Merkblatt EMSELEX 7.5mg retardtabletten

Emselex 7,5 mg Retardtabletten

Jede Tablette enthält 7,5 mg Darifenacin (als Hydrobromid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette

Weiße runde, konvexe Tablette, mit der Prägung 'DF” auf einer Seite und '7.5” auf der anderen Seite.

Symptomatische Behandlung von Dranginkontinenz und/oder häufigem Wasserlassen und verstärktem

Harndrang, wie es bei erwachsenen Patienten mit einem Syndrom der überaktiven Harnblase auftretenkann.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg täglich. 2 Wochen nach Beginn der Behandlung solltendie Patienten erneut untersucht werden. Bei Patienten, bei denen eine stärkere Linderung der

Symptome erforderlich ist, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöhtwerden.

Die empfohlene Anfangsdosis für ältere Patienten beträgt 7,5 mg täglich. 2 Wochen nach Beginn der

Behandlung sollten die Patienten im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit erneut untersuchtwerden. Bei Patienten mit einem akzeptablen Verträglichkeitsprofil, bei denen aber eine stärkere

Linderung der Symptome erforderlich ist, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mgtäglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Emselex wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlensvon Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der

Behandlung dieser Patientengruppe ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei dieser Patientengruppe besteht jedoch das Risiko einer erhöhten Exposition (siehe

Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) dürfen nur behandelt werden,wenn der Nutzen die Risiken übersteigt, und die Dosis sollte auf maximal 7,5 mg täglich begrenztwerden (siehe Abschnitt 5.2). Emselex ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die gleichzeitig mit Substanzen behandelt werden, die starke Hemmstoffe von CYP2D6 odermäßige Hemmstoffe von CYP3A4 sind

Bei Patienten, die Substanzen erhalten, die starke CYP2D6-Hemmstoffe sind, wie zum Beispiel

Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin, sollte die Behandlung mit der 7,5-mg-Dosis beginnen.

Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zuerreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Vorsicht ist jedoch geboten.

Bei Patienten, die Substanzen erhalten, die mäßige CYP3A4-Hemmstoffe sind, wie zum Beispiel

Fluconazol, Grapefruitsaft und Erythromycin, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich.

Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zuerreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Vorsicht ist jedoch geboten.

Emselex ist zum Einnehmen. Die Tabletten werden einmal täglich mit etwas Flüssigkeiteingenommen. Sie können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Siemüssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut, geteilt oder zermahlen werden.

Emselex ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Harnverhaltung.

- Retention des Mageninhaltes.

- unbehandeltem oder nicht beherrschbarem Engwinkelglaukom.

- Myasthenia gravis.

- schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C).

- schwerer Colitis ulcerosa.

- toxischem Megakolon.

- gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Emselex bei Patienten mit autonomer Neuropathie,

Hiatushernie, klinisch signifikanter Harnwegsobstruktion, Risiko für Harnverhaltung, schwerer

Obstipation oder obstruktiven gastrointestinalen Störungen wie beispielsweise Pylorusstenoseangewendet wird.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Emselex bei Patienten angewendet wird, die wegen eines

Engwinkelglaukoms behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Ursachen für häufiges Wasserlassen (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) müssen voreiner Behandlung mit Emselex abgeklärt werden. Falls eine Harnwegsinfektion vorliegt, muss einegeeignete antibakterielle Therapie eingeleitet werden.

Emselex muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die ein Risiko für eine vermindertegastrointestinale Motilität oder für eine gastroösophageale Refluxerkrankung aufweisen und/oder diegleichzeitig Arzneimittel (wie zum Beispiel orale Bisphosphonate) einnehmen, die eine Ösophagitisverursachen oder verstärken können.

Bei Patienten mit einer neurogenen Ursache für die Detrusor-Überaktivität wurden Unbedenklichkeitund Wirksamkeit nicht untersucht.

Vorsicht ist geboten, wenn Antimuskarinika für Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungenverschrieben werden.

Wie bei anderen Antimuskarinika sollten die Patienten angewiesen werden, beim Auftreten eines

Zungenödems, eines Ödems im Rachenraum oder bei Atemproblemen Emselex abzusetzen und sichumgehend in ärztliche Behandlung zu begeben (siehe Abschnitt 4.8).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Darifenacin

Der Metabolismus von Darifenacin wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6und CYP3A4 vermittelt. Hemmstoffe dieser Enzyme können daher die Darifenacin-Expositionerhöhen.

