EMBLAVEO 1.5g / 0.5g pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Emblaveo 1,5 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1,5 g Aztreonam und 0,5 g Avibactam (als Avibactam-Natrium).

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 131,2 mg Aztreonam und 43,7 mg Avibactam (siehe

Abschnitt 6.6).

Emblaveo enthält ca. 44,6 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißer bis schwach gelber lyophilisierter Kuchen.

Emblaveo ist bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der folgenden Infektionen indiziert (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1):

- Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)

- Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)

- Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis

Emblaveo ist auch für die Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger beierwachsenen Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen indiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und5.1).

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zuberücksichtigen.

Es wird empfohlen, Emblaveo für die Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer

Erreger bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen nur nach Rücksprache miteinem Arzt mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung von Infektionskrankheiten anzuwenden.

Dosierung bei Erwachsenen mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min

Tabelle 1 zeigt die empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance(CrCl) >50 ml/min. Auf eine einmalige Aufsättigungsdosis folgen Erhaltungsdosen, die mit demnächsten Dosierungsintervall beginnen.

Tabelle 1. Empfohlene intravenöse Dosis nach Art der Infektion bei erwachsenen Patientenmit CrCla > 50 ml/min

Art der Infektion Dosis Aztreonam/ Infusions Dosierungs Dauer der

Avibactam dauer intervall Behandlung

Aufsättigu ErhaltungngcIAIb 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 Stunden Alle 5 - 10 Tage6 Stunden

HAP, einschließlich 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 Stunden Alle 7 - 14 Tage

VAP 6 StundencUTI, einschließlich 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 Stunden Alle 5 - 10 Tage

Pyelonephritis 6 Stunden

Infektionen aufgrund 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 Stunden Alle Die Daueraerober Gram-negativer 6 Stunden hängt vom

Erreger bei Patienten Infektionsortmit begrenzten ab und kann

Behandlungsoptionen bis zu 14 Tagefortgesetztwerdena Mittels Cockcroft-Gault-Formel berechnet.

B Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dassanaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.

Bei älteren Patienten ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-

Clearance ≤ 50 ml/min. Auf eine einmalige Aufsättigungsdosis folgen Erhaltungsdosen, die mit demnächsten Dosierungsintervall beginnen.

Tabelle 2. Empfohlene Dosis für Patienten mit einer geschätzten CrCl ≤ 50 ml/min

Geschätzte CrCl Dosis Aztreonam/ Avibactamb Infusionsdauer Dosierungsintervall(ml/min)a Aufsättigung Erhaltung> 30 bis ≤ 50 2 g/0,67 g 0,75 g/0,25 g 3 Stunden Alle 6 Stunden> 15 bis ≤ 30 1,35 g/0,45 g 0,675 g/0,225 g 3 Stunden Alle 8 Stunden≤ 15 ml/min, unter 1 g/0,33 g 0,675 g/0,225 g 3 Stunden Alle 12 Stundenintermittierender

Hämodialysec,da Mittels Cockcroft-Gault-Formel berechnet.b Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischer Modellierung und

Simulation.c Sowohl Aztreonam als auch Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt. An

Hämodialyse-Tagen sollte Emblaveo nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden.d Aztreonam/ Avibactam sollte nicht bei Patienten mit einer CrCl ≤ 15 ml/min angewendetwerden, es sei denn, es wird eine Hämodialyse oder eine andere Form der

Nierenersatztherapie eingeleitet.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten

Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Empfehlungen zur Dosisanpassung für Patienten zugeben, die sich einer anderen Nierenersatztherapie als einer Hämodialyse unterziehen (z. B.kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration oder Peritonealdialyse). Patienten, die eine kontinuierliche

Nierenersatztherapie (Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT) erhalten, benötigen einehöhere Dosis als Patienten unter Hämodialyse. Bei Patienten, die eine kontinuierliche

Nierenersatztherapie erhalten, sollte die Dosis in Abhängigkeit von der CRRT-Clearance (CLCRRT inml/min) angepasst werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emblaveo bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Intravenöse Anwendung.

