ELUCIREM 0.5 mmol / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Elucirem 0,5 mmol/ml Injektionslösung

1 ml Lösung enthält 485,1 mg Gadopiclenol (entspricht 0,5 mmol Gadopiclenol und 78,6 mg

Gadolinium).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung

Mittlere Osmolalität bei 37 °C 850 mOsm/kg H2OpH-Wert 7,0-7,8

Viskosität bei 20 °C 12,5 mPa s

Viskosität bei 37 °C 7,7 mPa s

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Elucirem wird bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren für die kontrastverstärkte

Magnetresonanztomographie (MRT) angewendet, um Pathologien mit einer Störung der Blut-Hirn-

Schranke (BHS) und/oder Anomalien der Gefäße in folgenden Arealen besser erkennbar und sichtbar zumachen:

- Gehirn, Wirbelsäule und damit verbundene Gewebe des zentralen Nervensystems (ZNS);

- Leber, Niere, Bauchspeicheldrüse, Brust, Lunge, Prostata und Muskel-Skelett-System.

Es sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information notwendig ist und ohnekontrastverstärkte MRT nicht erhoben werden kann.

Dieses Arzneimittel darf nur von geschultem medizinischem Fachpersonal mit technischer Erfahrung inder Durchführung kontrastverstärkter MRTs mit Gadolinium angewendet werden.

Die empfohlene Dosis von Elucirem beträgt 0,1 ml/kg Körpergewicht (entspricht 0,05 mmol/kg

Körpergewicht), um für alle Indikationen diagnostisch adäquate Kontraste zu liefern.

Diese Dosis sollte basierend auf dem Körpergewicht des Patienten errechnet werden und die empfohlene

Dosis pro Kilogramm Körpergewicht (KG), die in diesem Abschnitt detailliert aufgelistet ist, nichtüberschreiten.

Tabelle 1 unten gibt das je nach KG anzuwendende Volumen an.

Tabelle 1: Je nach KG anzuwendendes Volumen Elucirem

Körpergewicht Volumen Menge

Kilogramm (kg) Milliliter (ml) Millimol (mmol)10 1 0,520 2 1,030 3 1,540 4 2,050 5 2,560 6 3,070 7 3,580 8 4,090 9 4,5100 10 5,0110 11 5,5120 12 6,0130 13 6,5140 14 7,0

Es wird keine Dosisanpassung für notwendig gehalten. Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrads ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Gadopiclenol sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) undbei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-

Abwägung angewendet werden und nur, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer

MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Falls die

Anwendung von Gadopiclenol notwendig ist, sollte die Dosis 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,05 mmol/kg

KG) nicht übersteigen. Während eines Scans sollte nicht mehr als eine Dosis angewendet werden. Dakeine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die Injektion von Gadopiclenol nichtwiederholt werden, es sei denn, der Abstand zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet. Vorsichtist geboten, insbesondere in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation (siehe oben'Nierenfunktionsstörungen“).

Kinder (ab 2 Jahren) und Jugendliche

Die empfohlene und maximale Dosis von Elucirem beträgt 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,05 mmol/kg KG)für alle Indikationen. Während einer Aufnahme sollte nicht mehr als eine Dosis angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elucirem bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Das Arzneimittel ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Die empfohlene Dosis wird intravenös als Bolusinjektion mit ca. 2 ml/s angewendet, gefolgt von einer

Spülung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung durch manuelle Injektion oder

Hochdruckinjektion.

Intravenöse Kontrastmittelgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen. Da die meisten

Nebenwirkungen erfahrungsgemäß innerhalb von Minuten nach der Anwendung auftreten, sollte der

Patient während und nach der Anwendung mindestens eine halbe Stunde lang beobachtet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Hinweise zum Arzneimittel vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Bei Kindern sollte Elucirem in Durchstechflaschen mit einer Einwegspritze verwendet werden. Das

Volumen der Spritze sollte an die zu injizierenden Menge angepasst sein, um eine höhere Genauigkeit beider Dosierung zu erreichen.

Bilderfassung

Je nach verwendeten Pulssequenzen und dem Protokoll für die Untersuchung kann eine kontrastverstärkte

MRT nach der Injektion beginnen. Eine optimale Signalverstärkung wird im Allgemeinen während derarteriellen Phase und innerhalb eines Zeitraums von etwa 15 Minuten nach der Injektion beobachtet. T1-gewichtete Sequenzen mit Längsrelaxationszeiten eignen sich besonders für kontrastverstärkte

Untersuchungen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gadopiclenol darf nicht intrathekal angewendet werden. Schwerwiegende, lebensbedrohliche undtödliche Fälle, überwiegend mit neurologischen Reaktionen (z. B. Koma, Enzephalopathie,

Krampfanfälle), wurden bei intrathekaler Anwendung von Gadolinium-basierten Kontrastmittelnberichtet.

Die für MRT-Untersuchungen üblichen Sicherheitsvorkehrungen sind zu ergreifen, wie z. B. der

Ausschluss von Patienten mit Herzschrittmachern, ferromagnetischen Gefäßclips, Infusionspumpen,

Nervenstimulatoren, Cochlearimplantaten oder bei Verdacht auf metallische Fremdkörper im Körper,insbesondere im Auge.

