EFIENT 10mg tablets merkblatt medikamente

Efient 10 mg Filmtabletten

Efient 5 mg Filmtabletten

Efient 10 mg:

Jede Tablette enthält 10 mg Prasugrel (als Hydrochlorid).

Jede Tablette enthält 2,1 mg Laktose-Monohydrat.

Efient 5 mg:

Jede Tablette enthält 5 mg Prasugrel (als Hydrochlorid).

Jede Tablette enthält 2,7 mg Laktose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Efient 10 mg:

Beige und sechseckige Tabletten mit der Prägung “10 MG” auf der einen Seite und “4759” auf deranderen Seite.

Efient 5 mg:

Gelbe und sechseckige Tabletten mit der Prägung “5 MG” auf der einen Seite und “4760” auf deranderen Seite.

Efient ist in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) angezeigt zur Prävention atherothrombotischer

Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom (d. h. instabiler Angina pectoris,

Nicht-ST- (Strecken-)Hebungsinfarkt [UA/NSTEMI] oder ST- (Strecken-)Hebungsinfarkt [STEMI])mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI).

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Efient sollte mit einer einzelnen 60 mg Aufsättigungsdosis begonnen und dann mit einer

Erhaltungsdosis von einmal täglich 10 mg fortgesetzt werden. Bei UA/NSTEMI Patienten, bei denendie Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme durchgeführt wird,sollte die Aufsättigungsdosis erst zum Zeitpunkt der PCI verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8und 5.1). Patienten, die Efient einnehmen, müssen außerdem täglich ASS (75 mg bis 325 mg)einnehmen.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), bei denen eine PCI durchgeführt wurde, kann dasvorzeitige Absetzen der antithrombotischen Arzneimittel, einschließlich Efient, zu einem erhöhten

Risiko von Thrombosen, Myokardinfarkt oder Tod aufgrund der beim Patienten zugrunde liegenden

Erkrankung führen. Es wird eine Therapiedauer von bis zu 12 Monaten empfohlen, es sei denn, das

Absetzen von Efient ist klinisch indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten ≥ 75 Jahre

Im Allgemeinen wird die Efient-Behandlung von Patienten, die 75 Jahre und älter sind, nichtempfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch denverschreibenden Arzt (siehe Abschnitt 4.4) die Behandlung eines Patienten in der Altersgruppe≥ 75 Jahre für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60 mg Aufsättigungsdosis eine reduzierte

Erhaltungsdosis von 5 mg verschrieben werden. Patienten, die 75 Jahre und älter sind, haben einegrößere Empfindlichkeit gegenüber Blutungen und eine höhere Exposition mit dem aktiven

Metaboliten von Prasugrel (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).

Patienten mit einem Gewicht < 60 kg

Efient sollte mit einer einzelnen 60 mg Aufsättigungsdosis begonnen und dann mit einer

Erhaltungsdosis von 5 mg einmal täglich fortgesetzt werden. Eine Erhaltungsdosis von 10 mg wirdnicht empfohlen. Dies ist bedingt durch eine erhöhte Exposition mit dem aktiven Metaboliten von

Prasugrel und einem erhöhten Risiko für Blutungen bei Patienten mit einem Gewicht < 60 kg, dieeinmal täglich 10 mg erhielten, verglichen mit Patienten ≥ 60 kg (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt eingeschränktetherapeutische Erfahrungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung(Child Pugh Class A und B) (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt eingeschränkte therapeutische Erfahrungenbei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4). Efient istkontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efient bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Bei Kindern mit Sichelzellanämie stehen begrenzte Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Zum Einnehmen. Efient kann zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Einnahme einer 60 mg Prasugrel Aufsättigungsdosis im nüchternen Zustand bietet die schnellste

Möglichkeit des Einsetzens der Wirkung (siehe Abschnitt 5.2). Die Tablette nicht zerkleinern oderteilen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive pathologische Blutung.

Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C).

Blutungsrisiko

In der klinischen Phase 3 Studie (TRITON) waren die Hauptausschlusskriterien: erhöhtes

Blutungsrisiko, Anämie, Thrombozytopenie, pathologischer intrakranieller Befund in der Anamnese.

Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen eine PCI durchgeführt wurde und die mit Efient und

ASS behandelt wurden, zeigten ein erhöhtes Risiko für Major- und Minor-Blutungen der TIMI

Klassifikation. Daher sollte die Einnahme von Efient bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko nur in

Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen im Hinblick auf die Prävention von ischämischen

Ereignissen das Risiko für schwerwiegende Blutungen überwiegen kann. Diese Einschränkungengelten besonders für Patienten:

* ≥ 75 Jahre (siehe unten).

* mit einer Blutungsneigung (z. B. durch ein kürzlich erlittenes Trauma, kürzlich vorgenommene

Operation, kürzlich aufgetretene oder wieder auftretende gastrointestinale Blutung oder ein akutes

Magengeschwür).

* mit einem Körpergewicht < 60 kg (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei diesen Patienten wird die10 mg Erhaltungsdosis nicht empfohlen. Es sollte eine 5 mg Erhaltungsdosis eingenommenwerden.

* die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das Risiko für Blutungen erhöhen können,einschließlich oraler Antikoagulantien, Clopidogrel, nicht-steroidaler Antiphlogistika (NSAIDs)und Fibrinolytika.

