EMTRIVA 200mg kapseln merkblatt medikamente

Emtriva 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Emtricitabin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Jede Kapsel hat ein weißes Unterteil und ein hellblaues Oberteil mit den Abmessungen19,4 mm x 6,9 mm. Auf jeder Kapsel ist in schwarzer Farbe auf dem Oberteil '200 mg” und auf dem

Unterteil 'GILEAD” sowie [Gilead-Logo] aufgedruckt.

Emtriva wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von

Erwachsenen und Kindern im Alter von 4 Monaten und darüber, die mit dem humanen

Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) infiziert sind, angewendet.

Diese Indikation beruht auf Studien an nicht vorbehandelten Patienten und an vorbehandelten

Patienten mit stabiler virologischer Kontrolle. Es liegen keine Erfahrungswerte über die Anwendungvon Emtriva bei Patienten vor, deren gegenwärtige Therapie versagt oder die ein mehrfaches

Therapieversagen aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsschema für Patienten, bei denen eine antiretrovirale

Therapie versagt hat, müssen die Mutationsmuster der verschiedenen Arzneimittel undvorangegangene Therapien beim einzelnen Patienten sorgfältig berücksichtigt werden. Ein

Resistenztest - sofern verfügbar - könnte angebracht sein.

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Emtriva 200 mg Hartkapseln kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Erwachsene: Die empfohlene Dosis Emtriva ist eine 200 mg-Hartkapsel, einmal täglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Emtriva um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten

Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zu einer Mahlzeit oderunabhängig davon nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die

Einnahme von Emtriva um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist,sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Emtriva erbricht, sollte er eineweitere Dosis einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Emtrivaerbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Ältere Patienten: Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahren liegen keine Daten vor.

Eine Anpassung der für Erwachsene empfohlenen Tagesdosis sollte allerdings nicht erforderlich sein,es sei denn, es liegt eine Niereninsuffizienz vor.

Niereninsuffizienz: Emtricitabin wird über die Niere eliminiert und die Exposition gegenüber

Emtricitabin war bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Beiallen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min muss die Dosis bzw. das Dosisintervallangepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1 dient als Richtlinie für die Anpassung des Dosisintervalls für die 200 mg-Hartkapseln in

Abhängigkeit vom Ausmaß der Niereninsuffizienz. Die Sicherheit und Wirksamkeit der

Dosisintervall-Anpassungen auf alle 72 oder 96 Stunden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance< 30 ml/min wurden nicht klinisch geprüft. Daher sollten bei diesen Patienten das klinische

Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten mit Niereninsuffizienz können auch mit Emtriva 10 mg/ml Lösung zum Einnehmentherapiert werden, um eine niedrigere tägliche Dosis Emtricitabin zu geben. Bitte beachten Sie die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Emtriva 10 mg/ml Lösungzum Einnehmen.

Tabelle 1: Richtlinien zum Dosisintervall für die 200 mg-Hartkapseln, angepasst an die

Kreatinin-Clearance

Kreatinin-Clearance (ml/min)≥ 30 15 - 29 < 15 (funktionale Anephrie,intermittierende Hämodialyseerforderlich)*

Empfohlenes Eine 200 mg-Hartkapsel Eine 200 mg-Hartkapsel Eine 200 mg-Hartkapsel alle

Dosisintervall für alle 24 Stunden alle 72 Stunden 96 Stunden200 mg-Hartkapseln

* Ausgehend von einer dreistündigen Hämodialyse-Sitzung dreimal wöchentlich, die spätestens 12 h nach Anwendung derletzten Dosis Emtricitabin beginnt.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]), die mit anderen

Dialyseverfahren behandelt werden, wie z. B. ambulante Peritonealdialyse, wurden nicht untersuchtund eine Dosisempfehlung ist nicht möglich.

Leberinsuffizienz: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten mit

Leberinsuffizienz ermöglichen. Auf Grund der minimalen Metabolisierung von Emtricitabin und derrenalen Eliminationsroute ist es jedoch unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberinsuffizienzeine Dosisanpassung erforderlich wird (siehe Abschnitt 5.2).