MRT-Bilder, die mit diesem Arzneimittel angefertigt wurden, sollten nur von medizinischem

Fachpersonal analysiert und interpretiert werden, das in der Auswertung von mit Gadolinium verstärkten

MRT-Bildern geschult ist.

Es liegen keine oder nur begrenzte klinische Daten zur Leistung von Gadopiclenol für ZNS-Bildgebungbei Patienten mit entzündlichen, infektiösen, Autoimmun- oder demyelinisierenden Erkrankungen (wie

Multiple Sklerose), Patienten mit akutem oder chronischem Infarkt oder Patienten mit intramedullären

Läsionen der Wirbelsäule vor.

Es gibt auch keine oder nur begrenzte klinische Daten zur Leistung von Gadopiclenol für die

Körperbildgebung bei Patienten mit entzündlichen, infektiösen und Autoimmunerkrankungen,einschließlich akuter/chronischer Pankreatitis, entzündlicher Darmerkrankungen, entzündlicher

Erkrankungen des Kopf- und Halsbereichs und Endometriose.

Möglichkeit der Überempfindlichkeit oder anaphylaktischer Reaktionen

- Wie auch bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln können Überempfindlichkeitsreaktionen(auch lebensbedrohliche) auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können entweder allergisch(schwerwiegende Formen werden als anaphylaktische Reaktionen bezeichnet) oder nicht allergischsein. Sie können entweder sofort nach der Injektion (innerhalb von 60 Minuten) oder verzögert (biszu 7 Tage später) auftreten. Anaphylaktische Reaktionen treten sofort auf und können tödlich sein.

Sie sind dosisunabhängig, können gleich nach der ersten Gabe des Arzneimittels auftreten und sindhäufig unvorhersehbar.

- Während der Untersuchung ist die Überwachung durch einen Arzt erforderlich. Wenn

Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Kontrastmittelgabe sofort abgebrochen undgegebenenfalls eine spezifische Therapie eingeleitet werden. Deshalb sollte während der ganzen

Untersuchung ein venöser Zugang bestehen. Um im Notfall unverzüglich Gegenmaßnahmentreffen zu können, sollten entsprechende Arzneimittel (z. B. Epinephrin und Antihistaminika), ein

Trachealtubus und ein Beatmungsgerät bereitgehalten werden.

- Das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion kann bei Patienten höher sein, bei denen früherschon einmal eine Reaktion auf gadoliniumhaltige Kontrastmittel aufgetreten ist oder die an

Asthma bronchiale oder einer Allergie leiden.

Nierenfunktionsstörung und nephrogene systemische Fibrose (NSF)

Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Gadopiclenol bei allen Patienten das Vorliegen einer

Nierenfunktionsstörung durch Labortests abzuklären.

Im Zusammenhang mit der Anwendung einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel wurde bei Patientenmit akuter oder chronischer schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) über einenephrogene systemische Fibrose (NSF) berichtet. Ein besonderes Risiko besteht bei Patienten, die sicheiner Lebertransplantation unterziehen, da die Inzidenz eines akuten Nierenversagens in dieser Gruppehoch ist. Da die Möglichkeit besteht, dass mit Gadopiclenol eine NSF auftritt, sollte es daher bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten in der perioperativen Phaseeiner Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur,wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkungnicht erhoben werden kann.

Eine Hämodialyse kurz nach der Anwendung von Elucirem kann nützlich sein, um Elucirem aus dem

Körper zu entfernen. Es gibt keine Hinweise dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Präventionoder Behandlung einer NSF bei nicht bereits dialysierten Patienten geeignet ist.

Da die renale Clearance von Gadopiclenol bei älteren Menschen beeinträchtigt sein kann, ist es besonderswichtig, Patienten ab 65 Jahren bezüglich einer Nierenfunktionsstörung zu überprüfen. Bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Wie auch bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist bei Patienten mit gesenkter Schwelle für

Anfälle besondere Vorsicht geboten. Alle Geräte und Arzneimittel, die notwendig sind, um während der

MRT-Untersuchung auftretenden Krämpfen entgegenzuwirken, müssen im Voraus bereitgelegt werden.

Paravasation

Während der Anwendung ist Vorsicht geboten, um Paravasation zu vermeiden. Im Falle einer

Paravasation muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Im Falle lokaler Reaktionen sollte eine

Bewertung und Behandlung nach Bedarf erfolgen.

Herz-Kreislauf-Erkrankung

Bei Patienten mit schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung sollte Gadopiclenol nur nach sorgfältiger Nutzen-

Risiko-Abwägung angewendet werden, da bisher keine Daten vorliegen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 15 ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die zu berücksichtigen sind

Betablocker, vasoaktive Substanzen, Inhibitoren des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE-

Hemmer) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verringern die Wirksamkeit der Mechanismen derkardiovaskulären Kompensation bei Blutdruckstörungen. Der Arzt muss vor der Injektion von

Gadopiclenol die mögliche gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel abklären.

Die Erfahrungen mit der Anwendung von Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln, einschließlich

Gadopiclenol, bei Schwangeren sind begrenzt. Gadolinium ist plazentagängig. Es ist nicht bekannt, obeine Gadolinium-Exposition mit gesundheitsschädlichen Auswirkungen auf den Fötus verbunden ist.

