ELEBRATO ELLIPTA 92mcg / 55mcg / 22mcg einzeldosis-inhalationspulver merkblatt medikamente

Elebrato Ellipta 92 Mikrogramm/55 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur

Inhalation

Jede einzelne Inhalation enthält eine abgegebene Dosis (die aus dem Mundstück abgegebene Dosis)von 92 Mikrogramm Fluticasonfuroat, 65 Mikrogramm Umeclidiniumbromid (entsprechend55 Mikrogramm Umeclidinium) und 22 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Dies entspricht einerabgemessenen Dosis von 100 Mikrogramm Fluticasonfuroat, 74,2 Mikrogramm Umeclidiniumbromid,entsprechend 62,5 Mikrogramm Umeclidinium, und 25 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat).

Jede abgegebene Dosis enthält etwa 25 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation (Pulver zur Inhalation)

Weißes Pulver in einem hellgrauen Inhalator (Ellipta) mit einer beigen Schutzkappe über dem

Mundstück und einem Zählwerk.

Elebrato Ellipta ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bisschwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit einer Kombination aus eineminhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen Beta2-Agonisten oder mit einer Kombination auseinem langwirksamen Beta2-Agonisten und einem langwirksamen Muscarinrezeptor-Antagonistennicht ausreichend eingestellt sind (zu den Wirkungen hinsichtlich Symptomkontrolle und Vermeidungvon Exazerbationen siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis und Höchstdosis ist eine Inhalation einmal täglich, jeweils zur gleichen

Tageszeit.

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, ist die nächste Dosis am nächsten Tag zur üblichen Zeit zuinhalieren.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der

Leberfunktion sollte die Anwendung von Elebrato Ellipta mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Elebrato Ellipta bei Kindern und

Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

Ausschließlich zur Inhalation.

Hinweise für die Anwendung:

Die folgende Anleitung für den Inhalator mit 30 Dosen (Bedarf für 30 Tage) gilt auch für den

Inhalator mit 14 Dosen (Bedarf für 14 Tage).

a) Vorbereitung einer Dosis

Öffnen Sie die Schutzkappe erst, wenn Sie für die Inhalation einer Dosis bereit sind. Schütteln Sieden Inhalator jetzt nicht.

Schieben Sie die Schutzkappe herunter, bis ein 'Klicken“ zu hören ist. Das Arzneimittel ist jetzt zum

Inhalieren bereit.

Zur Bestätigung zählt das Zählwerk um 1 herunter. Wenn das Zählwerk nicht herunterzählt, obwohldas 'Klicken“ zu hören ist, gibt der Inhalator keine Dosis ab. In diesem Fall ist der Inhalator in die

Apotheke zurückzubringen und dort um Rat zu fragen.

b) Wie das Arzneimittel zu inhalieren ist

Der Inhalator ist vom Mund entfernt zu halten und es ist so weit wie möglich auszuatmen. Dabei darfaber nicht in den Inhalator hinein geatmet werden.

Das Mundstück ist zwischen die Lippen zu nehmen und dann fest mit den Lippen zu umschließen.

Während der Anwendung dürfen die Lüftungsschlitze nicht mit den Fingern blockiert werden.

* Atmen Sie in einem langen, gleichmäßigen und tiefen Atemzug ein. Der Atem ist so lange wiemöglich anzuhalten (mindestens 3-4 Sekunden).

* Nehmen Sie den Inhalator vom Mund.

* Atmen Sie langsam und ruhig aus.

Möglicherweise kann das Arzneimittel weder geschmeckt noch gefühlt werden, auch wenn der

Inhalator richtig angewendet wurde.

Das Mundstück des Inhalators kann unter Verwendung eines trockenen Tuchs vor dem Schließen der

Schutzkappe gereinigt werden.

c) Schließen Sie den Inhalator und spülen Sie den Mund aus

Schieben Sie die Schutzkappe vollständig nach oben, um das Mundstück abzudecken.

Spülen Sie Ihren Mund mit Wasser aus, nachdem Sie den Inhalator angewendet haben. Schlucken Siedas Wasser nicht.

Dadurch wird die Gefahr verringert, dass als Nebenwirkung ein wunder Mund oder Rachen auftritt.

Weitere Hinweise zur Bedienung des Geräts, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Asthma

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma nicht angewendet werden, da es bei dieser

Patientenpopulation nicht untersucht wurde.

Nicht zur Anwendung im Akutfall

Es liegen keine klinischen Daten vor, die die Anwendung von Elebrato Ellipta zur Behandlung vonakuten Episoden eines Bronchospasmus oder zur Behandlung einer akuten COPD-Exazerbation (d. h.

als Notfallmedikation) stützen.

Verschlechterung der Erkrankung

Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung kann ein

Anzeichen für eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle sein. Bei einer Verschlechterung der

COPD während der Behandlung mit Elebrato Ellipta sollte der Patient erneut untersucht und die

COPD-Behandlung überdacht werden.

Die Patienten sollten die Therapie mit Elebrato Ellipta nicht ohne ärztliche Überwachung abbrechen,da nach Absetzen des Arzneimittels wieder Symptome auftreten können.

Paradoxer Bronchospasmus

Nach der Anwendung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol kann ein paradoxer

Bronchospasmus mit sofortigem Giemen und Kurzatmigkeit auftreten, der lebensbedrohlich sein kann.

Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss die Behandlung sofort abgesetzt werden. Der

Patient sollte untersucht und, falls erforderlich, eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern und Tachykardie)können nach Anwendung von Muscarinrezeptor-Antagonisten und Sympathomimetika, einschließlich

Umeclidinium bzw. Vilanterol, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb soll Elebrato Ellipta bei

Patienten mit instabilen oder lebensbedrohlichen kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsichtangewendet werden.

Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion, die Elebrato Elliptaerhalten, sollten hinsichtlich systemischer kortikosteroidbedingter Nebenwirkungen überwacht werden(siehe Abschnitt 5.2).

Systemische Kortikosteroidwirkungen

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unterhohen Dosierungen, die über einen langen Zeitraum verordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit, dassdiese Wirkungen auftreten, ist jedoch deutlich geringer als unter oralen Kortikosteroiden.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten.

Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstelligwird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in

Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene

Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendungsystemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit konvulsiven Erkrankungen oder Thyreotoxikose und bei

Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta2-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsichtangewendet werden.

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oderunbehandelten Infektionen mit Vorsicht angewendet werden.