Für Patienten mit aktiven Blutungen, bei denen eine Umkehrung der pharmakologischen Wirkung von

Efient erforderlich ist, kann eine Thrombozyten-Transfusion angebracht sein.

Die Anwendung von Efient bei Patienten ≥ 75 Jahre wird im Allgemeinen nicht empfohlen und solltenur mit Vorsicht nach einer sorgfältigen, individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung durch denverschreibenden Arzt erfolgen, wenn der Nutzen im Hinblick auf die Prävention von ischämischen

Ereignissen das Risiko für schwerwiegende Blutungen überwiegen kann. In der klinischen Phase 3

Studie hatten diese Patienten im Vergleich zu Patienten < 75 Jahre ein höheres Risiko für Blutungen,einschließlich letaler Blutungen. Bei Verschreibung sollte eine herabgesetzte Erhaltungsdosis von5 mg verwendet werden, die 10 mg Erhaltungsdosis wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und4.8).

Die therapeutische Erfahrung mit Prasugrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschließlich

ESRD) und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Diese Patientenkönnen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben. Daher sollte die Prasugrel Anwendung bei diesen Patientennur mit Vorsicht erfolgen.

Patienten müssen darüber informiert werden, dass es länger dauern kann bis Blutungen aufhören,wenn sie Prasugrel (in Kombination mit ASS) einnehmen und, dass sie jede außergewöhnliche

Blutung (Lokalisation oder Dauer) ihrem Arzt mitteilen sollen.

Blutungsrisiko im Zusammenhang mit dem Zeitpunkt der Verabreichung der Aufsättigungsdosis bei

NSTEMI Patienten

In einer klinischen Studie mit NSTEMI Patienten (ACCOAST Studie), wurden die Patienten für eine

Koronarangiographie innerhalb von 2-48 Stunden nach Randomisierung vorgesehen. Eine Prasugrel

Aufsättigungsdosis, die durchschnittlich 4 Stunden vor der Koronarangiographie verabreicht wurde,führte zu einem erhöhten Risiko für schwere und leichte peri-prozedurale Blutungen im Vergleich miteiner Aufsättigungsdosis, die zum Zeitpunkt der PCI gegeben wurde.

Daher sollte bei UA/NSTEMI Patienten, bei denen die Koronarangiographie innerhalb von 48 Stundennach Krankenhausaufnahme durchgeführt wird, die Aufsättigungsdosis erst zum Zeitpunkt der PCIverabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.1).

Operation

Patienten müssen angewiesen werden, dass sie ihren Arzt bzw. Zahnarzt informieren, dass sie

Prasugrel einnehmen, bevor irgendeine Operation geplant wird und bevor irgendein weiteres

Arzneimittel eingenommen wird. Wenn bei einem Patienten eine Operation geplant und keineantithrombotische Wirkung gewünscht wird, sollte Efient spätestens 7 Tage vor der Operationabgesetzt werden. Blutungen können mit erhöhter Häufigkeit (3-fach) und Schwere auftreten, wennkoronare Bypass-Operationen (CABG) bei Patienten innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der

Prasugrel-Einnahme vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8). Nutzen und Risiken von Prasugrelmüssen bei Patienten mit ungeklärter Koronaranatomie und eventuell dringend notwendiger CABGsorgfältig in Betracht gezogen werden.

Allergische Reaktionen einschließlich Angioödemen

Bei mit Prasugrel behandelten Patienten wurde über allergische Reaktionen berichtet. Einige dieser

Patienten zeigten in der Anamnese eine allergische Reaktion auf Clopidogrel. Patienten mit einerbekannten Hypersensitivität gegen Thienopyridine sind auf Anzeichen einer allergischen Reaktion hinzu beobachten (siehe Abschnitt 4.8).

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

TTP wurde bei der Anwendung von Prasugrel berichtet. TTP ist eine schwerwiegende Erkrankungund erfordert eine sofortige Behandlung.

Laktose und Natrium

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Morphin und andere Opioide

Bei Patienten, die neben Prasugrel auch Morphin eingenommen haben, wurde eine verringerte

Wirksamkeit von Prasugrel festgestellt (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme von Efient und anderen Cumarinderivaten außer Warfarin wurde nichtuntersucht. Wegen des erhöhten Risikos von Blutungen sollte die gleichzeitige Verabreichung von

Warfarin (oder anderen Cumarinderivaten) und Prasugrel nur mit Vorsicht erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Langzeit-Einnahme von NSAIDs wurde nicht untersucht. Aufgrund des erhöhten

Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Langzeit-Einnahme NSAIDs (einschließlich COX-2

Inhibitoren) und Efient nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Efient kann zusammen mit Arzneimitteln (einschließlich Statinen) eingenommen werden, die über

Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert werden oder die Cytochrom P450 Enzyme induzieren oderinhibieren. Efient kann auch zusammen eingenommen werden mit: ASS, Heparin, Digoxin und

Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, einschließlich Protonenpumpenhemmern und

H2-Blockern. Obwohl dies nicht in spezifischen Interaktionsstudien untersucht wurde, gibt es aus derklinischen Phase 3 Studie, in der Efient zusammen mit niedrigmolekularen Heparinen, Bivalirudin und

GP IIb/IIIa-Inhibitoren (keine Information verfügbar bezüglich der Art der angewendeten

GP IIb/IIIa-Inhibitoren) eingesetzt wurde, keinen Beleg für klinisch signifikante nachteilige

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Efient

Acetylsalicylsäure:

Efient muss zusammen mit Acetylsalicylsäure (ASS) eingenommen werden. Obwohl einepharmakodynamische Wechselwirkung mit ASS zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann,wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Prasugrel in der Kombinationsbehandlung mit ASSgezeigt.

