ELAHERE 5mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

ELAHERE 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 mg Mirvetuximab-Soravtansin.

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Mirvetuximab-Soravtansin in 20 ml.

Mirvetuximab-Soravtansin ist ein gegen FRα gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody-drug conjugate, ADC). Das ADC besteht aus einem monoklonalen Anti-FRα-Antikörper des IgG1-

Subtyps, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamstershergestellt und über einen spaltbaren Linker (Butansäure, 4-(2-Pyridinyldithio)-2-sulfo-1-(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)-Ester) an ein Maytansinoid DM4, einen Antitubulinwirkstoff, gebunden ist.

Mirvetuximab-Soravtansin enthält durchschnittlich 3,4 DM4 Payload-Moleküle, die an den Anti-FRα-

Antikörper gebunden sind.

Dieses Arzneimittel enthält 2,11 mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opalisierende, farblose Lösung.

ELAHERE als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit

Folatrezeptor-alpha (FRα)-positivem, platinresistentem, high-grade serösem epithelialem Ovarial-,

Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor ein bis drei systemische Behandlungslinienerhalten haben (siehe Abschnitt 4.2).

ELAHERE muss von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlungvon Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden.

Auswahl der Patientinnen

Bei infrage kommenden Patientinnen muss der FRα-Status des Tumors vorliegen, definiert als

Nachweis von  75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mäßiger (2+) und/oder starker (3+)

Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie (IHC), bewertet durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD), das für den entsprechenden Verwendungszweckvalidiert ist. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD zur Verfügung steht, sollte ein alternativervalidierter Test verwendet werden.

Die empfohlene Dosis von ELAHERE beträgt 6 mg/kg angepasstes Idealkörpergewicht (adjustedideal body weight, AIBW) einmal alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus) als intravenöse Infusion bis zur

Progression der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Eine auf dem AIBWbasierende Dosierung reduziert die Expositionsvariabilität bei Patientinnen, die entweder unter- oderübergewichtig sind.

Die Gesamtdosis von ELAHERE wird auf der Grundlage des AIBWs der einzelnen Patientin anhandder folgenden Formel berechnet:

Weibliches IBW (Idealkörpergewicht [kg]) = 0,9*Körpergröße [cm] - 92

AIBW = IBW [kg] + 0,4*(Tatsächliches Gewicht [kg] - IBW)

Beispielsweise für eine Patientin, die 165 cm groß und 80 kg schwer ist:

Zunächst das IBW berechnen: IBW = 0,9 * 165 - 92 = 56,5 kg

Dann das AIBW berechnen: AIBW = 56,5 + 0,4 * (80 - 56,5) = 65,9 kg

Prämedikation

Prämedikation bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions,

IRRs), Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder ELAHERE-Infusion sind die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel als Prämedikation zuverabreichen, um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs, Übelkeit und Erbrechen zureduzieren.

Tabelle 1: Prämedikation vor jeder ELAHERE-Infusion

Prämedikation Art der Beispiele (oder Äquivalent) Verabreichungszeit

Verabreichung vor der

ELAHERE-

Infusion

Corticosteroid Intravenös Dexamethason 10 mg

Antihistaminikum Oral oder Diphenhydramin 25 mg bis

Mindestensintravenös 50 mg30 Minuten vorher

Antipyretikum Oral oder Acetaminophen oder Paracetamolintravenös 325 mg bis 650 mg

Antiemetikum Oral oder 5-HT3- Vor jeder Dosis undintravenös Serotoninrezeptorantagonist oder nach dergeeignete Alternativen Verabreichung deranderen

Prämedikation

Bei Patientinnen, bei denen es zu Übelkeit und/oder Erbrechen kommt, können nach Bedarfzusätzliche Antiemetika in Betracht gezogen werden.

Bei Patientinnen, bei denen eine IRR vom Grad ≥ 2 auftritt, ist eine zusätzliche Prämedikation mit8 mg Dexamethason zweimal täglich (BID, bis in die) (oder Äquivalent) am Tag vor der

Verabreichung von ELAHERE in Betracht zu ziehen.

Augenuntersuchung und Prämedikation

Augenuntersuchung: Vor Einleitung der Behandlung mit ELAHERE und wenn bei einer Patientin vorder nächsten Dosis neue oder sich verschlechternde Augensymptome auftreten, ist eine augenärztliche

Untersuchung einschließlich der Bestimmung der Sehschärfe und einer Spaltlampenuntersuchungdurchzuführen. Bei Patientinnen mit Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 2 sind mindestens in jedemzweiten Zyklus und wie klinisch angezeigt zusätzliche Augenuntersuchungen durchzuführen, bis sieabgeklungen oder zum Ausgangswert zurückgekehrt sind.

Am Auge angewendete topische Steroide: Bei Patientinnen, bei denen bei der

Spaltlampenuntersuchung Anzeichen von Nebenwirkungen an der Hornhaut  Grad 2 (Keratopathie)festgestellt wurden, wird für die nachfolgenden Zyklen von ELAHERE eine sekundäre Prophylaxe mitam Auge angewendeten topischen Steroiden empfohlen, es sei denn, der Augenarzt der Patientinentscheidet, dass die Risiken den Nutzen einer solchen Therapie überwiegen.

* Die Patientinnen sind anzuweisen, bei allen nachfolgenden Zyklen von ELAHERE am Tag der

Infusion und an den folgenden 7 Tagen steroidhaltige Augentropfen anzuwenden (siehe

Tabelle 3).

* Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, nach der Anwendung der topischen Steroide am

Auge mindestens 15 Minuten zu warten, bevor sie benetzende Augentropfen einträufeln.

Während der Behandlung mit topischen Steroiden am Auge müssen regelmäßig eine Messung des

Augeninnendrucks und eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden.