Anticholinerge Aktivität

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden. Die

Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms informiert undangewiesen werden, die Anwendung von Elebrato Ellipta bei Auftreten dieser Anzeichen oder

Symptome abzubrechen und unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.

Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Elebrato Ellipta an Patienten mit Harnretention oder

Risikofaktoren für Harnretention, z. B. bei gutartiger Hypertrophie der Prostata. Fälle von akuter

Harnretention wurden in der Zeit nach der Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine

Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten, die inhalative Kortikosteroideerhalten, beobachtet. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien miteiner erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studiengezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikosinnerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich dieklinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationenüberschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen aktuelles Rauchen, höheres Alter,niedrigen Body-Mass-Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Hypokaliämie

Beta2-adrenerge Agonisten können bei einigen Patienten eine signifikante Hypokaliämie verursachen,die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen hervorrufen kann. Die Abnahme des

Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung.

In klinischen Studien mit Elebrato Ellipta wurden in der empfohlenen therapeutischen Dosis keineklinisch relevanten Auswirkungen einer Hypokaliämie beobachtet. Vorsicht ist angezeigt bei

Anwendung von Elebrato Ellipta mit anderen Arzneimitteln, die ebenfalls eine Hypokaliämieverursachen können (siehe Abschnitt 4.5).

Beta2-adrenerge Agonisten können bei einigen Patienten zu einem vorübergehenden Anstieg des

Blutzuckerspiegels führen. In klinischen Studien mit Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterolwurden bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keine klinisch relevanten Wirkungen auf den

Blutzuckerspiegel beobachtet. Bei Diabetikern, die mit Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterolbehandelt wurden, wurde über einen Anstieg des Blutzuckerspiegels berichtet. Dies sollte bei der

Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Diabetes sollte der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlungmit Elebrato Ellipta engmaschiger überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Durch Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol in klinischen Dosen hervorgerufene klinischbedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen sind wegen der niedrigen Plasmakonzentrationen nachinhalativer Anwendung als unwahrscheinlich anzusehen.

Wechselwirkungen mit Betablockern

Beta2-Blocker können die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten wie Vilanterol abschwächen oderaufheben. Falls Betablocker erforderlich sind, sollten kardioselektive Betablocker in Betracht gezogenwerden. Bei gleichzeitiger Anwendung sowohl nichtselektiver als auch selektiver Betablocker istjedoch Vorsicht geboten.

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Fluticasonfuroat und Vilanterol unterliegen beide einer raschen Clearance aufgrund einesausgeprägten First-Pass-Metabolismus durch das Enzym CYP3A4.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol,

Ritonavir, oder cobicistathaltiger Produkte), da die Möglichkeit einer erhöhten systemischen

Exposition von Fluticasonfuroat und Vilanterol besteht, die zu vermehrten Nebenwirkungen führenkönnte. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte

Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten aufsystemische Kortikosteroidnebenwirkungen überwacht werden. Bei gesunden Probanden wurde mitder Kombination Fluticasonfuroat/Vilanterol (184/22 Mikrogramm) und dem starken CYP3A4-

Inhibitor Ketoconazol (400 mg) eine Studie mit wiederholter Anwendung durchgeführt. Diegleichzeitige Anwendung erhöhte die Mittelwerte der AUC(0-24) und der Cmax von Fluticasonfuroat um36 % bzw. 33 %. Die Zunahme der Exposition von Fluticasonfuroat ging mit einer Abnahme des über0-24 Stunden gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels um 27 % einher. Die gleichzeitige

Anwendung erhöhte die Mittelwerte der AUC(0-t) und der Cmax von Vilanterol um 65 % bzw. 22 %. Die

Zunahme der Vilanterol-Exposition war nicht mit einer Zunahme der durch den Beta2-Agonistenbedingten systemischen Wirkungen auf Herzfrequenz oder Blutkaliumspiegel verbunden.

Wechselwirkungen mit CYP2D6-Inhibitoren/CYP2D6-Polymorphismus

Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 (CYP2D6). Die Steady-State-

Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde bei gesunden Probanden untersucht, denen CYP2D6 fehlt(schlechte Metabolisierer). Bei einer im Vergleich zur therapeutischen Dosis um das 8-Fache höheren

Dosis wurde keine Auswirkung auf die AUC oder Cmax von Umeclidinium beobachtet. Bei einer umdas 16-Fache höheren Dosis wurde eine Zunahme der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,3-Fachefestgestellt, während keine Auswirkung auf die Cmax von Umeclidinium erkennbar war. Aufgrund der

Größenordnung dieser Veränderungen ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zuerwarten, wenn Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol gleichzeitig mit CYP2D6-Inhibitoren oderbei Patienten mit genetischem Defekt der CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer) angewendetwird.

Wechselwirkungen mit P-Glycoprotein-Inhibitoren

Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Substrate des P-Glycoprotein (P-gp)-Transporters.

Der Effekt des moderaten P-gp-Inhibitors Verapamil (240 mg einmal täglich) auf die Steady-State-

Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol wurde bei gesunden Probanden untersucht. Eswurde keine Auswirkung von Verapamil auf die Cmax von Umeclidinium oder Vilanterol festgestellt.

Es wurde ein Anstieg der AUC von Umeclidinium auf das 1,4-Fache beobachtet, ohne dass sich eine

Auswirkung auf die AUC von Vilanterol zeigte. Aufgrund der Größenordnung dieser Veränderungenist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten, wenn

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol gleichzeitig mit P-gp-Inhibitoren angewendet wird.

Klinische Studien zur Pharmakologie mit einem spezifischen P-gp-Inhibitor und Fluticasonfuroatwurden nicht durchgeführt.

Andere langwirksame Antimuscarinergika und langwirksame beta2-adrenerge Agonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Elebrato Ellipta mit anderen langwirksamen muscarinergen

Antagonisten oder langwirksamen beta2-adrenergen Agonisten ist nicht untersucht worden und wirdnicht empfohlen, da sie die Nebenwirkungen verstärken kann (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger kaliumsenkender Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden odernicht-kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweisehervorgerufene Hypokaliämie verstärken; deshalb ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien habeneine Reproduktionstoxizität bei Expositionen gezeigt, die klinisch nicht relevant sind (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Elebrato Ellipta bei Schwangeren sollte nur in Erwägung gezogen werden, wennder erwartete Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Fluticasonfuroat, Umeclidinium, Vilanterol oder deren Metaboliten in die

Muttermilch übergehen. Jedoch sind andere Kortikosteroide, muscarinerge Antagonisten undbeta2-adrenerge Agonisten in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Elebrato Elliptaverzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol auf die

Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Auswirkungen von

Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss aufdie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Nasopharyngitis (7 %), Kopfschmerzen (5 %)und Infektion der oberen Atemwege (2 %).

