EMTRICITABINA/TENOFOVIR ALAFENAMIDA VIATRIS 200mg / 10mg filmtabletten merkblatt medikamente

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris 200 mg/10 mg Filmtabletten

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris 200 mg/25 mg Filmtabletten

200 mg/10 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Emtricitabin und Tenofoviralafenamidmonofumarat, entsprechend 10 mg

Tenofoviralafenamid.

200 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Emtricitabin und Tenofoviralafenamidmonofumarat, entsprechend 25 mg

Tenofoviralafenamid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

200 mg/10 mg Filmtabletten

Graue, rechteckige, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägtem Rand (ca. 15 mm x 7 mm). Auf dereinen Seite der Tablette ist 'ET 1“ aufgeprägt und auf der anderen Seite 'V“.

200 mg/25 mg Filmtabletten

Blaue, rechteckige, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägtem Rand (mit den Abmessungen15 mm x 7 mm). Auf der einen Seite der Tablette ist 'ET 2“ aufgeprägt und auf der anderen Seite 'V“.

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris wird in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 35 kg) angewendet, die mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1(HIV-1) infiziert sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris sollte wie in Tabelle 1 gezeigt eingenommen werden.

Tabelle 1: Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris-Dosis in Abhängigkeit vom dritten

Wirkstoff des HIV-Therapieregimes

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris-Dosis Dritter Wirkstoff des HIV-Therapieregimes(siehe Abschnitt 4.5)

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris 200/10 mg Atazanavir mit Ritonavir oder Cobicistateinmal täglich Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat1

Lopinavir mit Ritonavir

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris 200/25 mg Dolutegravir, Efavirenz, Maraviroc, Nevirapin,einmal täglich Rilpivirin, Raltegravir1 Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris 200/10 mg wurde in Kombination mit Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mgals Fixkombinationstablette bei nicht vorbehandelten Patienten untersucht, siehe Abschnitt 5.1.

Wenn der Patient die Einnahme von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris um bis zu 18 Stundengegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglichnachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris um mehr als 18 Stunden versäumt, sollte er die versäumte

Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Viatris erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen.

Eine Dosisanpassung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris bei älteren Patienten ist nichterforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eine Dosisanpassung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris bei Erwachsenen oder

Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einergeschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 30 ml/min ist nicht erforderlich.

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl währendder Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris bei Erwachsenen mit terminaler

Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse ist nicht erforderlich;allerdings sollte Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris bei diesen Patienten im Allgemeinenvermieden werden. Die Anwendung kann aber erwogen werden, wenn der mögliche Nutzen diemöglichen Risiken überwiegen sollte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). An Tagen, an denen eine

Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris nach Beendigung der

Hämodialyse-Behandlung angewendet werden.

Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris sollte bei Patienten mit einergeschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min oder bei Patienten mit einer geschätzten CrCl< 15 ml/min, die keine chronische Hämodialyse erhalten, vermieden werden, da die Sicherheit von

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris in diesen Populationen nicht erwiesen ist.

Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Dosierungsempfehlungen für Kinder unter 18 Jahren mitterminaler Niereninsuffizienz erlauben.

Eine Dosisanpassung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei Kindern unter 12 Jahrenoder mit einem Körpergewicht < 35 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris sollte einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeiteingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Es wird empfohlen, die Filmtablette aufgrund des bitteren

Geschmacks nicht zu zerkauen oder zu zerkleinern.

Für Patienten, die die Tablette nicht als Ganzes schlucken können, ist es möglich, die Tablette in zwei

Hälften zu teilen und die beiden Hälften nacheinander einzunehmen; dabei ist sicherzustellen, dass dievollständige Dosis unverzüglich eingenommen wird.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit HIV-Infektion und Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen einerhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer

Nebenwirkungen auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris bei Patienten mit

HIV-1-Infektion und einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist nicht erwiesen.

Tenofoviralafenamid ist gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv. Das Absetzen der Therapie mit

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer

HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patientenmit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatrisabsetzen, sollten mindestens mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinischund durch Labortests überwacht werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris bei Patienten mitzugrunde liegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven

Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu

Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwachtwerden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine

Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomenführt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis,disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlungeinzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitungder Behandlung auftreten.

Patienten mit mutiertem HIV-1

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris darf bei Patienten, die bereits antiretrovirale Arzneimittelerhalten haben und bei denen das HIV-1 die K65R-Mutation aufweist, nicht angewendet werden(siehe Abschnitt 5.1).

Dreifache Nukleosidtherapie

Es wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über die frühzeitige Entwicklung von

Resistenzen berichtet, wenn Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudinund Didanosin in einem einmal täglichen Behandlungsregime kombiniert wurde. Daher können diegleichen Probleme auftreten, wenn Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris mit einem dritten

Nukleosid-Analogon angewendet wird.

Patienten, die Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris oder eine andere antiretrovirale Therapieerhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer

HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch

Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahrensind, erforderlich.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Nephrotoxizität

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen

Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akuten Nierenversagens undproximaler renaler Tubulopathie, berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrundeiner chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von

Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris die Nierenfunktion zu bestimmen und auch während der

Therapie bei allen Patienten zu überwachen, sofern klinisch angemessen. Bei Patienten, die eineklinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickeln oder bei denen Hinweise auf eineproximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein Absetzen von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Viatris in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris sollte bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz(geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse im Allgemeinen vermieden werden. Die

Anwendung kann aber erwogen werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt(siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit

Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) bei HIV-1-infizierten Erwachsenenmit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse wurdedie Wirksamkeit über einen Zeitraum von 48 Wochen aufrechterhalten, aber die Emtricitabin-

Exposition war signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Obwohl keine neuen

Sicherheitsbedenken identifiziert wurden, bleiben die Auswirkungen einer erhöhten Emtricitabin-

Exposition unklar (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris mit bestimmten

Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin),antimykobakteriellen Arzneimitteln (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin), Johanniskraut undanderen HIV-Proteaseinhibitoren (PI) als Atazanavir, Lopinavir und Darunavir wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.5).

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendetwerden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil, Emtricitabin, Lamivudin oder

Adefovirdipivoxil enthalten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendetwerden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil, Emtricitabin, Lamivudin oder

Adefovirdipivoxil enthalten.

Emtricitabin

In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben ergeben,dass das Potential für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen

Arzneimitteln gering ist. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, diemittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Konzentrationen von

Emtricitabin und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Arzneimittel, die die

Nierenfunktion beeinträchtigen, können die Emtricitabin-Konzentration erhöhen.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP;breast cancer resistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die P-gp-und die BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Resorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen.

Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die P-gp-Aktivität induzieren (z. B. Rifampicin, Rifabutin,

Carbamazepin, Phenobarbital), die Resorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die

Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen

Wirkung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei dergleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln, die die

P-gp- und die BCRP-Aktivität hemmen (z. B. Cobicistat, Ritonavir, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass

Resorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Basierend auf den Dateneiner In-vitro-Studie ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamidund Xanthinoxidasehemmern (z. B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir invivo erhöht.

