbehandelt. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n = 277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mitaktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils  30 Punkteauf dem Score der visuellen Analogskala (VAS) für die durchschnittliche Dauer und Intensität der

Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert  30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parameter:globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und

Rückenschmerzen gesamt, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des 'Bath Ankylosing Spondylitis

Functional Index“ (BASFI). Patienten, die auf antirheumatische Basistherapeutika, nichtsteroidale

Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese Behandlung in unveränderter

Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Wirbelsäulenankylose wurden nicht in die Studieaufgenommen. Für die Dauer von 6 Monaten wurde 138 Patienten Enbrel in einer Dosierung von25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebozweimal wöchentlich subkutan verabreicht.

Das primäre Maß für die Wirksamkeit (ASAS 20) bestand in einer mindestens 20%igen Verbesserungvon mindestens 3 der 4 'Assessment in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien“, (globale

Einschätzung durch den Patienten, Rückenschmerzen, 'Bath Ankylosing Spondylitis Functional

Index“ (BASFI) und Entzündung) sowie dem Fehlen einer Verschlechterung in dem verbleibenden

Ansprechkriterium. Für das ASAS-50- und ASAS-70-Ansprechen wurden die gleichen Kriterien miteiner 50%igen beziehungsweise 70%igen Verbesserung gewählt.

Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Enbrel im Vergleich zu Placebo zueiner signifikanten Verbesserung der ASAS-20-, ASAS-50- und ASAS-70-Kriterien.

Ansprechen bei Patienten mit Morbus Bechterew in einerplacebokontrollierten Studie

Prozentsatz der Patienten

Ansprechen des Placebo Enbrel

Morbus Bechterew n = 139 n = 138

ASAS 202 Wochen 22 46a3 Monate 27 60a6 Monate 23 58a

ASAS 502 Wochen 7 24a3 Monate 13 45a6 Monate 10 42a

ASAS 702 Wochen 2 12b3 Monate 7 29b6 Monate 5 28ba: p < 0,001; Enbrel vs. Placebob: p = 0,002; Enbrel vs. Placebo

Bei den mit Enbrel behandelten Patienten mit Morbus Bechterew trat das klinische Ansprechen zum

Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieb während der 6-monatigen Therapiebestehen. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon, ob sie zum

Zeitpunkt der Erstvisite eine Begleitbehandlung erhielten.

In zwei weniger umfangreichen, klinischen Morbus Bechterew-Studien wurden ähnliche Ergebnisseerzielt.

In einer vierten doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden bei 356 Patienten mit aktivem

Morbus Bechterew die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal wöchentlichen Gabe von 50 mg Enbrel(2 subkutane Injektionen zu je 25 mg) gegenüber der zweimal wöchentlichen Gabe von 25 mg Enbreluntersucht. Dabei waren die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile der einmal wöchentlichen Gabe von50 mg und der zweimal wöchentlichen Gabe von 25 mg Enbrel ähnlich.

Die Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-

AxSpa) wurde in einer randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studieuntersucht. Die Studie bewertete 215 erwachsene Patienten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)mit aktiver nr-AxSpa (Alter 18 bis 49 Jahre), die als solche Patienten definiert wurden, die die ASAS-

Klassifikationskriterien einer axialen Spondyloarthritis, nicht jedoch die modifizierten New-York-

Kriterien für ankylosierende Spondylitis (AS) erfüllten. Des Weiteren mussten die Patientenunzureichend auf eine Behandlung mit zwei oder mehr NSARs angesprochen oder diese nichtvertragen haben. In der doppelblinden Phase erhielten die Patienten wöchentlich 50 mg Enbrel oder

Placebo über 12 Wochen. Das primäre Maß für die Wirksamkeit (ASAS 40) war eine wenigstens40%ige Verbesserung von mindestens 3 der 4 ASAS-Ansprechkriterien sowie das Fehlen einer

Verschlechterung in dem verbleibenden Ansprechkriterium. Auf die doppelblinde Phase folgte eineoffene Studienphase, während der alle Patienten wöchentlich 50 mg Enbrel für bis zu weitere92 Wochen erhielten. Zur Beurteilung der Entzündung wurden zu Studienbeginn sowie in Woche 12und Woche 104 Magnetresonanzaufnahmen der Sakroiliakalgelenke und der Wirbelsäule erstellt.

