EFMODY 5mg kapseln mit veränderter wirkstofffreisetzung merkblatt medikamente

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Jede Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 5 mg Hydrocortison.

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Jede Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 10 mg Hydrocortison.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Eine Kapsel (ca. 19 mm lang) mit einem lichtundurchlässigen blauen Kapseloberteil und einemlichtundurchlässigen weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift 'CHC 5 mg“, die weißes biscremefarbenes Granulat enthält.

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Eine Kapsel (ca. 19 mm lang) mit einem lichtundurchlässigen grünen Kapseloberteil und einemlichtundurchlässigen weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift 'CHC 10 mg“, die weißes biscremefarbenes Granulat enthält.

Behandlung der kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH) bei Jugendlichen ab 12 Jahren und

Erwachsenen.

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von CAH haben.

Bei der Erhaltungstherapie muss die Dosis entsprechend dem Ansprechen des Patienten individuelleingestellt werden. Es sollte die geringstmögliche Dosis gewählt werden.

Die Patienten sind auf ihr klinisches Ansprechen sowie auf Anzeichen, die eine Anpassung der Dosiserforderlich machen könnten, engmaschig zu überwachen, beispielsweise Veränderungen im klinischen

Status aufgrund von Remissionen oder Exazerbationen der Erkrankung, Veränderungen der Elektrolyte,insbesondere Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.4) oder Hyponatriämie, individuelles Ansprechen auf das

Arzneimittel und die Auswirkungen von Stress (z. B. Operation, Infektion, Trauma). Da die Behandlungein verändertes Wirkstofffreisetzungsprofil hat, werden Bluttests zur Überwachung der klinischen

Reaktion vorgenommen, wobei die Bewertung der Abenddosis mit einem Bluttest am Morgen und die

Bewertung der Morgendosis mit einem Bluttest am frühen Nachmittag erfolgen sollte.

Bei übermäßiger körperlicher und/oder geistiger Belastung muss die Dosis von Efmody möglicherweiseerhöht und/oder zusätzliches Hydrocortison mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, insbesondere am

Nachmittag oder Abend, verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sollte eine

Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Behandlung bei CAH

Die empfohlenen Ersatzdosen von Hydrocortison betragen 10-15 mg/m2/Tag bei Jugendlichen ab12 Jahren, die noch im Wachstum sind, und 15-25 mg/Tag bei Jugendlichen, die nicht mehr im

Wachstum sind, sowie bei erwachsenen Patienten mit CAH. Bei Patienten, bei denen körpereigenes

Kortisol noch in geringen Mengen hergestellt wird, kann eine niedrigere Dosierung ausreichend sein.

Zu Beginn sollte die Tagesdosis auf zwei Dosen aufgeteilt werden, wobei zwei Drittel bis drei Viertel der

Dosis abends vor dem Schlafengehen und der Rest morgens eingenommen werden. Die Patienten solltendann je nach individueller Reaktion titriert werden.

Die morgendliche Dosis sollte auf nüchternen Magen, mindestens 1 Stunde vor der ersten Mahlzeit, unddie abendliche Dosis zur Schlafenszeit, mindestens 2 Stunden nach der letzten Mahlzeit des Tages,eingenommen werden.

Umstellung von herkömmlichem oralem Glukokortikoid auf Efmody

Wenn Patienten von einer konventionellen oralen Hydrocortison-Ersatztherapie auf Efmody umgestelltwerden, sollte die identische tägliche Gesamtdosis gegeben werden, aber die Dosis sollte in zwei Dosengegeben werden, wobei zwei Drittel bis drei Viertel der Dosis abends vor dem Schlafengehen und der

Rest morgens gegeben werden sollte.

Wenn Patienten von anderen Glukokortikoiden auf Efmody umgestellt werden, sollte ein geeigneter

Umrechnungsfaktor verwendet und der Patient hinsichtlich der Reaktion sorgfältig überwacht werden.

Die Umstellung auf Efmody kann während der Optimierung der Dosis Symptome einer

Nebenniereninsuffizienz oder einer Überdosierung hervorrufen.

Eine Anfangsdosis von mehr als 40 mg Hydrocortison pro Tag wird nicht empfohlen.