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A. Tenofoviralafenamid istin vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im

Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.

Weitere Wechselwirkungen

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor der humanen

Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamidandere UGT-Enzyme hemmt. Emtricitabin hatte in vitro keine hemmende Wirkung auf die

Glucuronidierungsreaktion eines nicht spezifischen UGT-Substrats.

Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid undmöglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 2 aufgeführt, wobei '↑“einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme und '↔“ keine Veränderung. Die beschriebenen

Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid oder den

Wirkstoffen von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid als Einzelwirkstoffe und/oder in Kombinationdurchgeführt wurden, oder es handelt sich um potentielle Arzneimittelwechselwirkungen, die unter

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid auftreten könnten.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten1 Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Emtricitabin/

Mittlere prozentuale Veränderung Tenofoviralafenamid Viatrisder AUC, Cmax, C 2min

ANTIINFEKTIVA

Antimykotika

Ketoconazol Wechselwirkungen wurden mit Die empfohlene Dosis von

Itraconazol keinem der beiden Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris beträgt 200/10 mg einmal

Viatris untersucht. täglich.

Es ist zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von

Ketoconazol oder Itraconazol, diestarke P-gp-Inhibitoren sind, die

Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid erhöht.

Fluconazol Wechselwirkungen wurden mit Die Dosis von

Isavuconazol keinem der beiden Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris richtet sich nach dem

Viatris untersucht. begleitenden antiretroviralen

Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung von

Fluconazol oder Isavuconazol kanndie Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid erhöhen.

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifabutin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin keinem der beiden Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Rifapentin Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris und Rifabutin, Rifampicin

Viatris untersucht. oder Rifapentin wird nichtempfohlen

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin,die alle P-gp induzieren, kann die

Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid senken, was zueinem Verlust der therapeutischen

Wirkung und zur

Resistenzentwicklung führen kann.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten1 Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Emtricitabin/

Mittlere prozentuale Veränderung Tenofoviralafenamid Viatrisder AUC, Cmax, C 2min

Arzneimittel gegen das Hepatitis-C-Virus

Ledipasvir (90 mg einmal Ledipasvir: Eine Dosisanpassung vontäglich)/Sofosbuvir (400 mg AUC: ↑ 79 % Ledipasvir oder Sofosbuvir ist nichteinmal täglich), Emtricitabin Cmax: ↑ 65 % erforderlich. Die Dosis von(200 mg einmal täglich)/ Cmin: ↑ 93 % Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid (10 mg Viatris richtet sich nach demeinmal täglich)3 Sofosbuvir: begleitenden antiretroviralen

AUC: ↑ 47 % Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.2).

Cmax: ↑ 29 %

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

AUC: ↑ 48 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 66 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Ledipasvir (90 mg einmal Ledipasvir: Eine Dosisanpassung vontäglich)/Sofosbuvir (400 mg AUC: ↔ Ledipasvir oder Sofosbuvir ist nichteinmal täglich), Emtricitabin Cmax: ↔ erforderlich. Die Dosis von(200 mg einmal täglich)/ Cmin: ↔ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid (25 mg Viatris richtet sich nach demeinmal täglich)4 Sofosbuvir: begleitenden antiretroviralen

AUC: ↔ Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.2).

Cmax: ↔

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↑ 32 %

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten1 Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Emtricitabin/

Mittlere prozentuale Veränderung Tenofoviralafenamid Viatrisder AUC, Cmax, C 2min

Sofosbuvir (400 mg einmal Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung vontäglich)/Velpatasvir (100 mg AUC: ↑ 37 % Sofosbuvir, Velpatasvir odereinmal täglich), Emtricitabin Cmax: ↔ Voxilaprevir ist nicht erforderlich.

(200 mg einmal täglich)/ Die Dosis von

Tenofoviralafenamid (10 mg Sofosbuvir-Metabolit GS-331007: Emtricitabin/Tenofoviralafenamideinmal täglich)3 AUC: ↑ 48 % Viatris richtet sich nach dem

Cmax: ↔ begleitenden antiretroviralen

Cmin: ↑ 58 % Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.2).

AUC: ↑ 50 %

Cmax: ↑ 30 %

Cmin: ↑ 60 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 20 %

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir:

Voxilaprevir AUC: ↔(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg Cmax: ↑ 27 %einmal täglich)7/Emtricitabin(200 mg einmal Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

täglich)/Tenofoviralafenamid AUC: ↑ 43 %(10 mg einmal täglich)3 Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↑ 46 %

Cmax: ↔

AUC: ↑ 171 %

Cmin: ↑ 350 %

Cmax: ↑ 92 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 21 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten1 Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Emtricitabin/

Mittlere prozentuale Veränderung Tenofoviralafenamid Viatrisder AUC, Cmax, C 2min

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung von

Voxilaprevir AUC: ↔ Sofosbuvir, Velpatasvir oder(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg Cmax: ↔ Voxilaprevir ist nicht erforderlich.

einmal täglich)7/Emtricitabin Die Dosis von(200 mg einmal Sofosbuvir-Metabolit GS-331007: Emtricitabin/Tenofoviralafenamidtäglich)/Tenofoviralafenamid AUC: ↔ Viatris richtet sich nach dem(25 mg einmal täglich)4 Cmin: ↔ begleitenden antiretroviralen

Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.2).

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↑ 52 %

Cmax: ↑ 32 %

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Atazanavir/Cobicistat Tenofoviralafenamid: Die empfohlene Dosis von(300 mg/150 mg einmal täglich), AUC: ↑ 75 % Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid (10 mg) Cmax: ↑ 80 % Viatris beträgt 200/10 mg einmaltäglich.

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Atazanavir/Ritonavir Tenofoviralafenamid: Die empfohlene Dosis von(300/100 mg einmal täglich), AUC: ↑ 91 % Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid (10 mg) Cmax: ↑ 77 % Viatris beträgt 200/10 mg einmaltäglich.

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Darunavir/Cobicistat Tenofoviralafenamid: Die empfohlene Dosis von(800/150 mg einmal täglich), AUC: ↔ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid (25 mg Cmax: ↔ Viatris beträgt 200/10 mg einmaleinmal täglich)5 täglich.

Tenofovir:

AUC: ↑ 224 %

Cmax: ↑ 216 %

Cmin: ↑ 221 %

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten1 Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Emtricitabin/

Mittlere prozentuale Veränderung Tenofoviralafenamid Viatrisder AUC, C , C 2max min

Darunavir/Ritonavir (800/100 mg Tenofoviralafenamid: Die empfohlene Dosis voneinmal täglich), AUC: ↔ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid (10 mg Cmax: ↔ Viatris beträgt 200/10 mg einmaleinmal täglich) täglich.

Tenofovir:

AUC: ↑ 105 %

Cmax: ↑ 142 %

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg Tenofoviralafenamid: Die empfohlene Dosis voneinmal täglich), AUC: ↑ 47 % Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid (10 mg Cmax: ↑ 119 % Viatris beträgt 200/10 mg einmaleinmal täglich) täglich.