Emblaveo wird als intravenöse Infusion über 3 Stunden verabreicht.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jeglicheandere Gruppe von Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine oder Carbapeneme).

Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient Überempfindlichkeitsreaktionen gegen

Aztreonam oder andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Anamnese aufweist. Emblaveo istkontraindiziert bei Patienten, bei denen in der Anamnese schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf

Beta-Lactam-Antibiotika aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). Zudem sollte Aztreonam/ Avibactambei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen jeglicher Art gegen andere Beta-Lactam-Antibiotikain der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle des Auftretens von schweren

Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Emblaveo unverzüglich beendet werdenund es sind geeignete Notfallmaßnahmen einzuleiten.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird während der Behandlung mit Emblaveo eineengmaschige Überwachung empfohlen. Aztreonam und Avibactam werden vorwiegend über die

Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis entsprechend dem Grad der Nierenfunktionsstörungreduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach der Anwendung von Aztreonam wurden bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung und im Zusammenhang mit einer Beta-Lactam-Überdosierunggelegentlich neurologische Folgeerkrankungen (z. B. Enzephalopathie, Verwirrtheit, Epilepsie,

Bewusstseinsstörung, Bewegungsstörungen) berichtet (siehe Abschnitt 4.9).

Eine gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykosiden) kann die

Nierenfunktion nachteilig beeinflussen. Bei Patienten mit einer sich verändernden Nierenfunktionsollte die CrCl überwacht und die Dosis von Emblaveo entsprechend angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei der Anwendung von Emblaveo wurden erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wird während der Behandlung mit Emblaveo eineengmaschige Überwachung empfohlen.

Limitationen der klinischen Daten

Die Anwendung von Aztreonam/ Avibactam zur Behandlung von Patienten mit cIAI, HAP,einschließlich VAP, und cUTI, einschließlich Pyelonephritis, basiert auf Erfahrungen mit Aztreonamallein, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen von Aztreonam/ Avibactam und aufbegrenzten Daten aus der randomisierten klinischen Studie an 422 Erwachsenen mit cIAI oder

HAP/VAP.

Die Anwendung von Aztreonam/ Avibactam zur Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen basiert auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen von Aztreonam/ Avibactam und auf begrenzten Daten aus derrandomisierten klinischen Studie an 422 Erwachsenen mit cIAI oder HAP/VAP (darunter 17 Patientenmit Carbapenem-resistenten [Meropenem-resistenten] Erregern, die mit Emblaveo behandelt wurden)sowie auf der randomisierten klinischen Studie an 15 Erwachsenen (darunter 12 Patienten, die mit

Emblaveo behandelt wurden) mit schweren Infektionen aufgrund Metallo-Beta-

Lactamase(MBL)-produzierender Gram-negativer Bakterien (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkspektrum von Aztreonam/ Avibactam

Aztreonam hat eine geringe oder keine Wirkung gegen die meisten Acinetobacter spp., Gram-positiven Erreger und Anaerobier (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Zusätzliche antibakterielle

Wirkstoffe sollten angewendet werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese Erreger am

Infektionsprozess beteiligt sind.

Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Aztreonam inaktivieren,einschließlich Beta-Lactamasen der Ambler-Klassen A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der

Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) und kann nicht viele Enzyme der Klasse D inhibieren.

Aztreonam ist im Allgemeinen stabil gegenüber einer Hydrolyse durch Enzyme der Klasse B (siehe

Abschnitt 5.1).

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö

Im Zusammenhang mit Aztreonam wurde über Clostridioides (C.) difficile-assoziierte Diarrhö(CDAD) und pseudomembranöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlichreichen kann. Diese Diagnose sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhöwährend oder nach der Anwendung von Emblaveo auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Es sollte ein Abbruchder Behandlung mit Emblaveo und die Einleitung einer spezifischen Therapie gegen C. difficile in

Betracht gezogen werden. Peristaltik-hemmende Arzneimittel sollten nicht verabreicht werden.