Bei schwerem Trauma, interkurrenten Erkrankungen oder in Stresssituationen

In schwerwiegenden Situationen ist die Dosis unverzüglich zu erhöhen und die orale Anwendung von

Hydrocortison durch eine parenterale Behandlung zu ersetzen (siehe Abschnitt 4.4).

In weniger schwerwiegenden Situationen, in denen eine parenterale Verabreichung von Hydrocortisonnicht erforderlich ist, sollte in Zeiten körperlicher und/oder geistiger Belastung zusätzlich Hydrocortisonmit sofortiger Wirkstofffreisetzung in der gleichen Gesamttagesdosis wie Efmody in drei geteilten Dosenverabreicht werden; die Behandlung mit Efmody sollte ebenfalls nach dem üblichen Schema (d. h. einerdoppelten Tagesdosis Hydrocortison) fortgesetzt werden, um eine einfache Rückkehr zur normalen

Ersatzdosis von Efmody zu ermöglichen, sobald kein zusätzliches Hydrocortison mehr erforderlich ist.

Bei langfristigen Erhöhungen der Hydrocortison-Tagesdosis aufgrund längerer Stress- oder

Krankheitsphasen sollte das zusätzliche Hydrocortison vorsichtig abgesetzt werden.

Wenn eine Dosis von Efmody versäumt wurde, wird empfohlen, sie so bald wie möglich nachzuholen.

Es liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efmody bei älteren Patienten über65 Jahren vor.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Überwachung der klinischen

Reaktion empfohlen und kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Überwachung der klinischen

Reaktion empfohlen und kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efmody bei Kindern unter12 Jahren vor. Für Kinder unter 12 Jahren gibt es andere hydrocortisonhaltige Arzneimittel.

Es liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efmody bei Jugendlichen zwischen12 und 18 Jahren vor.

Art der Verabreichung

Die Kapseln müssen oral verabreicht werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapseln mit Wasser herunterzuschlucken.

Die Kapseln sollten nicht gekaut werden, um das Wirkstofffreisetzungsprofil nicht zu beeinflussen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Nebennierenkrise

Bei Patienten mit bekannter Nebenniereninsuffizienz, die eine unzureichende Tagesdosis erhalten, oder in

Situationen mit erhöhtem Kortisolbedarf, kann eine akute Nebenniereninsuffizienz auftreten. Dahersollten Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten Nebenniereninsuffizienz und einer

Nebennierenkrise sowie auf die Notwendigkeit hingewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen. Eineplötzliche Unterbrechung der Therapie mit Hydrocortison kann zu einer Nebennierenkrise sowie zum Todführen.

Während einer Nebennierenkrise sollte die parenterale, vorzugsweise intravenöse Gabe von

Hydrocortison in hohen Dosen zusammen mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung als Infusiongemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien erfolgen.

Präoperativ, bei schwerem Trauma oder interkurrenter Erkrankung

Präoperativ sind Anästhesisten darüber zu informieren, ob der Patient derzeit Kortikosteroide einnimmtoder zuvor eingenommen hat.

Die parenterale Anwendung von Hydrocortison ist angezeigt bei vorübergehenden Krankheitsepisoden,wie schweren Infektionen, insbesondere Gastroenteritis einhergehend mit Erbrechen und/oder Durchfall,hohem Fieber jeglicher Ätiologie oder übermäßigem körperlichem Stress, wie schweren Unfällen oder

Operationen unter Vollnarkose. Bei Anwendung von parenteralem Hydrocortison sollte die Behandlungdes Patienten für den Fall einer Nebennierenkrise in einer Einrichtung mit Reanimationsausrüstungerfolgen.

In weniger schwerwiegenden Situationen, in denen eine parenterale Verabreichung von Hydrocortisonnicht erforderlich ist, z. B. bei geringgradigen Infektionen, mäßigem Fieber jeglicher Ätiologie und

Stresssituationen, wie kleineren chirurgischen Eingriffen, sollte ein hohes Bewusstsein dafür vorhandensein, dass das Risiko der Entwicklung einer akuten Nebenniereninsuffizienz besteht.