Benetzende Augentropfen: Es wird empfohlen, die Patientinnen anzuweisen, während der gesamten

Behandlung mit ELAHERE benetzende Augentropfen zu verwenden.

Vor Beginn jedes Zyklus sind die Patientinnen darauf hinzuweisen, alle neuen oder sichverschlechternden Symptome dem behandelnden Arzt oder dem Fachpersonal zu melden.

Bei Patientinnen, die neue oder sich verschlechternde Augensymptome entwickeln, ist vor der

Verabreichung eine Augenuntersuchung durchzuführen. Vor der Verabreichung muss der behandelnde

Arzt den Bericht zur Augenuntersuchung der Patientin prüfen und die Dosis von ELAHERE auf der

Grundlage des Schweregrads der Befunde an dem am stärksten betroffenen Auge festlegen.

In Tabelle 2 und Tabelle 3 sind die vorzunehmenden Reduktionen und Änderungen der Dosis bei

Nebenwirkungen beschrieben. Das Verabreichungsschema mit einem Abstand von drei Wochenzwischen den Dosen ist beizubehalten.

Tabelle 2: Schema zur Dosisreduktion

ELAHERE-Dosisstufen

Anfangsdosis 6 mg/kg AIBW

Erste Dosisreduktion 5 mg/kg AIBW

Zweite Dosisreduktion 4 mg/kg AIBW*

* Dauerhaft absetzen bei Patientinnen, die 4 mg/kg AIBW nicht vertragen.

Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Schweregrad der

Nebenwirkung Dosisanpassung

Nebenwirkung*

Nicht konfluierendeoberflächliche Überwachen.

Keratitis/Keratopathie

Behandlung pausieren, bis eine

Besserung zu einer nicht konfluierendenoberflächlichen Keratitis/Keratopathie

Konfluierendeoder einem besseren Zustand oder einoberflächlichevollständiges Abklingen eingetreten ist,

Keratitis/Keratopathie,dann mit gleicher Dosisstufe fortfahren.

Defekt des

Bei Patientinnen mit rezidivierender

Hornhautepithels oderkonfluierender Keratitis/Keratopathie

Keratitis/Keratopathie Verlust von ≥ 3 Linientrotz bestmöglicher unterstützender(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) beim bestkorrigierten

Therapie oder bei Patientinnen mit

Visus

Okulotoxizität, die länger als 14 Tageanhält, ist eine Dosisreduktion in

Betracht zu ziehen.

Behandlung pausieren, bis eine

Hornhautulkus oder

Besserung zu einer nicht konfluierenden

Stroma-Opazität oderoberflächlichen Keratitis/Keratopathiebestkorrigierteroder einem besseren Zustand oder ein

Fernvisus 6/60 odervollständiges Abklingen eingetreten ist,schlechterdann um eine Dosisstufe reduzieren.

Hornhautperforation Dauerhaft absetzen.

Grad 1 Überwachen.

Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1erreicht ist, dann mit gleicher Dosisstufefortfahren. Dosisreduktion bei

Pneumonitis

Grad 2 Rückfall/rezidivierender Pneumonitis(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)oder Dauer > 28 Tage oder nach

Ermessen des behandelnden Arztes in

Betracht ziehen.

Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen.

Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1erreicht ist, dann um eine Dosisstufe

Periphere Neuropathie Grad 2reduzieren und mit Behandlung(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)fortfahren.

Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen.

Schweregrad der

Nebenwirkung Dosisanpassung

Nebenwirkung*

Grad 1 Infusionsrate beibehalten.

* Infusion unterbrechen undunterstützende Behandlungeinleiten.

* Nach Abklingen der Symptome

Infusion mit 50 % der vorherigen

Infusionsrate fortsetzen. Wenn keineweiteren Symptome auftreten, ist die

Grad 2

Infusionsrate adäquat zu erhöhen,bis die Infusion abgeschlossen ist.

* Bei künftigen Zyklen am Tag vor

Reaktionen im der Infusion zusätzliche

Zusammenhang mit einer Prämedikation mit 8 mg

Infusion/Überempfindlichkeit Dexamethason oral zweimal täglich(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) (oder lokales Äquivalent).

* Infusion sofort abbrechen undunterstützende Behandlungeinleiten.

* Patientin anweisen, sich in

Notfallbehandlung zu begeben und

Grad 3 oder 4 unverzüglich ihren Arzt zuinformieren, wenn dieinfusionsbedingten Symptome nachder Entlassung aus dem

Infusionsbereich erneut auftreten.

* Dauerhaft absetzen.

Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1

Hämatologische Reaktionen erreicht ist, dann um eine Dosisstufe

Grad 3 oder 4(siehe Abschnitt 4.8) reduzieren und mit Behandlungfortfahren.

Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1erreicht ist, dann um eine Dosisstufe

Andere Nebenwirkungen Grad 3reduzieren und mit Behandlung(siehe Abschnitt 4.8)fortfahren.

Grad 4 Dauerhaft absetzen.

* Sofern nicht anders angegeben gemäß der National Cancer Institute Common Terminology Criteriafor Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 (gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte

Ereignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 5.0).

Bei Kindern und Jugendlichen gibt es keinen relevanten Nutzen von ELAHERE für die Behandlungvon epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patientinnen

Bei Patientinnen  65 Jahren wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CrCl] 30 bis< 90 ml/min) wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen. ELAHERE wurde nicht bei

Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis < 30 ml/min) oder terminaler

Niereninsuffizienz untersucht. Daher kann eine mögliche Notwendigkeit einer Dosisanpassung beidiesen Patientinnen nicht bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ obere Normalgrenze [upper limit ofnormal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-Fachesder ULN und jeglicher AST-Wert) wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN beijeglichem AST-Wert) ist die Anwendung von ELAHERE zu vermeiden.