Das Sicherheitsprofil von Elebrato Ellipta beruht auf drei klinischen Studien der Phase III und der

Spontanberichterstattung.

In den Fällen, in denen sich die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen zwischen den Studienunterschieden, wird in der folgenden Tabelle die größere Häufigkeit angegeben.

Die festgestellten Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Pneumonie Häufig

Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege

Bronchitis

Pharyngitis

Rhinitis

Sinusitis

Influenza

Nasopharyngitis

Candidiasis im Mund- und Rachenraum

Harnwegsinfektion

Virale Infektion der Atemwege Gelegentlich

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen Selten

Immunsystems einschließlich Anaphylaxie, Angioödem,

Urtikaria und Hautausschlag

Stoffwechsel- und Hyperglykämie Selten

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Angstzustände Selten

Erkrankungen des Kopfschmerzen Häufig

Nervensystems Dysgeusie Gelegentlich

Tremor Selten

Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt Gelegentlich4.4)

Glaukom

Augenschmerzen

Erhöhter Augeninnendruck Selten

Herzerkrankungen Supraventrikuläre Tachyarrhythmie Gelegentlich

Vorhofflimmern

Palpitationen Selten

Erkrankungen der Husten Häufig

Atemwege, des Brustraums Schmerzen im Oropharynxund Mediastinums Dysphonie Gelegentlich

Erkrankungen des Obstipation Häufig

Gastrointestinaltrakts Trockener Mund Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Häufig

Bindegewebs- und Rückenschmerzen

Knochenerkrankungen Frakturen Gelegentlich

Muskelspasmen Selten

Erkrankungen der Nieren Harnretention Seltenund Harnwege Dysurie

Pneumonie

Bei insgesamt 1 810 Patienten mit fortgeschrittener COPD (mittleres postbronchodilatatorisches FEV1beim Screening 45 % vom Sollwert, Standardabweichung [SD] 13 %), von denen 65 % in dem Jahrvor Studieneintritt eine moderate/schwere COPD-Exazerbation hatten (Studie CTT116853), war die

Inzidenz der bis zu 24 Wochen berichteten Pneumonieereignisse bei den mit Elebrato Elliptabehandelten Patienten höher (20 Patienten, 2 %) als bei den Patienten, die Budesonid/Formoterolerhielten (7 Patienten, < 1 %). Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erforderten, traten im

Zeitraum bis zu 24 Wochen bei 1 % der mit Elebrato Ellipta behandelten Patienten und bei < 1 % der

Patienten auf, die Budesonid/Formoterol erhielten. Bei einem Patienten, der Elebrato Ellipta erhielt,wurde über eine Pneumonie mit tödlichem Ausgang berichtet. In der Untergruppe von 430 Patienten,die bis zu 52 Wochen behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonieereignissen sowohl im

Behandlungsarm mit Elebrato Ellipta als auch im Budesonid/Formoterol-Behandlungsarm 2 %. Die

Inzidenz von Pneumonien unter Elebrato Ellipta ist mit der vergleichbar, die im Behandlungsarm mit

Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) 100/25 in klinischen FF/VI-Studien zu COPD beobachtet wurde.

In einer 52-wöchigen Studie mit insgesamt 10 355 COPD-Patienten mit einer Vorgeschichte vonmoderaten oder schweren Exazerbationen innerhalb der letzten 12 Monate (mittlerespostbronchodilatatorisches FEV1 beim Screening 46 % vom Sollwert, SD 15 %) (Studie CTT116855)betrug die Inzidenz von Pneumonien 8 % (317 Patienten) für Elebrato Ellipta (n = 4 151), 7 %(292 Patienten) für Fluticasonfuroat/Vilanterol (n = 4 134) und 5 % (97 Patienten) für

Umeclidinium/Vilanterol (n = 2 070). Pneumonien mit tödlichem Ausgang traten bei 12 von 4 151(3,5 pro 1 000 Patientenjahre) der mit Elebrato Ellipta behandelten Patienten auf, sowie bei 5 von4 134 (1,7 pro 1 000 Patientenjahre) der mit Fluticasonfuroat/Vilanterol behandelten Patienten und bei5 von 2 070 (2,9 pro 1 000 Patientenjahre) der mit Umeclidinium/Vilanterol behandelten Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung wird wahrscheinlich Anzeichen, Symptome oder Nebenwirkungen hervorrufen,die mit den pharmakologischen Wirkungen der Einzelbestandteile assoziiert sind (z. B. Cushing-

Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppression, Verminderung der

Knochenmineraldichte, trockener Mund, visuelle Akkommodationsstörungen, Tachykardie,

Herzrhythmusstörungen, Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen, Übelkeit, Hyperglykämie und

Hypokaliämie).

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Elebrato Ellipta. Bei einer

Überdosierung sollte der Patient bedarfsgerecht supportiv behandelt und entsprechend überwachtwerden.

Eine kardioselektive Betablockade sollte nur bei starken Anzeichen einer Überdosierung von

Vilanterol, die klinisch besorgniserregend sind und nicht auf supportive Maßnahmen ansprechen,erwogen werden. Kardioselektive Betablocker sollten bei Patienten mit Bronchospasmen in der

Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.

Die weitere Behandlung sollte wie klinisch angezeigt oder gegebenenfalls entsprechend den

Empfehlungen des nationalen Giftinformationszentrums erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetikain Kombination mit Anticholinergika einschließlich Dreifachkombinationen mit Kortikosteroiden,

ATC-Code: R03AL08.

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol ist eine Kombination von inhalativem synthetischem

Kortikosteroid, langwirksamem Muscarinrezeptor-Antagonist und langwirksamem beta2-adrenergem

Agonist (ICS/LAMA/LABA). Nach oraler Inhalation wirken Umeclidinium und Vilanterol lokal aufdie Atemwege und führen über unterschiedliche Mechanismen zu einer Bronchodilatation und

Fluticasonfuroat reduziert die Entzündung.

Fluticasonfuroat

Fluticasonfuroat ist ein Kortikosteroid mit starker antiphlogistischer Wirkung. Der genaue

Mechanismus, über den Fluticasonfuroat COPD-Symptome beeinflusst, ist nicht bekannt.

Kortikosteroide haben ein breites Spektrum an Wirkungen auf viele Zelltypen (z. B. Eosinophile,

Makrophagen, Lymphozyten) und an Entzündungsvorgängen beteiligte Mediatoren (z. B. Zytokineund Chemokine).