Nicht-empfindliche Erreger

Die Anwendung von Emblaveo kann ein übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Erreger zur

Folge haben, was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Maßnahmen erforderlichmachen kann.

Verlängerung der Prothrombinzeit/erhöhte Wirkung oraler Antikoagulanzien

Bei Patienten, die Aztreonam erhalten, wurde eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei der gleichzeitigen Verschreibung oraler Antikoagulanzien ist eine geeignete

Überwachung durchzuführen und die Dosis bei Bedarf anzupassen, um den gewünschten Grad an

Antikoagulation aufrecht zu erhalten.

Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen

Während der Behandlung mit Aztreonam kann es zur Entwicklung eines positiven direkten oderindirekten Coombs-Tests (direkter oder indirekter Antiglobulintest) kommen (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält ca. 44,6 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,2 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Emblaveo kann mit natriumhaltigen Lösungen verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dies sollte im

Hinblick auf die Gesamt-Natriummenge aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden,berücksichtigt werden.

Aztreonam und Avibactam sind in-vitro Substrate der organischen Anionentransporter OAT1 und

OAT3 was zur aktiven Aufnahme aus dem Blutkompartiment beitragen und damit die Ausscheidungüber die Nieren beeinflussen kann. Probenecid (ein potenter OAT-Inhibitor) inhibiert die Aufnahmevon Avibactam in-vitro um 56 % bis 70 % und hat daher bei gleichzeitiger Gabe das Potenzial, die

Eliminierung von Avibactam zu verändern. Da keine klinische Studie zu Wechselwirkungen von

Aztreonam/ Avibactam und Probenecid durchgeführt wurde, wird die gleichzeitige Anwendungzusammen mit Probenecid nicht empfohlen.

Aztreonam wird nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. In-vitro zeigte Avibactaminnerhalb des klinisch relevanten Expositionsbereichs keine signifikante Inhibition von Cytochrom-

P450-Enzymen und keine Cytochrom-P450-Induktion. In-vitro bewirkt Avibactam innerhalb desklinisch relevanten Expositionsbereichs keine Inhibition der wichtigsten renalen oder hepatischen

Transporter; daher wird das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen durch diese Mechanismenals gering betrachtet.

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Aztreonam oder

Avibactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Aztreonam ergaben keine Hinweiseauf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität(siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien mit Avibactam haben eine Reproduktionstoxizitätgezeigt ohne den Nachweis teratogener Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Aztreonam/ Avibactam sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikationangewendet werden und wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind überwiegt.

Aztreonam wird in Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden, die unter 1 % der gleichzeitigbei der Mutter festgestellten Serumspiegel liegen. Es ist nicht bekannt, ob Avibactam in die

Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Aztreonam/ Avibactam verzichtet werden soll/die Behandlung mit Aztreonam/

Avibactam zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Aztreonam/ Avibactam auf die Fertilität beim

Menschen vor. Tierexperimentelle Studien mit Aztreonam oder Avibactam geben keinen Hinweis aufschädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es können Nebenwirkungen (z. B. Schwindelgefühl) auftreten, die möglicherweise einen geringen

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe

Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Aztreonam/ Avibactam (ATM-AVI) behandelten

Patienten auftraten, waren Anämie (6,9 %), Diarrhö (6,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)(6,2 %) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) (5,2 %).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Monotherapie mit Aztreonam berichtet und/oderwährend der klinischen Studien der Phasen 2 und 3 mit Emblaveo festgestellt (n = 305).

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse (System Organ Class,

SOC) und der Häufigkeit ihres Auftretens nach folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad absteigendgeordnet.