ELAHERE ist als intravenöse Infusion mit einer Rate von 1 mg/min vorgesehen. Bei guter

Verträglichkeit nach 30 Minuten kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter

Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.

Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.

ELAHERE muss mit 5%iger Glukoselösung zur intravenösen Infusion verdünnt werden. Hinweise zur

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

ELAHERE darf ausschließlich als intravenöse Infusion unter Verwendung eines 0,2- oder 0,22-µm-

Inline-Filters aus Polyethersulfon (PES) verabreicht werden (siehe besondere Hinweise zur

Handhabung und für die Beseitigung in Abschnitt 6.6).

Dieses Arzneimittel enthält eine zytotoxische Komponente, die kovalent an den monoklonalen

Antikörper gebunden ist (siehe besondere Hinweise zur Handhabung und für die Beseitigung in

Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Mirvetuximab-Soravtansin kann schwere Nebenwirkungen am Auge hervorrufen, darunter

Sehverschlechterung (vorwiegend verschwommenes Sehen), Keratopathie (Hornhauterkrankungen),trockenes Auge, Photophobie und Augenschmerzen (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Patientinnen sind vor Beginn der Behandlung mit Mirvetuximab-Soravtansin zur Augenuntersuchungan einen Augenarzt zu überweisen.

Vor Beginn jedes Zyklus sind die Patientinnen darauf hinzuweisen, alle neuen oder sichverschlechternden Augensymptome dem behandelnden Arzt oder dem Fachpersonal zu melden.

Wenn Augensymptome auftreten, ist eine Augenuntersuchung durchzuführen, der augenärztliche

Bericht der Patientin ist zu überprüfen und die Dosis von Mirvetuximab-Soravtansin kann je nach

Schweregrad der Befunde angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Mirvetuximab-Soravtansin benetzende

Augentropfen anzuwenden. Bei Patientinnen, die Nebenwirkungen an der Hornhaut  Grad 2entwickeln, wird für nachfolgende Zyklen mit Mirvetuximab-Soravtansin die Anwendung vontopischen Steroiden am Auge empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

Der Arzt muss die Patientin auf Okulotoxizität hin überwachen und Mirvetuximab-Soravtansin je nach

Schweregrad und Fortdauer der Nebenwirkungen am Auge aussetzen, die Dosis reduzieren oderdauerhaft absetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Mirvetuximab-Soravtansindie Verwendung von Kontaktlinsen zu vermeiden, es sei denn, dies wird vom medizinischen

Fachpersonal angeordnet.

Pneumonitis

Bei Patientinnen, die mit Mirvetuximab-Soravtansin behandelt werden, kann eine schwere,lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease,

ILD), einschließlich Pneumonitis, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patientinnen sind auf pulmonale Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen, die

Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate auf radiologischen Befunden umfassen können.

Infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Symptome sind durch geeignete

Untersuchungen auszuschließen.

Die Behandlung mit Mirvetuximab-Soravtansin muss bei Patientinnen, die eine anhaltende oderrezidivierende Pneumonitis vom Grad 2 entwickeln, ausgesetzt werden, bis die Symptome auf≤ Grad 1 abgeklungen sind. Zudem ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen. Mirvetuximab-

Soravtansin ist bei allen Patientinnen mit Pneumonitis vom Grad 3 oder 4 dauerhaft abzusetzen (siehe

Abschnitt 4.2). Asymptomatische Patientinnen können die Gabe von Mirvetuximab-Soravtansin unterengmaschiger Überwachung fortsetzen.

Unter Mirvetuximab-Soravtansin trat eine periphere Neuropathie auf, einschließlich Reaktionen vom

Grad ≥ 3 (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome einer Neuropathie wie Parästhesie, Kribbeln oder

Brennen, neuropathische Schmerzen, Muskelschwäche oder Dysästhesie zu überwachen. Bei

Patientinnen mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie ist die

Mirvetuximab-Soravtansin-Dosis je nach Schweregrad der peripheren Neuropathie auszusetzen, zureduzieren oder dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund des Wirkmechanismus kann Mirvetuximab-Soravtansin bei Verabreichung an schwangere

Patientinnen zur Schädigung des Embryos/Fetus führen, da es eine genotoxische Verbindung (DM4)enthält und sich aktiv teilende Zellen beeinflusst.

Gebärfähige Patientinnen müssen während der Behandlung mit Mirvetuximab-Soravtansin und für7 Monate nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 2,11 mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche.

Es wurden keine klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ELAHERE durchgeführt.

DM4 ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ELAHERE mit starken CYP3A4-

Inhibitoren kann die Exposition gegenüber unkonjugiertem DM4 erhöhen (siehe Abschnitt 5.2), wasdas Risiko von Nebenwirkungen von ELAHERE erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.8). Wenn diegleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ceritinib, Clarithromycin,

Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol, Ritonavir, Telithromycin,

Voriconazol) nicht vermieden werden kann, sind die Patientinnen engmaschig auf Nebenwirkungen zuüberwachen. Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) können die

Exposition gegenüber unkonjugiertem DM4 verringern.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit Mirvetuximab-Soravtansin der

Schwangerschaftsstatus zu überprüfen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mirvetuximab-Soravtansin und für7 Monate nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Aufgrund des Wirkmechanismus kann Mirvetuximab-Soravtansin bei Verabreichung an schwangere

Patientinnen zur Schädigung des Embryos/Fetus führen, da es eine genotoxische Verbindung (DM4)enthält und sich aktiv teilende Zellen beeinflusst (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3). Humanes

Immunglobulin G (IgG) passiert bekanntermaßen die Plazentaschranke; daher kann Mirvetuximab-

Soravtansin potenziell von der schwangeren Patientin auf den sich entwickelnden Fetus übertragenwerden. Es liegen keine Humandaten zur Anwendung von Mirvetuximab-Soravtansin bei

Schwangeren vor, sodass die entsprechenden Risiken des Arzneimittels nicht beurteilt werden können.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions‐ oder Entwicklungstoxizität von

Mirvetuximab-Soravtansin durchgeführt.