Sollte die Therapie mit Emtriva bei Patienten mit einer HIV/Hepatitis-B-Virus (HBV)-Koinfektionabgebrochen werden, müssen diese Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Exazerbation der

Hepatitis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche: Die empfohlene Dosis Emtriva für Kinder im Alter von 4 Monaten unddarüber und Jugendliche bis zu 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 33 kg, die

Hartkapseln schlucken können, ist eine 200 mg-Hartkapsel einmal täglich oral.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und nur sehr begrenzte Daten zur Sicherheit von Emtricitabinbei Kleinkindern unter 4 Monaten vor. Daher wird Emtriva nicht für die Anwendung bei Kleinkindernunter 4 Monaten empfohlen (pharmakokinetische Daten zu dieser Altersgruppe siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für pädiatrische Patienten mit Niereninsuffizienzermöglichen.

Emtriva 200 mg Hartkapseln sollten einmal täglich zu einer Mahlzeit oder unabhängig davoneingenommen werden.

Emtriva steht für Kleinkinder im Alter von 4 Monaten und darüber, für Kinder und Patienten, diekeine Hartkapseln schlucken können, und für Patienten mit Niereninsuffizienz, auch in Form einer10 mg/ml Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Emtriva 10 mg/ml Lösungzum Einnehmen. Auf Grund einer unterschiedlichen Bioverfügbarkeit von Emtricitabin in den

Darreichungsformen Hartkapseln und Lösung zum Einnehmen sollten 240 mg Emtricitabin in Formder Lösung zum Einnehmen zu ähnlichen Plasmakonzentrationen wie die Einnahme einer200 mg-Hartkapsel Emtricitabin führen (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Emtricitabin wird nicht als Monotherapeutikum zur Behandlung einer HIV-Infektion empfohlen. Esmuss in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden. Bitte beachten

Sie auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) der anderen für die

Kombinationstherapie angewendeten antiretroviralen Arzneimittel.

Emtriva darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder

Lamivudin enthalten.

Patienten, die Emtricitabin oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können dennochopportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalbist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von

Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

Nierenfunktion

Emtricitabin wird hauptsächlich über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre

Sekretion ausgeschieden. Die Exposition gegenüber Emtricitabin kann bei Patienten mit einerschweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), die täglich 200 mg Emtricitabin als

Hartkapseln oder 240 mg als Lösung zum Einnehmen anwenden, deutlich erhöht sein. Somit muss beiallen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min das Dosisintervall angepasst (bei

Anwendung von Emtriva 200 mg Hartkapseln) oder die Tagesdosis Emtricitabin (bei Anwendung von

Emtriva 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen) reduziert werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit der

Richtlinien zur Dosisintervall-Anpassung in Abschnitt 4.2 basieren auf pharmakokinetischen Datennach einer einmaligen Gabe sowie Modellrechnungen und wurden nicht klinisch geprüft. Dasklinische Ansprechen auf die Therapie sowie die Nierenfunktion müssen deshalb bei Patienten, beidenen Emtricitabin in längeren Dosisintervallen gegeben wird, engmaschig kontrolliert werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Vorsicht ist geboten, wenn Emtricitabin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die durchaktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, da sich in diesem Fall wegen der Konkurrenz umdiesen Eliminationsweg die Serumkonzentration von Emtricitabin oder dem gleichzeitigangewendeten Arzneimittel erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Patienten mit bestehender Leberfunktionsstörung einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitisweisen häufiger Leberfunktionsstörungen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART)auf und müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Patienten mit chronischer Hepatitis-B-oder -C-Infektion, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende undpotentiell tödliche hepatische Nebenwirkungen auf. Bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie der

Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des

Arzneimittels (Fachinformation) der angewendeten Arzneimittel.

Zeigen diese Patienten Anzeichen von Exazerbationen der Lebererkrankung, muss erwogen werden,die Behandlung zu unterbrechen oder abzusetzen.