Die Behandlung mit Enbrel führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten

Verbesserung der ASAS-40-, ASAS-20- und ASAS-5/6-Kriterien. Des Weiteren wurde einesignifikante Verbesserung der partiellen Remission gemäß ASAS und des Krankheitsaktivitätsindex

BASDAI 50 beobachtet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse in Woche 12.

Ansprechen bezüglich der Wirksamkeit in der placebokontrollierten nr-AxSpa-Studie:

Prozentsatz der Patienten mit erreichtem Endpunkt

Doppelblindes klinisches Placebo Enbrel

Ansprechen in Woche 12 n = 106 bis 109* n = 103 bis 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b

ASAS 20 36,1 52,4c

ASAS 5/6 10,4 33,0a

ASAS partielle Remission 11,9 24,8c

BASDAI*** 50 23,9 43,8b

*Zu einigen Patienten standen keine vollständigen Daten zu jedem Endpunkt zur Verfügung

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexa: p < 0,001, b: < 0,01 und c: < 0,05, jeweils im Vergleich von Enbrel mit Placebo

In Woche 12 wurde bei Patienten, die Enbrel erhielten, mittels MRT eine statistisch signifikante

Verbesserung im SPARCC- (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada-) Index für die

Sakroiliakalgelenke (SIG) festgestellt. Die adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert betrug3,8 für mit Enbrel behandelte Patienten (n = 95) versus 0,8 für mit Placebo behandelte (n = 105)

Patienten (p < 0,001). In Woche 104 betrug die mittels MRT gemessene mittlere Veränderung zum

Ausgangswert im SPARCC-Index bei allen mit Enbrel behandelten Patienten 4,64 für die SIG(n = 153) und 1,40 für die Wirbelsäule (n = 154).

Im Vergleich zu Placebo zeigte Enbrel von Studienbeginn bis Woche 12 eine statistisch signifikantstärkere Verbesserung bei den meisten Parametern der gesundheitsbezogenen Lebensqualität undkörperlichen Funktionsfähigkeit, einschließlich BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional

Index), EuroQol 5D Overall Health State Score und SF-36 Physical Component Score.

Das klinische Ansprechen von Patienten mit nr-AxSpa, die mit Enbrel behandelt wurden, war bereitsbeim ersten Besuch (nach 2 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von2 Jahren an. Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Körperfunktion hieltenebenfalls über die Therapiedauer von 2 Jahren an. Die 2-Jahresdaten lieferten keine neuensicherheitsrelevanten Erkenntnisse. In Woche 104 zeigten 8 Patienten einen Verlauf hin zu einemdurch Röntgen der Wirbelsäule ermittelten Wert von bilateral Grad 2, entsprechend dem modifizierten'New York Radiologischen Grading“, ein Hinweis auf axiale Spondyloarthropathie.

In dieser multizentrischen, offenen Phase-4-Studie mit 3 Studienperioden wurden das Absetzen unddie Wiederaufnahme der Behandlung mit Enbrel bei Patienten mit aktiver nr-AxSpa untersucht, dienach 24-wöchiger Behandlung ein adäquates Ansprechen erreichten (inaktive Erkrankung, definiertdurch einen Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score mit C-reaktivem Protein [ASDAS-CRP]von unter 1,3).