Heparin:

Eine einzelne intravenöse Bolusgabe von unfraktioniertem Heparin (100 U/kg) veränderte die

Prasugrel-vermittelte Thrombozytenaggregationshemmung nicht signifikant. Ebenso veränderte

Prasugrel auch nicht signifikant die Wirkung von Heparin bezüglich der Koagulationsmessungen.

Daher können beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden. Ein erhöhtes Blutungsrisiko ist beigleichzeitiger Anwendung von Heparin und Efient möglich.

Statine:

Atorvastatin (80 mg täglich) veränderte die Pharmakokinetik von Prasugrel und seine

Thrombozytenaggregationshemmung nicht. Daher wird angenommen, dass Statine, die Substrate für

CYP3A sind, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prasugrel haben oder auf seine

Thrombozytenaggregationshemmung.

Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen:

Eine gleichzeitige tägliche Einnahme von Ranitidin (ein H2-Blocker) oder Lansoprazol (ein

Protonenpumpeninhibitor) veränderte die AUC und Tmax des aktiven Metaboliten von Prasugrel nicht,aber verminderte die Cmax um 14 % bzw. 29 %. In der klinischen Phase 3 Studie wurde diegleichzeitige Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren oder H2-Blockern bei der Einnahme von

Prasugrel nicht berücksichtigt. Die Verabreichung der 60 mg Prasugrel Aufsättigungsdosis ohnegleichzeitige Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren kann den schnellsten Wirkeintrittermöglichen.

CYP3A - Inhibitoren:

Ketoconazol (400 mg täglich), ein selektiver und potenter Inhibitor von CYP3A4 und CYP3A5,beeinflusst nicht die Prasugrel-vermittelte Thrombozytenaggregationshemmung oder die AUC und

Tmax des aktiven Metaboliten von Prasugrel aber verminderte die Cmax um 34 % bis 46 %. Daher wirdangenommen, dass CYP3A Inhibitoren, wie z. B. Azol-Antimykotika, HIV Protease-Inhibitoren,

Clarithromycin, Telithromycin, Verapamil, Diltiazem, Indinavir, Ciprofloxacin und Grapefruitsaftkeinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.

Cytochrom P450 Induktoren:

Rifampicin (600 mg täglich), ein potenter Induktor von CYP3A und CYP2B6 und ein Induktor von

CYP2C9, CYP2C19 und CYP2C8, veränderte die Pharmakokinetik von Prasugrel nicht signifikant.

Daher wird angenommen, dass CYP3A Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin und andere

Cytochrom P450 Induktoren keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven

Metaboliten haben.

Morphin und andere Opioide:

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerteund verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschließlich Prasugrel und seinemaktiven Metaboliten, beobachtet. Diese Wechselwirkung kann mit einer vermindertengastrointestinalen Motilität zusammenhängen und gilt auch für andere Opioide. Die klinische

Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen ein Potenzial für eine verminderte Prasugrel-

Wirksamkeit bei Patienten, denen Prasugrel und Morphin gleichzeitig verabreicht wurde. Bei

Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtetwerden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatzeines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.

Wirkungen von Efient auf andere Arzneimittel

Prasugrel hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin.

Arzneimittel, die über CYP2C9 metabolisiert werden:

Prasugrel inhibiert CYP2C9 nicht, da es die Pharmakokinetik von S-Warfarin nicht beeinflusst.

Aufgrund der Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos sollte eine Kombination von Warfarin und

Efient mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die über CYP2B6 metabolisiert werden:

Prasugrel ist ein schwacher CYP2B6 Inhibitor. Bei gesunden Probanden verringerte Prasugrel die

Exposition von Hydroxybupropion, ein CYP2B6 Metabolit des Bupropions um 23 %. Dieser Effekt istaber wahrscheinlich nur von klinischer Bedeutung, wenn Prasugrel zusammen mit Arzneimittelneingenommen wird, die ausschließlich über einen CYP2B6 Metabolismus eliminiert werden und einegeringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. Cyclophosphamid, Efavirenz).

Es wurden keine klinischen Studien mit Schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen(siehe Abschnitt 5.3). Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf den Menschen übertragbarsind, sollte Efient während einer Schwangerschaft nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzenfür die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Prasugrel bei stillenden Frauen in die Muttermilch übergeht. Tierstudienhaben gezeigt, dass Prasugrel über die Milch der Tiere ausgeschieden wurde. Die Anwendung von

Prasugrel während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Prasugrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten nach oralen

Dosen bis hin zu einer Exposition, die der 240-fachen des Menschen in der empfohlenen täglichen

Erhaltungsdosis entsprach (basierend auf mg/m2).

Prasugrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), bei denen eine PCIdurchgeführt wurde, wurde in einer Clopidogrel kontrollierten Studie (TRITON) gezeigt, in der6741 Patienten mit Prasugrel (60 mg Aufsättigungsdosis und 10 mg einmal täglich als

Erhaltungsdosis) für median 14,5 Monate (5802 Patienten wurden über 6 Monate und 4136 Patientenfür mehr als 1 Jahr) behandelt wurden. Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten

Ereignissen lag für Prasugrel bei 7,2 % und für Clopidogrel bei 6,3 %. Von diesen waren Blutungendie häufigste Nebenwirkung bei beiden Arzneimitteln, die zur Beendigung der

Studienmedikationseinnahme führte (2,5 % bei Prasugrel und 1,4 % bei Clopidogrel).