Das Infektionsrisiko steigt durch die Gabe einer Ersatzdosis von Hydrocortison nicht an, jedoch solltenjede Infektion ernsthaft behandelt und die Steroid-Dosis frühzeitig erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit CAH sind während einer Infektion dem Risiko einer lebensbedrohlichen Nebennierenkriseausgesetzt. Daher ist dem klinischen Verdacht einer Infektion hohe Aufmerksamkeit zu widmen undfrühzeitig Expertenrat einzuholen.

Die Behandlung mit Kortikosteroiden bei Patienten mit CAH führt nicht zu Immunsuppression und stelltdaher keine Gegenanzeige für die Anwendung von Lebendimpfstoffen dar.

Nebenwirkungen der Kortikosteroid-Ersatztherapie

Die meisten Nebenwirkungen von Kortikosteroiden stehen in Zusammenhang mit der jeweiligen

Dosierung sowie der Anwendungsdauer. Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen ist daher geringer,wenn Kortikosteroide als Ersatztherapie angewendet werden. Hohe (supraphysiologische) Dosierungenvon Hydrocortison können zu erhöhtem Blutdruck, Salz- und Wasserretention und zu erhöhter

Kaliumausscheidung führen.

Eine langfristige Behandlung mit höheren als physiologischen Hydrocortisondosen kann zu klinischen

Merkmalen führen, die dem Cushing-Syndrom ähneln, mit erhöhter Adiposität, abdominaler Adipositas,

Hypertonie und Diabetes, und damit zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und

Mortalität führen. Patienten sollten in Bezug auf Anzeichen von Diabetes gewarnt und auf die

Notwendigkeit hingewiesen werden, bei deren Auftreten einen Arzt aufzusuchen.

Alle Glukokortikoide erhöhen die Kalziumausscheidung und reduzieren die

Knochenumbaugeschwindigkeit. Eine langfristige Ersatztherapie mit Glukokortikoiden kann daher die

Knochenmineraldichte verringern (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei erwachsenen Patienten, die mit Hydrocortison-

Ersatztherapien behandelt wurden, potenziell schwere psychische Nebenwirkungen, wie Euphorie, Manie,

Psychosen mit Halluzinationen und Delirium aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.8). Die Symptome tretentypischerweise innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Die Risikenkönnen bei hoher Dosierung/systemischer Exposition (siehe auch Abschnitt 4.5) höher sein, obwohl die

Höhe der Dosierung keine Vorhersagen zu Beginn, Art, Schweregrad oder Dauer der Reaktionen erlaubt.

Die meisten Reaktionen klingen entweder nach der Reduzierung oder dem Absetzen der Dosis ab, obwohleine spezifische Behandlung notwendig sein kann. Patienten sollten angehalten werden, medizinischen

Rat einzuholen, wenn bedenkliche psychische Symptome auftreten, vor allem wenn depressive

Stimmungen oder Selbstmordgedanken vermutet werden. Patienten sollten auch auf mögliche psychische

Störungen achten, die entweder während oder unmittelbar nach einer schrittweisen Reduzierung/einem

Absetzen systemischer Steroide auftreten können, obwohl solche Reaktionen selten berichtet wurden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide erhalten, sind seltene Fälle von anaphylaktoiden Reaktionenaufgetreten, daher sollte bei anaphylaktoiden Symptomen sofort medizinische Beratung eingeholt werden(siehe Abschnitt 4.8).

Magenentleerungs- und Motilitätsbeschwerden

Formulierungen mit veränderter Wirkstofffreisetzung, wie z. B. Efmody, werden bei Patienten miterhöhter gastrointestinaler Motilität, d. h. chronischer Diarrhö, aufgrund des Risikos einerbeeinträchtigten Kortisolexposition nicht empfohlen. Es gibt keine Daten zu Patienten mitnachgewiesener verlangsamter Magenentleerung oder Erkrankungen/Störungen der Motilität. Bei

Patienten mit diesen Beschwerden sollte die klinische Reaktion überwacht werden.