Tabelle 3. Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse

Systemorganklas Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntse ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, (Häufigkeit< 1/100 < 1/1 000 auf

Grundlagederverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen und Vulvovaginale Superinfektionparasitäre Candidose

Erkrankungen

Vaginale Infektion

Erkrankungen des Anämie Erhöhte Panzytopenie

Blutes und des Eosinophilenzah

Lymphsystems Thrombozytose l Neutropenie

Thrombozytopenie Leukozytose

Tabelle 3. Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse

Systemorganklas Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntse ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, (Häufigkeit< 1/100 < 1/1 000 auf

Grundlagederverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Verlängerte

Prothrombinzeit

Verlängerteaktivierte partielle

Thromboplastinzeit

Positiver Coombs-

Test

Positiver direkter

Coombs-Test

Positiver indirekter

Coombs-Test

Erkrankungen des Anaphylaktische

Immunsystems Reaktion

Arzneimittelüberempfindlichkeit

Psychiatrische Verwirrtheitszustan Schlaflosigkeit

Erkrankungen d

Erkrankungen des Schwindelgefühl Enzephalopathie Krampfanfall

Nervensystems

Kopfschmerzen Parästhesie

Orale

Hypoästhesie

Dysgeusie

Augenerkrankung Diplopieen

Erkrankungen des Vertigo

Ohrs und des

Labyrinths Tinnitus

Herzerkrankunge Extrasystolenn

Gefäßerkrankung Blutungen

Flush

Erkrankungen der Bronchospasmu Dyspnoe

Atemwege, des s

Brustraums und Giemen

Mediastinums

Niesen

Tabelle 3. Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse

Systemorganklas Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntse ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, (Häufigkeit< 1/100 < 1/1 000 auf

Grundlagederverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Nasenverstopfung

Erkrankungen des Diarrhö Clostridium Pseudomembranöse

Gastrointestinaltr difficile-Kolitis Kolitisakts Übelkeit

Gastrointestinal- Mundgeruch

Erbrechen blutung

Abdominalschmerz Mundulzeration

Leber- und Erhöhte Aspartat- Erhöhte Hepatitis

Gallenerkrankung Aminotransferase- Gamma-en Werte Glutamyltransfe Ikterusrase-Werte

Erhöhte Alanin-

Aminotransferase- Erhöhte

Werte alkalische

Phosphatase-

Erhöhte Werte im Blut

Transaminasen-

Werte

Erkrankungen der Ausschlag Angioödem

Haut und des

Unterhautgewebe Toxisches epidermale

Nekrolyse

Dermatitisexfoliativa

Erythemamultiforme

Purpura

Urtikaria

Petechien

Hyperhidrose

Skelettmuskulatur Myalgie

- , Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Erhöhte

Nieren und Kreatinin-Werte

Harnwege im Blut

Tabelle 3. Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse

Systemorganklas Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntse ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, (Häufigkeit< 1/100 < 1/1 000 auf

Grundlagederverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen der Brustspannen

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Phlebitis Beschwerden in Unwohlsein

Erkrankungen der Brustund Beschwerden Thrombophlebitisam Asthenie

Verabreichungsor Extravasat an dert Infusionsstelle

Schmerzen an der

Injektionsstelle

Fieber

Kounis-Syndrom

Bei Anwendung mit anderen Beta-Lactam-Antibiotika wurde über ein akutes Koronarsyndromzusammen mit einer allergischen Reaktion (Kounis-Syndrom) berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann Enzephalopathie, Verwirrtheit, Epilepsie, Bewusstseinsstörungen und

Bewegungsstörungen verursachen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.4).

Falls notwendig, können Aztreonam und Avibactam teilweise durch Hämodialyse entfernt werden.

Während einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung wird die Aztreonam-Dosis zu 38 % und die

Avibactam-Dosis zu 55 % entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Beta-Lactam-

Antibiotika, Monobactame ATC-Code: J01DF51

Aztreonam inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an

Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Aztreonam istim Allgemeinen stabil gegenüber der Hydrolyse durch Enzyme der Klasse B (Metallo-Beta-

Lactamasen).