Tierexperimentelle Studien zeigten einen geringen Plazentatransfer und ergaben keine Hinweise aufdirekte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hin(siehe Abschnitt 5.3). Elucirem sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es seidenn, dass eine Anwendung von Gadopiclenol aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Gadolinium-haltige Kontrastmittel werden in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Bei klinischen Dosierungen sind wegen der geringen in die Muttermilch ausgeschiedenen Menge und derschwachen Resorption aus dem Darmtrakt keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Ob das

Stillen fortgesetzt oder nach Verabreichung von Elucirem für 24 Stunden unterbrochen wird, sollten der

Arzt und die stillende Mutter entscheiden.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Elucirem hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schmerzen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Übelkeit,

Kältegefühl an der Injektionsstelle, Müdigkeit und Durchfall.

Tabelle 2 unten zeigt Nebenwirkungen basierend auf klinischen Studien mit 1047 Patienten, denen

Gadopiclenol im Bereich von 0,05 ml/kg KG (entspricht 0,025 mmol/kg KG) bis 0,6 ml/kg KG(entspricht 0,3 mmol/kg KG) verabreicht wurde.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Verwendung derfolgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2: Gemeldete Nebenwirkungen nach Anwendung von Gadopiclenol

Systemorganklasse Häufigkeit

Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des

Immunsystems - Überempfindlichkeit*

Erkrankungen des

Nervensystems Kopfschmerzen Dysgeusie

Erkrankungen des Durchfall, Übelkeit,

Gastrointestinaltrakts - Bauchschmerzen, Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Reaktionen an der

Injektionsstelle** Müdigkeit, Hitzegefühl

Verabreichungsort

* Einschließlich sofortiger (allergischer Dermatitis, Erythem, Dyspnoe, Dysphonie, Engegefühl im Hals,

Rachenreizung, orale Parästhesie und Flush) und verzögerten Reaktionen (periorbitale Ödeme,

Schwellungen, Hautausschlag und Pruritus).

** Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle gehören: Schmerzen an der Injektionsstelle, Ödeme an der

Injektionsstelle, Kältegefühl an der Injektionsstelle, Wärmegefühl an der Injektionsstelle, Hämatom ander Injektionsstelle und Erythem an der Injektionsstelle.

Zu den unmittelbaren Reaktionen zählen ein oder mehrere Wirkungen, die gleichzeitig oder nacheinanderauftreten und bei denen es sich meist um Haut-, Atemwegs- und/oder Gefäßreaktionen handelt. Jedes

Zeichen kann ein Warnsignal eines beginnenden Schocks sein und in sehr seltenen Fällen zum Todeführen.

Nephrogene systemische Fibrose (NSF)

Es wurde über Einzelfälle einer NSF bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Kinder (ab 2 Jahren) und Jugendliche

Insgesamt wurden 80 pädiatrische Patienten ab 2 Jahren in die klinische Prüfung eingeschlossen.

Im Vergleich zu Erwachsenen gab das Sicherheitsprofil von Gadopiclenol in dieser Population keinen

Anlass zu besonderen Sicherheitsbedenken.

Insgesamt traten 31 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (Treatment Emergent Adverse Events,

TEAEs) während und/oder nach der Anwendung von Gadopiclenol bei 14 Patienten (17,5 %) auf. Zwölf

TEAEs wurden in der ZNS-Kohorte (die Gruppe von Patienten, bei denen das ZNS untersucht wurde)und 2 in der Körperkohorte (die Gruppe von Patienten, bei denen verschiedene Organe untersuchtwurden) berichtet.

Unter diesen TEAEs wurde 1 Ereignis bei 1 Patient (1,25 %) aus der ZNS-Kohorte als mit Gadopiclenolin Zusammenhang stehend angesehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximale tägliche Einzeldosis, die am Menschen getestet wurde, betrug 0,6 ml/kg KG (entspricht0,3 mmol/kg KG), was dem 6-Fachen der empfohlenen Dosis entspricht.

Bisher wurden keine Anzeichen einer Intoxikation bei Überdosierung gemeldet.

Gadopiclenol kann durch Hämodialyse entfernt werden. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine

Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Paramagnetische Kontrastmittel, ATC-Code: V08CA12.

Gadopiclenol ist ein paramagnetisches Mittel für die Magnetresonanztomographie (MRT).

Der kontrastfördernde Effekt wird durch Gadopiclenol vermittelt, einen makrozyklischen nichtionischen

Komplex von Gadolinium, dem aktiven Anteil, der die Relaxationsgeschwindigkeiten von

Wasserprotonen in seiner Nähe im Körper erhöht, was zu einer Erhöhung der Signalintensität (Helligkeit)von Geweben führt.

Bei der Platzierung in einem Magnetfeld (Patient im MRT-Gerät) verkürzt Gadopiclenol die

Relaxationszeiten T1 und T2 im Zielgewebe. Das Ausmaß, in dem ein Kontrastmittel die Relaxationsratevon Gewebewasser (1/T1 oder 1/T2) beeinflussen kann, wird als Relaxivität bezeichnet (r1 oder r2).