Umeclidinium

Umeclidinium ist ein langwirksamer Muscarinrezeptor-Antagonist (auch als ein Anticholinergikumbezeichnet). Umeclidinium übt seine bronchodilatatorische Aktivität durch kompetitive Hemmung der

Bindung von Acetylcholin an die muscarinergen Rezeptoren auf der glatten Bronchialmuskulatur aus.

Es weist am Subtyp M3 des humanen Muscarinrezeptors in vitro eine langsame Reversibilität und invivo eine lange Wirkdauer auf, wenn es in präklinischen Modellen direkt in die Lunge verabreichtwird.

Vilanterol

Vilanterol ist ein selektiver langwirksamer beta2-adrenerger Agonist (LABA). Die pharmakologischen

Wirkungen von Beta2-Adrenozeptoragonisten, einschließlich Vilanterol, sind zumindest teilweise aufeine Stimulation der intrazellulären Adenylatcyclase zurückzuführen, das Enzym, das die

Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3’,5’-Adenosinmonophosphat(zyklischem AMP) katalysiert. Erhöhte Spiegel von zyklischem AMP bewirken eine Relaxation derglatten Bronchialmuskulatur und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der allergischen

Sofortreaktion aus den Zellen, insbesondere aus Mastzellen.

Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI) auf das QT-Intervallwurde nicht in einer gründlichen QT (Thorough QT, TQT)-Studie untersucht. TQT-Studien zu FF/VIund UMEC/VI zeigten bei klinischen Dosen von FF, UMEC und VI keine klinisch relevanten

Wirkungen auf das QT-Intervall.

Bei einer Überprüfung von zentral aufgezeichneten EKGs von 911 Patienten mit COPD, die bis zu24 Wochen oder in einer Untergruppe mit 210 Patienten bis zu 52 Wochen

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol erhielten, wurden keine klinisch relevanten Wirkungen aufdas QTc-Intervall beobachtet.

Die Wirksamkeit von Elebrato Ellipta (92/55/22 Mikrogramm) bei einmal täglicher Anwendungwurde bei Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD in zwei aktiv kontrollierten Studien und ineiner Nichtunterlegenheitsstudie untersucht. Alle drei Studien waren multizentrische, randomisierte,doppelblinde Studien, bei denen die Patienten symptomatisch sein mussten mit einem COPD

Assessment Test (CAT)-Score  10 und für mindestens drei Monate vor Studieneintritt eine tägliche

COPD-Erhaltungstherapie angewendet haben mussten.

FULFIL (CTT116853) war eine 24-wöchige Studie (n = 1 810) mit einer Verlängerung bis zu52 Wochen in einer Untergruppe von Patienten (n = 430), in der Elebrato Ellipta(92/55/22 Mikrogramm) mit zweimal täglich angewendetem Budesonid/Formoterol400/12 Mikrogramm (BUD/FOR) verglichen wurde. Beim Screening betrug das mittlerepostbronchodilatatorische FEV1 45 % vom Sollwert und 65 % der Patienten berichteten über eine odermehrere moderate/schwere Exazerbation im vorangegangenen Jahr.

IMPACT (CTT116855) war eine 52-wöchige Studie (n = 10 355), in der Elebrato Ellipta(92/55/22 Mikrogramm) mit Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 Mikrogramm (FF/VI) und

Umeclidinium/Vilanterol 55/22 Mikrogramm (UMEC/VI) verglichen wurde. Beim Screening betrugdas mittlere postbronchodilatatorische FEV1 46 % vom Sollwert und über 99 % der Patientenberichteten über eine oder mehrere moderate/schwere Exazerbation im vorangegangenen Jahr.

Bei Studieneintritt waren die am häufigsten berichteten COPD-Erhaltungstherapien der FULFIL- und

IMPACT-Studien ICS+LABA+LAMA (28 % bzw. 34 %), ICS+LABA (29 % bzw. 26 %),

LAMA+LABA (10 % bzw. 8 %) und LAMA (9 % bzw. 7 %). Diese Patienten haben möglicherweiseauch andere COPD-Arzneimittel angewendet (z. B. Mukolytika oder Leukotrienrezeptor-

Antagonisten).

Studie 200812 war eine 24-wöchige Nichtunterlegenheitsstudie (n = 1 055), in der Elebrato Ellipta(92/55/22 Mikrogramm) mit der offenen Dreifachtherapie FF/VI (92/22 Mikrogramm) + UMEC(55 Mikrogramm), einmal täglich, mit verschiedenen Inhalatoren verabreicht, verglichen wurde. Dieeingeschlossenen Patienten hatten eine Vorgeschichte von moderaten oder schweren Exazerbationeninnerhalb der letzten 12 Monate.

In der FULFIL-Studie trat die bronchodilatatorische Wirkung von Elebrato Ellipta am ersten Tag der

Behandlung auf und blieb über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum bestehen (die mittlere

Änderung des FEV1-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 90-222 ml an Tag 1 und 160-339 mlin Woche 24). Elebrato Ellipta verbesserte die Lungenfunktion (definiert als mittlere Änderung des

FEV1-Talwerts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24) signifikant (p < 0,001) (siehe Tabelle 1)und die Verbesserung blieb bei der Untergruppe von Patienten, die die Behandlung bis Woche 52fortsetzten, bestehen.

Tabelle 1: Endpunkt Lungenfunktion in der FULFIL-Studie

Behandlungsunterschied

Elebrato

BUD/FOR

Ellipta (95-%-KI)(n = 899)(n = 911) Vergleich mit BUD/FOR

FEV1-Talwert (l) in Woche 24, LS-Schätzung0,142 -0,029 0,171der mittleren Änderung gegenüber dema (0,0083) (0,0085) 0,148; 0,194

Ausgangswert (SE)

FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; l = Liter; LS = kleinste Quadrate;

SE = Standardfehler; n = Anzahl in der intent-to-treat Population; KI = Konfidenzintervall; a Ein statistischsignifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR wurde auch bei den anderen

Bewertungszeitpunkten (Wochen 2, 4 und 12) beobachtet.