Die Anwendung von ELAHERE bei Schwangeren wird nicht empfohlen und die Patientinnen sindüber das potenzielle Risiko für den Fetus zu informieren, wenn sie schwanger werden oder schwangerwerden möchten. Patientinnen, die unter Therapie schwanger werden, müssen unverzüglich ihren Arztkontaktieren. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit ELAHERE oder innerhalb von7 Monaten nach der letzten Anwendung schwanger wird, wird eine engmaschige Überwachungempfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Mirvetuximab-Soravtansin/dessen Metaboliten beim Menschen in die

Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, dahumanes Immunglobulin G (IgG) bekanntermaßen in die Muttermilch übergeht. Während der

Behandlung mit ELAHERE und für einen Monat nach der letzten Anwendung darf nicht gestilltwerden.

Mit Mirvetuximab-Soravtansin oder DM4 wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Über die

Auswirkungen von ELAHERE auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Da der

Wirkmechanismus von ELAHERE jedoch zur Zerstörung der Mikrotubuli und zum Absterben sichschnell teilender Zellen führt, besteht die Möglichkeit arzneimittelbedingter Auswirkungen auf die

Fruchtbarkeit.

ELAHERE hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Wenn bei Patientinnen während der Behandlung mit Mirvetuximab-Soravtansin

Sehstörungen, periphere Neuropathie, Ermüdung/Fatigue oder Schwindelgefühl auftritt bzw. auftreten,sind sie anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptomevollständig abgeklungen sind.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Mirvetuximab-Soravtansin waren verschwommenes Sehen(43 %), Übelkeit (41 %), Diarrhö (39 %), Ermüdung/Fatigue (35 %), Abdominalschmerz (30 %),

Keratopathie (29 %), trockenes Auge (27 %), Obstipation (26 %), Erbrechen (23 %), verminderter

Appetit (22 %), periphere Neuropathie (20 %), Kopfschmerzen (19 %), Asthenie (18 %), erhöhte AST(16 %) und Arthralgie (16 %).

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonitis (4 %),

Dünndarmobstruktion (3 %), Darmobstruktion (3 %), Pleuraerguss (2 %), Abdominalschmerz (2 %),

Dehydration (1 %), Obstipation (1 %), Übelkeit (1 %), Aszites (1 %) und Thrombozytopenie (< 1 %).

Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendungführten, waren verschwommenes Sehen (17 %), Keratopathie (10 %), trockenes Auge (5 %),

Neutropenie (5 %), Keratitis (4 %), Katarakt (3 %), verminderte Sehschärfe (3 %), Thrombozytopenie(3 %), periphere Neuropathie (3 %) und Pneumonitis (3 %).

Bei 12 % der Patientinnen, die Mirvetuximab-Soravtansin erhielten, kam es aufgrund einer

Nebenwirkung zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch. Am häufigsten traten Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts (4 %), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (3 %),

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (1 %), Erkrankungen des Nervensystems (1 %) und

Augenerkrankungen (1 %) auf.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus 4 klinischen Studien, an denen682 Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom(zusammenfassend als epitheliales Ovarialkarzinom [EOC] bezeichnet) teilnahmen, die einmal alle3 Wochen mit Mirvetuximab-Soravtansin 6 mg/kg AIBW behandelt wurden. Die Behandlungsdauermit Mirvetuximab-Soravtansin betrug im Median 19,1 Wochen (Spannweite: 3 bis 132 Wochen).

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen aus klinischen Studien basiert auf der Häufigkeit derunerwünschten Ereignisse aller Ursachen, für die nach gründlicher Bewertung zumindest einebegründete Möglichkeit für einen Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und demunerwünschten Ereignis besteht.

Die Häufigkeitskategorien sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe sind, falls zutreffend, die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 4: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aller Schweregrade bei

Patientinnen, die in klinischen Studien mit Mirvetuximab-Soravtansin behandeltwurden

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Harnwegsinfektion

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Anämie, Thrombozytopeniedes Lymphsystems Häufig Neutropenie

Stoffwechsel- und Sehr häufig Appetit vermindert, Hypomagnesiämie

Ernährungsstörungen Häufig Hypokaliämie, Dehydration

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Sehr häufig Periphere Neuropathie1,

Nervensystems Kopfschmerzen

Häufig Dysgeusie, Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Sehr häufig Keratopathie2, Katarakt3,verschwommenes Sehen4,

Photophobie, Augenschmerzen,trockenes Auge5

Häufig Augenbeschwerden6

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Pneumonitis7, Dyspnoe, Hustendes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö, Abdominalschmerz8,

Gastrointestinaltrakts Obstipation, abdominelle Distension,

Erbrechen, Übelkeit

Häufig Aszites, gastroösophageale

Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und des Häufig Pruritus

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur‑, Sehr häufig Arthralgie

Bindegewebs‑ und Häufig Myalgie, Rückenschmerzen,

Knochenerkrankungen Schmerzen in einer Extremität,

Muskelspasmen

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Ermüdung/Fatigue

Beschwerden am Häufig Fieber

Verabreichungsort

Untersuchungen Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht,

Alaninaminotransferase erhöht

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen

Häufig Alkalische Phosphatase im Bluterhöht, Gamma-Glutamyltransferaseerhöht, Körpergewicht erniedrigt

Verletzung, Vergiftung und Häufig Reaktion im Zusammenhang mit einerdurch Eingriffe bedingte Infusion/Überempfindlichkeit9