Patienten mit HBV-Koinfektion

Emtricitabin ist in vitro gegen HBV wirksam. Jedoch liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit von Emtricitabin (als 200 mg-Hartkapsel einmal täglich) bei Patienten mit

HIV/HBV-Koinfektion vor. Die Anwendung von Emtricitabin bei Patienten mit chronischer HBVführt zu den gleichen Mutationsmustern im YMDD-Motiv wie eine Therapie mit Lamivudin. Die

YMDD-Mutation führt zu einer Resistenz gegen Emtricitabin und Lamivudin.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion müssen wegen möglicher Hepatitis-Exazerbationen nochmindestens mehrere Monate nach Beendigung der Emtricitabin-Behandlung sorgfältig klinisch undanhand von Laboruntersuchungen überwacht werden. Solche Exazerbationen wurden nach Absetzender Behandlung mit Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten ohne gleichzeitig bestehende

HIV-Infektion beobachtet und hauptsächlich durch eine Erhöhung der Serum-Alaninaminotransferase-

Werte (ALT) sowie das erneute Auftreten von HBV-DNA nachgewiesen. Bei einigen dieser Patientenwar die Reaktivierung des HBV-Virus mit schweren Lebererkrankungen einschließlich

Dekompensation und Leberversagen assoziiert. Es konnte nicht ausreichend nachgewiesen werden, obdie erneute Therapie mit Emtricitabin den Verlauf einer nach Behandlungsabbruch aufgetretenen

Hepatitis-Exazerbation beeinflusst. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhosewird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da Hepatitis-Exazerbationen nach

Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen können.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomenführt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis,disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlungeinzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Die Anwendung von Emtriva bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patientenhäufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppemit Emtriva Vorsicht geboten.

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen auftraten, traten in klinischen Studien mit

HIV-infizierten pädiatrischen Patienten häufiger Anämie und Verfärbung der Haut auf (siehe

Abschnitt 4.8).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen

CYP450-Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabinhemmte die für die Glucuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht. Geht man von diesen

In-vitro-Ergebnissen und dem bekannten Eliminationsweg von Emtricitabin aus, ist das Potential für

CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen Arzneimitteln gering.

Es gibt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von

Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin, Famciclovir oder Tenofovirdisoproxilfumarat.

Emtricitabin wird primär durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und anderen renal ausgeschiedenen Arzneimittelnoder Arzneimitteln, deren negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion bekannt sind, wurde mit

Ausnahme von Famciclovir und Tenofovirdisoproxilfumarat nicht untersucht. Bei der gleichzeitigen

Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschiedenwerden, kann sich wegen der Konkurrenz um diesen Eliminationsweg die Serumkonzentration von

Emtricitabin oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Es liegen noch keine klinischen Erfahrungswerte über die gleichzeitige Anwendung mit Cytidin-

Analoga vor. Aus diesem Grund kann die Kombination von Emtricitabin mit Lamivudin im Rahmender Therapie einer HIV-Infektion zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden.

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1.000

Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale

Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise aufeine Reproduktionstoxizität. Falls notwendig kann eine Anwendung von Emtricitabin während der

Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende

Informationen darüber, ob Emtricitabin Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Daher soll

Emtriva während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen.

Daten am Menschen zur Wirkung von Emtricitabin sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Emtricitabin in Bezug auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden,dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Emtricitabin über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

In klinischen Studien mit HIV-infizierten Erwachsenen waren die häufigsten Nebenwirkungen, die im

Zusammenhang mit Emtricitabin auftraten, Diarrhoe (14,0 %), Kopfschmerzen (10,2 %), erhöhte

Kreatinkinase (10,2 %) und Übelkeit (10,0 %). Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die bei

Erwachsenen berichtet wurden, traten in klinischen Studien mit HIV-infizierten pädiatrischen

Patienten häufiger Anämie (9,5 %) und Verfärbung der Haut (31,8 %) auf.