Nicht durch koronare Bypass-Operation bedingte Blutung

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der nicht durch CABG (Coronary Artery Bypass Graft) bedingten

Blutungsereignisse von Patienten aus der TRITON-Studie. Die Inzidenz von nicht-CABG bedingten

TIMI-Major-Blutungen, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender wie auch

TIMI-Minor-Blutungen, war im Vergleich zu Clopidogrel in der UA/NSTEMI und in der

ACS-Gesamtpopulation bei Patienten, die mit Prasugrel behandelt wurden, statisch signifikant höher.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der STEMI Population. Spontane Blutungen waren amhäufigsten im Gastrointestinaltrakt (1,7 % bei Prasugrel und 1,3 % bei Clopidogrel); provozierte

Blutungen waren am Häufigsten an der arteriellen Punktionsstelle lokalisiert (1,3 % bei Prasugrel und1,2 % bei Clopidogrel).

Tabelle 1: Inzidenz von nicht durch CABG bedingten Blutungsereignissena (% Patienten)

Ereignis ACS gesamt UA/NSTEMI STEMI

Prasugrelb Clopidogrelb Prasugrelb Clopidogrelb Prasugrelb Clopidogrelb+ASS +ASS +ASS +ASS +ASS +ASS(N=6741) (N=6716) (N=5001) (N=4980) (N=1740) (N=1736)

TIMI-Major- 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0

Blutungenc

Lebensbedrohlichd 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0

Tödlich 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1

Symptomatische 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2intrakranielle

Blutung (ICHe)

Einsatz von 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2

Inotropikanotwendig

Operativer Eingriff 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2notwendig

Transfusion 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8notwendig(≥ 4 Einheiten)

TIMI-Minor- 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6

Blutungenfa Zentral zugeordnete Ereignisse definiert durch die Kriterien der ‘Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) - Study

Group’.

b Andere Standardtherapien wurden angewendet soweit angemessen.

c Jede intrakranielle Blutung oder jede klinisch sichtbare Blutung, die mit einem Hämoglobinabfall ≥ 5 g/dl verbunden war.

d Lebensbedrohliche Blutung ist eine Untergruppe der TIMI-Major-Blutungen und schließt die darunter nachfolgendeneingerückten Typen ein. Patienten können in mehr als einer Zeile aufgeführt sein.

e ICH = Intrakranielle Blutung (intracranial haemorrhage)f Klinisch sichtbare Blutung, die mit einem Abfall von Hämoglobin von ≥ 3 g/dl, aber < 5 g/dl verbunden war.

Patienten ≥ 75 Jahre

Nicht-CABG-bedingte TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen:

Alter Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg≥ 75 Jahre (N=1785)* 9,0 % (1,0 % tödlich) 6,9 % (0,1 % tödlich)< 75 Jahre (N=11672)* 3,8 % (0,2 % tödlich) 2,9 % (0,1 % tödlich)< 75 Jahre (N=7180)** 2,0 % (0,1 % tödlich)a 1,3 % (0,1 % tödlich)

Prasugrel 5 mg Clopidogrel 75 mg≥ 75 Jahre (N=2060)** 2,6 % (0,3 % tödlich) 3,0 % (0,5 % tödlich)

*TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde.

**TRILOGY-ACS Studie mit Patienten, bei denen keine PCI durchgeführt wurde (siehe 5.1):a10 mg Prasugrel; 5 mg Prasugrel wenn < 60 kg

Patienten < 60 kg

Nicht-CABG-bedingte TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen:

Gewicht Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg< 60 kg (N=664)* 10,1 % (0 % tödlich) 6,5 % (0,3 % tödlich)≥ 60 kg (N=12672)* 4,2 % (0,3 % tödlich) 3,3 % (0,1 % tödlich)≥ 60 kg (N=7845)** 2,2 % (0,2 % tödlich)a 1,6 % (0,2 % tödlich)

Prasugrel 5 mg Clopidogrel 75 mg< 60 kg (N=1391)** 1,4 % (0,1 % tödlich) 2,2 % (0,3 % tödlich)

*TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde.

**TRILOGY-ACS Studie mit Patienten, bei denen keine PCI durchgeführt wurde (siehe 5.1):a10 mg Prasugrel; 5 mg Prasugrel wenn ≥ 75 Jahre alt

Patienten ≥ 60 kg und Alter < 75 Jahre

Bei Patienten ≥ 60 kg und Alter < 75 Jahre war der Anteil der nicht-CABG-bedingten TIMI-Major-oder TIMI-Minor-Blutungen 3,6 % für Prasugrel und 2,8 % für Clopidogrel. Der Anteil tödlichverlaufender Blutungen war 0,2 % für Prasugrel und 0,1 % für Clopidogrel.

CABG-bedingte Blutung

In der klinischen Phase 3 Studie wurde bei 437 Patienten im Rahmen der Studie eine CABGdurchgeführt. Bei diesen Patienten lag der Anteil der CABG-bedingten TIMI-Major- oder

TIMI-Minor-Blutungen bei 14,1 % in der Prasugrel-Gruppe und bei 4,5 % in der Clopidogrel-Gruppe.