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tipranavir/Ritonavir Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung mitkeinem der beiden Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris wird nicht empfohlen.

untersucht.

Tipranavir/Ritonavir führt zu einer

P-gp-Induktion. Es ist zu erwarten,dass die Tenofoviralafenamid-

Exposition abnimmt, wenn

Tipranavir/Ritonavir in Kombinationmit Emtricitabin/Tenofoviralafenamidangewendet wird.

Andere Proteaseinhibitoren Die Wirkungen sind nicht bekannt. Daten für eine

Dosierungsempfehlung für diegleichzeitige Anwendung mitanderen Proteaseinhibitoren liegennicht vor.

Andere antiretrovirale Arzneimittel gegen HIV

Dolutegravir (50 mg einmal Tenofoviralafenamid: Die empfohlene Dosis vontäglich), Tenofoviralafenamid AUC: ↔ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid(10 mg einmal täglich)3 Cmax: ↔ Viatris beträgt 200/25 mg einmaltäglich.

Dolutegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin (25 mg einmal täglich), Tenofoviralafenamid: Die empfohlene Dosis von

Tenofoviralafenamid (25 mg AUC: ↔ Emtricitabin/Tenofoviralafenamideinmal täglich) Cmax: ↔ Viatris beträgt 200/25 mg einmaltäglich.

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten1 Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Emtricitabin/

Mittlere prozentuale Veränderung Tenofoviralafenamid Viatrisder AUC, C 2max, Cmin

Efavirenz (600 mg einmal Tenofoviralafenamid: Die empfohlene Dosis vontäglich), Tenofoviralafenamid AUC: ↓ 14 % Emtricitabin/Tenofoviralafenamid(40 mg einmal täglich)4 Cmax: ↓ 22 % Viatris beträgt 200/25 mg einmaltäglich.

Maraviroc Wechselwirkungen wurden mit Die empfohlene Dosis von

Nevirapin keinem der beiden Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Raltegravir Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris beträgt 200/25 mg einmaluntersucht. täglich.

Es ist nicht zu erwarten, dass

Maraviroc, Nevirapin oder

Raltegravir die Tenofoviralafenamid-

Exposition beeinflussen oder die für

Maraviroc, Nevirapin oder

Raltegravir relevanten Abbau- und

Exkretionswege beeinflusst werden.

ANTIKONVULSIVA

Oxcarbazepin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung von

Phenobarbital keinem der beiden Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Phenytoin Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris und Oxcarbazepin,untersucht. Phenobarbital oder Phenytoin wirdnicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Oxcarbazepin, Phenobarbital oder

Phenytoin, die alle P-gp induzieren,kann die Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid senken, was zueinem Verlust der therapeutischen

Wirkung und zur

Resistenzentwicklung führen kann.

Carbamazepin (titriert von Tenofoviralafenamid: Die gleichzeitige Anwendung von100 mg bis 300 mg zweimal AUC: ↓ 55 % Emtricitabin/Tenofoviralafenamidtäglich), Emtricitabin/ Cmax: ↓ 57 % Viatris und Carbamazepin wird

Tenofoviralafenamid nicht empfohlen.

(200 mg/25 mg einmal täglich)5,6 Die gleichzeitige Anwendung von

Carbamazepin, das P-gp induziert,senkt die Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid, was zu einem

Verlust der therapeutischen Wirkungund zur Resistenzentwicklung führenkann.

ANTIDEPRESSIVA

Sertralin (50 mg einmal täglich), Tenofoviralafenamid: Eine Dosisanpassung von Sertralin

Tenofoviralafenamid (10 mg AUC: ↔ ist nicht erforderlich. Die Dosis voneinmal täglich)3 Cmax: ↔ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Viatris richtet sich nach dem

Sertralin: begleitenden antiretroviralen

AUC: ↑ 9 % Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.2).

Cmax: ↑ 14 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten1 Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Emtricitabin/

Mittlere prozentuale Veränderung Tenofoviralafenamid Viatrisder AUC, Cmax, C 2min

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung vonperforatum) keinem der beiden Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris und Johanniskraut wird

Viatris untersucht. nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Johanniskraut, das P-gp induziert,kann die Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid senken, was zueinem Verlust der therapeutischen

Wirkung und zur

Resistenzentwicklung führen kann.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Wechselwirkungen wurden mit Die empfohlene Dosis vonkeinem der beiden Wirkstoffe von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris beträgt 200/10 mg einmal

Viatris untersucht. täglich.

Es ist zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von

Ciclosporin, einem starken

P-gp-Inhibitor, die

Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid erhöht.

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat Norelgestromin: Eine Dosisanpassung von(0,180/0,215/0,250 mg einmal AUC: ↔ Norgestimat/Ethinylestradiol isttäglich), Ethinylestradiol Cmin: ↔ nicht erforderlich. Die Dosis von(0,025 mg einmal täglich), Cmax: ↔ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Emtricitabin/ Viatris richtet sich nach dem

Tenofoviralafenamid (200/25 mg Norgestrel: begleitenden antiretroviraleneinmal täglich)5 AUC: ↔ Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.2).

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Oral angewendetes Midazolam Midazolam: Eine Dosisanpassung von(2,5 mg Einzeldosis), AUC: ↔ Midazolam ist nicht erforderlich.

Tenofoviralafenamid (25 mg Cmax: ↔ Die Dosis voneinmal täglich) Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Intravenös angewendetes Midazolam: Viatris richtet sich nach dem

Midazolam (1 mg Einzeldosis), AUC: ↔ begleitenden antiretroviralen

Tenofoviralafenamid (25 mg Cmax: ↔ Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.2).

einmal täglich)1 Wenn Dosierungen angegeben sind, handelt es sich um die in klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien verwendeten

Dosierungen.2 Soweit Daten aus Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln vorliegen.3 Die Studie wurde mit einer Fixkombinationstablette mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamiddurchgeführt.4 Die Studie wurde mit einer Fixkombinationstablette mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.5 Die Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.

6 In dieser Studie wurde Emtricitabin/Tenofoviralafenamid zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.7 Die Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete

Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid oder seinen Einzelwirkstoffen bei Schwangeren vor. Bisher liegenkeine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der

Anwendung von Tenofoviralafenamid bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen anschwangeren Frauen (mehr als 1 000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten jedoch nichtauf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin hin.

Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Fertilitätsparameter, Schwangerschaft, fetale

Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit

Tenofoviralafenamid ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf

Fertilitätsparameter, Schwangerschaft oder fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris sollte während der Schwangerschaft nur angewendetwerden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergeht. Emtricitabin geht in die

Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilchübergeht.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf

Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris während der

Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen.