Das Absetzen der Therapie mit Emtriva bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer

HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten basiert auf den Erkenntnissen dreier

Studien mit Erwachsenen (n = 1.479) und dreier pädiatrischer Studien (n = 169). Im Rahmen der

Studien mit Erwachsenen erhielten 1.039 nicht vorbehandelte und 440 vorbehandelte Patienten übereinen Zeitraum von 48 Wochen Emtricitabin (n = 814) oder ein Vergleichsarzneimittel (n = 665) in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

Die Nebenwirkungen bei Erwachsenen, die in klinischen Studien und seit der Markteinführungauftraten, und die vermutlich (zumindest möglicherweise) mit der Behandlung in Zusammenhangstehen, sind in Tabelle 2 nach Systemorganklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 2: Nebenwirkungen im tabellarischen Überblick, die gemäß den Erfahrungen ausklinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung mit Emtricitabin in

Zusammenhang stehen

Häufigkeit Emtricitabin

Häufig: Neutropenie

Gelegentlich: Anämie2

Häufig: Allergische Reaktion

Häufig: Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie

Häufig: Insomnie, abnorme Träume

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindelgefühl

Sehr häufig: Diarrhoe, Übelkeit

Häufig: Erhöhte Amylase-Werte einschließlich erhöhter Pankreas-Amylase, erhöhte

Serumlipase, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen

Häufig: Erhöhte Serum-Aspartataminotransferase (AST) und/oder erhöhte Serum-ALT,

Hyperbilirubinämie

Häufig: Vesikulobullöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, makulopapulärer

Hautausschlag, Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Verfärbung der Haut (verstärkte

Pigmentierung)1,2

Gelegentlich: Angioödem3

Sehr häufig: Erhöhte Kreatinkinase

Häufig: Schmerzen, Asthenie1 Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.2 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin erhielten, traten häufig Anämie und sehr häufig Verfärbung der Haut(verstärkte Pigmentierung) auf (siehe Abschnitt 4.8, Kinder und Jugendliche).3 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung gemeldet, nicht jedoch inrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei HIV-infizierten Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen mit

Emtricitabin beobachtet. Die Häufigkeitskategorie 'Gelegentlich“ ist eine Schätzung anhand von statistischen

Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in diesen klinischen Studien Emtricitabin erhielten(n = 1.563).

Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung): Eine Verfärbung der Haut, die sich hauptsächlichals Hyperpigmentierung der Handflächen und/oder Fußsohlen manifestierte, war im Allgemeinenschwach ausgeprägt, asymptomatisch und von geringer klinischer Bedeutung. Der Mechanismus istnicht bekannt.

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme undein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sichzum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die

Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten bei pädiatrischen Patienten basiertauf den Erkenntnissen dreier pädiatrischer Studien (n = 169), in denen nicht vorbehandelte (n = 123)und vorbehandelte (n = 46) pädiatrische HIV-infizierte Patienten im Alter von 4 Monaten bis zu18 Jahren Emtricitabin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten.

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8,

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen), wurden folgende Nebenwirkungen häufigerbei pädiatrischen Patienten beobachtet: Anämie trat häufig (9,5 %) und Verfärbung der Haut(verstärkte Pigmentierung) sehr häufig (31,8 %) auf.

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Ältere Patienten: Die Anwendung von Emtriva bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht.

Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlungdieser Patientengruppe mit Emtriva Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Emtricitabin wird über die Niere eliminiert und die Expositiongegenüber Emtricitabin war bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant erhöht. Bei allen

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min muss die Dosis bzw. das Dosisintervall angepasstwerden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion: Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten mit HBV-Koinfektionähnelt dem von Patienten mit HIV-Infektion ohne HBV-Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-

Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten, die alleinmit HIV infiziert sind.

Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit einer

HBV-Koinfektion können nach Beendigung der Behandlung Exazerbationen der Hepatitis auftreten(siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Zusammenhang mit der Gabe von bis zu 1.200 mg Emtricitabin wurden die oben aufgeführten

Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu beobachten, fallserforderlich müssen unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis können durch Hämodialyse entfernt werden. Es ist nicht bekannt,ob Emtricitabin durch Peritonealdialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer,

ATC-Code: J05AF09

Emtricitabin ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon von Cytidin und wirkt spezifisch gegen HIV-1,

HIV-2 sowie HBV.

Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-5’-Triphosphat phosphoryliert, welches die

Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv hemmt und auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruchbewirkt. Emtricitabin hemmt die DNA-Polymerasen α, β und ε und die mitochondriale

DNA-Polymerase γ von Säugetieren nur geringfügig.