In der IMPACT-Studie verbesserte Elebrato Ellipta die Lungenfunktion im Vergleich zu FF/VI und

UMEC/VI über einen Zeitraum von 52 Wochen signifikant (p < 0,001) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Endpunkt Lungenfunktion in der IMPACT-Studie

Behandlungsunterschied

Elebrato

FF/VI UMEC/VI (95-%-KI)

Ellipta(n = 4 134) (n = 2 070) Vergleich Vergleich(n = 4 151) Elebrato mit Elebrato mit

FF/VI UMEC/VI

FEV1-Talwert (l) in

Woche 52, LS-Schätzung der 0,094 -0,003 0,040 0,097 0,054mittleren Änderung gegenüber (0,004) (0,004) (0,006) 0,085; 0,109 0,039; 0,069dem Ausgangswert (SE)a

FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; l = Liter; LS = kleinste Quadrate;

SE = Standardfehler; n = Anzahl in der intent-to-treat Population; KI = Konfidenzintervall; a Statistischsignifikante Behandlungsunterschiede für FF/UMEC/VI vs. FF/VI und FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI wurdenauch bei den anderen Bewertungszeitpunkten (Wochen 4, 16, 28 und 40) beobachtet.

In der Studie 200812 war Elebrato Ellipta im Vergleich zu FF/VI+UMEC, gleichzeitig angewendetmit zwei Inhalatoren, in Bezug auf die Verbesserung des FEV1-Talwerts gegenüber dem

Ausgangswert in Woche 24, nicht-unterlegen. Die im Voraus festgelegte Nichtunterlegenheitsschwellebetrug 50 ml.

In der IMPACT-Studie reduzierte Elebrato Ellipta über 52 Wochen die jährliche Ratemoderater/schwerer Exazerbationen signifikant (p < 0,001) um 15 % (95-%-KI: 10; 20) im Vergleichzu FF/VI (Rate; 0,91 vs. 1,07 Ereignisse pro Patientenjahr) und um 25 % (95-%-KI: 19; 30) im

Vergleich zu UMEC/VI (Rate; 0,91 vs. 1,21 Ereignisse pro Patientenjahr). In der FULFIL-Studiereduzierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate moderater/schwerer Exazerbationen im Vergleich zu

BUD/FOR signifikant (p = 0,002) um 35 % (95-%-KI: 14; 51) basierend auf Daten bis zu Woche 24.

In der IMPACT-Studie verlängerte Elebrato Ellipta die Zeit bis zur ersten moderaten/schweren

Exazerbation und verringerte signifikant (p < 0,001) das Risiko einer moderaten/schweren

Exazerbation, gemessen an Hand der Zeit bis zur ersten Exazerbation, sowohl im Vergleich zu FF/VI(14,8 %; 95-%-KI: 9,3; 19,9) als auch im Vergleich zu UMEC/VI (16,0 %; 95-%-KI: 9,4; 22,1). In der

FULFIL-Studie reduzierte Elebrato Ellipta signifikant das Risiko einer moderaten/schweren

Exazerbation im Vergleich zu BUD/FOR über 24 Wochen (33 %; 95-%-KI: 12; 48; p = 0,004).

In der IMPACT-Studie reduzierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate schwerer Exazerbationen (d. h.

Exazerbationen, die eine Krankenhauseinweisung erforderten oder zu einem tödlichen Ausgangführten) im Vergleich zu FF/VI um 13 % (95-%-KI: -1; 24; p = 0,064). Im Vergleich zu UMEC/VIreduzierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate schwerer Exazerbationen signifikant um 34 % (95-%-KI:

22; 44; p < 0,001).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Elebrato Ellipta verbesserte die gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemessen anhand des

Gesamtscores des St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) signifikant (p < 0,001), sowohl inder FULFIL-Studie (Woche 24) im Vergleich zu BUD/FOR (-2,2 Einheiten; 95-%-KI: -3,5; -1,0), alsauch in der IMPACT-Studie (Woche 52) im Vergleich zu FF/VI (-1,8 Einheiten; 95-%-KI: -2,4; -1,1)und UMEC/VI (-1,8 Einheiten; 95-%-KI: -2,6; -1,0).

Ein größerer Teil an Patienten die Elebrato Ellipta erhielten, zeigten sowohl in der FULFIL- als auchin der IMPACT-Studie eine klinisch bedeutsame Verbesserung im SGRQ Gesamtscore. In Woche 24der FULFIL-Studie zeigten 50 % der Elebrato Patienten und 41 % der BUD/FOR Patienten eineklinisch bedeutsame Verbesserung mit einem Chancenverhältnis (Odds-Ratio) von Respondern vs.

Non-Respondern von 1,41 (95-%-KI: 1,16; 1,70). In Woche 52 der IMPACT-Studie zeigten 42 % der

Elebrato Patienten, 34 % der FF/VI Patienten und 34 % der UMEC/VI Patienten eine klinischbedeutsame Verbesserung im SGRQ Gesamtscore mit einem OR vs. FF/VI von 1,41 (95-%-KI: 1,29;1,55) und einem OR vs. UMEC/VI von 1,41 (95-%-KI: 1,26; 1,57); alle Therapievergleiche warenstatistisch signifikant (p < 0,001).

In der FULFIL-Studie war der Anteil an Patienten, die in Woche 24 CAT-Responder waren (definiertals 2 Einheiten unter dem Ausgangswert oder niedriger), signifikant höher (p < 0,001) bei Patienten,die Elebrato Ellipta erhielten, im Vergleich zu BUD/FOR (53 % vs. 45 %; OR 1,44; 95-%-KI: 1,19;1,75). In der IMPACT-Studie war der Anteil an Patienten, die in Woche 52 CAT-Responder waren,signifikant höher (p < 0,001) bei Patienten, die mit Elebrato Ellipta behandelt wurden (42 %) im

Vergleich zu FF/VI (37 %; OR 1,24; 95-%-KI: 1,14; 1,36) und UMEC/VI (36 %; OR 1,28; 95-%-KI:

1,15; 1,43).

Linderung von Symptomen

Kurzatmigkeit wurde mit dem Transitional Dyspnoea Index (TDI) Focal Score in Woche 24 in der

FULFIL-Studie und in Woche 52 in der IMPACT-Studie (bei einer Teilmenge von Patienten,n = 5 058) gemessen. In der FULFIL-Studie war der Anteil der Responder gemäß TDI (definiert alsmindestens 1 Einheit) signifikant höher (p < 0,001) bei Elebrato Ellipta im Vergleich zu BUD/FOR(61 % vs. 51 %; OR 1,61; 95-%-KI: 1,33; 1,95). In der IMPACT-Studie war der Anteil der TDI-

Responder ebenfalls signifikant höher (p < 0,001) bei Elebrato Ellipta (36 %) im Vergleich zu FF/VI(29 %; OR 1,36; 95-%-KI: 1,19; 1,55) und UMEC/VI (30 %; OR 1,33; 95-%-KI: 1,13; 1,57).