CYP2D6-Hemmstoffe

Bei Patienten, die Substanzen erhalten, die starke CYP2D6-Hemmstoffe sind (wie zum Beispiel

Paroxetin, Terbinafin, Cimetidin und Chinidin), beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich.

Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zuerreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-

Hemmstoffen führt zu einer erhöhten Exposition (z. B. um 33 % mit 20 mg Paroxetin bei einer

Darifenacin-Dosis von 30 mg).

CYP3A4-Hemmstoffe

Darifenacin sollte nicht zusammen mit starken CYP3A4-Hemmstoffen angewendet werden, wie

Protease-Hemmstoffen (z. B. Ritonavir), Ketoconazol oder Itraconazol (siehe Abschnitt 4.3). Starke P-

Glykoprotein-Hemmstoffe wie Ciclosporin und Verapamil sollten ebenfalls vermieden werden. Diegleichzeitige Gabe von 7,5 mg Darifenacin und dem starken CYP3A4-Hemmstoff Ketoconazol(400 mg) führte im Steady-State zu einer 5fachen Erhöhung der Darifenacin-AUC. Bei Probanden, dielangsame Metabolisierer sind, stieg die Darifenacin-Exposition um ungefähr das 10fache an. Wegendes größeren Beitrags von CYP3A4 nach höheren Darifenacin-Dosierungen kann dieser Effekt sogarnoch stärker ausgeprägt sein, wenn Ketoconazol zusammen mit 15 mg Darifenacin gegeben wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A4-Hemmstoffen, wie Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, Fluconazol und Grapefruitsaft, sollte die empfohlene Darifenacin-

Anfangsdosis 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um einverbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Bei Probanden,die schnelle Metabolisierer sind, waren AUC24 und Cmax für Darifenacin nach einer 30-mg-Dosiseinmal täglich um 95 % bzw. 128 % höher, wenn gleichzeitig mit Darifenacin Erythromycin (einmäßiger CYP3A4-Hemmstoff) gegeben wurde, als wenn Darifenacin alleine eingenommen wurde.

Enzyminduktoren

Substanzen, die Induktoren von CY3A4 sind, wie Rifampicin, Carbamazepin, Barbiturate und

Johanniskraut (Hypericum perforatum), erniedrigen wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von

Darifenacin.

Wirkungen von Darifenacin auf andere Arzneimittel

Darifenacin ist ein mäßiger Hemmstoff des Enzyms CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacingleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werdenund eine geringe therapeutische Breite haben, wie beispielsweise Flecainid, Thioridazin odertrizyklische Antidepressiva wie Imipramin. Die Wirkungen von Darifenacin auf den Metabolismusvon CYP2D6-Substraten sind vor allem für CYP2D6-Substrate klinisch relevant, deren Dosierungindividuell titriert wird.

Eine Behandlung mit Darifenacin führte zu einer mäßigen Erhöhung der Exposition des CYP3A4-

Substrats Midazolam. Die verfügbaren Daten weisen jedoch nicht darauf hin, dass Darifenacin die

Clearance oder die Bioverfügbarkeit von Midazolam verändert. Es kann deshalb darauf geschlossenwerden, dass eine Darifenacin-Gabe die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten in vivo nichtverändert. Die Wechselwirkung mit Midazolam hat keine klinische Relevanz, und daher ist keine

Dosisanpassung für CYP3A4-Substrate erforderlich.

Die übliche Überwachung der Prothrombinzeit unter Warfarin muss fortgeführt werden. Der Einflussvon Warfarin auf die Prothrombinzeit war bei gleichzeitiger Gabe von Darifenacin nicht verändert.

Eine Überwachung der Digoxin-Behandlung muss zu Beginn und bei der Beendigung einer

Darifenacin-Behandlung sowie bei einer Änderung der Darifenacin-Dosis durchgeführt werden.

Darifenacin 30 mg einmal täglich (eine Dosis, die doppelt so hoch ist wie die empfohlene Tagesdosis)führte bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin im Steady-State zu einer geringfügigen Zunahmeder Digoxin-Exposition (AUC: 16 % und Cmax: 20 %). Die Zunahme der Digoxin-Exposition könntedadurch verursacht werden, dass Darifenacin und Digoxin um das P-Glykoprotein konkurrieren.

Andere Transporter-bedingte Wechselwirkungen können nicht ausgeschlossen werden.