Emtricitabin zeigte in vitro keine Zytotoxizität gegenüber Monozyten des peripheren Blutes(PBMC = peripheral blood mononuclear cells), etablierten Zell-Linien von Lymphozyten und

Monozyten-Makrophagen oder Knochenmark-Vorläuferzellen. Es gab weder in vitro noch in vivo

Hinweise auf mitochondriale Toxizität.

Antivirale Aktivität in vitro: Die 50 %ige Hemmkonzentration (IC50) von Emtricitabin für

Laborstämme und klinische HIV-1-Isolate lag im Bereich zwischen 0,0013 und 0,5 µmol/l. Im

Rahmen von Kombinationsstudien mit Emtricitabin und Proteaseinhibitoren (PIs), nukleosidischen,nukleotidischen und nichtnukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase von HIV wurdenadditive bis synergistische Effekte beobachtet. Die meisten dieser Kombinationen wurden nicht am

Menschen untersucht.

Bei Tests der Aktivität gegen HBV-Laborstämme lag der IC50-Wert für Emtricitabin im Bereichzwischen 0,01 und 0,04 µmol/l.

Resistenz: Die HIV-1-Resistenz gegen Emtricitabin entwickelt sich auf Grund von Veränderungen am

Codon 184 der HIV-eigenen Reversen Transkriptase, statt Methionin wird Valin kodiert (auch eine

Isoleucin-Zwischenstufe wurde beobachtet). Diese HIV-1-Mutation wurde sowohl in vitro als auch bei

HIV-1-infizierten Patienten beobachtet.

Emtricitabin-resistente Viren waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben jedoch weiterhinempfindlich gegenüber anderen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)(Zidovudin, Stavudin, Tenofovir, Abacavir und Didanosin), allen nichtnukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) und allen PIs. Viren mit einer Resistenz gegen Zidovudin,

Didanosin und NNRTIs blieben empfindlich gegenüber Emtricitabin (IC50 = 0,002 µmol/l bis0,08 µmol/l).

Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln,einschließlich Nukleosid-Analoga, Nicht-Nukleosid-Analoga und PIs, in der Behandlung der

HIV-Infektion bei nicht vorbehandelten Patienten und bei vorbehandelten Patienten mit stabilervirologischer Kontrolle wirksam ist. Es liegen keine Erfahrungswerte über die Anwendung von

Emtricitabin bei Patienten vor, deren momentane Therapie versagt oder die ein mehrfaches

Therapieversagen aufweisen.

In der Therapie nicht antiretroviral vorbehandelter Erwachsener war Emtricitabin Stavudin signifikantüberlegen, wenn beide Arzneimittel im Rahmen einer 48-wöchigen Behandlung in Kombination mit

Didanosin und Efavirenz eingenommen wurden. Eine Phänotypisierung zeigte keine signifikanten

Veränderungen der Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin, sofern keine M184V/I-Mutation vorlag.

Bei virologisch stabilen, vorbehandelten Erwachsenen erwies sich Emtricitabin in Kombination miteinem NRTI (entweder Stavudin oder Zidovudin) und einem PI oder einem NNRTI als gleichwertigzu Lamivudin in Hinblick auf das virologische Ansprechen (< 400 Kopien/ml) über 48 Wochen (77 %bei Emtricitabin, 82 % bei Lamivudin). Darüber hinaus wurden bei einer zweiten Studie vorbehandelte

Erwachsene mit stabiler PI-haltiger HAART (hoch aktive antiretrovirale Therapie) randomisiert einereinmal täglichen Emtricitabin-haltigen Kombinationstherapie oder einer Fortsetzung der PI-haltigen

HAART zugewiesen. Nach 48 Behandlungswochen fand sich unter der Emtricitabin-haltigen Therapieim Vergleich zur fortgesetzten PI-haltigen HAART ein gleich großer Anteil an Patienten mit einer

HIV-RNA-Viruslast < 400 Kopien/ml (94 % bei Emtricitabin versus 92 %) und ein größerer Anteil an

Patienten mit HIV-RNA-Werten < 50 Kopien/ml (95 % bei Emtricitabin versus 87 %).