Das höhere Risiko für Blutungsereignisse blieb bei Studienteilnehmern, die mit Prasugrel behandeltwurden, nach der letzten Einnahme der Studienmedikation bis zu 7 Tage bestehen. Bei Patienten, die

Thienopyridine innerhalb der letzten 3 Tage vor der CABG erhielten, lag die Häufigkeit der

TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen bei 26,7 % (12 von 45 Patienten) in der Prasugrel-Gruppe,verglichen mit 5,0 % (3 von 60 Patienten) in der Clopidogrel-Gruppe. Bei Patienten, die ihre letzte

Dosis Thienopyridin innerhalb der letzten 4-7 Tage vor der CABG erhielten, verringerte sich die

Häufigkeit auf 11,3 % (9 von 80 Patienten) in der Prasugrel-Gruppe und 3,4 % (3 von 89 Patienten) inder Clopidogrel-Gruppe. Mehr als 7 Tage nach Therapie-Ende war der beobachtete Anteil der

CABG-bedingten Blutungen zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungsrisiko im Zusammenhang mit dem Zeitpunkt der Verabreichung der Aufsättigungsdosis bei

NSTEMI Patienten.

In einer klinischen Studie mit NSTEMI Patienten (ACCOAST Studie), wurden die Patienten für eine

Koronarangiographie innerhalb von 2-48 Stunden nach Randomisierung vorgesehen. Die Patientenerhielten eine 30 mg Aufsättigungsdosis, die durchschnittlich 4 Stunden vor der Koronarangiographieverabreicht wurde, gefolgt von einer weiteren 30 mg Aufsättigungsdosis zum Zeitpunkt der PCI. Diesführte zu einem erhöhten Risiko für nicht CABG bedingte peri-prozedurale Blutungen und hattekeinen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zu den Patienten, die eine 60 mg Aufsättigungsdosis zum

Zeitpunkt der PCI erhielten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die nicht CABG bedingten TIMI Blutungsraten der Patienten nach 7 Tagen waren wie folgt:

Ereignis Prasugrel vor der Prasugrel

Koronar- zumangiographiea Zeitpunkt der

PCIa(N=2037) (N=1996)% %b

TIMI- Major-Blutung 1,3 0,5c

Lebensbedrohlich 0,8 0,2

Tödlich 0,1 0,0d

Symptomatische intrakranielle Blutung (ICH) 0,0 0,0

Einsatz von Inotropika notwendig 0,3 0,2

Operativer Eingriff notwendig 0,4 0,1

Transfusion notwendig (≥ 4 Einheiten) 0,3 0,1e

TIMI-Minor-Blutung 1,7 0,6a

Andere Standardtherapien wurden angewendet soweit angemessen. Der klinische Prüfplan sah für alle Patienten einetägliche Verabreichung von Acetylsalicylsäure (ASS) und eine Prasugrel Erhaltungsdosis vor.bJede intrakranielle Blutung oder jede klinisch sichtbare Blutung, die mit einem Hämoglobinabfall ≥ 5 g/dl verbundenwar.c

Lebensbedrohliche Blutung ist eine Untergruppe der TIMI-Major-Blutungen und schließt die darunter nachfolgendeneingerückten Typen ein. Patienten können in mehr als einer Zeile aufgeführt sein.d

ICH= Intrakranielle Blutung (intracranial haemorrhage)e

Klinisch sichtbare Blutung, die mit einem Abfall von Hämoglobin von ≥ 3 g/dl, aber < 5 g/dl verbunden war.

Tabellarisch aufgelistete Nebenwirkungen

Tabelle 2 fasst die nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifizierten, hämorrhagischen undnicht-hämorrhagischen Nebenwirkungen aus der TRITON Studie bzw. aus Spontanberichtenzusammen. Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 2: Hämorrhagische und nicht-hämorrhagische Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Erkrankungen des Anämie Thrombozytopenie Thrombotisch-

Blutes und des thrombozytope-

Lymphsystems nische Purpura(TTP) - siehe

Abschnitt 4.4

Erkrankungen des Überempfindlich-

Immunsystems keitsreaktioneinschließlich

Augenerkrankungen Augenblutung

Gefäßerkrankungen Hämatom

Erkrankungen der Epistaxis Bluthusten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinale Retroperitoneale

Gastrointestinaltrakts Blutung Hämorrhagie

Rektale

Blutstuhl

Zahnfleischbluten

Erkrankungen der Hautausschlag

Haut und des Ekchymose

Unterhautzellgewebes

Erkrankungen der Hämaturie

Nieren und Harnwege

Allgemeine Hämatom an der

Erkrankungen und Punktionsstelle

Beschwerden am Blutung an der

Verabreichungsort Punktionsstelle

Verletzung, Vergiftung Bluterguss nach Blutung nach Subkutanesund durch Eingriffe stumpfer äußerer Eingriff Hämatombedingte Einwirkung

Komplikationen

Bei Patienten mit oder ohne TIA oder Schlaganfall in der Anamnese traten Schlaganfälle in derklinischen Phase 3 Studie wie folgt auf (siehe Abschnitt 4.4):

TIA oder Schlaganfall in Prasugrel Clopidogrelder Anamnese

Ja (N=518) 6,5 % (2,3 % ICH*) 1,2 % (0 % ICH*)

Nein (N=13090) 0,9 % (0,2 % ICH*) 1,0 % (0,3 % ICH*)

* ICH = Intrakranielle Blutung (intracranial haemorrhage)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Efient kann zu verlängerter Blutungszeit und nachfolgenden

Blutungskomplikationen führen. Über die Aufhebung des pharmakologischen Effekts von Prasugrelsind keine Daten verfügbar; dennoch können, wenn eine umgehende Korrektur der verlängerten

Blutungszeit notwendig ist, eine Thrombozytentransfusion und/oder die Anwendung anderer

Blutprodukte in Erwägung gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin.