Bisher liegen keine Daten zur Fertilität bei Anwendung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beim

Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofoviralafenamid keine

Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatris kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten darüber informiertwerden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid über

Schwindelgefühl berichtet wurde.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf den gesammelten Sicherheitsdaten aller Studien der

Phasen 2 und 3, in deren Rahmen HIV-1-infizierte Patienten Arzneimittel erhielten, die Emtricitabinund Tenofoviralafenamid enthielten, und aus Erfahrungen nach der Markteinführung. In klinischen

Studien mit nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in

Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette mit Elvitegravir150 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin 200 mg/Tenofoviralafenamid (als Fumarat) 10 mg(E/C/F/TAF) über 144 Wochen erhielten, waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen

Diarrhoe (7 %), Übelkeit (11 %) und Kopfschmerzen (6 %).

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) undgelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen1

Häufigkeit Nebenwirkung

Gelegentlich: Anämie2

Häufig: abnorme Träume

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz

Gelegentlich: Dyspepsie

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: Angioödem3, 4, Pruritus, Urtikaria4

Gelegentlich: Arthralgie

Häufig: Müdigkeit1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie und Urtikaria (siehe Fußnoten 2, 3 und 4) wurden alle Nebenwirkungen inklinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet. Die Häufigkeiten stammen aus den klinischen Phase-3-

Studien zu E/C/F/TAF mit 866 nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten über 144 Behandlungswochen (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111).2 Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im

Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger

Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.3 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Emtricitabin-haltige Arzneimittelgemeldet.4 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Tenofoviralafenamid-haltige

Arzneimittel gemeldet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Veränderungen bei Lipid-Laborwerten

In den Studien mit nicht vorbehandelten Patienten wurden in beiden mit Tenofoviralafenamidfumaratbzw. Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Gruppen in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginnim Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an

Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oder hoher Dichte (HDL) gebundenes Cholesterin sowie der

Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser Parameter in Woche 144 im Vergleich zu

Studienbeginn war in der E/C/F/TAF-Gruppe größer als in der mit Elvitegravir 150 mg/Cobicistat150 mg/Emtricitabin 200 mg/Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) behandelten

Gruppe (p < 0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beim Gesamtcholesterin,direkt gemessenem LDL- und HDL-Cholesterin sowie bei den Triglyzeriden, jeweils im

Nüchternzustand). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu

HDL-Cholesterin in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn betrug in der E/C/F/TAF-Gruppe0,2 (-0,3, 0,7) und 0,1 (-0,4, 0,6) in der E/C/F/TDF-Gruppe (p = 0,006 für den Unterschied zwischenden Behandlungsgruppen).

In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die unter Beibehaltung des drittenantiretroviralen Wirkstoffs (Studie GS-US-311-1089) von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumaratauf Emtricitabin/Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, wurden im

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Arm im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand

Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin und der

Triglyzeride beobachtet, gegenüber einer geringen Veränderung im

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Arm (p ≤ 0,009 für den Unterschied zwischen den Gruppenbei den Veränderungen im Vergleich zu Studienbeginn). Im Vergleich zu Studienbeginn war die

Veränderung bei den medianen Nüchternwerten für HDL-Cholesterin und Glukose oder beim

Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin im Nüchternzustand in Woche 96 in beiden

Behandlungsarmen gering. Keine der Veränderungen wurde als klinisch relevant erachtet.

In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten, die unter Beibehaltung desdritten antiretroviralen Wirkstoffs (Studie GS-US-311-1717) von Abacavir/Lamivudin auf

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, kam es zu minimalen Veränderungen der

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenenklinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht, in der nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Kinderund Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in

Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das

Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Gabe mit Elvitegravir und Cobicistatwar bei 50 jugendlichen Patienten vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde über 144 Wochen in einer offenenklinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 HIV-1-infizierte Patienten mit leichter bismittelgradiger Nierenfunktionsstörung (nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder nicht vorbehandelt (n = 6) oder virologischsupprimiert (n = 242) waren, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravirund Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichterbis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler

Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde in einer einarmigen, offenenklinischen Studie (GS-US-292-1825), in der 55 virologisch supprimierte HIV-1-infizierte Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse Emtricitabinund Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstabletteerhielten, über einen Zeitraum von 48 Wochen untersucht. Es wurden keine neuen

Sicherheitsbedenken bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die

Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als

Fixkombinationstablette erhielten, identifiziert (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und

Cobicistat als Fixkombinationstablette (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid[E/C/F/TAF]) wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektionbehandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht,in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von72 Patienten Tenofovirdisoproxilfumarat [TDF] enthielt) auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Auf der

Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette bei

Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-

Infektion (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Viatrisumfasst allgemeine supportive Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowiedie Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30 % der Emtricitabin-Dosiswährend einer 3-stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nachder Einnahme von Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizientenvon rund 54 % wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder

Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen.

ATC-Code: J05AR17.

Bei Emtricitabin handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu

Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, da esdurch die Reverse Transkriptase (RT) des HIV in die virale Desoxyribonukleinsäure (DNA) eingebautwird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2sowie HBV.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-

Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt indie Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasmaerhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid zur Anreicherung von

Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC; peripheral blood mononuclearcells) oder HIV-Zielzellen einschließlich Lymphozyten und Makrophagen effizienter als

Tenofovirdisoproxilfumarat ist. Anschließend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologischaktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die

HIV-Replikation, indem es durch die RT des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem

DNA-Kettenabbruch führt.

Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Emtricitabin und Tenofoviralafenamid haben in Zellkultur synergistische antivirale Aktivität gezeigt.

Bei der Kombination von Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln wurden keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMC beurteilt. Die Werte dermittleren effektiven Konzentration (EC50) für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM.

In Zellkulturen zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, Fund G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2(EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid gegen Laborstämme und klinische Isolate von

HIV-1-Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagenund CD4-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle

HIV-1-Gruppen (M, N und O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im

Bereich von 0,10 bis 12,0 nM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im

Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

In vitro

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RTassoziiert.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimieren eine

K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der

HIV-1­RT festgestellt.

Bei nicht vorbehandelten Patienten

Im Rahmen einer gepoolten Analyse von nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die in den

Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 Emtricitabin und Tenofoviralafenamid(10 mg) in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, erfolgtebei bestätigtem virologischem Versagen, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine

Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate sämtlicher Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert von≥ 400 Kopien/ml. Bis Woche 144 wurde bei 12 von 22 Patienten mittels auswertbarer genotypischer

Daten aus gepaarten HIV-1-Isolaten zu Studienbeginn und nach E/C/F/TAF-Therapieversagen die

Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Emtricitabin-, Tenofoviralafenamid- oder Elvitegravir-

Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (12 von 866 Patienten [1,4 %]), im Vergleich zu 12 von20 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten mit auswertbaren genotypischen Daten aus der

E/C/F/TDF-Gruppe (12 von 867 Patienten [1,4 %]). In der E/C/F/TAF-Gruppe lagen folgende

Mutationen vor: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) in der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q(n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) in der Integrase. Die HIV-1-Isolate der 12 Patienten mit

Resistenzentwicklung in der E/C/F/TDF-Gruppe zeigten folgende Mutationen: M184V/I (n = 9),

K65R/N (n = 4) und L210W (n = 1) in der RT und E92Q/V (n = 4) und Q148R (n = 2) sowie

N155H/S (n = 3) in der Integrase. Die meisten HIV-1-Isolate von den Patienten beider

Behandlungsgruppen, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir in der Integrase aufwiesen,zeigten außerdem Resistenzmutationen gegenüber Emtricitabin in der RT.

Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen

Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombinationmit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten (GS-US-292-1249,n = 72), waren 2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine

Aminosäure-Substitutionen bei HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der

Bestandteile von E/C/F/TAF assoziiert waren.

Kreuzresistenz bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten oder virologisch supprimierten Patienten

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber

Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Die Mutationen K65R und K70E führen zu reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir,

Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir, vermindern aber nicht die Empfindlichkeitgegenüber Zidovudin.

Multinukleosid-resistentes HIV-1 mit einer T69S-Doppelinsertionsmutation oder einem Q151M-

Mutationskomplex einschließlich K65R zeigt eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber

Tenofoviralafenamid.

Es wurden keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei nicht vorbehandelten Patienten mit

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.

Die klinische Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid wurde in Studien erwiesen, indenen Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als

Fixkombinationstablette E/C/F/TAF gegeben wurden.

HIV-1-infizierte, nicht vorbehandelte Patienten

In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten entweder Emtricitabin 200 mg und Tenofoviralafenamid 10 mg einmaltäglich (n = 866) oder Emtricitabin 200 mg plus Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 245 mg einmaltäglich (n = 867), jeweils in Kombination mit Elvitegravir 150 mg und Cobicistat 150 mg als

Fixkombinationstablette. Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Spanne: 18-76), 85 % waren männlich.

57 % waren weiß, 25 % farbig, 10 % waren asiatischer und 19 % hispanischer/lateinamerikanischer

Abstammung. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/ml(Spanne: 1,3-7,0), 23 % der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von> 100 000 Kopien/ml. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Spanne:

0-1 360), 13 % hatten eine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/mm3.

E/C/F/TAF zeigte bei der Senkung der HIV-1-RNA-Last auf < 50 Kopien/ml statistische

Überlegenheit gegenüber E/C/F/TDF in Woche 144. Der Unterschied betrug 4,2 % (95 % KI: 0,6 %bis 7,8 %). Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 4aufgeführt.

Tabelle 4: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111nach 48 und 144 Wochena,b

Woche 48 Woche 144

E/C/F/TAF E/C/F/TDFe E/C/F/TAF E/C/F/TDF(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 92 % 90 % 84 % 80 %

Unterschied zwischen Behandlungsgruppen 2,0 % (95 %-KI: -0,7 % bis 4,2 % (95 %-KI: 0,6 % bis4,7 %) 7,8 %)

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlc 4 % 4 % 5 % 4 %

Keine virologischen Daten im Woche-48- oder 4 % 6 % 11 % 16 %

Woche-144-Fenster

Studienmedikation wegen unerwünschter 1 % 2 % 1 % 3 %

Ereignisse oder Tod abgesetztd

Studienmedikation aus anderen Gründen 2 % 4 % 9 % 11 %abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-

Wert < 50 Kopien/mle

Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter 1 % < 1 % 1 % 1 %unter Studienmedikation

Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml nach Untergruppen

Alter< 50 Jahre 716/777 680/753 (90 %) 647/777 602/753(92 %) (83 %) (80 %)≥ 50 Jahre 84/89 (94 %) 104/114 (91 %) 82/89 92/114(92 %) (81 %)

Männlich 674/733 673/740 (91 %) 616/733 603/740

Weiblich (92 %) 111/127 (87 %) (84 %) (81 %)126/133 113/133 91/127(95 %) (85 %) (72 %)

Farbig 197/223 177/213 (83 %) 168/223 152/213

Nicht farbig (88 %) 607/654 (93 %) (75 %) (71 %)603/643 561/643 542/654(94 %) (87 %) (83 %)

Viruslast zu Studienbeginn≤ 100 000 Kopien/ml 629/670 610/672 (91 %) 567/670 537/672> 100 000 Kopien/ml (94 %) 174/195 (89 %) (85 %) (80 %)171/196 162/196 157/195(87 %) (83 %) (81 %)

CD4-Zellzahl zu Studienbeginn< 200 Zellen/mm3≥ 200 Zellen/mm3 96/112 (86 %) 104/117 (89 %) 93/112 94/117703/753 680/750 (91 %) (83 %) (80 %)(93 %) 635/753 600/750(84 %) (80 %)

HIV-1-RNA < 20 Kopien/ml 84,4 % 84,0 % 81,1 % 75,8 %

Unterschied zwischen Behandlungsgruppen 0,4 % (95 %-KI: -3,0 % bis 5,4 % (95 %-KI: 1,5 % bis3,8 %) 9,2 %)

E/C/F/TAF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarata Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschließlich); das Woche-144-Zeitfenster reicht von Tag 966 bis Tag 1049(einschließlich).b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤ 100 000 Kopien/ml,> 100 000 Kopien/ml bis ≤ 400 000 Kopien/ml oder > 400 000 Kopien/ml), nach CD4-Zellzahl (< 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder≥ 200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder außerhalb der USA).

c Umfasst Patienten, die im Woche-48- oder Woche-144-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender

Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender

Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.d Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte,dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z. B. Einwilligungzurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug nach 48 Wochen230 Zellen/mm3 bei den Patienten, die E/C/F/TAF erhielten, und 211 Zellen/mm³ bei den Patienten,die E/C/F/TDF erhielten (p = 0,024) und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm3 bei den mit E/C/F/TAFbehandelten Patienten und 305 Zellen/mm3 bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,06).

Die klinische Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei nicht vorbehandelten Patientenwurde auch in einer Studie mit Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) in Kombination mit

Darunavir (800 mg) und Cobicistat als Fixkombinationstablette (D/C/F/TAF) erwiesen. In der Studie

GS-US-299-0102 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder einer

Behandlung mit der Fixkombination D/C/F/TAF einmal täglich (n = 103) oder Darunavir und

Cobicistat und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat einmal täglich (n = 50) zugeteilt. Die Anteileder Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert im Plasma < 50 Kopien/ml und < 20 Kopien/ml sind in

Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-299-0102 in den Wochen 24 und 48a

Woche 24 Woche 48

D/C/F/TAF Darunavir, D/C/F/TAF Darunavir,(n = 103) Cobicistat und (n = 103) Cobicistat und

Emtricitabin/Teno- Emtricitabin/Teno-fovirdisoproxil- fovirdisoproxil-fumarat (n = 50) fumarat (n = 50)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 75 % 74 % 77 % 84 %

Unterschied zwischen 3,3 % (95 %-KI: -11,4 % bis 18,1 %) -6,2 % (95 %-KI: -19,9 % bis 7,4 %)

Behandlungsgruppen

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlb 20 % 24 % 16 % 12 %

Keine virologischen Daten im Woche- 5 % 2 % 8 % 4 %48-Fenster

Studienmedikation wegen UE oder 1 % 0 1 % 2 %

Tod abgesetztc

Studienmedikation aus anderen

Gründen abgesetzt und letzter4 % 2 % 7 % 2 %verfügbarer HIV-1-RNA-Wert< 50 Kopien/mld