Komplikation1 Der Sammelbegriff periphere Neuropathie umfasst Hypoästhesie, periphere Neuropathie,

Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische

Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie (siehe Abschnitt Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen).2 Der Sammelbegriff Keratopathie umfasst Hornhautzyste, Hornhautablagerungen,

Hornhauterkrankung, Mikrozysten des Kornealepithels, Defekt des Hornhautepithels,

Hornhauterosion, Kornealopazität, Hornhautpigmentierung, Keratitis, interstitielle Keratitis,

Keratopathie, Mangel an limbalen Stammzellen und Keratitis punctata (siehe Abschnitt Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen).3 Der Sammelbegriff Katarakt umfasst Katarakt, kortikaler Katarakt und nukleärer Katarakt (siehe

Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).4 Der Sammelbegriff verschwommenes Sehen umfasst Akkommodationsfehler, Doppeltsehen,

Hypermetropie, Presbyopie, Refraktionsstörung, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung,verminderte Sehschärfe und Mouches volantes (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen).5 Der Sammelbegriff trockenes Auge umfasst trockenes Auge und verminderte Tränensekretion (siehe

Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).6 Der Sammelbegriff Augenbeschwerden umfasst Augenreizung, Augenjucken, Fremdkörpergefühl im

Auge und Augenbeschwerden (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).7 Der Sammelbegriff Pneumonitis umfasst interstitielle Lungenerkrankung, organisierende Pneumonie,

Pneumonitis, Lungenfibrose und Atemwegsversagen (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen).8 Der Sammelbegriff Abdominalschmerz umfasst abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz,

Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch.9 Der Sammelbegriff Reaktion/Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit einer Infusion umfasst

SMQ Hypersensibilität (eng) und Flush, Erythem, Erythem des Augenlids.

Nebenwirkungen am Auge (Sammelbegriffe) traten bei 59 % der Patientinnen mit epithelialem

Ovarialkarzinom auf, die mit Mirvetuximab-Soravtansin behandelt wurden. Bei 11 % der Patientinnenkam es zu Nebenwirkungen am Auge vom Grad 3 und bei < 1 % vom Grad 4. Die häufigsten

Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 waren verschwommenes Sehen und Keratopathie (jeweils 5 %,

Sammelbegriffe) sowie Katarakt (4 %).

Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Nebenwirkung am Auge betrug im Median 5,1 Wochen(Spannweite: 0,1 bis 68,6 Wochen). Bei den Patientinnen, bei denen Ereignisse am Auge auftraten,klangen diese bei 53 % vollständig ab (Grad 0) und 38 % verzeichneten eine partielle Verbesserung(definiert als Verringerung des Schweregrads um einen oder mehrere Grade im Vergleich zumschlechtesten Grad). Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 0,3 % (2/682) der Patientinnen

Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 (1 Patientin mit verminderter Sehschärfe vom Grad 3 und1 Patientin mit Katarakt vom Grad 4).

Nebenwirkungen am Auge führten bei 24 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendungund bei 15 % zu einer Dosisreduktion. Nebenwirkungen am Auge führten bei 1 % der Patientinnenzum dauerhaften Absetzen von Mirvetuximab-Soravtansin.

Pneumonitis

Pneumonitis (Sammelbegriffe) trat bei 10 % der mit Mirvetuximab-Soravtansin behandelten

Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, darunter 0,9 % (6/682) mit Ereignissen vom

Grad 3 und 0,2 % (1/682) vom Grad 4. Zwei Patientinnen (0,3 %) starben an Atemwegsversagen. Eine

Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen bei Pneumonitis Grad 1 und Lungenmetastasen, die beider Autopsie bestätigt wurden. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen unbekannter

Ätiologie ohne gleichzeitig bestehende Pneumonitis.

Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer Pneumonitis betrug im Median 18,1 Wochen (Spannweite 1,6bis 97,0 Wochen). Pneumonitis führte bei 3 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendungvon Mirvetuximab-Soravtansin, bei 1 % zu einer Dosisreduktion und bei 3 % zu einem dauerhaften

Periphere Neuropathie (Sammelbegriffe) trat in klinischen Studien bei 36 % der mit Mirvetuximab-

Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf; bei 3 % trat eineperiphere Neuropathie vom Grad 3 auf.

Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie betrug im Median 5,9 Wochen(Spannweite 0,1 bis 126,7 Wochen). Eine periphere Neuropathie führte bei 2 % der Patientinnen zueiner Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab-Soravtansin, bei 4 % zu einer Dosisreduktionund bei 0,7 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine bekannte Behandlung für/kein bekanntes Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit

Mirvetuximab-Soravtansin. Im Falle einer Überdosierung sind die Patientinnen engmaschig auf

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische

Behandlung ist einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, monoklonale

Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate. ATC-Code: L01FX26

Mirvetuximab-Soravtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper ist ein technischhergestelltes IgG1, das gegen Folatrezeptor-alpha (FRα) gerichtet ist. Die Funktion des Antikörperteilsbesteht darin, an FRα zu binden, das auf der Oberfläche von Ovarialkarzinomzellen exprimiert wird.

DM4 ist ein Mikrotubuli-Inhibitor, der über einen spaltbaren Linker an den Antikörper gebunden ist.

Nach der Bindung an FRα wird Mirvetuximab-Soravtansin internalisiert mit der Folge einerintrazellulären Freisetzung von DM4 durch proteolytische Spaltung. DM4 stört das Mikrotubuli-

Netzwerk innerhalb der Zelle und es kommt zum Zellzyklusarrest und zur Apoptose.

In der zugelassenen empfohlenen Dosis verursachte Mirvetuximab-Soravtansin auf der Grundlage der

Ergebnisse der Konzentrations-QTc-Analyse keine mittleren Erhöhungen des QTc-Intervalls > 10 ms.