In der FULFIL-Studie verbesserte Elebrato Ellipta im Vergleich zu BUD/FOR die täglichen COPD-

Symptome, gemessen anhand des E-RS: COPD-Gesamtscores (Abnahme von ≥ 2 Einheiten gegenüberdem Ausgangswert). Der Anteil an Respondern während den Wochen 21-24 war für Patienten, die mit

Elebrato Ellipta behandelt wurden im Vergleich zu BUD/FOR signifikant höher (p < 0,001) (47 %bzw. 37 %; OR 1,59; 95-%-KI: 1,30; 1,94).

Gebrauch von Bedarfsmedikation

In der FULFIL-Studie reduzierte Elebrato Ellipta den Gebrauch von Bedarfsmedikation im Vergleichzu BUD/FOR zwischen den Wochen 1-24 signifikant (p < 0,001) (Behandlungsunterschied: -0,2

Anwendungen pro Tag; 95-%-KI: -0,3; -0,1).

In der IMPACT-Studie reduzierte Elebrato Ellipta den Gebrauch von Bedarfsmedikation(Anwendungen pro Tag) im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI in jedem 4-Wochen-Zeitraumsignifikant (p < 0,001). In den Wochen 49-52 betrug der Behandlungsunterschied -0,28 (95-%-KI: -0,37; -0,19) im Vergleich zu FF/VI und -0,30 (95-%-KI: -0,41; -0,19) im Vergleich zu UMEC/VI.

Nächtliches Erwachen

In der IMPACT-Studie reduzierte Elebrato Ellipta in den Wochen 49 bis 52 die mittlere Anzahl der

Episoden nächtlichen Erwachens auf Grund von COPD signifikant, sowohl im Vergleich zu FF/VI (-0,05; 95-%-KI: -0,08; -0,01; p = 0,005), als auch im Vergleich zu UMEC/VI (-0,10; 95-%-KI: -0,14; -0,05; p < 0,001). Signifikante Reduktionen wurden über alle anderen Zeitpunkte hinweg für UMEC/VI(p < 0,001) und für alle bis auf zwei Zeitpunkte für FF/VI (p ≤ 0,021) beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Elebrato Ellipta eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet

COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Wenn Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol von gesunden Probanden inhalativ in

Kombination aus einem einzigen Inhalator angewendet wurden, war die Pharmakokinetik jeder

Komponente jener ähnlich, die beobachtet wurde, wenn jeder Wirkstoff entweder als

Fluticasonfuroat/Vilanterol-Kombination, als Umeclidinium/Vilanterol-Kombination oder als

Umeclidinium-Monotherapie angewendet wurde.

Populationspharmakokinetische Analysen von FF/UMEC/VI wurden unter Verwendung eineskombinierten PK-Datensatzes aus drei Phase III Studien mit 821 COPD-Patienten durchgeführt. Diesystemischen Arzneimittelkonzentrationen (Cmax im Steady State und AUC) von FF, UMEC und VInach Inhalation von FF/UMEC/VI in einem Inhalator (Dreifachkombination) lagen im Bereich jener,die nach Inhalation von FF/VI + UMEC aus zwei Inhalatoren, nach Inhalation von

Zweifachkombinationen (FF/VI und UMEC/VI) sowie nach Inhalation der Einzelsubstanzen (FF,

UMEC und VI) beobachtet werden. Eine kovariate Analyse zeigte eine scheinbar höhere FF Clearance(42 %) beim Vergleich von FF/VI zu FF/UMEC/VI; dies wird aber nicht als klinisch relevantangesehen.

Fluticasonfuroat

Nach inhalativer Anwendung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol durch gesunde

Probanden wurde die Cmax von Fluticasonfuroat nach 15 Minuten erreicht. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat nach inhalativer Anwendung als Fluticasonfuroat/Vilanterolbetrug 15,2 %, die in erster Linie durch die Resorption des inhalierten Anteils der in die Lungefreigesetzten Dosis bedingt war. Der Beitrag der oralen Resorption war vernachlässigbar. Nachwiederholter Gabe von inhalativem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde der Steady State innerhalb von6 Tagen bei bis zu 1,6-facher Kumulation erreicht.

Umeclidinium

Nach inhalativer Anwendung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol durch gesunde

Probanden wurde die Cmax von Umeclidinium nach 5 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeitvon inhalativem Umeclidinium betrug im Durchschnitt 13 % der Dosis, wobei der Beitrag der oralen

Resorption vernachlässigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Umeclidinium wurde der

Steady State innerhalb von 7 bis 10 Tagen bei 1,5- bis 2-facher Kumulation erreicht.

Vilanterol

Nach inhalativer Anwendung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol durch gesunde

Probanden wurde die Cmax von Vilanterol nach 7 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit voninhalativem Vilanterol betrug 27 % der Dosis, wobei der Beitrag der oralen Resorptionvernachlässigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Umeclidinium/Vilanterol wurde der

Steady State innerhalb von 6 Tagen bei bis zu 1,5-facher Kumulation erreicht.

Fluticasonfuroat

Nach intravenöser Anwendung von Fluticasonfuroat an gesunden Probanden betrug dasdurchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady State 661 Liter. Fluticasonfuroat zeigt eine geringe

Assoziation mit Erythrozyten. Die In-vitro-Plasmaproteinbindung von Fluticasonfuroat in

Humanplasma war hoch und betrug durchschnittlich > 99,6 %.

Umeclidinium

Nach intravenöser Anwendung von Umeclidinium an gesunden Probanden betrug dasdurchschnittliche Verteilungsvolumen 86 Liter. In vitro betrug die Plasmaproteinbindung in

Humanplasma im Durchschnitt 89 %.

Vilanterol

Nach intravenöser Anwendung von Vilanterol an gesunden Probanden betrug das durchschnittliche

Verteilungsvolumen im Steady State 165 Liter. Vilanterol zeigt eine geringe Assoziation mit

Erythrozyten. Die In‑vitro-Plasmaproteinbindung in Humanplasma betrug im Durchschnitt 94 %.

Fluticasonfuroat

In-vitro-Studien zeigten, dass Fluticasonfuroat hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)metabolisiert wird und ein Substrat des P-Glycoprotein (P-gp)-Transporters ist. Fluticasonfuroat wirdhauptsächlich durch Hydrolyse der S-Fluormethyl-Carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit signifikantreduzierter Kortikosteroidaktivität abgebaut. Die systemische Exposition gegenüber den Metabolitenist gering.