Wachstumshemmung

Kortikosteroide können zu einer ggf. irreversiblen Wachstumsverzögerung in der Kindheit sowie bei

Jugendlichen führen. Die Behandlung sollte auf die niedrigste Dosis beschränkt werden, die erforderlichist, um die gewünschte klinische Reaktion zu erreichen. Sobald eine Verringerung der Dosis möglich ist,sollte dies stufenweise erfolgen. Übermäßige Gewichtszunahme bei geringerem Größenwachstum oderandere Symptome oder Anzeichen des Cushing-Syndroms deuten auf einen überhöhten Glucocorticoid-

Ersatz hin. Kinder müssen engmaschig untersucht werden, um Wachstum, Blutdruck und allgemeines

Wohlbefinden zu beurteilen.

Beschleunigter sexueller Reifeprozess

Jugendliche mit CAH können einen beschleunigten sexuellen Reifeprozess aufweisen. Patienten solltenengmaschig überwacht werden; bei Anzeichen einer frühen Pubertät oder einer beschleunigten sexuellen

Reifung sollte eine Erhöhung der Dosis in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige und regelmäßige

Überwachung jugendlicher Patienten mit Dosisanpassung entsprechend des Ansprechens des einzelnen

Patienten wird empfohlen.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten.

Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstelligwird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in

Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene

Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer odertopischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Hypokaliämie

Die Behandlung einer CAH rechtfertigt häufig eine zusätzliche Behandlung mit Mineralcorticosteroiden.

Die Kaliumspiegel sollten überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Vorsichtsmaßnahme

Sowohl bei Männern als auch bei Frauen, deren Fertilität aufgrund von CAH vermindert ist, kann es kurznach Beginn der Behandlung mit Efmody zu einer Wiederherstellung der Fertilität und dadurch zu einerunerwarteten Schwangerschaft kommen. Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Beginn der

Behandlung mit Efmody zu einer Wiederherstellung der Fertiliät kommen kann, damit sie bei Bedarf die

Anwendung einer Verhütungsmethode in Betracht ziehen können (siehe Abschnitt 4.6).

Hydrocortison wird über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Die gleichzeitige

Anwendung von CYP3A4-Hemmern oder CYP3A4-Induktoren kann daher zu unerwünschten

Veränderungen in der Serumkonzentration von Hydrocortison mit dem Risiko von Nebenwirkungen,insbesondere einer Nebennierenkrise, führen. Bei Anwendung von Arzneimitteln dieser Art ist absehbar,dass die Dosierung angepasst werden muss und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Zu den CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln, die eine Erhöhung der Dosierung von Efmody erforderlichmachen können, gehören beispielsweise:

- Anticonvulsiva: Phenytoin, Carbamazepin und Oxcarbazepin

- Antibiotika: Rifampicin und Rifabutin

- Barbiturate wie Phenobarbital und Primidon

- Antiretrovirale Arzneimittel: Efavirenz und Nevirapin

- Pflanzliche Arzneimittel, wie Johanniskraut

Zu den CYP3A4-hemmenden Arzneimitteln/Wirkstoffen, die eine Verringerung der Dosierung von

Hydrocortison erforderlich machen können, gehören beispielsweise:

- Antimykotika: Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol

- Antibiotika: Erythromycin und Clarithromycin

- Antiretrovirale Arzneimittel: Ritonavir

- Grapefruitsaft

- Lakritz

Die erwünschten Wirkungen von hypoglykämischen Arzneimitteln einschließlich Insulin werden durch

Kortikosteroide antagonisiert.

Arzneimittel/Substanzen, die den Elektrolythaushalt beeinflussen, können bei Patienten, die mit Efmodybehandelt werden, das Risiko von Hypokaliämie erhöhen. Dazu gehören kaliumsparende Diuretika,stimulierende Abführmittel, Mineralcorticosteroide (Fludrocortison), Tetracosactid (Synacthen),intravenöses Amphotericin B und Lakritz.