Avibactam ist ein Nicht-Beta-Lactam/ Beta-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eineskovalenten Addukts mit dem Enzym wirkt, das hydrolysestabil ist. Avibactam inhibiert sowohl ß-

Lactamasen der Ambler-Klassen A und C und einige Enzyme der Klasse D, einschließlich der

Extended-Spectrum-ß-Lactamasen (ESBLs), Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase (KPC) und

OXA-48-Carbapenemasen, als auch AmpC-Enzyme. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse Bund kann nicht viele Enzyme der Klasse D inhibieren.

Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Aztreonam/ Avibactam potenziell beeinträchtigenkönnten, zählen Beta-Lactamase-Enzyme, die refraktär gegenüber der Inhibition durch Avibactamsind und Aztreonam hydrolysieren können, mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte

Permeabilität der äußeren Membran gegenüber beiden Wirkstoffen sowie ein aktiver Efflux beider

Wirkstoffe.

Antibakterielle Wirkung in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen

In in-vitro-Arzneimittel-Kombinationsstudien wurde weder eine Synergie noch ein Antagonismuszwischen Aztreonam/ Avibactam und Amikacin, Ciprofloxacin, Colistin, Daptomycin, Gentamicin,

Levofloxacin, Linezolid, Metronidazol, Tigecyclin, Tobramycin und Vancomycin gezeigt.

Grenzwerte zur Empfindlichkeitstestung

Die MHK (minimalen Hemmkonzentration)- Werte als Interpretationskriterien für die

Empfindlichkeitstestung wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf

Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Aztreonam/ Avibactam festgelegt und sind hier aufgeführt:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Aztreonam gegenüber spezifischen Erregernam besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über derminimalen Hemmkonzentration (MHK) von Aztreonam/ Avibactam liegt, bezogen auf das

Dosierungsintervall (%fT > MHK von Aztreonam/ Avibactam). Für Avibactam ist derpharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD)-Index der prozentuale Zeitraum der freien

Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf das

Dosierungsintervall (%fT > CT).

Antibakterielle Wirkung gegen spezifische Pathogene

In-Vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die folgenden Erreger bei fehlenden erworbenen

Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Aztreonam/ Avibactam sein könnten:

Aerobe Gram-negative Erreger

- Citrobacter freundii-Komplex

- Citrobacter koseri

- Escherichia coli

- Enterobacter cloacae-Komplex

- Klebsiella aerogenes

- Klebsiella pneumoniae

- Klebsiella oxytoca

- Morganella morganii

- Proteus mirabilis

- Proteus vulgaris

- Providencia rettgeri

- Providencia stuartii

- Raoultella ornithinolytica

- Serratia spp.

- Pseudomonas aeruginosa

- Serratia marcescens

- Stenotrophomonas maltophilia

In-vitro-Studien zeigen, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Aztreonam/

Avibactam sind:

- Acinetobacter spp.

- Aerobe Gram-positive Erreger

- Anaerobier

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Emblaveo eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Bakterien bei Patienten mit begrenzten

Behandlungsoptionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Allgemeine Einleitung

Nach mehrfachen 3-stündigen Infusionen von 1,5 g Aztreonam/0,5 g Avibactam alle 6 Stunden bei

Phase 3-Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 127) betrugen der geometrische Mittelwert(CK%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax,ss) von Aztreonam und Avibactam im Steady Stateund die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC24,ss) 54,2 mg/l (40,8) und11,0 mg/l (44,9) bzw. 833 mg*h/l (45,8) und 161 mg*h/l (47,5). Die pharmakokinetischen Parametervon Aztreonam und Avibactam nach kombinierter Anwendung einer Einzeldosis sowie nach mehreren

Dosen Aztreonam/ Avibactam waren ähnlich denen, die bei alleiniger Verabreichung von Aztreonamund Avibactam festgestellt wurden.