Bei Kindern und Kleinkindern ab 4 Monaten wurde die HIV-1-RNA im Plasma über 48 Wochen beieinem Großteil der Patienten unter die Nachweisgrenze gesenkt bzw. blieb unter der Nachweisgrenze(89 % erreichten ≤ 400 Kopien/ml und 77 % erreichten ≤ 50 Kopien/ml.

Es sind keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Emtricitabin bei Kleinkindern unter4 Monaten verfügbar.

Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv resorbiert und erreicht maximale

Plasmakonzentrationen nach 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme. Bei 20 HIV-infizierten

Studienteilnehmern, die täglich 200 mg Emtricitabin als Hartkapseln erhalten hatten, betrugen im

Steady-State die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin (Cmax) 1,8 ± 0,7 µg/ml, die

Minimalkonzentrationen (Cmin) 0,09 ± 0,07 µg/ml und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-

Kurve (AUC) während eines 24-stündigen Dosisintervalls 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Die minimalen

Steady-State-Plasmakonzentrationen erreichten Werte, die etwa um das Vierfache über den In-vitro-

IC90-Werten für die Anti-HIV-Aktivität lagen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin aus Emtriva 200 mg Hartkapseln wird auf 93 % unddie absolute Bioverfügbarkeit aus Emtriva 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen auf 75 % geschätzt.

In einer Pilotstudie an Kindern und einer endgültigen Bioäquivalenz-Studie an Erwachsenen wurdenachgewiesen, dass Emtriva 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen ungefähr 80 % der Bioverfügbarkeitvon Emtriva 200 mg Hartkapseln aufweist. Der Grund für diesen Unterschied ist nicht bekannt. Auf

Grund dieses Unterschieds in der Bioverfügbarkeit sollten 240 mg Emtricitabin in Form der Lösungzum Einnehmen zu ähnlichen Plasmakonzentrationen führen wie eine 200 mg-Hartkapsel

Emtricitabin. Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 33 kg können deshalb entweder eine200 mg-Hartkapsel täglich einnehmen oder Emtricitabin in einer maximalen Dosis von 240 mg(24 ml) einmal täglich als Lösung zum Einnehmen anwenden.

Da die systemische Exposition (AUC0-∞) gegenüber Emtricitabin weder bei gleichzeitiger Einnahmevon Emtriva 200 mg Hartkapseln mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit noch bei Einnahme von Emtriva10 mg/ml Lösung zum Einnehmen mit einer fettarmen oder stark fetthaltigen Mahlzeit beeinträchtigtwurde, können Emtriva 200 mg Hartkapseln und Emtriva 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen zu einer

Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Im Konzentrationsbereich von 0,02-200 µg/ml lag die Proteinbindung von Emtricitabin an humane

Plasmaproteine in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Das mittlere Plasma-Blut-

Konzentrationsverhältnis lag bei etwa 1,0 und das mittlere Sperma-Plasma-Konzentrationsverhältnisbei ungefähr 4,0.

Das apparente Verteilungsvolumen nach intravenöser Anwendung von Emtricitabin belief sich auf1,4 ± 0,3 l/kg, was darauf schließen lässt, dass Emtricitabin stark im gesamten Körper verteilt wird,sowohl in intrazelluläre als auch extrazelluläre Flüssigkeitsräume.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabinumfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3’-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die

Konjugation mit Glucuronsäure zu 2’-O-Glucuronid (ca. 4 % der Dosis).

Emtricitabin hemmte in vitro nicht die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem derfolgenden humanen CYP450-Isoenzyme vermittelt wird: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4.

Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glucuronidierung verantwortliche Enzym

Uridin-5’-Diphosphoglucuronyl-Transferase.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin(ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. 13 % der Emtricitabin-Dosis lagen im Urinin Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von

Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 - 200 mg nach einmaligeroder wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.

Intrazelluläre Pharmakokinetik: In einer klinischen Studie betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von

Emtricitabin-Triphosphat in PBMCs 39 Stunden. Die intrazelluläre Triphosphat-Konzentration stiegmit der Dosis an, erreichte jedoch bei Dosen von 200 mg oder mehr ein Plateau.