ATC-Code: B01AC22.

Wirkmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen

Prasugrel hemmt die Thrombozytenaktivierung und -aggregation. Es wirkt durch die irreversible

Bindung seines aktiven Metaboliten an einen ADP Rezeptor der Klasse P2Y12 auf Thrombozyten. Da

Thrombozyten bei der Entstehung und/oder Entwicklung von thrombotischen Komplikationen beieiner Atherosklerose beteiligt sind, kann die Hemmung der Thrombozytenfunktion kardiovaskuläre

Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall reduzieren.

Nach einer 60 mg Prasugrel Aufsättigungsdosis tritt eine Hemmung der ADP-induzierten

Thrombozytenaggregation mit 5 µM ADP nach 15 Minuten und mit 20 µM ADP nach 30 Minutenein. Die maximale Inhibierung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation durch Prasugrelbeträgt 83 % mit 5 µM ADP und 79 % mit 20 µM ADP, in beiden Fällen bei 89 % der gesunden

Probanden. Patienten mit stabiler Atherosklerose erreichen mindestens 50 %

Thrombozytenaggregationshemmung nach 1 Stunde. Die Prasugrel-bedingte

Thrombozytenaggregationshemmung zeigt nur eine geringe interindividuelle (9 %) undintraindividuelle (12 %) Variabilität sowohl mit 5 µM als auch mit 20 µM ADP. Nach 3- bis 5-tägiger

Einnahme der 10 mg Prasugrel Erhaltungsdosis nach vorangegangener Prasugrel 60 mg

Aufsättigungsdosis erreichte man eine durchschnittliche Thrombozytenaggregationshemmung im’steady-state’ von 74 % bzw. 69 % entsprechend für 5 µM ADP und 20 µM ADP. Mehr als 98 % der

Testpersonen mit Erhaltungsdosierung zeigten eine Thrombozytenaggregationshemmung ≥ 20 %.

Die Thrombozytenaggregation kehrt nach 7 bis 9 Tagen nach Einnahme einer einmaligen Prasugrel60 mg Aufsättigungsdosis stufenweise zum Ausgangswert zurück bzw. in 5 Tagen nach Beendigungder Erhaltungsdosierung, die sich im ‚steady-state’ befunden hat.

Daten bzgl. Präparatewechsel: Nach 10-tägiger einmal täglicher Einnahme von 75 mg Clopidogrelwechselten 40 Probanden auf 10 mg Prasugrel einmal täglich mit oder ohne 60 mg

Aufsättigungsdosis. Mit Prasugrel wurde eine ähnliche oder eine stärkere

Thrombozytenaggregationshemmung beobachtet. Ein direkter Wechsel auf Prasugrel mit 60 mg

Aufsättigungsdosis führte zum schnellsten Einsetzen einer stärkeren

Thrombozytenaggregationshemmung. Nach der Gabe einer 900 mg Clopidogrel Aufsättigungsdosis(zusammen mit ASS) erhielten 56 Patienten mit ACS für 14 Tage entweder einmal täglich 10 mg

Prasugrel oder einmal täglich 150 mg Clopidogrel. Anschließend wechselten sie für weitere 14 Tageentweder auf einmal täglich 150 mg Clopidogrel oder auf einmal täglich 10 mg Prasugrel.

Eine stärkere Thrombozytenaggregationshemmung wurde bei den Patienten beobachtet, die auf 10 mg

Prasugrel gewechselt hatten, im Vergleich zu denen, die mit Clopidogrel 150 mg behandelt wurden.

In einer Studie mit 276 ACS Patienten, die eine PCI erhielten, wechselten diese von eineranfänglichen Aufsättigungsdosis mit 600 mg Clopidogrel oder Placebo, die beim Eintreffen im

Krankenhaus vor der Koronarangiographie verabreicht wurde, auf eine 60 mg Aufsättigungsdosis

Prasugrel, die zum Zeitpunkt der perkutanen Koronarintervention (PCI) verabreicht wurde.

Es zeigte sich eine vergleichbare stärkere Thrombozytenaggregationshemmung über die 72 stündige

Dauer der Studie.

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

In der Phase 3 TRITON-Studie wurde Efient (Prasugrel) mit Clopidogrel, jeweils kombiniert mit ASSund anderer Standardtherapie, verglichen. TRITON war eine multizentrische, internationale,randomisierte, doppelblinde Studie mit parallelen Gruppen mit 13.608 Patienten. Die Patienten hattenein ACS mit Mittel- bis Hochrisiko UA, NSTEMI oder STEMI und wurden mittels PCI behandelt.

Patienten mit UA/NSTEMI wurden innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn oder Patientenmit STEMI wurden zwischen 12 Stunden und 14 Tagen nach Symptombeginn nach Kenntnis der

Koronaranatomie randomisiert. Patienten mit STEMI innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginnund geplanter primärer PCI konnten ohne Kenntnis der Koronaranatomie randomisiert werden. Alle

Patienten konnten die Aufsättigungsdosis jederzeit zwischen der Randomisierung und 1 Stunde nach

Verlassen des Katheterlabors erhalten.