Die humane Proteinbindung von Avibactam und Aztreonam ist unabhängig von der Konzentration undgering (ca. 8 % bzw. 38 %). Die Verteilungsvolumina von Aztreonam und Avibactam im Steady Statewaren ähnlich und betrugen nach Mehrfachdosierung von 1,5 g/0,5 g Aztreonam/ Avibactam als 3-stündige Infusion alle 6 Stunden ca. 20 l bzw. 24 l bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen

Aztreonam überwindet die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Der Übertritt von Aztreonam in den Flüssigkeitsfilm des Lungenepithels (epithelial lining fluid, ELF)wurde nicht klinisch untersucht; ein mittleres Verhältnis der Konzentration im Bronchialsekretgegenüber der Konzentration im Serum von 21 % gegenüber 60 % wurde bei intubierten Patienten 2bis 8 Stunden nach einer einzelnen intravenösen Dosis Aztreonam von 2 g berichtet.

Avibactam tritt in Konzentrationen in den humanen bronchialen ELF über, die ca. 30 % derer im

Plasma entsprechen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich. Avibactamtritt bei Hautinfektionen an der Infektionsstelle in das subkutane Gewebe über, wobei die

Konzentrationen im Gewebe in etwa den freien Arzneimittelkonzentrationen im Plasma entsprechen.

Aztreonam überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig, was ohne Vorliegen einer

Entzündung zu geringen Aztreonam-Konzentrationen im Liquor führt. Bei entzündeten Meningen sinddie Konzentrationen im Liquor jedoch erhöht.

Aztreonam wird in geringem Maße metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist inaktiv und wird durch

Öffnung des Beta-Lactam-Ringes infolge von Hydrolyse gebildet. Wiederfindungsdaten zeigen, dassetwa 10 % der Dosis in Form dieses Metaboliten ausgeschieden werden. Es wurde kein Metabolismusvon Avibactam in humanen Leberpräparationen beobachtet (Mikrosome und Hepatozyten).

Unverändertes Avibactam war die größte arzneimittelbezogene Komponente in humanem Plasma und

Urin nach der Gabe von [14C]-Avibactam.

Die terminalen Halbwertszeiten (t½) von Aztreonam und Avibactam betragen nach intravenöser

Anwendung jeweils ca. 2 bis 3 Stunden.

Aztreonam wird durch aktive tubuläre Sekretion und glomeruläre Filtration in den Urin ausgeschieden.

Ca. 75 % bis 80 % einer intravenösen oder intramuskulären Dosis finden sich im Urin wieder. Die

Komponenten mit Radioaktivität im Urin waren unverändertes Aztreonam (etwa 65 % innerhalb von8 Stunden wiedergefunden), das inaktive Beta-Lactam-Ring-Hydrolyse-Produkt von Aztreonam (etwa7 %) und unbekannte Metaboliten (etwa 3 %). Etwa 12 % des Aztreonams werden mit den Fäzesausgeschieden.

Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca.158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet.

Der Prozentsatz von unverändertem, in den Urin ausgeschiedenem Arzneimittel war unabhängig vonder verabreichten Dosis und machte 83,8 % bis 100 % der Avibactam-Dosis im Steady State aus.

Weniger als 0,25 % des Avibactams werden mit den Fäzes ausgeschieden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aztreonam und Avibactam sind innerhalb desuntersuchten Dosisbereichs (1 500 mg bis 2 000 mg Aztreonam; 375 mg bis 600 mg Avibactam)nahezu linear. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 1 500 mg/500 mg Aztreonam/

Avibactam, angewendet alle 6 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden

Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, wurde keine nennenswerte Akkumulation von Aztreonamoder Avibactam beobachtet.