Antimuskarinische Arzneistoffe

Wie bei anderen antimuskarinischen Arzneistoffen kann eine gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln mit antimuskarinischen Eigenschaften, wie Oxybutynin, Tolterodin und Flavoxat, zustärker ausgeprägten Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Eine Potenzierung der anticholinergen

Wirkung durch Anti-Parkinson-Mittel und trizyklische Antidepressiva kann auch auftreten, wennantimuskarinische Arzneistoffe zusammen mit solchen Arzneimitteln angewendet werden. Es wurdenjedoch keine Studien zur Interaktion mit Anti-Parkinson-Mitteln und trizyklischen Antidepressivadurchgeführt.

Für Darifenacin liegt ein begrenzter Umfang an Daten über die Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine toxische Wirkung auf den Geburtsvorgang gezeigt (nähere

Angaben, siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Emselex während der Schwangerschaft wirdnicht empfohlen.

Bei Ratten tritt Darifenacin in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob Darifenacin in die Muttermilchübergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung, obdas Stillen vermieden oder während der Stillzeit auf eine Emselex-Behandlung verzichtet wird, sollteauf einem Vergleich von Nutzen und Risiko basieren.

Es liegen keine humanen Fertilitätsdaten für Darifenacin vor. Darifenacin hatte keinen Einfluss auf diemännliche oder weibliche Fertilität von Ratten oder irgendeinen Einfluss auf die Fortpflanzungsorganevon Ratten und Hunden beiderlei Geschlechts (nähere Angaben, siehe Abschnitt 5.3). Gebährfähige

Frauen sollten auf das Fehlen von Fertilitätsdaten aufmerksam gemacht werden und Emselex solltenur nach Abwägung von individuellen Risiken und Nutzen gegeben werden.

Wie andere antimuskarinische Arzneistoffe kann Emselex Wirkungen wie Schwindel,verschwommenes Sehen, Schlaflosigkeit und Somnolenz verursachen. Patienten, die diese

Nebenwirkungen entwickeln, sollten das Steuern eines Fahrzeuges und das Bedienen von Maschinenvermeiden. Diese Nebenwirkungen wurden für Emselex gelegentlich berichtet.

In Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil wurden folgende Nebenwirkungen amhäufigsten berichtet: Mundtrockenheit (20,2 % bei der 7,5-mg-Dosis und 35 % bei der 15-mg-Dosis,sowie 18,7 % nach variabler Dosisanpassung und 8 % - 9 % unter Placebo) und Obstipation (14,8 %bei der 7,5-mg-Dosis und 21 % bei der 15-mg-Dosis, sowie 20,9 % nach variabler Dosisanpassungund 5,4 % - 7,9 % unter Placebo). Anticholinerge Wirkungen sind im Allgemeinen dosisabhängig.

Allerdings war die Häufigkeit, mit der die Patienten aufgrund dieser Nebenwirkungen die Behandlungabbrachen, gering (bei Mundtrockenheit: 0 % - 0,9 % und bei Obstipation: 0,6 % - 2,2 % je nach

Darifenacin-Dosis; sowie 0 % und 0,3 % unter Placebo bei Mundtrockenheit und Obstipation).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,<1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkungen unter Emselex 7,5-mg- und 15-mg-Retardtabletten

Gelegentlich Harnwegsinfektion

Gelegentlich Schlaflosigkeit, abnormale Gedankengänge

Häufig Kopfschmerzen

Gelegentlich Schwindel, Dysgeusie, Somnolenz

Häufig Trockene Augen

Gelegentlich Sehstörungen, einschließlich verschwommenem Sehen

Gelegentlich Bluthochdruck

Häufig Trockene Nase

Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Rhinitis

Sehr häufig Obstipation, Mundtrockenheit

Häufig Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie

Gelegentlich Flatulenz, Durchfall, Ulzeration im Mund

Gelegentlich Hautausschlag, trockene Haut, Juckreiz, Hyperhidrose

Nicht bekannt Angioödem

Gelegentlich Harnverhaltung, Harnwegserkrankung,

Blasenschmerzen

Gelegentlich Erektile Dysfunktion, Vaginitis

Gelegentlich Periphere Ödeme, Asthenie, Gesichtsödem, Ödeme

Untersuchungen

Gelegentlich Aspartataminotransferase erhöht,

Alaninaminotransferase erhöht

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich Verletzung

In der Tabelle oben sind die Nebenwirkungen aufgeführt, über die in den pivotalen Studien mit

Emselex in Dosierungen von 7,5 mg und 15 mg berichtet wurden. Die meisten Nebenwirkungenhatten eine geringe oder mäßige Intensität und führten bei der Mehrzahl der Patienten nicht zum

Abbruch der Behandlung.