Hydrocortison durchdringt die Plazenta. Hydrocortison wird bevorzugt durch das plazentare 11βHSD2 zuunwirksamem Cortison metabolisiert, wodurch die fetale Exposition reduziert wird. Es gibt keine

Hinweise darauf, dass eine Ersatztherapie mit Hydrocortison bei Schwangeren mit nachteiligen Folgenfür den Fötus verbunden ist. Während der Schwangerschaft kann Hydrocortison als Ersatztherapieangewendet werden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität von Kortikosteroiden gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Hydrocortison geht in die Muttermilch über. Die für die Ersatztherapie verwendeten Dosen von

Hydrocortison haben jedoch wahrscheinlich keinen klinisch signifikanten Einfluss auf das Kind. Währendder Stillzeit kann Hydrocortison als Ersatztherapie angewendet werden.

Sowohl bei Männern als auch bei Frauen, deren Fertilität aufgrund von CAH vermindert ist, kann es kurznach Beginn der Behandlung mit Efmody zu einer Wiederherstellung der Fertilität kommen. Bei Frauenführt eine Reduktion von 17-OH-Progesteron und Androstendion zu einer entsprechenden Abnahme des

Progesteron- und Testosteronspiegels, durch die die Menses/Fertilität wiederhergestellt werden können(siehe Abschnitt 4.4).

Efmody hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Es wurde über Ermüdung und Schwindel berichtet. Eine unbehandelte bzw. durchungeeignete Ersatztherapie behandelte Nebenniereninsuffizienz kann die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

In klinischen Studien waren die insgesamt häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse akute

Nebennierenrindeninsuffizienz (4,2 % der mit Efmody behandelten Patienten), eine weitere häufige

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efmody waren Ermüdung (11,7 % der Patienten),

Kopfschmerzen (7,5 %), gesteigerter Appetit (5,8 %), Schwindel (5,8 %) und Gewichtszunahme (5,8 %).

Zwei schwerwiegende Fälle von Hypokaliämie (2,2%) wurden in der Langzeit-Verlängerungsstudie

DIUR-006 bei Patienten berichtet, die ein Mineralocorticoid erhielten.

Die häufigsten Reaktionen, die in der Gesamtpopulation der klinischen Studien zu Efmody berichtetwurden, sind im Folgenden tabellarisch aufgeführt. Die Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 1. Tabellarische Zusammenfassung der in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen

Systemorganklassifizierung gemäß Ereignis Häufigkeit

MedDRA

Endokrine Erkrankungen Nebenniereninsuffizienz einschließlich Häufigakuter Ereignisse

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gesteigerter Appetit Häufig

Verminderter Appetit Häufig

Gestörter Nüchternblutzucker Häufig

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Häufig

Abnormale Träume Häufig

Depressive Verstimmung Häufig

Schlafstörungen Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Schwindel Häufig

Karpaltunnelsyndrom Häufig

Parästhesie Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig

Oberbauchschmerz Häufig

Erkrankungen der Haut und des Akne Häufig

Unterhautzellgewebes Abnormale Behaarung Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgie Häufig

Knochenerkrankungen Muskelermüdung* Häufig

Myalgie Häufig

Schmerzen in den Gliedmaßen Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden Asthenie Häufigam Verabreichungsort

Ermüdung Sehrhäufig

Untersuchungen Kalium im Blut erniedrigt Häufig

Low-Density-Lipoprotein erhöht Häufig

Renin erhöht Häufig

Gewichtszunahme Häufig

*Beinhaltet Muskelschwäche

Nebenniereninsuffizienz (einschließlich akuter Ereignisse).

Während des klinischen Feldversuchs wurde von Ereignissen akuter Nebenniereninsuffizienz berichtet,die aber nicht mit Efmody in Verbindung gebracht wurden. Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienzsollte auf eine akute Nebenniereninsuffizienz geachtet und diese umgehend behandelt werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ebenfalls wurden bei Patienten, die Kortikosteroide erhalten, in seltenen Fällen anaphylaktoide

Reaktionen beobachtet, insbesondere wenn der Patient in der Vergangenheit allergisch auf Arzneimittelreagiert hat.

Bei historischen Kohorten von Erwachsenen, die seit der Kindheit in Bezug auf CAH behandelt wurden,zeigten sich eine Verringerung der Knochenmineraldichte sowie eine erhöhte Frakturrate (siehe

Abschnitt 4.4). Es ist jedoch unklar, ob dies im Zusammenhang mit der Hydrocortison-Therapie unter

Anwendung gängiger Ersatzschemata zu sehen ist.