Die Elimination von Aztreonam und Avibactam ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörungherabgesetzt. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (hier definiert als CrCl> 80 ml/min) ist die Avibactam-AUC bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (hier definiertals CrCl 50 bis 79 ml/min), mittlerer Nierenfunktionsstörung (hier definiert als CrCl 30 bis49 ml/min), schwerer Nierenfunktionsstörung (hier definiert als CrCl < 30 ml/min, ohne

Dialysebedarf) bzw. terminaler Niereninsuffizienz im Durchschnitt 2,6-fach, 3,8-fach, 7-fach bzw.19,5-fach erhöht. Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≤ 50 ml/min ist eine Dosisanpassungerforderlich, siehe Abschnitt 4.2.

Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung jeglichen Gradeswurde nicht untersucht. Da Aztreonam und Avibactam offenbar keinen signifikanten hepatischen

Metabolismus durchlaufen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffedurch eine Leberfunktionseinschränkung signifikant verändert wird.

Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit sowohl von Aztreonam als auch Avibactam ist bei älteren

Patienten erhöht und die Plasma-Clearance erniedrigt. Diese Daten stimmen mit der altersbedingten

Verringerung der renalen Clearance von Aztreonam und Avibactam überein.

Die Pharmakokinetik von Aztreonam/ Avibactam bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht

Die Pharmakokinetik von Aztreonam/ Avibactam wird durch Geschlecht oder ethnische Herkunftnicht signifikant beeinflusst. In einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Aztreonam/

Avibactam wurden bei erwachsenen Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) ≥ 30 kg/m2 im

Vergleich zu erwachsenen Patienten mit einem BMI < 30 kg/m2 keine klinisch relevanten Unterschiedehinsichtlich der Expositionen festgestellt.

Aztreonam

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität oder Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten zu Aztreonam keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zum kanzerogenen

Potential von Aztreonam bei intravenöser Verabreichung durchgeführt.

Avibactam

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten zu Avibactam keine besonderen Gefahren fürden Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Avibactamdurchgeführt.

Toxizität bei Kombination von Aztreonam und Avibactam

In einer 28-tägigen Kombinationsstudie zur Toxikologie in Ratten zeigte sich, dass Avibactam das

Sicherheitsprofil von Aztreonam bei kombinierter Gabe nicht veränderte.

Tierexperimentelle Studien mit Aztreonam lassen nicht auf direkte oder indirekte schädigende

Wirkungen in Bezug auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oderpostnatale Entwicklung schließen.

Die Anwendung von Avibactam in Dosierungen von 300 und 1 000 mg/kg/Tag bei trächtigen

Kaninchen führte zu einem dosisabhängigen niedrigeren fetalen Gewicht und einer verzögerten

Knochenbildung, möglicherweise infolge maternaler Toxizität. Die Expositionshöhen im Plasma beider maternalen und fetalen Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effectlevel, NOAEL) (100 mg/kg/Tag) deuten auf einen mittleren bis geringen Sicherheitsabstand hin.

Bei Ratten wurden keine schädigenden Wirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder

Fertilität beobachtet. Nach der Verabreichung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und

Laktation wurde keine Wirkung auf das Überleben, Wachstum oder die Entwicklung der Jungtierefestgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 2,8-Fache oder mehr der humantherapeutischen

Exposition betrugen, trat bei weniger als 10 % der Rattenjungtiere eine Häufung einer Dilatation des

Nierenbeckens und der Harnleiter auf.

Arginin

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Pulver30 Monate.

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte innerhalb von 30 Minuten für die

Vorbereitung des Infusionsbeutels oder als Stammlösung für die geeignete ATM-AVI-Dosis für dieintravenöse Infusion verwendet werden.

Infusionsbeutel

Bei Zubereitung der intravenösen Lösung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder

Ringer-Laktat-Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen

Zubereitung für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei bis zu30 °C.

Bei Zubereitung der intravenösen Lösung mit Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung wurde diechemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei2 °C - 8 °C nachgewiesen, gefolgt von bis zu 6 Stunden bei bis zu 30 °C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn,

Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstatt. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Diese dürfen die oben angegebenen

Werte nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

30-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I), verschlossen mit einem Stopfen (Chlorbutylgummi) undeiner Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Kappe.