209 erwachsene Patienten mit aktiver nr-AxSpa (Alter 18 bis 49 Jahre), die als Patienten definiertwurden, welche die ASAS-Klassifikationskriterien einer axialen Spondyloarthritis (nicht jedoch diemodifizierten New-York-Kriterien für ankylosierende Spondylitis [AS]) erfüllten, einen positiven

MRT-Befund (aktive Entzündung im MRT mit deutlichem Hinweis auf eine Sakroiliitis im

Zusammenhang mit Spondyloarthritis [SpA]) und/oder einen positiven hsCRP-Wert (definiert alshochsensitives C-reaktives Protein [hsCRP] > 3 mg/l) sowie aktive Symptome, definiert als ein

ASDAS-CRP-Wert größer oder gleich 2,1 bei der Screening-Visite, aufwiesen, erhielten in Periode 1der Studie unverblindet über einen Zeitraum von 24 Wochen 50 mg Enbrel wöchentlich sowienichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) in der optimal verträglichen entzündungshemmenden

Dosierung als festdosierte Hintergrundtherapie. Die Patienten mussten zudem ein unzureichendes

Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr NSAR aufweisen. In Woche 24hatten 119 Patienten (57 %) einen inaktiven Krankheitsstatus erreicht und traten in die 40-wöchige

Absetzphase der Periode 2 der Studie ein, in der Etanercept abgesetzt, die Hintergrundtherapie mit

NSAR jedoch aufrecht erhalten wurde. Das primäre Maß für die Wirksamkeit war das Auftreten eines

Krankheitsschubs (definiert als ein ASDAS-BSG [Blutsenkungsgeschwindigkeit] größer oder gleich2,1) innerhalb von 40 Wochen nach dem Absetzen von Enbrel. Patienten mit einem Krankheitsschubwurden 12 Wochen lang (Periode 3 der Studie) erneut mit Enbrel 50 mg wöchentlich behandelt.

In der Periode 2 der Studie stieg der Anteil der Patienten, die mindestens 1 Schub hatten, von 22 % (25von 112) in Woche 4 auf 67 % (77 von 115) in Woche 40. Insgesamt hatten 75 % (86 von 115) der

Patienten irgendwann in den 40 Wochen nach dem Absetzen von Enbrel einen Schub.

Das wesentliche sekundäre Ziel von Studie 2 war die Abschätzung der Zeit bis zu einem Schub nachdem Absetzen von Enbrel und zusätzlich der Vergleich der Zeit bis zu einem Schub mit den Patientenaus Studie 1, welche die Aufnahmekriterien für die Absetzphase von Studie 2 erfüllten und die Enbrel-

Therapie fortsetzten.

Die mediane Zeit bis zu einem Schub nach dem Absetzen von Enbrel betrug 16 Wochen (95%-KI: 13-24 Wochen). In dem der Periode 2 von Studie 2 entsprechenden Zeitraum von 40 Wochen trat beiweniger als 25 % der Patienten in Studie 1, bei denen die Behandlung nicht abgesetzt wurde, ein

Krankheitsschub auf. Die Zeit bis zu einem Schub war bei Patienten mit Absetzen der Enbrel-

Behandlung (Studie 2) statistisch signifikant kürzer als bei Patienten mit ununterbrochener

Behandlung mit Etanercept (Studie 1), p < 0,0001.

Von den 87 Patienten, die in die Periode 3 eintraten und erneut 12 Wochen lang mit wöchentlich50 mg Enbrel behandelt wurden, erreichten 62 % (54 von 87) wieder einen inaktiven Krankheitsstatus,50 % von ihnen innerhalb von 5 Wochen (95%-KI: 4-8 Wochen).

Enbrel wird zur Anwendung bei den in Abschnitt 4.1 beschriebenen Patientengruppen empfohlen.

Psoriasis-Erkrankte in der Zielpopulation, die 'nicht angesprochen haben“, sind definiert durch einunzureichendes Ansprechen (PASI < 50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) odereine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eineausreichend lange Dauer und unter adäquater Dosis mit mindestens einer der drei maßgeblichenverfügbaren systemischen Therapien behandelt worden sein, um ein Ansprechen beurteilen zu können.