Gadopiclenol weist aufgrund seiner chemischen Struktur eine hohe Relaxivität in Wasser (siehe

Tabelle 3) auf, da es zwei Wassermoleküle austauschen kann, die mit dem Gadolinium verbunden sind,um die Koordinationszahl zusätzlich zu den vier Stickstoffatomen und den drei Sauerstoffatomen der

Carboxylat-Funktionen des Gadopiclenolchelats zu vervollständigen. Dies erklärt, warum Gadopiclenol,verabreicht in der halben Dosis Gadolinium im Vergleich zu anderen unspezifischen gadoliniumhaltigen

Kontrastmitteln, die gleiche Kontrastverstärkung hervorrufen kann.

Tabelle 3: Relaxivität bei 37 °C für Gadopiclenol

R1 (mmol-1.l.s-1) R2 (mmol-1.l.s-1)

Magnetisches Feld 0,47 T 1,5 T 3 T 0,47 T 1,5 T 3 T

Relaxivität in Wasser 12,5 12,2 11,3 14,6 15,0 13,5

Relaxivität im biologischen Medium 13,2 12,8 11,6 15,1 15,1 14,7

Zwei zulassungsrelevante Studien umfassten erwachsene Patienten, die sich einer MRT mit Gadopiclenolin der Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,05 mmol/kg KG) und einer MRT mit Gadobutrol in der

Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,1 mmol/kg KG) unterzogen. Eine Studie (Studie 1; PICTURE)umfasste 256 Patienten mit bekannten oder stark vermuteten ZNS-Läsionen mit fokalen Bereichengestörter BHS (z. B. primäre und sekundäre Tumoren). Die Mehrzahl der Patienten (72 %) stellte sich mit

Hirntumoren vor, 20 % hatten Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen und 8 % andere Pathologien.

Die andere Studie (Studie 2; PROMISE) umfasste 304 Patienten mit bekannten oder vermuteten

Anomalien oder Läsionen in anderen Körperregionen (8 % im Kopf- und Halsbereich, 28 % im Thorax,35 % im Abdomen, 22 % im Becken und 7 % im Muskel-Skelett-System). Beide basierten auf den

Ergebnissen eines früheren bildgebenden Verfahrens wie CT oder MRT. Die häufigsten Pathologienwaren Brusttumore (23 %) und Lebertumore (21 %).

Der primäre Endpunkt war die Beurteilung der Läsionsvisualisierung auf der Grundlage von 3 Co-

Kriterien (Abgrenzung, interne Morphologie und Grad der Kontrastverstärkung) durch drei unabhängigeverblindete Leser Befunder anhand einer 4-Punkte-Skala. Der Mittelwert der Scores für jedes der 3 Co-

Kriterien zur Visualisierung von Läsionen wurde als Summe der Scores für bis zu 3 der repräsentativsten

Läsionen berechnet, geteilt durch die Anzahl der Läsionen.

Beide Studien zeigten:

- Überlegenheit der kombinierten unverstärkten/kontrastverstärkten MRT (Paired) mit Gadopiclenolim Vergleich zur nicht verstärkten MRT (Pre) für alle 3 Kriterien der Läsionsvisualisierung(p < 0,0001 für alle drei Leser, gepaarte t-Tests an übereinstimmenden Läsionen).

- Nichtunterlegenheit von Gadopiclenol in der Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,05 mmol/kg

KG) gegenüber Gadobutrol in der Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,1 mmol/kg KG)(p < 0,0001 für alle drei Leser, gepaarte t-Tests an übereinstimmenden Läsionen).

Die gepoolte Analyse des primären Ergebnisses aller drei Leser und für jedes Kriterium der

Läsionsvisualisierung zeigte auch die Nichtunterlegenheit von Gadopiclenol in der Dosierung0,05 mmol/kg gegenüber Gadobutrol in der Dosierung 0,1 mmol/kg in beiden Studien. Siehe hierzu

Tabelle 4 unten.

Tabelle 4: Läsionsvisualisierung - Off-Site-Messwerte - Vollständiger Analysesatz

Anz. KQ-Mittelwert (SF)95 %-KI-

Patienten p-Wert

Gadopiclenol Gadobutrol Differenz Differenz

Studie 1 (PICTURE)

Abgrenzung 239 3,83 (0,02) 3,82 (0,02) 0,01 (0,02) (-0,02; 0,05) 0,5025

Innere Morphologie 239 3,83 (0,02) 3,81 (0,02) 0,02 (0,02) (-0,01; 0,05) 0,2006

Grad der

Kontrastverstärkung 239 3,73 (0,03) 3,68 (0,03) 0,05 (0,02) (0,01; 0,09) 0,0172

Studie 2 (PROMISE)

Abgrenzung 273 3,60 (0,03) 3,60 (0,03) -0,00 (0,02) (-0,05; 0,04) 0,8987

Innere Morphologie 273 3,75 (0,02) 3,76 (0,02) -0,01 (0,02) (-0,05; 0,03) 0,6822

Grad der

Kontrastverstärkung 273 3,30 (0,04) 3,29 (0,04) 0,01 (0,03) (-0,05; 0,07) 0,8546

KI: Konfidenzintervall; KQ: Kleinste Quadrate ; SF: Standardfehler.