Das Arzneimittel ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Das Pulver muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das entstandene

Konzentrat muss daraufhin unmittelbar vor der Anwendung verdünnt werden. Die rekonstituierte

Lösung ist eine klare, farblose bis gelbe Lösung ohne sichtbare Partikel.

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zuberücksichtigen. Die Dosen müssen in einem Infusionsbeutel mit geeigneter Größe zubereitet werden.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu überprüfen.

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen

Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Emblaveo (Aztreonam/ Avibactam) ist ein Kombinationsarzneimittel. Jede Durchstechflasche enthält1,5 g Aztreonam und 0,5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 3:1.

Anweisungen für die Zubereitung von Dosen für Erwachsene in einem INFUSIONSBEUTEL:

HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung miteiner Endkonzentration von 1,5 - 40 mg/ml Aztreonam und 0,50 - 13,3 mg/ml Avibactam. Alle

Berechnungen sollten vor Beginn dieser Schritte abgeschlossen sein.

1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lösung (131,2 mg/ml Aztreonam und 43,7 mg/ml Avibactam)zu:a) Führen Sie die Kanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie 10 mlsteriles Wasser für Injektionszwecke.b) Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um eine klare,farblose bis gelbe Lösung ohne sichtbare Partikel zu erhalten.2. Bereiten Sie die endgültige Infusionslösung zu (die Endkonzentration muss 1,5 - 40 mg/ml

Aztreonam und 0,50 - 13,3 mg/ml Avibactam betragen):

Infusionsbeutel: Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrektberechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, dereines der folgenden Verdünnungsmittel enthält: Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

Injektionslösung , Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Lösung.

Siehe Tabelle 4 unten.

Tabelle 4. Zubereitung von Emblaveo-Dosen für Erwachsene in einem

INFUSIONSBEUTEL

Gesamtdosis (Aztreonam/ Aus der/den Endgültiges Volumen

Avibactam) Durchstechflasche(n) mit nach Verdünnung imrekonstituierter Lösung Infusionsbeutela,bzu entnehmendes

Volumen2 000 mg/667 mg 15,2 ml 50 ml bis 250 ml1 500 mg/500 mg 11,4 ml 50 ml bis 250 ml1 350 mg/450 mg 10,3 ml 50 ml bis 250 ml750 mg/250 mg 5,7 ml 50 ml bis 250 ml675 mg/225 mg 5,1 ml 50 ml bis 250 ml

Alle anderen Dosen Berechnung des Volumens Das Volumen (ml) variiert(in ml) basierend auf der basierend auf dererforderlichen Dosis: verfügbaren

Infusionsbeutelgröße und

Dosis (mg Aztreonam) ÷ der angestrebten131,2 mg/ml Aztreonam Endkonzentration(muss 1,5 - 40 mg/mloder Aztreonam und0,50 - 13,3 mg/ml

Dosis (mg Avibactam) ÷ Avibactam betragen).43,7 mg/ml Avibactama Auf die Endkonzentration von 1,5 - 40 mg/ml Aztreonam verdünnen (Endkonzentrationfür Avibactam von 0,50 - 13,3 mg/ml), um eine gebrauchsfertige Zubereitung mit einer

Stabilität von bis zu 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C zu erhalten, gefolgt von bis zu 12 Stundenbei bis zu 30 °C in Infusionsbeuteln, die Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösungoder Ringer-Laktat-Lösung enthalten.

b Auf die Endkonzentration von 1,5 - 40 mg/ml Aztreonam verdünnen (Endkonzentrationfür Avibactam von 0,50 - 13,3 mg/ml), um eine gebrauchsfertige Zubereitung mit einer

Stabilität von bis zu 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C zu erhalten, gefolgt von bis zu 6 Stundenbei bis zu 30 °C in Infusionsbeuteln, die Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösungenthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/24/1808/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.