Die Patienten wurden auf Prasugrel (60 mg Aufsättigungsdosis mit anschließend 10 mg einmaltäglich) oder Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg einmal täglich)randomisiert und wurden für im Median 14,5 Monate behandelt (maximal 15 Monate mit einerminimalen Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten). Die Patienten erhielten außerdem ASS (75 mg bis325 mg einmal täglich). Ein Ausschlusskriterium für die Studienteilnahme war die Anwendung von

Thienopyridinen innerhalb der letzten 5 Tage vor Einschluss in die Studie. Andere Therapien, wiez. B. Heparin und GP IIb/IIIa-Inhibitoren, konnten nach Ermessen des Arztes angewendet werden.

Ca. 40 % der Patienten (je Behandlungsgruppe) erhielten GP IIb/IIIa-Inhibitoren zur Unterstützungder PCI (es ist keine Information über die Art des GP IIb/IIIa-Inhibitors verfügbar). Ca. 98 % der

Patienten (je Behandlungsgruppe) erhielten Antithrombotika (Heparin, niedrigmolekulares Heparin,

Bivalirudin oder andere Arzneimittel) direkt zur Unterstützung der PCI.

Primärer Studienendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären (CV) Todes,nicht tödlichen Myokardinfarkts (MI) oder nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Analyse deskombinierten Endpunkts in der ACS Gesamtpopulation (gemischte UA/NSTEMI und STEMI

Kohorten) war abhängig von dem Nachweis der statistischen Überlegenheit von Prasugrel versus

Clopidogrel in der UA/NSTEMI Kohorte (p < 0,05 %).

ACS Gesamtpopulation

Efient zeigte eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Clopidogrel bei der Reduktion derprimären, kombinierten Endpunkte wie auch bei den zuvor festgelegten sekundären Endpunkten,einschließlich Stentthrombosen (siehe Tabelle 3). Der Nutzen von Prasugrel wurde innerhalb derersten 3 Tage sichtbar und blieb bis zum Ende der Studie bestehen. Die überlegene Wirksamkeitwurde begleitet von einem Anstieg schwerwiegender Blutungsereignisse (siehe Abschnitte 4.4 und4.8). Die Patientenpopulation bestand aus 92 % Kaukasiern, 26 % Frauen und 39 % ≥ 65 Jahre alt.

Der mit Prasugrel verbundene Nutzen war unabhängig von der Anwendung anderer kardiovaskulärerakut oder Langzeit-Therapien, einschließlich Heparin/niedrigmolekulares Heparin, Bivalirudin,

GP IIb/IIIa-Inhibitoren intravenös, Lipidsenkern, Betablockern und ACE-Hemmern. Die Wirksamkeitvon Prasugrel war unabhängig von der ASS Dosierung (75 mg bis 325 mg einmal täglich).

Die Anwendung oraler Antikoagulantien, nicht-studienbedingte Thrombozytenfunktionshemmer unddie Langzeit-Einnahme von NSAID waren in der TRITON-Studie nicht erlaubt. Prasugrel zeigte inder ACS Gesamtpopulation im Vergleich zu Clopidogrel eine geringere Inzidenz eines CV Todes,nicht tödlichen MI oder nicht tödlichen Schlaganfalls, unabhängig der grundlegenden Eigenschaftenwie Alter, Geschlecht, Körpergewicht, geographischer Herkunft, Verwendung von

GP IIb/IIIa-Inhibitoren und Stent-Typ. Der Nutzen war in erster Linie durch eine signifikante

Herabsetzung der nicht tödlichen MI gegeben (siehe Tabelle 3). Patienten mit Diabetes zeigten einesignifikante Reduktion der primären als auch aller sekundären, kombinierten Endpunkte.

Der beobachtete Nutzen von Prasugrel bei Patienten ≥ 75 Jahre war geringer als bei Patienten< 75 Jahre. Patienten, die 75 Jahre und älter waren, hatten ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschließlichder Fälle mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8). Patienten ≥ 75 Jahre, bei denender Nutzen einer Prasugrel-Behandlung besser belegt werden konnte, waren solche mit Diabetes,

STEMI, einem erhöhten Risiko einer Stentthrombose oder mit wiederkehrenden Ereignissen.

Patienten, die in ihrer Anamnese mehr als 3 Monate vor der Prasugrel Behandlung eine TIA odereinen ischämischen Schlaganfall hatten, zeigten keine Reduktion im primären, kombinierten

Endpunkt.