Die Wirksamkeit von Enbrel im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde nicht im

Rahmen von Studien untersucht, die Enbrel direkt mit anderen systemischen Therapien vergleichen.

Stattdessen wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Enbrel in vier randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeitin allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen

PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75 % bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreichthatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren miteiner aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥ 10 % der Körperoberfläche betroffenwaren. Einhundertundzwölf (112) Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimalwöchentlich eine Enbrel-Dosis von 25 mg (n = 57) oder zweimal in der Woche Placebo (n = 55) füreinen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterienwaren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index(PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Enbrel wurde in Dosen von 25 mgeinmal bzw. zweimal in der Woche oder 50 mg zweimal in der Woche für einen Zeitraumvon 6 aufeinanderfolgenden Monaten verabreicht. Während der ersten 12 Wochen der

Doppelblindphase erhielten die Patienten Placebo oder eine der oben genannten drei Enbrel-

Dosierungen. Nach 12 Behandlungswochen begannen die Patienten der Placebo-Gruppe eine

Behandlung mit verblindetem Enbrel (25 mg zweimal in der Woche); Patienten der Wirkstoffgruppensetzten die Behandlung bis Woche 24 mit der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2identisch. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche

Dosis von zweimal 25 mg oder 50 mg Enbrel bzw. Placebo. Danach erhielten alle Patienten offenzweimal wöchentlich 25 mg Enbrel für weitere 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren denen der Studien 2 und 3ähnlich. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche

Dosis von einmal 50 mg Enbrel bzw. Placebo. Danach erhielten alle Patienten offen einmalwöchentlich 50 mg Enbrel für weitere 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Enbrel behandelt worden war, in Woche 12 einesignifikant höhere PASI-75-Ansprechrate (30 %) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2 %)(p < 0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56 % der Patienten in der mit Enbrel behandelten Gruppe den

PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten

Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Enbrel erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebobereits zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die währendder 24-wöchigen Behandlung aufrechterhalten wurden.

Ansprechen bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

- -----------------Studie 2-------------- ---------------Studie 3----------- ---------------Studie 4-----------

- ---------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------25 mg 50 mg 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg

Placebo 2 x/Wo 2 x/Wo Placebo 2 x/Wo 2 x/Wo Placebo 1 x/Wo 1 x/Won = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96 n = 90

Woche 162 162 164 164 Woche Woche Woche Woche Woche Woche12 Wo Wo Wo Wo 12 12 12 12 12 24a

Ansprec che che che chehen (%) 12 24a 12 24a

PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83

PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

DSGAb,befallsfrei bzw.nahezubefallsfrei 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64

*p ≤ 0,0001 im Vergleich zu Placebo

a. In den Studien 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt,weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Enbrel in einer Dosis von 25 mgzweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.

b. Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 aufeiner Skala von 0 bis 5.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetzzeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten miteinem PASI-Ansprechen von mindestens 50 % in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien

Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥ 150 % des Ausgangswerts) und die

Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verlust von mindestens der Hälfte der zwischen Ausgangswert und

Woche 24 erreichten Verbesserung) beobachtet. Während des Absetzzeitraums kehrten die Symptomeder Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Eswurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignissebeobachtet. Der Nutzen einer erneuten Enbrel-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich auf die

Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77 %), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimalwöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Enbrel-Dosis in Woche 12 auf zweimalwöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den

Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die

PASI 75-Ansprechrate weiterhin zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies die Gruppe der Patienten, die mit Enbrel behandelt worden war, in Woche 12 einehöhere PASI-75-Ansprechrate (38 %) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2 %) (p < 0,0001).

Bei den Patienten, die während der gesamten Studie einmal wöchentlich 50 mg erhielten, verbessertensich die PASI-75-Ansprechraten weiter bis auf 71 % in Woche 24.