Zu den bewerteten sekundären Kriterien gehörten quantitative Beurteilungen (Kontrast-Rausch-

Verhältnis, Läsion-Hirn (Hintergrund)-Verhältnis und Prozentsatz der Läsionsverstärkung), allgemeine

Befundungspräferenz und Auswirkungen auf das Patientenmanagement.

In Studie 1 waren das Läsion-Hirn-Verhältnis und der Prozentsatz der Läsionsverstärkung bei

Gadopiclenol in der Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,05 mmol/kg KG) im Vergleich zu Gadobutrolin der Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,1 mmol/kg KG) für alle 3 Leser statistisch signifikant höher.

Das Kontrast-Rausch-Verhältnis war bei 2 Lesern statistisch signifikant höher. In Studie 2 war der

Prozentsatz der Läsionsverstärkung bei Gadopiclenol in der Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,05mmol/kg KG) signifikant höher im Vergleich zu Gadobutrol in der Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht0,1 mmol/kg KG) und es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied beim Läsion-Hintergrund-

Verhältnis beobachtet.

Die Parameter der Läsionsvisualisierung (z. B. co-primäre Endpunkte und quantitative Beurteilungen wie

Kontrast-Rausch-Verhältnis, Läsion-Hirn (Hintergrund)-Verhältnis und Prozentsatz der

Läsionsverstärkung) wurden bei allen durch die verblindeten Leser identifizierten Läsionen, unabhängigvon deren Größe, bei nicht mehr als 86 % der Patienten in der ZNS-Studie und bei nicht mehr als 81 %der Patienten in der Körperstudie mit maximal 3 Läsionen beurteilt. Bei den übrigen Patienten mitmaximal 3 sichtbaren Läsionen wurde eine Teilmenge der 3 repräsentativsten Läsionen zur Beurteilungder co-primären Endpunkte ausgewählt. Daher wurden bei diesen Patienten keine zusätzlichen Läsionenbeurteilt. Folglich kann die technische Leistungsfähigkeit der Läsionsvisualisierung bezüglich beider

Kontrastmittel für diese nicht-ausgewählten Läsionen nicht extrapoliert werden.

Die allgemeine diagnostische Präferenz wurde mit einer globalen Matched-Pairs-Technik (Beurteilen von

Bildern beider MRTs nebeneinander) von drei weiteren verblindeten Lesern in jeder Studie beurteilt. Die

Ergebnisse sind in Tabelle 5 unten zusammengefasst. In Studie 1 gaben die Befunder in der Mehrheit eine

Präferenz für mit Gadopiclenol aufgenommene Bilder an. In Studie 2 gaben die Leser in der Mehrheitkeine Befundungspräferenz für mit Gadopiclenol oder Gadobutrol aufgenommene Bilder an.

Tabelle 5: Ergebnisse zur allgemeinen Befundungspräferenz für Studie 1 (CNS) und Studie 2(Körper)

Befunder N Gadopiclenol Keine Gadobutrol p-bevorzugt Präferenz bevorzugt Wert*

Studie 1 (ZNS) 4 241 108 (44,8 %) 98 (40,7 %) 35 (14,5 %) ≤ 0,00015 241 131 (54,4 %) 52 (21,6 %) 58 (24,1 %) ≤ 0,00016 241 138 (57,3 %) 56 (23,2 %) 47 (19,5 %) ≤ 0,0001

Studie 2 4 276 36 (13,0 %) 216 (78,3 %) 24 (8,7 %) 0,1223(Körper) 5 276 40 (14,5 %) 206 (74,6 %) 30 (10,9 %) 0,23466 276 33 (12,0 %) 228 (82,6 %) 15 (5,4 %) 0,0079

* Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test.

Nach Gabe von Gadopiclenol in der Dosierung 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,05 mmol/kg KG) wurde eine

Änderung des Behandlungsplans bei 23,3 % bzw. 30,1 % der Patienten in Studie 1 bzw. Studie 2berichtet.

Die Analyse nach Untergruppen ergab in Studie 1, dass der Behandlungsplan bei 64 % der 22 Patienten,bei denen der Prüfarzt der Ansicht war, dass die Diagnose bei einer MRT ohne Kontrast nicht beurteilbarwar (oder der Grad des Gliatumors nicht bestimmt werden konnte), geändert werden konnte. Ebenfallsgeändert werden konnte er für 28 % der 81 Patienten mit maligner Diagnose und etwa 12 % der111 Patienten mit nichtmalignen Diagnosen.

In Studie 2 konnte der Behandlungsplan nach einer MRT mit Gadopiclenol bei 41 % der 22 Patienten,deren Diagnose bei nicht verstärkter MRT nicht beurteilbar war, sowie bei 32 % der 165 Patienten mitmaligner Diagnose und 14 % der 64 Patienten mit nichtmaligner Diagnose geändert werden.