Keine Daten aus dem Zeitfenster, 0 0 0 0aber weiter unter Studienmedikation

HIV-1-RNA < 20 Kopien/ml 55 % 62 % 63 % 76 %

Unterschied zwischen -3,5 % (95 %-KI: -19,8 % bis 12,7 %) -10,7 % (95 %-KI: -26,3 % bis 4,8 %)

Behandlungsgruppen

D/C/F/TAF = Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamida Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschließlich).b Umfasst Patienten, die im Woche-48-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeitvorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeitausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.c Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte,dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.d Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z. B. Einwilligungzurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

HIV-1-infizierte virologisch supprimierte Patienten

In der Studie GS-US-311-1089 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Emtricitabin/Tenofoviralafenamid mit Beibehaltung desdritten antiretroviralen Wirkstoffs in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologischsupprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen (n = 663) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre

Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml)und durften vor Studienbeginn kein HIV-1 aufweisen, das Resistenzmutationen gegenüber

Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid hatte. Die Patienten wurden zu Studienbeginn im

Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder der Umstellung auf Emtricitabin/Tenofoviralafenamid(n = 333) oder dem Verbleib auf ihrem Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Regimezu Studienbeginn (n = 330) zugeteilt. Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs inihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 46 % der Patienten

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten PI und 54 % der

Patienten erhielten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem nichtgeboosterten dritten Wirkstoff.

Die Behandlungsergebnisse der Studie GS-US-311-1089 bis Woche 48 und 96 sind in Tabelle 6dargestellt.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-311-1089 nach 48a und 96b Wochen

Woche 48 Woche 96

Emtricitabin/ Emtricitabin/ Emtricitabin/ Emtricitabin/

Tenofoviralafenamid Tenofovirdisoproxil- Tenofoviralafenamid Tenofovirdisoproxil-enthaltendes fumarat enthaltendes fumarat

Behandlungsregime enthaltendes Behandlungsregime enthaltendes(n = 333) Behandlungsregime (n = 333) Behandlungsregime(n = 330) (n = 330)

HIV-1-RNA 94 % 93 % 89 % 89 %< 50 Kopien/ml

Unterschied 1,3 % (95 %-KI: -2,5 % bis 5,1 %) -0,5 % (95 %-KI: -5,3 % bis 4,4 %)zwischen

Behandlungsgruppen

HIV-1-RNA < 1 % 2 % 2 % 1 %≥ 50 Kopien/mlc

Keine virologischen 5 % 5 % 9 % 10 %

Daten im Woche-48-oder 96-Fenster

Studienmedikation 2 % 1 % 2 % 2 %wegen UE oder Todabgesetztd

Studienmedikation 3 % 5 % 7 % 9 %aus anderen Gründenabgesetzt und letzterverfügbarer HIV-1-

RNA-Wert< 50 Kopien/mle

Keine Daten aus dem < 1 % 0 0 <1 %

Zeitfenster, aberweiter unter

Studienmedikation

Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach vorherigem Therapieregime

Geboosterte PI 142/155 (92 %) 140/151 (93 %) 133/155 (86 %) 133/151 (88 %)

Andere dritte 172/178 (97 %) 167/179 (93 %) 162/178 (91 %) 161/179 (90 %)

Wirkstoffe

PI = Proteaseinhibitora Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschließlich).b Das Woche-96-Zeitfenster reicht von Tag 630 bis Tag 713 (einschließlich).c Umfasst Patienten, die im Woche-48 oder Woche-96-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender

Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender

Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.d Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte,dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z. B. Einwilligungzurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

In Studie GS-US-311-1717 wurden Patienten, die unter ihrem Abacavir/Lamivudin enthaltenden

Behandlungsregime mindestens 6 Monate lang virologisch supprimiert waren (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml), im Verhältnis 1:1 entweder zur Umstellung auf Emtricitabin/Tenofoviralafenamid(N = 280) unter Beibehaltung ihres dritten Wirkstoffs der Ausgangstherapie oder zur Beibehaltungihrer Abacavir/Lamivudin enthaltenden Ausgangstherapie randomisiert (N = 276).

Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs in ihrem vorherigen Therapieregimestratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 30 % der Patienten Abacavir/Lamivudin in Kombination miteinem geboosterten Proteaseinhibitor und 70 % der Patienten erhielten Abacavir/Lamivudin in

Kombination mit einem nicht geboosterten dritten Wirkstoff. Die virologischen Erfolgsraten zu

Woche 48 waren: Emtricitabin/Tenofoviralafenamid enthaltendes Regime: 89,7 % (227 von253 Probanden); Abacavir/Lamivudin enthaltendes Regime: 92,7 % (230 von 248 Probanden). Zu

Woche 48 war die Umstellung auf ein Emtricitabin/Tenofoviralafenamid enthaltendes Regime der

Beibehaltung einer Ausgangstherapie mit einem Abacavir/Lamivudin enthaltenden Regime in Bezugauf die Aufrechterhaltung des HIV-1-RNA-Wertes von < 50 Kopien/ml nicht unterlegen.

HIV-1-infizierte Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid in einer offenen klinischen Studie untersucht, in der 242 HIV-1-infizierte

Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) auf

Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als

Fixkombinationstablette umgestellt wurden. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Umstellung seitmindestens 6 Monaten virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml).

Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Spanne: 24-82), wobei 63 Patienten (26 %) 65 Jahre oder älterwaren. 79 % waren männlich, 63 % waren weiß, 18 % waren farbig, 14 % waren asiatischer und 13 %hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug56 ml/min, und 33 % der Patienten hatten eine eGFR zwischen 30 und 49 ml/min. Die mittlere

CD4­Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Spanne: 126-1 813).

144 Wochen nach der Umstellung auf Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit

Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette hatten 83,1 % (197/237 Patienten) weiterhineinen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml.

In der Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette ineiner einarmigen, offenen klinischen Studie mit 55 HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler

Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyseerhielten, bevor sie auf Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und

Cobicistat als Fixkombinationstablette umgestellt wurden, untersucht. Die Patienten waren vor der

Umstellung für mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml).

Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Spanne: 23-64). 76 % waren männlich, 82 % waren Farbige und18 % waren Weiße. 15 % der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Diemittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm³ (Spanne: 205-1 473). 48 Wochennach Umstellung auf Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und

Cobicistat als Fixkombinationstablette konnten 81,8 % (45/55 Patienten) eine HIV-1-

RNA < 50 Kopien/ml aufrechterhalten. Bei Patienten, deren Behandlung umgestellt wurde, warenkeine klinisch signifikanten Veränderungen der Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand zu beobachten.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette(E/C/F/TAF) bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektionuntersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginnder Behandlung mit E/C/F/TAF waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert(HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter

Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Spanne: 28-67), 92 % der Patienten warenmännlich, 69 % weiß, 18 % farbig und 10 % asiatischer Abstammung. Die mittlere CD4-Zellzahl zu

Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Spanne: 263-1 498). Zu Studienbeginn waren 86 % der

Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 I.E./ml) und 42 % (30/72) waren

HBeAg­positiv.

Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3 %) in Woche 48eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren,erreichten 3/70 (4,3 %) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.

In Woche 48 behielten 92 % der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette eine

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der

CD4-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92 % (66/72 Patienten) hatten in der

Missing = Failure-Analyse in Woche 48 eine HBV-DNA < 29 I.E./ml. Von den 62 Patienten, die zu

Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei 3 Patienten waren keine Datenvorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-

DNA ≥ 29 I.E./ml), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor.

Zur Anwendung von E/C/F/TAF bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegennur begrenzte klinische Daten vor.

Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung

In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten ging die Behandlung mit Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette im

Vergleich zu E/C/F/TDF über eine 144-wöchige Behandlung, gemessen mittels Dual-Röntgen-

Absorptiometrie [DXA]-Analyse von Hüftknochen (mittlere Veränderung: -0,8 % vs. -3,4 %,p < 0,001) und Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung: -0,9 % vs. -3,0 %, p < 0,001), mit einergeringeren Verminderung der Knochendichte einher. In einer separaten Studie ging die Behandlungmit Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Darunavir und Cobicistat als

Fixkombinationstablette, im Vergleich zu Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxilfumarat, ebenfalls mit einer geringeren Verminderung der Knochendichte(gemessen mittels DXA-Analyse von Hüftknochen und Lendenwirbelsäule) über eine 48-wöchige

Behandlung einher.

In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten wurden Verbesserungen der

Knochendichte über 96 Wochen nach der Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregimeauf Emtricitabin/Tenofoviralafenamid festgestellt, verglichen mit minimalen Veränderungen bei

Beibehaltung des TDF-haltigen Behandlungsregimes, gemessen mittels DXA-Analyse von

Hüftknochen (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn 1,9 % vs. -0,3 %, p < 0,001) und

Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn 2,2 % vs. -0,2 %,p < 0,001).

In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten veränderte sich über 48 Wochendie Knochendichte nicht signifikant nach Umstellung auf Emtricitabin/Tenofoviralafenamid voneinem Abacavir/Lamivudin enthaltenden Behandlungsregime im Vergleich zur Beibehaltung des

Abacavir/Lamivudin enthaltenden Behandlungsregimes, gemessen mittels DXA-Analyse an

Hüftknochen (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,3 % vs. 0,2 %, p = 0,55)und Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,1 % vs. < 0,1 %,p = 0,78).

Veränderungen der Werte der Nierenfunktion

In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten ging die Behandlung mit Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette über144 Wochen im Vergleich zu E/C/F/TDF mit einer geringeren Auswirkung auf die renalen

Sicherheitsparameter (gemessen nach 144-wöchiger Behandlung mittels eGFRCG und Protein-

Kreatinin-Quotient im Urin und nach 96-wöchiger Behandlung mittels Albumin-Kreatinin-Quotientim Urin) einher. Während der 144-wöchigen Behandlung setzte kein Patient E/C/F/TAF aufgrundeines therapiebedingten renalen unerwünschten Ereignisses ab im Vergleich zu 12 Patienten, die

E/C/F/TDF absetzten (p < 0,001).

In einer separaten Studie mit nicht vorbehandelten Patienten ging die Behandlung mit Emtricitabinund Tenofoviralafenamid in Kombination mit Darunavir und Cobicistat als Fixkombinationstablettemit einer geringeren Auswirkung auf die renalen Sicherheitsparameter während der 48-wöchigen

Behandlung im Vergleich zu Darunavir und Cobicistat in Kombination mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat einher (siehe auch Abschnitt 4.4).

In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten ergaben Messungen der tubulären

Proteinurie bei Patienten, die auf ein Emtricitabin/Tenofoviralafenamid enthaltendes

Behandlungsregime umgestellt wurden, ähnliche Werte wie bei Patienten, welche die

Abacavir/Lamivudin enthaltende Ausgangstherapie beibehielten. Nach Woche 48 betrug die medianeprozentuale Veränderung des retinolbindenden Protein-Kreatinin-Quotienten im Urin 4 % im

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Arm und 16 % bei den Patienten, die ihr Abacavir/Lamivudinenthaltendes Behandlungsregime beibehalten hatten. Der Beta-2-Mikroglobulin-Kreatinin-Quotient im

Urin betrug 4 % gegenüber 5 %.

In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von

Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in einer offenen Studie bei 50 HIV-1-infizierten, nichtvorbehandelten Jugendlichen untersucht, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) in

Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Die Patientenhatten ein mittleres Alter von 15 Jahren (Spanne: 12-17), 56 % waren weiblich, 12 % warenasiatischer Abstammung und 88 % waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mediane HIV-1-RNA-Wertim Plasma bei 4,7 log10 Kopien/ml, die mediane CD4-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Spanne: 95-1 110)und der mediane prozentuale Anteil von CD4-Zellen bei 23 % (Spanne: 7-45 %). Insgesamt hatten22 % der Patienten zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100 000 Kopien/ml.

Nach 48 Wochen erreichten 92 % (46/50) der Patienten einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml,vergleichbar mit den Ansprechraten aus Studien mit nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten

Erwachsenen. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48bei 224 Zellen/mm3. Bis Woche 48 wurde keine Entwicklung von Resistenzen gegenüber E/C/F/TAFfestgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der

HIV-1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und umfangreich resorbiert. Die Spitzen-

Plasmaspiegel werden 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen. Nach mehrfacher oraler

Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV-1-infizierten Patienten betrug der Spitzen-Plasmaspiegel(Mittelwert ± SA) von Emtricitabin im Steady-State (Cmax) 1,8 ± 0,7 µg/ml und die Fläche unter der

Plasmaspiegel-Zeit-Kurve über ein 24-stündiges Dosierungsintervall (AUC) 10,0 ± 3,1 µg*h/ml. Dermittlere Tal-Plasmaspiegel im Steady-State 24 Stunden nach der Einnahme war gleich oder größer alsder mittlere In-vitro-IC90-Wert der Aktivität gegen HIV-1.

Die systemische Exposition von Emtricitabin war unbeeinflusst, wenn Emtricitabin zusammen miteiner Mahlzeit eingenommen wurde.

Nach einer Mahlzeit wurde der Spitzen-Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid nach Gabe als F/TAF(25 mg) oder E/C/F/TAF (10 mg) an gesunde Probanden rund 1 Stunde nach der Einnahme gemessen.

Die mittlere Cmax und AUClast (Mittelwert ± SA) im Sättigungszustand nach Gabe einer Einzeldosisvon 25 mg Tenofoviralafenamid angewendet als Emtricitabin/Tenofoviralafenamid betrug0,21 ± 0,13 μg/ml bzw. 0,25 ± 0,11 μg*h/ml. Die mittlere Cmax und AUClast nach Gabe einer

Einzeldosis von 10 mg Tenofoviralafenamid als E/C/F/TAF betrug 0,21 ± 0,10 μg/ml bzw.