Bei historischen Kohorten von Erwachsenen, die seit der Kindheit wegen CAH behandelt wurden,wurden erhöhte kardiovaskuläre Risikofaktoren und ein höheres Risiko für zerebrovaskuläre

Erkrankungen festgestellt als in der Allgemeinbevölkerung. Es ist jedoch unklar, ob dies mit der

Hydrocortison-Therapie unter den aktuellen Substitutionsschemata zusammenhängt.

In das klinische Entwicklungsprogramm für Efmody wurden keine pädiatrischen Patienten aufgenommen.

Hydrocortison wird seit mehr als 60 Jahren in der Pädiatrie mit einem ähnlichen Sicherheitsprofil wie bei

Erwachsenen eingesetzt. Bei Kindern, die wegen CAH mit Hydrocortison behandelt wurden, wurden

Wachstumsverzögerungen beobachtet, die sowohl durch die Erkrankung als auch durch Hydrocortisonverursacht werden können. Ein beschleunigter sexueller Reifungsprozess wurde bei mit Hydrocortisonbehandelten pädiatrischen Patienten mit CAH beobachtet und steht in Zusammenhang mit einerübermäßigen adrenalen Androgenproduktion (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Berichte von akuter Toxizität und/oder Todesfällen nach einer Überdosis Hydrocortison sind selten. Ein

Antidot existiert nicht. Eine Behandlung von Reaktionen auf chronische Vergiftung ist wahrscheinlichnicht indiziert, es sei denn, der Patient befindet sich in einem Gesundheitszustand, der ihn für negative

Auswirkungen von Hydrocortison ungewöhnlich stark empfänglich macht. In diesem Fall sollte eineentsprechende symptomatische Behandlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Corticosteroide zur systemischen Anwendung; Glucocorticoide. ATC-

Code: H02AB09.

Hydrocortison ist ein Glucocorticoid. Glucocorticoide haben durch ihre Wirkung auf die intrazellulären

Steroidrezeptoren vielfältige Effekte in verschiedenen Geweben.

Hydrocortison ist ein Glucocorticoid und die synthetische Form des körpereigenen Kortisols.

Glucocorticoide sind adrenocorticale Steroide, die sowohl natürlich vorkommen als auch synthetischhergestellt werden können und vom Magen-Darm-Trakt mühelos absorbiert werden. Kortisol ist daswichtigste von der Nebennierenrinde abgesonderte Kortikosteroid. Natürliche Glucocorticoide(Hydrocortison und Cortison), die auch salzrückhaltende Eigenschaften haben, werden als Ersatztherapiebei Nebenniereninsuffizienz verwendet. Sie werden ferner aufgrund ihrer starkenentzündungshemmenden Wirkung bei Erkrankungen in zahlreichen Organsystemen eingesetzt.

Glucocorticoide verursachen tiefgreifende und vielfältige Stoffwechselwirkungen. Darüber hinausverändern sie die Immunreaktionen des Körpers auf unterschiedliche Reize.

Eine Studie mit 122 Teilnehmern mit genetisch diagnostiziertem 21-Hydroxylase-Mangel, die auf

Efmody oder die Fortsetzung der Standardbehandlung mit verblindeter Titration der Dosis undregelmäßigen Nachtprofilen randomisiert wurden, konnte ihren primären Endpunkt der Überlegenheit in

Bezug auf die Veränderung des Mittelwerts des 24-Stunden-Standardabweichungs-Scores (SDS) für 17-

Hydroxyprogesteron 17-OHP vom Ausgangswert bis zu 24 Wochen nicht erreichen. Der 17-OHP-SDSwar in der Efmody-Kohorte nach 4 und 12 Wochen niedriger als bei der Standardtherapie. Nach24 Wochen war der 17-OHP-SDS am Vormittag (07.00 Uhr bis 15.00 Uhr) niedriger, jedoch nicht am

Abend oder in der Nacht (siehe auch Abbildung 1: Geometrisches mittleres 24-Stunden-Profil von 17-

OHP nach intensiver Behandlung über 24 Wochen). Eine Reduzierung der 17-OHP-Fläche unter der

Kurve trat in beiden Gruppen auf, wobei die Reduzierung in der Efmody-Kohorte größer war. Der

Prozentsatz der Patienten mit kontrolliertem 09.00 Uhr 17-OHP (<36nmol/l) lag zu Beginn der Studie bei50 % und nach 24 Wochen bei 91 % in der Efmody-Kohorte und 71 % in der Standardtherapie-Kohorte.