Umeclidinium

In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium hauptsächlich über Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6)metabolisiert wird und ein Substrat des P-Glycoprotein (P-gp)-Transporters ist. Die primären

Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von

Konjugation (Glucuronidierung usw.). Dabei entsteht eine Reihe von Metaboliten mit entwederreduzierter pharmakologischer Aktivität oder mit soweit unbekannter pharmakologischer Aktivität.

Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.

Vilanterol

In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)metabolisiert wird und ein Substrat des P-Glycoprotein (P-gp)-Transporters ist. Vilanterol wirdhauptsächlich durch O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit signifikant reduzierter

Beta1- und Beta2-Agonistenaktivität abgebaut. Die metabolischen Plasmaprofile nach oraler

Verabreichung von Vilanterol in einer Studie mit dem radioaktiv markierten Wirkstoff beim

Menschen entsprachen denen eines hohen First-Pass-Metabolismus. Die systemische Expositiongegenüber den Metaboliten ist gering.

Fluticasonfuroat

Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluticasonfuroat nach inhalativer Anwendungvon Fluticasonfuroat/Vilanterol betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach intravenöser Anwendungbetrug die Eliminationshalbwertszeit durchschnittlich 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance nachintravenöser Anwendung betrug 65,4 Liter/Stunde. Die Ausscheidung im Urin machte etwa 2 % derintravenös angewendeten Dosis aus. Nach oraler Anwendung wird Fluticasonfuroat beim Menschenhauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert, wobei die Metaboliten fast ausschließlich in den

Fäzes ausgeschieden werden und < 1 % der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden wird.

Umeclidinium

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Umeclidinium nach inhalativer Anwendung über 10 Tagebetrug im Durchschnitt 19 Stunden, wobei im Steady State 3 % bis 4 % des Wirkstoffs unverändert im

Urin ausgeschieden wurden. Die Plasmaclearance nach intravenöser Anwendung betrug151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabe wurden etwa 58 % der verabreichten radioaktiv markierten

Dosis mit den Fäzes und etwa 22 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urinausgeschieden. Die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte des Arzneimittels mit den Fäzes nachintravenöser Anwendung ist ein Hinweis auf eine Sekretion in die Galle. Nach oraler Gabe wurden92 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden.

Weniger als 1 % der oral verabreichten Dosis (1 % der wiedergefundenen Radioaktivität) wurde im

Urin ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Resorption nach oraler Anwendung schließenlässt.

Vilanterol

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Vilanterol nach inhalativer Anwendung über 10 Tage betrugim Durchschnitt 11 Stunden. Die Plasmaclearance von Vilanterol nach intravenöser Anwendungbetrug 108 Liter/Stunde. Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Vilanterol wurden 70 %der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30 % in den Fäzes ausgeschieden. Die primäre

Elimination von Vilanterol erfolgte über Metabolisierung, mit anschließender Ausscheidung der

Metaboliten in Urin und in den Fäzes.

Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und

Vilanterol wurden in der populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Es wurden keineklinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern.

Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde bei Patienten mit Einschränkungder Nierenfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und

Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt, die keinen Hinweis auf einen Anstieg der systemischen

Exposition gegenüber Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol ergaben. In-vitro-

Proteinbindungsstudien bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und gesunden

Probanden lieferten keinen klinisch bedeutsamen Hinweis auf eine unterschiedliche Proteinbindung.

Die Auswirkungen einer Hämodialyse wurden nicht untersucht.

Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde bei Patienten mit Einschränkungder Leberfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und

Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.

Die Fluticasonfuroat/Vilanterol-Komponente von Elebrato Ellipta wurde bei Patienten mit

Einschränkung der Leberfunktion aller Schweregrade (Child-Pugh A, B oder C) untersucht. Patientenmit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion zeigten gegenüber Fluticasonfuroat eine bis zudreifach höhere systemische Exposition (Fluticasonfuroat (FF) 184 Mikrogramm); deshalb erhielten

Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion die Hälfte der Dosis (FF 92 Mikrogramm).

Bei dieser Dosis wurden keine Auswirkungen auf die systemische Exposition beobachtet. Bei

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist daher Vorsichtgeboten, aber es wird keine spezifische Dosisanpassung auf Basis der Leberfunktion empfohlen.

Gegenüber Vilanterol kam es zu keinem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition.

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion fand sich kein Hinweis auf einen

Anstieg der systemischen Exposition weder gegenüber Umeclidinium noch gegenüber Vilanterol (Cmaxund AUC). Umeclidinium wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nichtuntersucht.

Die Auswirkungen von Ethnie, Geschlecht und Gewicht auf die Pharmakokinetik von

Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol wurden ebenfalls in derpopulationspharmakokinetischen Analyse untersucht.

Bei 113 ostasiatischen COPD-Patienten (japanischer und ostasiatischer Herkunft), die FF/UMEC/VIaus einem einzelnen Inhalator erhielten (27 % der Patienten), waren die Schätzungen für die AUC(ss)von Fluticasonfuroat um durchschnittlich 30 % höher als bei Kaukasiern. Jedoch bleiben diesehöheren systemischen Expositionen unterhalb des Grenzwertes für FF-induzierte Reduktion des

Cortisolwertes im Serum und im Urin und werden als klinisch nicht relevant erachtet. Bei

COPD-Patienten ergab sich kein Effekt der ethnischen Herkunft auf die pharmakokinetischen

Parameter von Umeclidinium oder Vilanterol.

Es wurden basierend auf Ethnie, Geschlecht oder Gewicht keine klinisch relevanten Unterschiede, dieeine Dosisanpassung erfordern, bei systemischer Exposition mit Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder

Vilanterol beobachtet.

Bezüglich anderer Patientencharakteristika ergab eine Studie bei schlechten CYP2D6-Metabolisierernkeinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Effekt des genetischen Polymorphismus von CYP2D6auf die systemische Exposition gegenüber Umeclidinium.

Die in präklinischen Studien mit Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol beobachtetenpharmakologischen und toxikologischen Wirkungen waren jene, die typischerweise mit

Glukokortikoiden, Muscarinrezeptor-Antagonisten oder beta2-adrenergen Agonisten verbunden sind.

Die gemeinsame Verabreichung von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol an Hunde führtenicht zu einer signifikanten neuen toxischen Wirkung oder einer bedeutenden Verschlechterung dererwarteten Effekte, die mit Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol allein verbunden sind.