Studie IMGN853-0416 (MIRASOL)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirvetuximab-Soravtansin wurden in der Studie IMGN853-0416untersucht, einer multizentrischen, offenen, wirkstoffkontrollierten, randomisierten, Phase-III-Studiemit zwei Behandlungsarmen, in die Patientinnen mit platinresistentem fortgeschrittenem high-gradeserösem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Tubenkarzinom aufgenommen wurden,deren Tumoren (einschließlich archiviertem Gewebes) gemäß FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay

FRα-positiv waren (≥ 75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mäßiger (2) und/oder starker (3)

Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie [IHC]).

Ein epitheliales Ovarialkarzinom wurde als eine platinresistente Erkrankung definiert, wenn esinnerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinanwendung erneut auftrat.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit primärer platinrefraktärer Erkrankung,

Patientinnen mit ECOG  2 und Patientinnen mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen,

Augenerkrankungen, die eine fortgesetzte Behandlung erfordern, einer peripheren Neuropathie

Grad ≥ 2 oder einer nicht infektiösen ILD/Pneumonitis.

Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ELAHERE 6 mg/kg

AIBW i.v. (N = 227) an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Zyklus oder eine der folgenden

Chemotherapien (N = 226), wie vom Prüfarzt vor der Randomisierung entschieden:

* Paclitaxel (Pac) 80 mg/m2, verabreicht einmal wöchentlich in einem 4-wöchigen Zyklus

* Pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) 40 mg/m2, verabreicht einmal alle 4 Wochen

* Topotecan (Topo) 4 mg/m2, verabreicht an Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen oder an5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosierung von 1,25 mg/m2 von Tag 1 - 5 eines jeden 21-

Tage-Zyklus

Die Randomisierung wurde nach der Anzahl früherer Therapielinien (1 vs. 2 vs. 3) und nach der Wahlder Chemotherapie durch den Prüfarzt (IC [investigator‘s choice] Chemo) (Pac vs. PLD vs. Topo)stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, Tod, Widerruf der

Einwilligung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (progression-freesurvival, PFS), das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-1.1-Kriterien beurteilt wurde. Dieobjektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival,

OS) waren wichtige sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit.

Insgesamt wurden 453 Patientinnen randomisiert. Das Alter betrug im Median 63 Jahre (Spannweite:

29 bis 88 Jahre) und die Patientinnen waren überwiegend weiß (66 %; 12 % Asiatinnen). Die meisten

Patientinnen (80 %) hatten ein Ovarialkarzinom epithelialen Ursprungs, 11 % ein Tubenkarzinom,8 % ein primäres Peritonealkarzinom; alle (100 %) wiesen eine high-grade seröse Histologie auf.

Ungefähr die Hälfte der Patientinnen (47 %) hatten 3 systemische Vortherapien erhalten, 39 % hatten2 vorherige Therapielinien und 14 % der Patientinnen hatten eine vorherige Therapielinie. Die

Mehrheit der Patientinnen erhielt zuvor einen Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor (55 %)bzw. Bevacizumab (62 %). Das platinfreie Intervall nach der letzten Therapielinie betrug bei 41 % der

Patientinnen ≤ 3 Monate und bei 58 % der Patientinnen 3 bis 6 Monate. Fünfundfünfzig Prozent(55 %) der Patientinnen wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 und 44 % von 1 auf.

Die primäre Auswertung zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS und OS bei

Patientinnen, die zu ELAHERE randomisiert worden waren, im Vergleich zur IC-Chemotherapie.

Tabelle 5 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416 (MIRASOL) zusammen.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416

Wirksamkeitsparameter ELAHERE IC-Chemotherapien

N = 227 N = 226

Progressionsfreies Überleben (PFS) nach Einschätzung des Prüfarztes

Anzahl Ereignisse (%) 176 (77,5) 166 (73,5)

Median, Monate (95 %-KI) 5,62 (4,34; 5,95) 3,98 (2,86; 4,47)

Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,65 (0,521; 0,808)p-Wert < 0,0001

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl Ereignisse (%) 90 (39,6) 114 (50,4)

Median, Monate (95 %-KI) 16,46 (14,46; 24,57) 12,75 (10,91; 14,36)

Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,67 (0,504; 0,885)p-Wert 0,0046*

Daten cut-off: 06. März 2023

* Vorab festgelegte Wirksamkeitsgrenze = 0,01313, zweiseitig (angepasst hinsichtlich derbeobachteten Anzahl der Todesfälle von 204)

Die Kaplan-Meier-Kurven für das vom Prüfarzt beurteilte PFS (Nachbeobachtungszeit im Median11,2 Monate) und OS (Nachbeobachtungszeit im Median 13,1 Monate) sind in Abbildung 1 und

Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben nach Behandlungsarmin der Studie MIRASOL (Intent-to-treat-Population)

Mirvetuximab-Soravtansin IC-Chemotherapie

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatientinnen

Mirvetuximab-Soravtansin 227 151 89 38 18 10 3 3 1

IC-Chemotherapie 226 98 48 19 5 3 2 1 0

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben nach Behandlungsarm in der

Studie MIRASOL (Intent-to-treat-Population)

Mirvetuximab-Soravtansin IC-Chemotherapie

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatientinnen

Mirvetuximab-Soravtansin 227 204 175 128 82 53 28 15 9 4 0

IC-Chemotherapie 226 185 157 107 68 39 18 9 5 2 0

Gesamtüberleben (%) Progressionsfreies Überleben (%)

In einer zusätzlichen deskriptiven Auswertung mit einer Nachbeobachtungszeit von 20,3 Monaten im

Median entsprachen die OS Ergebnisse denen der primären Auswertung.