Erwachsene mit Niereninsuffizienz

Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg

Emtricitabin als Hartkapsel bei 30 nicht HIV-infizierten Probanden ermittelt, die eine unterschiedlichausgeprägte Niereninsuffizienz aufwiesen. Die Probanden wurden dabei auf Basis der Kreatinin-

Clearance (Clcr) bei Studienbeginn gruppiert (normale Nierenfunktion bei Werten > 80 ml/min; leichte

Funktionsstörung bei 50 - 80 ml/min; mittelgradige Funktionsstörung bei 30-49 ml/min,schwerwiegende Funktionsstörung bei < 30 ml/min sowie hämodialysepflichtige funktionale Anephriebei < 15 ml/min).

Die systemische Exposition gegenüber Emtricitabin (Mittel ± Standardabweichung) lag bei Probandenmit normaler Nierenfunktion bei 11,8 ± 2,9 µg·h/ml und stieg bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung auf 19,9 ± 1,1, bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung auf25,0 ± 5,7 und bei Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung auf 34,0 ± 2,1 µg·h/ml.

Bei ESRD-Patienten, die eine Hämodialyse erhielten, wurden nach dreistündiger Dialysebehandlungetwa 30 % der Emtricitabin-Dosis im Dialysat wiedergefunden, wobei die Dialyse innerhalb von1,5 Stunden nach Einnahme von Emtricitabin begonnen wurde (bei einer Blutflussrate von 400 ml/minund einer Dialysat-Flussrate von ca. 600 ml/min).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten ohne HBV-Infektion, die unterschiedlichstark ausgeprägte Leberinsuffizienzen aufwiesen, nicht untersucht. Im Allgemeinen ähnelte die

Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der von gesunden und

HIV-infizierten Probanden.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über ältere Menschen (im Alter von über 65 Jahren) vor.

Zwar lagen bei Frauen die mittleren Cmax- und Cmin-Werte ungefähr 20 % und die mittlere AUC 16 %über den Werten bei Männern, doch dieser Unterschied wurde nicht als klinisch signifikant eingestuft.

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund der ethnischen

Zugehörigkeit festgestellt.

Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und

Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen.

Die mittlere AUC bei 77 Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen, die einmal täglich 6 mg/kg

Emtricitabin als Lösung zum Einnehmen oder einmal täglich eine 200 mg-Hartkapsel Emtricitabinerhalten hatten, war vergleichbar mit der mittleren AUC von 10,0 µg·h/ml bei 20 Erwachsenen, dieeinmal täglich eine 200 mg-Hartkapsel eingenommen hatten.

In einer offenen nicht vergleichenden Studie mit 20 Neugeborenen von HIV-infizierten Müttern, diezwischen der ersten Lebenswoche und dem 3. Lebensmonat zwei Mal über 4 Tage täglich

Emtricitabin Lösung (3 mg/kg) oral erhielten, wurden pharmakokinetische Daten generiert. Diese

Dosis entspricht der halben Dosierung für Kinder ab dem vollendeten 4. Lebensmonat (6 mg/kg). Die

Gesamt-Clearance im Steady-State (CL/F) stieg mit dem Alter während dieser drei Monate an,während die AUC zeitgleich sank. Die Emtricitabin-Exposition im Plasma (AUC) war bei

Kleinkindern im Alter von bis zu 3 Monaten, die täglich 3 mg/kg Emtricitabin erhielten, vergleichbarmit der von HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern über 4 Monaten bei einer täglichen Dosis von6 mg/kg.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Crospovidon

Magnesiumstearat (E572)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Povidon (E1201)

Gelatine

Indigocarmin (E132)

Titandioxid (E171)

Druckfarbe bestehend aus

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Schellack (E904)

Nicht zutreffend.

Flasche4 Jahre

Blisterpackung3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen,die 30 Hartkapseln enthält.

Blisterpackungen aus

Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Polyethylen (PE)/Polyvinylchlorid (PVC)/Aluminium. Jede

Packung der Blisterpackung enthält 30 Hartkapseln.

Packungsgröße: 30 Hartkapseln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/03/261/001

EU/1/03/261/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Oktober 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. September 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu.verfügbar.