Eine nachträgliche Bildinterpretation aller Scans beider Zulassungsstudien auf ZNS- und

Körperindikationen wurde vollständig verblindet, ungepaart und randomisiert durchgeführt. Hierbeiwurde auf Läsions- und Patientenebene eine hohe Übereinstimmung in Bezug auf die Nachweisbarkeitvon Läsionen zwischen 0,05 mmol/kg Gadopiclenol und 0,1 mmol/kg Gadobutrol festgestellt. Die

Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Übereinstimmung in Bezug auf die Nachweisbarkeit von Läsionen zwischen0, 05 mmol/kg Gadopiclenol und 0,1 mmol/kg Gadobutrol

Perfekte Übereinstimmung auf Perfekte Übereinstimmung auf

Läsionsebene* Patientenebene*

Studie 1 (ZNS) 88,0 % bis 89,8 % 84,3 % bis 86,0 %

Studie 2 (Körper) gesamt 92,3 % bis 95,5 % 81,3 % bis 85,0 %

Kopf- & Halsbereich 89,5 % bis 100 % 70,6 % bis 94,1 %

Brustkorb 88,3 % bis 93,2 % 69,8 % bis 73,2 %

Becken 91,7 % bis 100 % 87,5 % bis 94,6 %

Bauchraum 94,6 % bis 95,2 % 84,0 % bis 87,2 %

Bewegungsapparat 100 % 100 %

*Wertebereich gemäß Befunder (3 Befunder pro Bereich)

Eine explorative Studie (Studie 3) mit einer Einzeldosis Gadopiclenol von 0,1 ml/kg KG (entspricht0,05 mmol/kg KG) umfasste 80 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren. Bei 60 von ihnenwurde eine MRT des ZNS und bei 20 eine MRT des Körpers durchgeführt.

Die diagnostische Wirksamkeit wurde untersucht und es gab keinen Unterschied in den pädiatrischen

Altersgruppen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Elucirem eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Erkennung und Darstellung von Störungen oder Läsionen mit vermuteten Anomalien der Gefäße inverschiedenen Körperregionen zu Diagnosezwecken gewährt (siehe 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die absolute Bioverfügbarkeit von Gadopiclenol (bei Menschen) beträgt 100 %, da es nur intravenösangewendet wird.

Nach einer intravenösen Dosis von 0,1 bis 0,2 ml/kg KG (entspricht 0,05 bzw. 0,1 mmol/kg KG) betrugdie Cmax 525 ± 70 µg/ml bzw. 992 ± 233 µg/ml.

Nach einer Dosis von 0,2 ml/kg KG (entspricht 0,1 mmol/kg KG) erhöhte sich die Cmax bei Patienten mitleichter, mittlerer und schwerer Nierenschädigung um das 1,1-Fache, das 1,1-Fache bzw. das 1,4-Facheund AUCinf um das 1,5-Fache, 2,5-Fache bzw. das 8,7-Fache.

Basierend auf den Ergebnissen pharmakokinetischer Populationssimulationen wird darüber hinauserwartet, dass der Anstieg von Cmax und AUCinf bei einer Dosis von 0,1 ml/kg KG (entspricht0,05 mmol/kg KG) vergleichbar ist.

Nach intravenöser Anwendung wird Gadopiclenol schnell in die extrazellulären Flüssigkeiten verteilt.

Nach einer Dosis von 0,1 ml/kg KG (entspricht 0,05 mmol/kg KG) betrug das Verteilungsvolumen Vd12,9 ± 1,7 l.

Die In-vitro-Bindung von 153Gd-Gadopiclenol an humane Plasmaproteine ist vernachlässigbar undunabhängig von der Gadopiclenol-Konzentration, da 153Gd-Gadopiclenol zu 0,0-1,8 % an menschliche

Plasmaproteine und zu 0,0-0,1 % an menschliche rote Blutkörperchen gebunden wurde.

Gadopiclenol wird nicht verstoffwechselt.

Der Mangel an Verstoffwechselung wird durch In-vitro-Daten unter Verwendung gepoolter humaner

Lebermikrosomen bestätigt, die mit 153Gd-Gadopiclenol inkubiert wurden. Nach 120 Minuten blieben≥ 95 % des 153Gd-Gadopiclenol unverändert. Die Ergebnisse waren vergleichbar, wenn durch Hitzeinaktivierte gepoolte humane Lebermikrosomen (Negativkontrollen) mit 153Gd-Gadopiclenol inkubiertwurden, was darauf hindeutet, dass 153Gd-Gadopiclenol nicht verstoffwechselt wird.

Gadopiclenol wird durch glomeruläre Filtration rasch in unveränderter Form über die Nierenausgeschieden. Nach einer Dosis von 0,1 bis 0,2 ml/kg KG (entspricht 0,05 bzw. 0,1 mmol/kg KG) betrugdie mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit (t1/2) bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion1,5 bzw. 1,7 Stunden und die Clearance 100 ± 10 ml/min bzw. 96 ± 12 ml/min. Die Ausscheidung im

Urin ist der Hauptweg der Elimination von Gadopiclenol. Unabhängig von der angewendeten Dosis sindnach 48 Stunden etwa 98 % der Dosis über den Urin ausgeschieden.

Das pharmakokinetische Profil von Gadopiclenol ist im untersuchten Dosisbereich (0,05 bis 0,6 ml/kg

KG entsprechend 0,025 bis 0,3 mmol/kg KG) linear, ohne Unterschied zwischen Männern und Frauen.