Antikörper gegen den Wirkstoff (antidrug antibodies, ADAs) wurden häufig nachgewiesen. Eswurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADAs auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder

Sicherheit beobachtet; die Datenlage ist jedoch noch begrenzt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ELAHERE eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung eines

Ovarialkarzinoms, zur Behandlung eines Tubenkarzinoms und zur Behandlung eines

Peritonealkarzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik wurde charakterisiert, nachdem die Patientinnen Mirvetuximab-Soravtansin in

Dosen von 0,161 mg/kg bis 8,71 mg/kg AIBW (d. h., das 0,0268- bis 1,45-Fache der zugelassenenempfohlenen Dosis von 6 mg/kg AIBW) erhalten hatten, sofern nicht anders angegeben.

Tabelle 6 fasst die Expositionsparameter von Mirvetuximab-Soravtansin, unkonjugiertem DM4 unddessen Metaboliten S-Methyl-DM4 nach Verabreichung des ersten (3-wöchigen) Zyklus von

Mirvetuximab-Soravtansin 6 mg/kg bei den Patientinnen zusammen. Die Peakkonzentrationen an

Mirvetuximab-Soravtansin wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während die

Peakkonzentrationen an unkonjugiertem DM4 am zweiten Tag und die Peakkonzentrationen an S-

Methyl-DM4 etwa 3 Tage nach der Verabreichung von Mirvetuximab-Soravtansin beobachtet wurden.

Steady-State-Konzentrationen wurden für Mirvetuximab-Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 nacheinem Behandlungszyklus erreicht. Die Akkumulation von Mirvetuximab-Soravtansin, DM4 und S-

Methyl-DM4 war nach wiederholter Verabreichung von Mirvetuximab-Soravtansin minimal.

Tabelle 6: Expositionsparameter von Mirvetuximab-Soravtansin, unkonjugiertem DM4und S-Methyl-DM4 nach dem ersten Behandlungszyklus mit Mirvetuximab-

Soravtansin 6 mg/kg

Mirvetuximab-Soravtansin Unkonjugiertes DM4 S-Methyl-DM4

Mittelwert (± SD) Mittelwert (± SD) Mittelwert (± SD)

Cmax 137,3 (± 62,3) µg/ml 4,11 (± 2,29) ng/ml 6,98 (± 6,79) ng/ml

AUCtau 20,65 (± 6,84) h*mg/ml 530 (± 245) h*ng/ml 1 848 (± 1 585) h*ng/ml

Cmax = maximale Konzentration, AUCtau = Fläche unter der Konzentrationszeitkurve über das

Dosierungsintervall (21 Tage)

Mirvetuximab-Soravtansin wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mitanderen Arten der Verabreichung durchgeführt.

Das mittlere (± SD) Steady-State-Verteilungsvolumen von Mirvetuximab-Soravtansin betrug 2,63(± 2,98) l. Die Bindung von DM4 und S-Methyl-DM4 an Humanplasmaproteine betrug in vitro> 99 %.

Es wird erwartet, dass der monoklonale Antikörperteil von Mirvetuximab-Soravtansin über katabole

Stoffwechselwege in kleine Peptide metabolisiert wird. Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4werden durch CYP3A4 metabolisiert. In Humanplasma wurden DM4 und S-Methyl-DM4 als diezirkulierenden Hauptmetaboliten identifiziert, die jeweils etwa 0,4 % bzw. 1,4 % der AUC von

Mirvetuximab-Soravtansin ausmachen.

Die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance von Mirvetuximab-Soravtansin betrug18,9 (± 9,8) ml/Stunde. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Mirvetuximab-Soravtansin nach derersten Anwendung betrug 4,9 Tage. Bei unkonjugiertem DM4 betrug die mittlere (± SD)

Gesamtplasmaclearance 14,5 (± 4,5) l/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei2,8 Tagen. Bei S-Methyl-DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 5,3 (± 3,4) l/Stundeund die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 5,1 Tagen. In-vitro- und nicht klinische In-vivo-

Studien lassen darauf schließen, dass DM4 und S-Methyl-DM4 in erster Linie durch CYP3A4metabolisiert und über biliäre Exkretion im Stuhl ausgeschieden werden.

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede aufgrund von Alter (32 bis 89 Jahre), ethnischer

Zugehörigkeit (weiß, schwarz oder asiatisch), Körpergewicht (36 bis 136 kg), leichter

Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und jeglicher AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert) oder leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30und < 90 ml/min) in der Pharmakokinetik von Mirvetuximab-Soravtansin beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Mirvetuximab-Soravtansin bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer

Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schwerer

Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis 30 ml/min) ist nicht bekannt.

Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme: Unkonjugiertes DM4 ist ein zeitabhängiger CYP3A4-Inhibitor.

Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 sind keine direkten Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A. DM4 und S-Methyl-DM4 sind keine

Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.

Transportersysteme: Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 sind Substrate von P-gp, aber keine

Inhibitoren von P-gp.

Zielorgane, die bei Javaneraffen nach einmaliger Gabe von Mirvetuximab-Soravtansin identifiziertwurden, beschränkten sich auf die Haut und den Zellverlust in Knochenmark und Lymphgewebe.

Wiederholte Gaben bei Javaneraffen und Holländerkaninchen zeigten zudem ophthalmische Befundeeinschließlich Mikrozysten der Cornea, Pigmentierung, Abschwächung und Degeneration/Nekrose des

Hornhautepithels. Diese Befunde waren abhängig von der Dosisintensität (Dosis und

Dosierungsschema), wobei im 3-wöchigen Dosierungsschema (klinisches Dosierungsschema)insgesamt weniger Befunde und eine Normalisierung dieser Befunde beobachtet wurden.

Mit Mirvetuximab-Soravtansin oder DM4 wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.