Efmody-Patienten erlitten keine Nebennierenkrisen (im Vergleich zu 3 Patienten im Kontrollarm) undhatten weniger Krankheitstage, an denen eine erhöhte Dosierung aufgrund von Stress erforderlich war (26gegenüber 36 im Kontrollarm), obwohl sie von mehr Episoden von interkurrenten infektiösen odergastrointestinalen Erkrankungen berichteten. Die tägliche Glucocorticoid-Dosis, gemessen als

Hydrocortison-Äquivalentdosis, stieg bei den meisten Probanden während der Studie an (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Änderungen der Glucocorticoid-Tagesdosis während der Phase-3-Studie DIUR-005

Dosis Gruppe mit Hydrocortison in Standard-Glucocorticoid-

Form von Hartkapseln mit Gruppeveränderter

Wirkstofffreisetzung

Studienbeginn 24 Wochen Studienbeginn 24 Wochen

Alle (Hydrocortison-Dosis-

Äquivalente)

Mediane Tagesdosis (mg) 25,0 30,0 25,0 31,3

Auf Hydrocortison bei

Studienbeginn

Mediane Tagesdosis (mg) 20,0 25,0 23,75 25,0

Auf Prednis(ol)one bei

Studienbeginn

Mediane Tagesdosis (mg) 30 27,5 26,6 32,8

Auf Dexamethason bei

Studienbeginn

Mediane Tagesdosis (mg) 30 30 40 40

Abbildung 1. Geometrisches mittleres 24-Stunden-Profil von 17-OHP nach intensiver Behandlung über24 Wochen entweder mit Efmody (geschlossene Kreise) oder einer Standardtherapie (offene Kreise) nach

Ende der Studie.

Standard GC 24 Wochen Efmody 24 Wochen

Eine Sicherheitsverlängerungsstudie (DIUR-006) mit 91 Patienten, die von den Prüfärzten titriert wurden,war durch Dosisreduzierungen gekennzeichnet, wobei die mediane Tagesdosis von Efmody bei der 18-

Monats-Zwischenanalyse (n=50) 20 mg betrug (von einer medianen täglichen Ausgangsdosis von30 mg), wobei die 17-OHP-Spiegel im klinisch festgelegten optimalen Bereich und Androstendion imoder unter dem Referenzbereich für normale Personen blieben.

17-OHP nmol/l

Bei der Sicherheitsbewertung klinischer Studien wurden Unterschiede zwischen den Behandlungsarmenin Bezug auf die unerwünschten Ereignisse berichtet (nach bevorzugtem Begriff [PT]). Diebemerkenswertesten Unterschiede zwischen der Efmody-Gruppe und der Standard-Glucocorticoid-

Gruppe wurde bei Kopfschmerzen (7,5 % bzw. 1,6 %), gesteigertem Appetit (5,8 % bzw. 3,3 %),

Gewichtszunahme (einschließlich übermäßiger Gewichtszunahme) (9,2 % bzw. 1,6 %), vermindertem

Appetit (5,0 % bzw. 0 %) und Übelkeit (4,2 % bzw. 1,6 %) beobachtet.

Nach einmaliger oraler Verabreichung bei nüchternen, dexamethason-supprimierten gesunden

Erwachsenen war die Resorptionsrate von Hydrocortison aus Efmody 20 mg verzögert und im Vergleichzu Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 20 mg reduziert, was sich in einerniedrigeren Cmax und einer signifikant längeren Tmax für Efmody widerspiegelte (mediane Tmax für

SerumKortisol von 4,5 Stunden bzw. 0,88 Stunden für Efmody und Hydrocortison-Tabletten). Efmodyschien im Vergleich zu Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung eine bessere

Bioverfügbarkeit aufzuweisen, wobei die Gesamtexposition von SerumKortisol und abgeleitetem freien

Kortisol bei Efmody um etwa 19 % bzw. 13 % höher war.