Eine Behandlung mit Emselex kann möglicherweise Symptome maskieren, die mit einer Erkrankungder Gallenblase assoziiert sind. Es gab jedoch bei Patienten, die mit Darifenacin behandelt wurden,keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Nebenwirkungen im Bereich der Gallenwege underhöhtem Lebensalter.

Bei Emselex-Dosierungen von 7,5 mg und 15 mg nahm die Inzidenz der Nebenwirkungen währenddes bis zu sechsmonatigen Behandlungszeitraums ab. Ein ähnlicher Trend wurde auch bei den

Therapieabbruchraten beobachtet.

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden weltweit in Zusammenhang mit der Anwendung von

Darifenacin nach seiner Markteinführung berichtet: generalisierte Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Angioödem, depressive Verstimmung/Stimmungsschwankungen, Halluzinationen. Dadiese spontan berichteten unerwünschten Ereignisse aus weltweiter Post-Marketing-Erfahrungstammen, kann deren Häufigkeit aus den verfügbaren Daten nicht abgeleitet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde Emselex in Dosierungen bis zu 75 mg gegeben (die fünffache maximaletherapeutische Dosis). Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit,

Obstipation, Kopfschmerzen, Dyspepsie und trockene Nase. Eine Überdosierung von Darifenacinkann jedoch potentiell zu schweren anticholinergen Wirkungen führen und muss daher entsprechendbehandelt werden. Das Ziel dieser Behandlung muss darin bestehen, unter engmaschiger ärztlicher

Beobachtung die anticholinergen Symptome zu beseitigen. Bei der Beseitigung dieser Symptomekönnen Arzneistoffe wie Physostigmin hilfreich sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und

Harninkontinenz; ATC-Code: G04BD10.

Darifenacin ist in vitro ein selektiver Muskarin-M3-Rezeptor-Antagonist (M3-SRA). M3 ist derwichtigste Rezeptor-Subtyp, der die Kontraktion der Harnblasenmuskulatur kontrolliert. Es ist nichtbekannt, ob diese M3-Rezeptor-Selektivität bei der Behandlung von Symptomen eines überaktiven

Harnblasensyndroms zu einem klinischen Vorteil führt.

Zystometrische Studien mit Darifenacin bei Patienten mit unwillkürlichen Blasenkontraktionenzeigten eine Zunahme der Blasenkapazität, eine erhöhte Volumenschwelle für instabile Kontraktionensowie eine geringere Häufigkeit instabiler Detrusor-Kontraktionen.

Eine Behandlung mit Emselex in Dosierungen von 7,5 mg und 15 mg täglich wurde in vier doppel-blinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei männlichen und weiblichen

Patienten mit Symptomen einer überaktiven Harnblase untersucht. Wie unten in Tabelle 2 ersichtlich,zeigte eine gepoolte Analyse von 3 dieser Studien für die Behandlung mit sowohl 7,5 mg als auch15 mg Emselex eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes, der Reduktionvon Inkontinenz-Episoden, gegenüber Placebo.

Tabelle 2: Gepoolte Analyse von Daten aus drei klinischen Phase-III-Studien, in denen fixe

Dosierungen von 7,5 mg und 15 mg Emselex untersucht wurden

Dosis N Inkontinenz-Episoden pro Woche 95% KI P -Wert2

Ausgangs- Woche 12 Veränderung Differenzwert (Median) versus versus(Median) Ausgangs- Placebo1wert (Median)(Median)

Emselex 7,5 mg 335 16,0 4,9 -8,8 (-68%) -2,0 (-3,6, -0,7) 0,004einmal täglich

Placebo 271 16,6 7,9 -7,0 (-54%) -- -- --

Emselex 15 mg 330 16,9 4,1 -10,6 (-77%) -3,2 (-4,5, -2,0) <0,001einmal täglich

Placebo 384 16,6 6,4 -7,5 (-58%) -- -- --1 Hodges-Lehmann-Abschätzung: Mediane Differenz versus Placebo bei der Veränderung im

Vergleich zum Ausgangswert2 Stratifizierter Wilcoxon-Test für die Differenz versus Placebo.

Emselex in Dosierungen von 7,5 mg und 15 mg reduzierte signifikant sowohl Schwere als auch

Anzahl von Harndrangepisoden und die Anzahl der Miktionen, während das mittlere ausgeschiedene

Volumen im Vergleich zum Ausgangswert signifikant erhöht wurde.