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbrechung Enbrelerhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der inkürzeren Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheitscharakteristika zu Beginn der

Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oderkontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oderkontinuierlich) basierend auf der Einschätzung durch den Arzt und den individuellen Bedürfnissen des

Patienten erfolgen.

Antikörper gegen Enbrel

In den Seren einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese

Antikörper waren alle nicht neutralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheintkein Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder

Nebenwirkungen zu bestehen.

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mitzugelassenen Enbrel-Dosen behandelt wurden, lag die kumulative Rate der Anti-Etanercept

Antikörper bei ungefähr 6 % bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7,5 % bei Patienten mit

Psoriasis-Arthritis, 2 % bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7 % bei Patienten mit Psoriasis, 9,7 %bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis und 4,8 % bei Patienten mit juveniler idiopathischer

Arthritis.

Der Anteil der Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren)

Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg erwartungsgemäß mit der Zeit an. Dennoch betrug,aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens, die Häufigkeit der bei jeder Auswertungnachgewiesenen Antikörper bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und bei Patienten mit Psoriasisüblicherweise weniger als 7 %.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept übereinen Zeitraum von 96 Wochen erhielten, wurde an jedem Auswertungszeitpunkt eine Häufigkeit von

Antikörpern von bis zu etwa 9 % beobachtet.

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Enbrel wurden in einer zweiphasigen Studie an 69 Kindernmit polyartikulär verlaufender, juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, deren Krankheitsbeginnsehr unterschiedlich war (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn). In die Studie wurden

Patienten in einem Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer, polyartikulärverlaufender, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis eingeschlossen, die gegenüber einer

Methotrexat-Behandlung entweder refraktär waren oder sie nicht vertrugen. Die Patienten erhieltenweiterhin eine konstante Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/ oder

Prednison (< 0,2 mg/kg/Tag oder eine Maximaldosis von 10 mg). In Teil 1 der Studie erhielten alle

Patienten zweimal wöchentlich eine subkutane Gabe von 0,4 mg Enbrel/kg KG (Maximaldosis25 mg). In Teil 2 wurden die Patienten mit einem klinischen Ansprechen an Tag 90 randomisiert, umentweder für weitere 4 Monate Enbrel oder Placebo zu erhalten, wobei auf Krankheitsschübe geachtetwurde. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pediatric (ACR Pedi) 30-

Score beurteilt.. Ein Ansprechen wird definiert als  30%ige Verbesserung bei mindestens drei der sechsund gleichzeitig  30%ige Verschlechterung bei nicht mehr als einem der sechs Hauptparameter derjuvenilen idiopathischen Arthritis. Die Hauptparameter umfassen die Anzahl der aktiven Gelenke, die

Einschränkung der Bewegungsfreiheit, eine allgemeine Bewertung durch Arzt und Patient/Eltern, die

Beurteilung der Funktionalität und die Blutsenkungsgeschwindigkeit. Ein Krankheitsschub wurde definiertals eine  30%ige Verschlechterung bei drei der sechs Hauptparameter der juvenilen idiopathischen

Arthritis und eine  30%ige Verbesserung bei nicht mehr als einem der Hauptparameter sowie mindestenszwei aktive Gelenke.

In Teil 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74 %) ein klinisches Ansprechen und wurden in

Teil 2 der Studie aufgenommen. In Teil 2 kam es bei 6 von 25 Patienten (24 %), die weiterhin mit

Enbrel behandelt wurden, zu einem Krankheitsschub, verglichen mit 20 von 26 der Placebo-Patienten(77 %) (p = 0,007). Von Beginn des 2. Teils an betrug die mediane Zeit bis zu einem Schub der

Erkrankung 116 Tage für die mit Enbrel behandelten Patienten und 28 Tage für die Placebo-

Patienten. Bei den Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen an Tag 90 auftrat und die in Teil 2der Studie eintraten, setzte sich bei einigen mit Enbrel weiterbehandelten Patienten die Verbesserungzwischen dem 3. und 7. Monat fort, während bei den Placebo-Patienten keine Verbesserung auftrat.