DM4 und S-Methyl-DM4 verhielten sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nichtmutagen. DM4 und S-Methyl-DM4 führten zu Mikronuklei in polychromatischen Erythrozyten.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions‐ oder Entwicklungstoxizität von

Mirvetuximab-Soravtansin durchgeführt.

Mit Mirvetuximab-Soravtansin oder DM4 wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Über die

Auswirkungen von ELAHERE auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Da der

Wirkmechanismus von ELAHERE jedoch zur Zerstörung der Mikrotubuli und zum Absterben sichschnell teilender Zellen führt, besteht die Möglichkeit arzneimittelbedingter Auswirkungen auf die

Essigsäure 99 % (E 260)

Natriumacetat (E 262)

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Infusion kompatibel. Das

Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche5 Jahre

Nach der Verdünnung zwischen 1,0 mg/ml und 2,0 mg/ml wurde die chemische und physikalische

Stabilität für 8 Stunden bei 15 °C - 25 °C oder für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C, gefolgt von 8 Stundenbei 15 °C - 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden, es sei denn, die

Verdünnungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Erfolgt die

Verwendung nicht sofort, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen beim Gebrauch in der

Verantwortung des Anwenders.

Aufrecht im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Butylgummistopfen und einem Aluminiumsiegel miteiner königsblauen Flip-off-Kappe aus Polypropylen, die 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Lösung enthält.

Packung mit einer Durchstechflasche.

ELAHERE ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Die zutreffenden besonderen Hinweise zur Handhabungund für die Beseitigung sind zu befolgen.

* Dosis (mg) (basierend auf dem AIBW der Patientin), benötigtes Gesamtvolumen (ml) an

Lösung und Anzahl der benötigten Durchstechflaschen mit ELAHERE berechnen (siehe

Abschnitt 4.2). Für eine volle Dosis wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt.

* Durchstechflaschen mit ELAHERE aus dem Kühlschrank nehmen und stehen lassen, bis sie

Raumtemperatur angenommen haben.

* Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor der Applikation immer optisch auf

Schwebstoffe und Verfärbungen zu kontrollieren, wann immer es die Lösung und das Behältniszulassen. ELAHERE ist eine klare bis leicht opalisierende, farblose Lösung.

* Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oderwenn Fremdpartikel vorhanden sind.

* Jede Durchstechflasche vorsichtig schwenken und kontrollieren, bevor das berechnete

Dosisvolumen von ELAHERE zur weiteren Verdünnung entnommen wird. Durchstechflaschenicht schütteln.

* Unter Anwendung aseptischer Techniken das berechnete Dosisvolumen von ELAHERE zurweiteren Verdünnung entnehmen. Jede Durchstechflasche enthält ein Überfüllungsvolumen, umdie Entnahme der angegebenen Menge zu ermöglichen.

* ELAHERE enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur Anwendung als Einzeldosisbestimmt. In der Durchstechflasche verbleibende nicht verwendete Injektionslösung ist zuentsorgen.

* ELAHERE muss vor der Verabreichung mit 5%iger Glukoselösung auf eine endgültige

Konzentration von 1 mg/ml bis 2 mg/ml verdünnt werden.

* ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Infusion kompatibel.

ELAHERE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenös angewendeten Flüssigkeitengemischt werden.

* Das Volumen 5%iger Glukoselösung bestimmen, welches erforderlich ist, um die endgültige

Konzentration des verdünnten Wirkstoffs zu erreichen. Entweder die überschüssige Menge an5%iger Glukoselösung aus einem vorgefüllten Infusionsbeutel entnehmen oder das berechnete

Volumen 5%iger Glukoselösung in einen sterilen, leeren Infusionsbeutel geben. Dann dasberechnete Dosisvolumen von ELAHERE dem Infusionsbeutel hinzufügen.

* Die verdünnte Lösung vorsichtig mischen, indem der Beutel mehrmals langsam umgedrehtwird, um ein gleichmäßiges Mischen zu gewährleisten. Nicht schütteln oder hin- undherbewegen.

* Wenn die verdünnte Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, die Lösung gemäß

Abschnitt 6.3 aufbewahren. Wenn die Lösung gekühlt wurde, den Infusionsbeutel vor der

Verabreichung Raumtemperatur annehmen lassen. Nach Entnahme der Lösung aus der Kühlungist die verdünnte Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden (einschließlich der Infusionszeit) zuverabreichen.

* Die vorbereitete Infusionslösung darf nicht eingefroren werden.

* Den ELAHERE-Infusionsbeutel vor der Verabreichung optisch auf Schwebstoffe und

Verfärbungen kontrollieren.

* Vor der Anwendung von ELAHERE Arzneimittel als Prämedikation verabreichen (siehe

Abschnitt 4.2).

* ELAHERE darf ausschließlich als intravenöse Infusion unter Verwendung eines 0,2- oder0,22-µm-Inline-Filters aus Polyethersulfon (PES) verabreicht werden. Es dürfen keine anderen

Membranmaterialien zum Einsatz kommen.

* Die Verwendung von Applikationssystemen, die Di-2-ethylhexylphthalat (DEHP) enthalten, istzu vermeiden.

* Die Anfangsdosis als intravenöse Infusion mit einer Rate von 1 mg/min verabreichen. Bei guter

Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 1 mg/min kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöhtwerden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf5 mg/min erhöht werden.

* Wenn bei der vorherigen Dosis keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, sindnachfolgende Infusionen mit der maximal verträglichen Rate zu beginnen und können je nach

Verträglichkeit bis zu einer maximalen Infusionsrate von 5 mg/min erhöht werden.

* Nach der Infusion die Infusionsleitung mit 5%iger Glukoselösung spülen, um sicherzustellen,dass die volle Dosis verabreicht wird. Zum Spülen keine anderen intravenös angewendeten

Flüssigkeiten verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/24/1866/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. November 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.