Emselex 7,5 mg und 15 mg waren im Vergleich zu Placebo mit statistisch signifikanten Besserungenhinsichtlich einiger Lebensqualitätsmerkmale (beurteilt anhand des Kings-Health-Fragebogens)assoziiert, einschließlich Auswirkungen der Inkontinenz, Funktionseinschränkungen, soziale

Einschränkungen und Schweregrad.

Für beide Dosierungen von 7,5 mg bzw. 15 mg war die prozentuale mediane Reduktion der Zahl der

Inkontinenz-Episoden pro Woche im Vergleich zum Ausgangswert für Männer und Frauenvergleichbar. Bei Männern waren die beobachteten Unterschiede zu Placebo geringer als bei Frauen,sowohl hinsichtlich der prozentualen als auch der absoluten Reduktion der Inkontinenz-Episoden.

Die Wirkung einer Behandlung mit 15 mg und 75 mg Darifenacin auf das QT/QTc-Intervall wurde ineiner Studie an 179 gesunden Erwachsenen (44 % Männer : 56 % Frauen) im Alter zwischen 18 und65 über 6 Tage (bis zum Steady-State) untersucht. Therapeutische und supratherapeutische

Dosierungen von Darifenacin ergaben keine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls im Vergleich zum

Basiswert und verglichen mit Placebo bei maximaler Darifenacin-Exposition.

Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehltbei ungefähr 7 % der Kaukasier das CYP2D6-Enzym, und diese werden als langsame Metabolisiererbezeichnet. Wenige Prozent der Bevölkerung haben erhöhte CYP2D6-Enzymspiegel (sehr schnelle

Metabolisierer). Die folgenden Informationen beziehen sich auf Personen mit normaler CYP2D6-

Aktivität (schnelle Metabolisierer), falls nicht anders angegeben.

Aufgrund einer ausgeprägten First-Pass-Metabolisierung hat Darifenacin im Steady-State bei einer

Tagesdosis von 7,5 mg bzw. 15 mg eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 15 % bzw. 19 %. Maximale

Plasma-Konzentrationen werden zirka sieben Stunden nach Anwendung der Retardtabletten gemessen,und Steady-State-Plasma-Spiegel werden bis zum sechsten Tag nach Anwendung erreicht. Im Steady-

State sind die Peak-to-Trough-Fluktuationen der Darifencin-Konzentrationen gering (PTF: 0,87 für7,5 mg und 0,76 für 15 mg), so dass während des gesamten Dosierungsintervalls therapeutische

Plasmaspiegel beibehalten werden. Bei mehrfacher Anwendung der Retardtabletten hatte die

Aufnahme von Nahrung keinerlei Effekt auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.

Darifenacin ist eine lipophile Base und zu 98 % an Plasmaproteine gebunden (vorwiegend an saures

Alpha-1-Glykoprotein). Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) wird auf 163 Liter geschätzt.

Nach oraler Anwendung unterliegt Darifenacin einer intensiven Metabolisierung durch die Leber.

Darifenacin unterliegt einer ausgeprägten Metabolisierung durch Cytochrom CYP3A4 und CYP2D6in der Leber und durch CYP3A4 in der Darmwand. Die drei wichtigsten Metabolisierungsarten sindfolgende:

Monohydroxylierung des Dihydrobenzofuran-Rings;

Öffnung des Dihydrobenzofuran-Rings und

N-Dealkylierung des Pyrrolidin-Stickstoffs.

Die initialen Produkte der Hydroxylierungs- und N-Dealkylierungs-Prozesse treten in die

Blutzirkulation über. Keiner dieser zirkulierenden Metabolite leistet jedoch einen signifikanten Beitragzur klinischen Gesamtwirkung von Darifenacin.

Die Pharmakokinetik von Darifenacin im Steady-State ist wegen einer Sättigung des CYP2D6-

Enzyms dosisabhängig.

Eine Verdopplung der Darifenacin-Dosis von 7,5 mg auf 15 mg führt zu einem Anstieg der Steady-

State-Exposition um 150 %. Diese Dosisabhängigkeit wird wahrscheinlich durch eine Sättigung derdurch CYP2D6 katalysierten Metabolisierung zusammen mit einer gewissen Sättigung der durch

CYP3A4 in der Darmwand katalysierten Metabolisierung verursacht.