Bei 58 pädiatrischen Patienten (Alter bei Studieneinschluss: ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen

Studie wurde die Behandlung mit Enbrel bis zu 10 Jahre in einer offenen Langzeitstudie zur Prüfungder Sicherheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen undschwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.

In einem Patientenregister mit 594 Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren mit juveniler idiopathischer

Arthritis, von denen 39 Kinder 2 bis 3 Jahre alt waren, wurde die Langzeitsicherheit einer Enbrel-

Monotherapie (n=103), von Enbrel plus Methotrexat (n=294) oder einer Methotrexat-Monotherapie(n=197) über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren bewertet. Insgesamt wurden bei Patienten, die mit

Enbrel behandelt worden waren, häufiger Infektionen berichtet (3,8 vs. 2 %) im Vergleich zur

Methotrexat-Monotherapie und die mit der Enbrel-Anwendung im Zusammenhang stehenden

Infektionen waren schwerwiegender.

In einer anderen offenen einarmigen Studie (n = 127) wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended)

Oligoarthritis (EO) (15 Patienten im Alter von 2 bis 4, 23 Patienten im Alter von 5 bis 11 und22 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12 bis17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis (12 bis 17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einerwöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg Enbrel (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) behandelt. In jedem

JIA-Subtyp erfüllte die Mehrzahl der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigte klinische

Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und

Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit denjenigen aus anderen JIA-Studienkonsistent.

Von den 127 Patienten der Hauptstudie nahmen 109 an der offenen Anschlussstudie teil und wurdenweitere 8 Jahre lang für eine Gesamtdauer von bis zu 10 Jahren nachbeobachtet. Am Ende der

Anschlussstudie hatten 84 der 109 Patienten (77 %) die Studie abgeschlossen; 27 (25 %) nahmen aktiv

Enbrel ein, 7 (6 %) hatten die Behandlung aufgrund einer geringgradigen/inaktiven Erkrankungabgebrochen, 5 (5 %) hatten nach einem früheren Behandlungsabbruch die Behandlung mit Enbrelwieder aufgenommen und 45 (41 %) hatten Enbrel endgültig abgesetzt (blieben jedoch unter

Beobachtung). 25 der 109 Patienten (23 %) brachen die Studie endgültig ab. Die in der Hauptstudieerzielten Verbesserungen des klinischen Zustands blieben im Allgemeinen während des gesamten

Follow-ups für alle Wirksamkeitsendpunkte erhalten. Patienten mit aktiver Einnahme von Enbrelkonnten je nach Einstufung des klinischen Ansprechens durch den Prüfarzt während der

Anschlussstudie einmalig an einer optionalen Phase mit Absetzen und Wiederaufnahme der

Behandlung mit Enbrel teilnehmen. 30 Patienten nahmen an der Absetzphase teil. Bei 17 Patientenwurde ein Schub berichtet (definiert als Verschlechterung um ≥ 30 % bei mindestens 3 der 6 ACR-

Pedi-Komponenten mit einer Verbesserung von ≥ 30% bei höchstens 1 der verbleibenden6 Komponenten und mindestens 2 aktive Gelenke). Die mediane Zeit bis zum Schub nach dem

Absetzen von Enbrel betrug 190 Tage. 13 Patienten wurden erneut behandelt, und die mediane Zeit biszur erneuten Behandlung nach dem Absetzen betrug schätzungsweise 274 Tage. Aufgrund dergeringen Anzahl von Datenpunkten sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem in der Hauptstudie beobachteten überein.

Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den

Einfluss einer kontinuierlichen Enbrel-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von3 Monaten nach Therapiebeginn auf Enbrel ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei

Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen einer Reduktion der empfohlenen Enbrel-Dosisnach Langzeitanwendung zu untersuchen.

Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥ 3, einschließlich ≥ 10 % anbetroffener Körperoberfläche [BSA] und einem PASI von ≥ 12) untersucht. Geeignete Patienten hattenin der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder hattenunzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentlich 0,8 mg Enbrel/kg

Körpergewicht (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr von den in die Enbrel-Grupperandomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z. B. PASI 75) als von denin die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten.

Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

Enbrel0,8 mg/kg einmalwöchentlich Placebo(n = 106) (n = 105)

PASI 75, n (%) 60 (57 %)a 12 (11 %)

PASI 50, n (%) 79 (75 %)a 24 (23 %)sPGA 'befallsfrei” bzw. 'minimal”, n (%) 56 (53 %)a 14 (13 %)

Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessment

a. p < 0,0001 im Vergleich zu Placebo

Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungsphase erhielten alle Patienten einmal wöchentlich0,8 mg Enbrel/kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten

Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.

Während einer randomisierten Absetzphase entwickelten signifikant mehr Patienten, die wieder in die

Placebo-Gruppe randomisiert worden waren, ein Krankheitsrezidiv (Verlust des PASI-75-

Ansprechens) als solche Patienten, die wieder in die Enbrel-Gruppe randomisiert worden waren. Beifortgesetzter Behandlung blieb das Therapieansprechen für bis zu 48 Wochen erhalten.

Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit einer einmal wöchentlichen Enbrel-Dosis von 0,8 mg/kg (biszu 50 mg) wurde in einer offenen Verlängerungsstudie an 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-

Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren im Anschluss an die oben genannte 48-Wochen-

Studie untersucht. Die Langzeiterfahrungen mit Enbrel waren im Allgemeinen mit den ursprünglichenaus der 48-Wochen-Studie vergleichbar und ergaben keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Etanercept-Serumspiegel wurden mit dem enzymgekoppelten Immunadsorptionstest (ELISA)bestimmt, durch den ELISA-reaktive Abbauprodukte sowie die Ausgangssubstanz detektiert werdenkönnen.

Etanercept wird langsam von der Injektionsstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei einemaximale Konzentration ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute

Bioverfügbarkeit beträgt 76 %. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die

Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer

Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Enbrel wurden in gesunden Probandendurchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65  0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unterder Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) betrug 235  96,6 µg·h/ml.

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mitrheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUCbetrug 297 mg·h/l vs. 316 mg·h/l (Angaben für einmal wöchentlich 50 mg Enbrel [n = 21] versuszweimal wöchentlich 25 mg Enbrel (n = 16)). In einer offenen, zweiarmigen Einmaldosis- und Cross-over-Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einmaligen Injektion von 50 mg

Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei simultanen Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.

In einer Analyse der Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug die

Etanercept-AUC im Steady State 466 µg·h/ml für die einmal wöchentliche Gabe von 50 mg Enbrel(n = 154) bzw. 474 µg·h/ml für die zweimal wöchentliche Gabe von 25 mg Enbrel (n = 148).

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt daszentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungenbei 10,4 l liegt.

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa70 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h undliegt damit ein wenig unterhalb des bei gesunden Probanden bestimmten Werts von 0,11 l/h. Fernersind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Enbrel bei Patienten mit rheumatoider Arthritis,

Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis ähnlich.

Ein Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosisbereichskeine Sättigung der Clearance festgestellt.

Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine

Elimination der Radioaktivität im Urin beobachtet wurde, konnten bei Patienten mit akutem

Nierenversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt werden. Bei bestehender

Niereninsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein.

Bei Patienten mit akutem Leberversagen wurden keine erhöhten Etanercept-Konzentrationenfestgestellt. Bei bestehender Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein.

In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die

Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte

Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für

Patienten unter 65 Jahren.