In der gleichen Population wurde festgestellt, dass Essen (eine fettreiche Mahlzeit 30 Minuten vor der

Dosis) die Absorptionsrate von Hydrocortison aus Efmody 20 mg verzögert und reduziert, was sich ineiner längeren Tmax (mediane Tmax für SerumKortisol von 6,75 Stunden bzw. 4,5 Stunden für nicht-nüchterne und nüchterne Probanden) und einer niedrigeren Cmax (reduziert um ca. 20 % bei nicht-nüchternen Probanden) widerspiegelt. Die Gesamtexposition schien bei nüchternen und nicht-nüchternen

Probanden ähnlich zu sein (90 % Konfidenzintervalle für das Verhältnis zwischen nüchternen und nicht-nüchternen Probanden für das geometrische kleinste quadratische Mittel von AUC0-t und AUC0-inf lageninnerhalb von 80-125 %). Diese Wirkung wird nicht als klinisch signifikant angesehen.

Mindestens 90 % des zirkulierenden Hydrocortisons ist reversibel an Protein gebunden.

Die Bindung ist auf zwei Proteinfraktionen zurückzuführen. Bei dem einen Kortikosteroid-bindenden

Globulin handelt es sich um ein Glycoprotein, bei dem anderen um Albumin.

Hydrocortison wird in der Leber metabolisiert und ein Großteil des Gewebes nimmt hydrierte oderdegradierte Formen wie Tetrahydrocortison und TetrahydroKortisol an, die, zumeist konjugiert als

Glucuronide, zusammen mit einem sehr kleinen Anteil an unverändertem Hydrocortison über den Urinausgeschieden werden. Hydrocortison wird sowohl durch CYP3A4 verstoffwechselt als auch durch diesesreguliert.

In der oben beschriebenen nüchternen Dexamethason-supprimierten gesunden erwachsenen Populationwaren die Werte der terminalen Eliminationshalbwertszeit für Efmody und Hydrocortison-Tablettenähnlich (geometrisches Mittel t1/2 für SerumKortisol von 1,38 Stunden bzw. 1,40 Stunden). Der Abstandschien bei Hydrocortisontabletten höher zu sein als bei Efmody (geometrisches Mittel CL/F für

SerumKortisol von 22,24 L/h bzw. 18,48 L/h).

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Efmody wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Andere Populationen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurden keine Studien durchgeführt.

Die Anwendung von Kortikosteroiden bei trächtigen Tieren kann zu Anomalien bei der Fötusentwicklungwie Gaumenspalten, intrauterine Wachstumsverzögerungen sowie Auswirkungen auf Wachstum und

Entwicklung des Gehirns führen.

Granulat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2)

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1)

Talkum

Dibutyldecandioat

Kapsel

Gelatine

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung (weiß/blau)

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E132)

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung (weiß/grün)

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Schellack

Eisen(II, III)-oxid (E172)

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf die Lagertemperaturerforderlich.

Die Kapseln werden in Flaschen aus hochdichtem Polyethylen mit kindergesichertem,manipulationssicherem Schraubverschluss aus Polypropylen mit integriertem Trockenmittel geliefert.

Jede Flasche enthält 50 Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Packungsgröße:

Umkarton mit 1 Flasche à 50 Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Umkarton mit 2 Flaschen à 50 Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung (100 Kapseln).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Neurocrine Netherlands B.V.

Van Heuven Goedhartlaan 935 A,1181LD Amstelveen,

Niederlandediurnalinfo@neurocrine.com

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung EU/1/21/1549/001 (50 Kapseln)

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung EU/1/21/1549/002 (50 Kapseln)

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung EU/1/21/1549/004 (100 (2x50) Kapseln)

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung EU/1/21/1549/005 (100 (2x50) Kapseln)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.