Fluticasonfuroat

Fluticasonfuroat war in einer Standardtestbatterie nicht genotoxisch und in

Lebenszeitinhalationsstudien bei Ratten oder Mäusen beim 1,4- bzw. 2,9-Fachen der beim Menschenbei einer Tagesdosis von 92 Mikrogramm Fluticasonfuroat beobachteten Expositionen (gemessen ander AUC) nicht kanzerogen.

Umeclidinium

Umeclidinium war in einer Standardtestbatterie nicht genotoxisch und in Lebenszeitinhalationsstudienbei Ratten oder Mäusen bei  20- oder  17-fach höherer Exposition als der klinischen Expositiongegenüber einer Tagesdosis von 55 Mikrogramm Umeclidinium beim Menschen (gemessen an der

AUC) nicht kanzerogen.

Vilanterol

Vilanterol (als Alpha-Phenylcinnamat) und Triphenylessigsäure waren nicht genotoxisch; dies zeigt,dass Vilanterol (als Trifenatat) für den Menschen keine genotoxische Gefahr darstellt. Wie andere

Beta2-Agonisten verursachte Vilanteroltrifenatat in Lebenszeitinhalationsstudien im

Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie in der Hypophyse von Ratten proliferative

Wirkungen. Bei Ratten oder Mäusen kam es bei 0,9- bzw. 22-fach höherer Exposition als derklinischen Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 22 Mikrogramm Vilanterol beim Menschen(gemessen an der AUC) nicht zu einem Anstieg der Tumorinzidenz.

Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol hatten bei Ratten keine negativen Auswirkungen aufdie männliche oder weibliche Fertilität.

Fluticasonfuroat

Fluticasonfuroat war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen, verzögerte jedoch bei Ratten die

Entwicklung und führte bei Kaninchen in maternotoxischen Dosen zu Fehlgeburten. Bei Ratten kames bei 6,6-fach höherer Exposition als der klinischen Exposition gegenüber einer Tagesdosis von92 Mikrogramm Fluticasonfuroat beim Menschen (gemessen an der AUC) nicht zu Wirkungen auf die

Entwicklung. Fluticasonfuroat hatte bei Ratten keine negativen Auswirkungen auf die prä- oderpostnatale Entwicklung.

Umeclidinium

Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer Prä- und Postnatalstudie führtedie subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten zu einer geringeren Gewichtszunahme und

Futteraufnahme der Muttertiere, die eine Dosis von 180 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das 61-Fache derklinischen Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 55 Mikrogramm Umeclidinium beim

Menschen, gemessen an der AUC) erhalten hatten, und zu einem etwas niedrigeren Gewicht der

Jungtiere vor der Entwöhnung.

Vilanterol

Vilanterol war bei Ratten nicht teratogen. In Inhalationsstudien bei Kaninchen verursachte Vilanterolähnliche Wirkungen, wie sie bei anderen beta2-adrenergen Agonisten beobachtet werden(Gaumenspalte, offene Augenlider, Verschmelzung der Brustbeinsegmente und Flexur/Malrotation der

Extremitäten). Bei subkutaner Anwendung zeigten sich bei 62-fach höherer Exposition als derklinischen Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 22 Mikrogramm Vilanterol beim Menschen(gemessen an der AUC) keine Wirkungen. Vilanterol hatte bei Ratten keine negativen Auswirkungenauf die prä- oder postnatale Entwicklung.

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Haltbarkeit nach Öffnen der Schale: 6 Wochen.

Nicht über 30 °C lagern.

Bei Aufbewahrung im Kühlschrank sollte der Inhalator vor der Anwendung über mindestens eine

Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

Den Inhalator in der versiegelten Schale aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Erist erst unmittelbar vor der ersten Anwendung zu entnehmen.

Der Ellipta-Inhalator besteht aus einem hellgrauen Gehäuse, einer beigen Schutzkappe über dem

Mundstück und einem Zählwerk, verpackt in einer Schale aus Folienlaminat, die einen Beutel mit

Kieselgel als Trockenmittel enthält. Die Schale ist mit einer abziehbaren Deckfolie verschlossen.

Der Inhalator ist ein aus mehreren Komponenten zusammengesetztes Gerät und besteht aus

Polypropylen, Polyethylen hoher Dichte, Polyoxymethylen, Polybutylenterephthalat,

Acrylnitril-Butadien-Styrol, Polycarbonat und Edelstahl.

Der Inhalator enthält zwei Blisterstreifen aus Aluminiumfolienlaminat, die insgesamt 14 oder30 Dosen abgeben (Bedarf für 14 oder 30 Tage). Jeder Blisternapf in dem einen Streifen enthält

Fluticasonfuroat, jeder Blisternapf in dem anderen Streifen enthält Umeclidinium (als Bromid) und

Vilanterol (als Trifenatat).

Packungen mit 1 Inhalator mit 14 oder 30 Dosen.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Inhalatoren mit je 30) Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nach der Inhalation sollten die Patienten den Mund mit Wasser ausspülen, ohne dieses zu schlucken.

Der Inhalator ist in einer Schale verpackt, die zur Verringerung der Feuchtigkeit einen Beutel mit

Trockenmittel enthält. Der Beutel mit dem Trockenmittel ist wegzuwerfen. Er darf nicht geöffnet,gegessen oder inhaliert werden. Der Patient sollte angewiesen werden, die Schale erst zu öffnen, wenner bereit ist, eine Dosis zu inhalieren.

Wenn der Inhalator erstmals aus seiner versiegelten Schale genommen wird, befindet er sich ingeschlossenem Zustand. Das Datum, ab dem das Arzneimittel zu verwerfen ist, ist auf das Etikett des

Inhalators und auf die Faltschachtel auf den dafür vorgesehenen Platz zu schreiben. Das Datum sollteeingetragen werden, sobald der Inhalator aus der Schale genommen wurde. Das Datum, ab dem das

Arzneimittel zu verwerfen ist, ist 6 Wochen nach dem Datum des Öffnens der Schale. Nach diesem

Datum soll der Inhalator nicht mehr verwendet werden. Die Schale kann nach dem ersten Öffnenweggeworfen werden.

Wenn die Schutzkappe des Inhalators geöffnet und geschlossen wird, ohne dass das Arzneimittelinhaliert wird, geht diese Dosis verloren. Die verlorene Dosis verbleibt sicher im Inhalator, steht abernicht mehr zur Inhalation zur Verfügung.

Es ist somit nicht möglich, bei einer Inhalation versehentlich eine zusätzliche oder eine doppelte Dosiszu inhalieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

GlaxoSmithKline Trading Services Limited12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

EU/1/17/1237/001

EU/1/17/1237/002

EU/1/17/1237/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.