In einer Studie zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis mit polyartikulärem Verlaufwurden 69 Patienten (zwischen 4 und 17 Jahre alt) 0,4 mg Etanercept/kg KG über einen Zeitraum von3 Monaten zweimal wöchentlich verabreicht. Die Serumkonzentrationsprofile ähnelten denen, die beierwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden. Die jüngsten Kinder (4 Jahrealt) hatten eine verringerte Clearance (erhöhte Clearance, wenn auf das Körpergewicht normalisiertwurde) im Vergleich zu älteren Kindern (12 Jahre alt) und Erwachsenen. Die Simulation der

Dosierung legt nahe, dass die Serumspiegel bei jüngeren Kindern deutlich erniedrigt sein werden,während ältere Kinder (10 bis 17 Jahre alt) Serumspiegel aufweisen werden, die denen der

Erwachsenen ähneln.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten einmalwöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche)für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serumtalspiegel von 1,6 bis 2,1 μg/ml in

Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juvenileridiopathischer Arthritis (die zweimal wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht bis zu einer

Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar.

Diese mittleren Konzentrationen waren denjenigen von erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasisähnlich, die zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.

In Studien zur Toxikologie von Enbrel wurde keine dosislimitierende Toxizität oder Zielorgantoxizitätfestgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Studien wird Enbrel fürnicht mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in

Nagetieren wurden mit Enbrel keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur

Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2 000 mg Enbrel/kg KG oder die intravenöse Einzelgabevon 1 000 mg Enbrel/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von

Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe über 4 oder 26 aufeinanderfolgende

Wochen von Dosen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die über27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosisvon 25 mg, wurde keine dosislimitierende Toxizität oder Zielorgantoxizität durch Enbrel bei

Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Natriumchlorid

Argininhydrochlorid

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Nicht einfrieren.

Enbrel kann für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 4 Wochen bei Temperaturen bis maximal 25 °Caufbewahrt werden. Danach darf es nicht wieder gekühlt werden. Enbrel muss vernichtet werden,wenn es nicht innerhalb von 4 Wochen nach Entnahme aus der Kühlung verwendet wird.

Die Fertigspritzen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Enbrel 25 mg Injektionslösung in Fertigspritze

Klarglas-Spritze (Glastyp I) mit Edelstahlkanüle, Kautschuk-Verschlusskappe und Kunststoffkolben.

Ein Umkarton enthält 4, 8, 12 oder 24 Fertigspritzen mit Enbrel und 4, 8, 12 oder 24 Alkoholtupfer.

Die Verschlusskappe enthält Trockenkautschuk (Latex) (siehe Abschnitt 4.4). Es werdenmöglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Enbrel 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze

Klarglas-Spritze (Glastyp I) mit Edelstahlkanüle, Kautschuk-Verschlusskappe und Kunststoffkolben.

Ein Umkarton enthält 2, 4 oder 12 Fertigspritzen mit Enbrel und 2, 4 oder 12 Alkoholtupfer. Die

Verschlusskappe enthält Trockenkautschuk (Latex) (siehe Abschnitt 4.4). Es werden möglicherweisenicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Injektion sollte die Enbrel-Einweg-Fertigspritze Raumtemperatur erreicht haben (ca. 15 bis30 Minuten). Die Verschlusskappe sollte bis zum Erreichen der Raumtemperatur nicht von der

Fertigspritze entfernt werden. Die Lösung muss klar bis leicht opaleszent, farblos bis blassgelb oderblassbraun sein und kann kleine lichtdurchlässige oder weiße Proteinpartikel enthalten.

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7'Gebrauchsanweisung“ gegeben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

Enbrel 25 mg Injektionslösung in Fertigspritze

EU/1/99/126/013

EU/1/99/126/014

EU/1/99/126/015

EU/1/99/126/026

Enbrel 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze

EU/1/99/126/016

EU/1/99/126/017

EU/1/99/126/018

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Februar 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. November 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.