Die mittlere maximale Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUCinf) stiegen proportionalzur Dosis an.

Eine Phase-II-Studie (Studie 3) mit einer Einzeldosis Gadopiclenol bei 0,1 ml/kg KG (entspricht0,05 mmol/kg KG) wurde durchgeführt und umfasste 60 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis17 Jahren, an denen eine MRT des ZNS durchgeführt wurde.

Die individuellen Parameter, die anhand des pharmakokinetischen Modells der Population vorhergesagtund nach BW normalisiert wurden, waren bei Erwachsenen und Kindern ähnlich. Die terminale

Halbwertszeit betrug 1,77 Stunden für die Altersgruppe 12-17 Jahre, 1,48 Stunden für die Altersgruppe7-11 Jahre und 1,29 Stunden für die Altersgruppe 2-6 Jahre. Die mediane Clearance lag zwischen0,08 l/h/kg (für die Altersgruppe 12-17 Jahre) und 0,12 l/h/kg (für Altersgruppe 2-11 Jahre).

Die Pharmakokinetik von Gadopiclenol bei Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren ist mit der

Pharmakokinetik bei Erwachsenen vergleichbar.

Nierenfunktionsstörung und Dialysierbarkeit

Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert undsteigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit leichter (60 ≤ eGFR < 90 ml/min),moderater (30 ≤ eGFR < 60 ml/min) und schwerer (15 ≤ eGFR < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörungbetrug die mittlere t1/2 3,3, 3,8 bzw. 11,7 Stunden und die Clearance 1,02, 0,62 bzw. 0,17 ml/min/kg.

Nach einer Dosis von 0,2 ml/kg KG (entspricht 0,1 mmol/kg KG) erhöhte sich die Cmax bei Patienten mitleichter, mittlerer und schwerer Nierenschädigung um das 1,1-Fache, das 1,1-Fache bzw. das 1,4-Facheund AUCinf um das 1,5-Fache, 2,5-Fache bzw. das 8,7-Fache.

Basierend auf den Ergebnissen pharmakokinetischer Populationssimulationen wird darüber hinauserwartet, dass der Anstieg von Cmax und AUCinf bei einer Dosis von 0,1 ml/kg KG (entspricht0,05 mmol/kg KG) vergleichbar ist.

Die Ausscheidung über den Urin verzögert sich mit dem Fortschreiten der Nierenfunktionseinschränkung.

Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung wurde innerhalb von 48 Stunden mehrals 90 % der angewendeten Dosis im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion wurden innerhalb von 5 Tagen ca. 84 % der angewendeten Dosis im Urinwiedergefunden.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End Stage Renal Disease, ESRD) entfernte eine 4-stündige Hämodialyse Gadopiclenol effektiv aus dem Plasma, da der prozentuale Anteil der

Blutkonzentrationen am Ende der ersten Hämodialysebehandlung 95 bis 98 % betrug.

Die Wirkung des Gewichts wurde mit pharmakokinetischen Populationssimulationen von Patienten miteinem Körpergewicht von 40 kg bis 150 kg untersucht, die eine Gadopiclenol-Dosis von 0,1 ml/kg KGerhielten (entspricht 0,05 mmol/kg KG). Das Verhältnis der medianen AUCinf von Gadopiclenol zwischeneinem typischen gesunden Probanden von 70 kg und Probanden mit einem Gewicht von 40 kg und 150 kgbetrug 0,86 bzw. 2,06. Das Verhältnis der Plasmakonzentrationen 10, 20 und 30 Minuten nach der

Anwendung zwischen einem typischen gesunden Probanden von 70 kg und Probanden mit einem

Gewicht von 40 kg und 150 kg lag zwischen 0,93 und 1,26.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tierexperimentelle Studien zur juvenilen Toxizität ergaben keine relevanten Erkenntnisse.

2,2',2'',2'''-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetrayl)tetraessigsäure

Trometamol

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln vermischt werden.

3 Jahre.

Für Durchstechflaschen:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei bis zu 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungenvor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Öffnung erfolgte unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen.

Für Durchstechflaschen:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Für Fertigspritzen:

Nicht einfrieren.

3 ml Injektionslösung in einer 10-ml-Durchstechflasche (Glastyp I) mit Elastomerstopfen in der

Packungsgröße 1.

7,5 ml Injektionslösung in einer 10-ml-Durchstechflasche (Glastyp I) mit Elastomerstopfen in den

Packungsgrößen von 1 oder 25.

10 ml Injektionslösung in einer 10-ml-Durchstechflasche (Glastyp I) mit Elastomerstopfen in den

Packungsgrößen von 1 oder 25.

15 ml Injektionslösung in einer 20-ml-Durchstechflasche (Glastyp I) mit Elastomerstopfen in den

Packungsgrößen von 1 oder 25.

30 ml Injektionslösung in einer 50-ml-Durchstechflasche (Glastyp I) mit Elastomerstopfen in der

Packungsgröße 1.

50 ml Injektionslösung in einer 50-ml-Durchstechflasche (Glastyp I) mit Elastomerstopfen in der

Packungsgröße 1.