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung an gesunde Probanden wurden ungefähr60 % der Radioaktivität im Urin und 40 % im Stuhl wiedergefunden. Nur ein kleiner Teil (3 %) wurdeals unverändertes Darifenacin ausgeschieden. Die Darifenacin-Clearance beträgt schätzungsweise40 Liter pro Stunde. Die Eliminationshalbwertszeit von Darifenacin bei Langzeitdosierung beträgtetwa 13-19 Stunden.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Patientendaten zeigte, dass die Darifenacin-

Exposition bei Männern um 23 % niedriger lag als bei Frauen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Patientendaten zeigte, dass die Clearance mitsteigendem Alter tendenziell abnimmt (um 19 % pro Jahrzehnt, basierend auf einerpharmakokinetischen Populationsanalyse von Phase-III-Daten bei Patienten im Alter von 60 bis89 Jahren), siehe Abschnitt 4.2.

Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Pharmakokinetik von Darifenacin bislang noch nichtuntersucht.

Langsame CYP2D6-Metabolisierer

Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die Metabolisierung von Darifenacin hauptsächlichdurch CYP3A4 vermittelt. In einer Pharmakokinetik-Studie war die Steady-State-Exposition beilangsamen Metabolisierern während einer Behandlung mit 7,5 mg bzw. 15 mg einmal täglich um164 % bzw. um 99 % höher. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase-III-Daten zeigtejedoch, dass im Durchschnitt die Steady-State-Exposition bei langsamen Metabolisierern um 66 %höher ist als bei schnellen Metabolisierern. Bei diesen beiden Gruppen gab es eine beträchtliche

Überlappung der Expositionsbereiche (siehe Abschnitt 4.2).

In einer kleinen Studie bei Personen (n=24) mit unterschiedlich stark ausgeprägter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 10 ml/min und 136 ml/min), die einmal täglich15 mg Darifenacin bis zum Erreichen des Steady-State erhalten hatten, fand sich keinerlei

Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und Darifenacin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Personen mit leichter (Child Pugh A) oder mäßiger(Child Pugh B) Leberfunktionsstörung untersucht, die einmal täglich 15 mg Darifenacin bis zum

Erreichen des Steady-State erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Darifenacin. Die Proteinbindung von Darifenacin wird jedoch bei mäßiger

Leberfunktionsstörung beeinflusst. Die Exposition gegenüber nicht-gebundenem Darifenacin bei

Personen mit mäßiger Leberfunktionsstörung war ungefähr 4,7-mal höher als bei Personen mitnormaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Es gab keine Wirkungen auf die Fertiliät von männlichen undweiblichen Ratten, die mit oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (die 78fache AUC0-24h der freien

Plasmakonzentration bei empfohlener Maximaldosis für den Menschen [MRHD]) behandelt wurden.

Es gab keine Wirkungen auf die Fortpflanzungorgane von Hunden beiderlei Geschlechts, die 1 Jahrlang mit oralen Dosen von bis zu 6 mg/kg/Tag (die 82fache AUC0-24h der freien Plasmakonzentrationbei der MRHD) behandelt wurden. Darifenacin war nicht teratogen bei Ratten und Kaninchen in

Dosen von bis zu 50 bzw. 30 mg/kg/Tag. Bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag bei Ratten (die 59fache

AUC0-24h der freien Plasmakonzentration bei der MRHD) wurde eine Verzögerung der Ossifikationder sakralen und kaudalen Wirbel beobachtet. Bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen (die28fache AUC0-24h der freien Plasmakonzentration bei der MRHD) wurde maternale Toxizität und

Fetotoxizität beobachtet (erhöhter Post-Implantationsverlust und eine verminderte Anzahllebensfähiger Föten pro Wurf). In Peri- und Postnatalstudien an Ratten wurden Dystokie, eine erhöhtefetale Todesrate in utero und Toxizität auf die postnatale Entwicklung (Körpergewicht des Jungtiersund Entwicklungsmerkmale) bei systemischen Expositionsspiegeln bis zur 11fachen AUC0-24h derfreien Plasmakonzentration bei der MRHD beobachtet.

Calciumhydrogenphosphat

Hypromellose

Magnesiumstearat

Polyethylenglycol

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Die Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Durchsichtige PVC/CTFE/Aluminium- oder PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen in Umkartonszu 7, 14, 28, 49, 56 oder 98 Tabletten als Packungseinheit oder als Bündelpackung mit140 (10x14) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

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EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22 Oktober 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24 September 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.