0,25 ± 0,08 μg*h/ml.

Verglichen mit dem Nüchternzustand führte die Gabe von Tenofoviralafenamid zusammen mit einerfettreichen Mahlzeit (~800 kcal, 50 % Fett) zu einer Abnahme der Cmax von Tenofoviralafenamid(15-37 %) und einem Anstieg der AUClast (17-77 %).

Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von0,02-200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Mit Erreichen des Spitzen-

Plasmaspiegels betrug das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut ~1,0und in Sperma und Plasma ~4,0.

Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine beträgt in vitro < 0,7 % und ist im Bereich von0,01-25 μg/ml unabhängig von der Konzentration. Ex vivo betrug die Bindung von

Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die in klinischen Studien gesammeltwurden, rund 80 %.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor der humanen CYP-Enzyme ist.

Nach Anwendung von [14C]-Emtricitabin wurde die gesamte Emtricitabin-Dosis mit dem Urin(~86 %) und den Fäzes (~14 %) ausgeschieden. Dabei lagen 13 % der Dosis im Urin in Form dreiermutmaßlicher Metabolite vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des

Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (~9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit

Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (~4 % der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren

Metabolite zu identifizieren.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen undmacht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch

Cathepsin A in PBMC (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowiedurch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivowird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zumaktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschenführte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid (in Kombination mit Emtricitabin,

Elvitegravir und Cobicistat) zu einer > 4-fach höheren Konzentration von Tenofovirdiphosphat in

PBMC sowie zu einer > 90 % geringeren Plasmakonzentration von Tenofovir als eine orale Dosis von245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) (in Kombination mit Emtricitabin, Elvitegravir und

Cobicistat).

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger

Sondengabe des mäßig starken CYP3A-Induktors Efavirenz veränderte sich die Tenofoviralafenamid-

Exposition nicht signifikant. Nach Anwendung von Tenofoviralafenamid zeigte die [14C]-Radioaktivitätim Plasma ein zeitabhängiges Profil mit Tenofoviralafenamid als häufigster Art in den ersten wenigen

Stunden und Harnsäure in der restlichen Zeit.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin(ca. 86 %) und den Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im

Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im

Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertszeit bei ca.

10 Stunden.

Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg; < 1 % der

Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach

Verstoffwechselung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane

Plasmahalbwertszeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Die Elimination von Tenofovir erfolgt renalsowohl mittels glomerulärer Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Alters,

Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.

Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Emtricitabinund Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat erhielten, waren dieerreichten Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen (bei Anwendung in Kombination mit

Elvitegravir und Cobicistat) vergleichbar mit den Expositionen, die bei nicht vorbehandelten

Erwachsenen erreicht wurden (Tabelle 7).

Tabelle 7: Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei nicht mit einerantiretroviralen Therapie vorbehandelten Jugendlichen und Erwachsenen

Jugendliche Erwachsene

FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc

AUCtau 14 424,4 242,8 275,8 11 714,1 206,4 292,6(ng*h/ml) (23,9) (57,8) (18,4) (16,6) (71,8) (27,4)

Cmax (ng/ml) 2 265,0 121,7 14,6 2 056,3 162,2 15,2(22,5) (46,2) (20,0) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau (ng/ml) 102,4 n. z. 10,0 95,2 n. z. 10,6(38,9)b (19,6) (46,7) (28,5)

E/C/F/TAF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamidfumarat

FTC = Emtricitabin; TAF = Tenofoviralafenamidfumarat; TFV = Tenofovirn. z. = nicht zutreffend

Angaben als Mittelwert (%VK)a n = 24 Jugendliche (GS-US-292-0106); n = 19 Erwachsene (GS-US-292-0102)b n = 23 Jugendliche (GS-US-292-0106, populationspharmakokinetische Analyse)c n = 539 (TAF) bzw. 841 (TFV) Erwachsene (GS-US-292-0111 und GS-US-292-0104, populationspharmakokinetische Analyse)

Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte

CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) wurden in einer Phase-1-Studie zu Tenofoviralafenamid keineklinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder

Tenofovir festgestellt. In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittleresystemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(geschätzte CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg*h/ml) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion(11,8 µg*h/ml). Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) ist nicht erwiesen.

Die Emtricitabin- und Tenofovir-Expositionen bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz(geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825

Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als

Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten, waren signifikant höher als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse wurdenim Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiedehinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid beobachtet. Es wurden keine neuen

Sicherheitsbedenken bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die

Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als

Fixkombinationstablette erhielten, identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) vor, die keine chronische

Hämodialyse erhalten. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei diesen Patientenist nicht erwiesen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin wurden nicht bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung geprüft, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch Leberenzymemetabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt sein dürften.

Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines

Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörungnicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-

Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mitnormaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten

Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer

Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit Koinfektionmit HBV und/oder HCV nicht vollständig untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Bei Mäusen und Ratten wurde für Emtricitabin ein geringes kanzerogenes Potentialnachgewiesen.

In präklinischen Studien zu Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und

Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter

Knochendichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbeimindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid zuerwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw.

17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von

Histiozyten auf.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene

Aktivität.

Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Expositionaufweisen als bei Tenofovirdisoproxilfumarat, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowieeine peri-/postnatale Untersuchung bei Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxilfumarat. Basierend aufden konventionellen Studien zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen

Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die

Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

200 mg/10 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Poly(vinylalkohol), teilweise hydrolysiert

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(II,III)-oxid (E172)200 mg/25 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Poly(vinylalkohol), teilweise hydrolysiert

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

Blisterpackungen2 Jahre

HDPE-Flasche2 Jahre.

Blisterpackungen

Nicht über 30 °C lagern.

HDPE-Flasche

Für dieses Arzneimittel sind keine speziellen Aufbewahrungsbedingungen im Hinblick auf die

Temperatur erforderlich.

200 mg/10 mg Filmtabletten

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit weißem, undurchsichtigem, kindergesichertem

Polypropylen(PP)-Verschluss und einem Trockenmittel, die 30 und 90 Filmtabletten enthält.

200 mg/25 mg Filmtabletten

Blisterpackung (OPA/Aluminium/PE/Trockenmittel/HDPE-Aluminium/PE), die 30 und90 Filmtabletten enthält.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung (OPA/Aluminium/Trockenmittel/HDPE-Aluminium/PE), die30 x 1 und 90 x 1 Filmtabletten enthält.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit weißem, undurchsichtigem, kindergesichertem

Polypropylen(PP)-Verschluss und einem Trockenmittel, die 30 und 90 Filmtabletten enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

200 mg/10 mg Filmtabletten

EU/1/25/1952/001

EU/1/25/1952/002200 mg/25 mg Filmtabletten

EU/1/25/1952/003

EU/1/25/1952/004

EU/1/25/1952/005

EU/1/25/1952/006

EU/1/25/1952/007

EU/1/25/1952/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Juli 2025

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.