100 ml Injektionslösung in einer 100-ml-Durchstechflasche (Glastyp I) mit Elastomerstopfen in der

Packungsgröße 1.

7,5 ml, 10 ml oder 15 ml Injektionslösung in einer 15-ml-Fertigspritze aus Kunststoff (Polypropylen),graduiert in 0,5 ml-Schritten, ohne Nadel, mit einem Kolbenstopfen aus Elastomer (Brombutyl) und miteiner Verschlussschutzkappe aus Elastomer (Brombutyl). Packung mit einer oder Mehrfachpackung mit10 (10 Packungen à 1) Fertigspritzen.

7,5 ml, 10 ml oder 15 ml Injektionslösung in einer 15-ml-Fertigspritze aus Kunststoff (Polypropylen),graduiert in 0,5 ml-Schritten, mit einem Kolbenstopfen aus Elastomer (Brombutyl) und einer Kappe aus

Elastomer (Brombutyl) sowie einem Infusionsset für die manuelle Injektion (eine Zuleitung und ein

Katheter) in der Packungsgröße 1.

7,5 ml, 10 ml oder 15 ml Injektionslösung in einer 15-ml-Fertigspritze aus Kunststoff (Polypropylen),graduiert in 0,5 ml-Schritten, mit einem Kolbenstopfen aus Elastomer (Brombutyl) und einer Kappe aus

Elastomer (Brombutyl) sowie einem Infusionsset für den Optistar Elite Injektor (eine Zuleitung, ein

Katheter und eine leere 60-ml-Kunststoffspritze) in der Packungsgröße 1.

7,5 ml, 10 ml oder 15 ml Injektionslösung in einer 15-ml-Fertigspritze aus Kunststoff (Polypropylen),graduiert in 0,5 ml-Schritten, mit einem Kolbenstopfen aus Elastomer (Brombutyl) und einer Kappe aus

Elastomer (Brombutyl) sowie einem Infusionsset für den Medrad Spectris Solaris EP Injektor (eine

Zuleitung, ein Katheter und eine leere 115-ml-Kunststoffspritze) in der Packungsgröße 1.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwenden, wenn die Verpackung des Arzneimittels geöffnet oder beschädigt ist.

Die Injektionslösung sollte vor der Anwendung visuell überprüft werden.

Lösung mit sichtbaren Anzeichen von Beschädigung (wie Partikel in der Lösung, Risse in der

Durchstechflasche) darf nicht verwendet werden.

Befolgen Sie vor und während der Anwendung des Produkts die Regeln für Sicherheit, Hygiene und

Asepsis.

Für Durchstechflaschen:

Der Stopfen der Durchstechflasche sollte nur einmal durchstochen werden.

Für Fertigspritzen:

Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn es Anzeichen von Undichtigkeit gibt.

Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Versuchen Sie nicht, die

Einwegfertigspritze wiederzuverwenden, selbst wenn sie gereinigt oder sterilisiert wurde.

Schrauben Sie die Schubstange in den Spritzenkolben. Es ist wichtig, die Schubstange eine weitere½ Umdrehung zu drehen und zu drücken, damit sich der Kolben frei bewegen kann.

Entfernen Sie vor der Verwendung der Fertigspritze die Kappe an der Spitze durch Drehen.

Die Anschlüsse sind mit einem Luer-System 6 % kompatibel.

Alle Luer-Verbindungen sollten vorsichtig von Hand und nicht zu fest zusammengeschraubt werden, umeine sichere Verbindung herzustellen und Schäden am Gerät zu vermeiden.

Vor dem Anschluss an den Patienten die intravenöse Leitung vollständig füllen und darauf achten, dasskeine Luft vorhanden ist: Halten Sie die Spritze aufrecht und drücken Sie den Kolben nach vorne, bis diegesamte Luft entfernt ist und entweder Flüssigkeit an der Nadelspitze erscheint oder der Schlauch gefülltist.

Die Genauigkeit des Dosisvolumens wurde überprüft und entspricht ISO 7886-1.

Die abgegebene Dosisgenauigkeit für 15-ml-Spritzen mit 0,5-ml-Graduierung hängt vom injizierten

Volumen ab. Bei einem Volumenbereich von 5 bis 15 ml kann sie bis zu ± 0,6 ml variieren.

Bei Verwendung mit einem Injektor muss die Gebrauchsanweisung des Injektors befolgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel ist am Ende der Untersuchung zu verwerfen.

Das Abziehetikett zur Rückverfolgung auf der Durchstechflasche oder den Fertigspritzen ist in die

Patientenakte zu kleben, um genaue Dokumentation des verwendeten Gadolinium-haltigen

Kontrastmittels sicherzustellen. Die verwendete Dosis ist ebenfalls anzugeben. Werden elektronische

Patientenakten genutzt, sind der Produktname, die Chargennummer und die Dosis entsprechendeinzutragen.

Nicht verwendete Anteile und Abfallmaterialien, die aus der Entsorgung stammen, und Gegenstände, diebei der Anwendung dieses Arzneimittels mit einem automatischen Verabreichungssystem in Kontakt mitdem Arzneimittel kommen, sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Guerbet15 Rue des Vanesses93420 Villepinte

Frankreich

EU/1/23/1772/001-025

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.