Tabelle 3: Patienten mit klinischen Endpunkt-Ereignissen aus der TRITON - Primäranalyse

Prasugrel Clopidogrel Hazard Ratio (HR) p-+ASS +ASS (95 % CI) Wert

Klinische Endpunkt-Ereignisse(N=6813) (N=6795)

ACS gesamt % %

Primäre kombinierte Endpunkte 9,4 11,5 0,812 (0,732; 0,902) <0,001

Kardiovaskulärer (CV) Tod, nicht tödlicher MIoder nicht tödlicher Schlaganfall

Primäre einzelne Endpunkte

CV Tod 2,0 2,2 0,886 (0,701; 1,118) 0,307

Nicht tödlicher MI 7,0 9,1 0,757 (0,672; 0,853) <0,001

Nicht tödlicher Schlaganfall 0,9 0,9 1,016 (0,712; 1,451) 0,930

UA/NSTEMI (N=5044) (N=5030)

Primäre kombinierte Endpunkte % %

CV Tod, nicht tödlicher MI oder nicht tödlicher 9,3 11,2 0,820 (0,726; 0,927) 0,002

Schlaganfall

CV Tod 1,8 1,8 0,979 (0,732; 1,309) 0,885

Nicht tödlicher MI 7,1 9,2 0,761 (0,663; 0,873) <0,001

Nicht tödlicher Schlaganfall 0,8 0,8 0,979 (0,633; 1,513) 0,922

STEMI (N=1769) (N=1765)

Primäre kombinierte Endpunkte % %

CV Tod, nicht tödlicher MI oder nicht tödlicher 9,8 12,2 0,793 (0,649; 0,968) 0,019

Schlaganfall

CV Tod 2,4 3,3 0,738 (0,497; 1,094) 0,129

Nicht tödlicher MI 6,7 8,8 0,746 (0,588; 0,948) 0,016

Nicht tödlicher Schlaganfall 1,2 1,1 1,097 (0,590; 2,040) 0,770

In der ACS-Gesamtpopulation ergab die Analyse für jeden der einzelnen sekundären Endpunkte einensignifikanten Nutzen (p < 0,001) für Prasugrel versus Clopidogrel. Dies beinhaltet definitive oderwahrscheinliche Stentthrombosen bis zum Studienende (0,9 % vs. 1,8 %; HR 0,498; CI 0,364; 0,683);

CV Tod, nicht tödlicher MI oder notfallmäßige Zielgefäß-Revaskularisation bis zu 30 Tage (5,9 % vs.

7,4 %; HR 0,784; CI 0,688; 0,894); Todesfälle jeglicher Ursache, nicht tödlicher MI oder nichttödlicher Schlaganfall bis zum Studienende (10,2 % vs. 12,1 %; HR 0,831; CI 0,751; 0,919); CV Tod,nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall oder Rehospitalisierung durch kardiale ischämische

Ereignisse bis zum Studienende (11,7 % vs. 13,8 %; HR 0,838; CI 0,762; 0,921). Die Analyse der

Todesfälle jeglicher Ursache zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen Prasugrel und

Clopidogrel in der ACS-Gesamtpopulation (2,76% vs. 2,90%), in der UA/NSTEMI Population (2,58%vs. 2,41%), und in der STEMI Population (3,28% vs. 4,31%).

Prasugrel war bis zum Ende der 15-monatigen Nachbeobachtungsphase mit einer 50 % Reduktion der

Stentthrombosen verbunden. Die Reduktion der Stentthrombosen mit Efient wurde sowohl früh alsauch nach 30 Tagen für unbeschichtete wie auch arzneimittelbeschichtete Stents beobachtet.

In einer Analyse von Patienten, die ein ischämisches Ereignis überlebt hatten, war Prasugrelverbunden mit einer Reduktion der Inzidenz von nachfolgenden primären Endpunktereignissen (7,8 %für Prasugrel vs. 11,9 % für Clopidogrel).

Obwohl Blutungen mit Prasugrel erhöht waren, zeigte eine Analyse des kombinierten Endpunkts -

Todesfälle jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall undnicht-CABG-bedingte TIMI-Major-Blutung - einen Vorteil von Efient im Vergleich zu Clopidogrel(Hazard ratio 0,87; 95 % CI: 0,79 bis 0,95; p = 0,004). In der TRITON-Studie waren je1000 Patienten, die mit Efient behandelt wurden, 22 Patienten weniger mit einem Myokardinfarkt und5 mehr mit einer nicht-CABG-bedingten TIMI-Major-Blutung verglichen mit Patienten, die mit

Clopidogrel behandelt wurden.

Die Ergebnisse einer Pharmakodynamik/Pharmakogenetik Studie bei 720 asiatischen ACS PCI

Patienten zeigen, dass mit Prasugrel, im Vergleich zu Clopidogrel, ein höheres Niveau der

Thrombozytenaggregationshemmung erreicht werden konnte.

Prasugrel 60 mg Aufsättigungsdosis und 10 mg Erhaltungsdosis ist ein angemessenes

Dosierungsschema bei Asiaten, die mindestens 60 kg wiegen und die jünger als 75 Jahre alt sind(siehe Abschnitt 4.2).

In einer 30-monatigen Studie (TRILOGY-ACS) bei 9326 Patienten mit UA/NSTEMI wurde das akute

Koronarsyndrom (ACS) medikamentös ohne Revaskularisierung behandelt (nicht zugelassene

Indikation); Prasugrel reduzierte die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts (CV Tod, MI oder

Schlaganfall) nicht signifikant im Vergleich zu Clopidogrel. Der Anteil der TIMI-Major-Blutungen(einschließlich der lebensbedrohlichen, tödlichen und intrakraniellen Blutungen (ICH)) war bei

Prasugrel und Clopidogrel behandelten Patienten ähnlich. Patienten ≥ 75 Jahren oder unter 60 kg(N=3022) erhielten randomisiert 5 mg Prasugrel. Wie auch bei den Patienten < 75 Jahren und ≥ 60 kg,die mit 10 mg Prasugrel behandelt wurden, gab es keine Unterschiede zwischen 5 mg Prasugrel und75 mg Clopidogrel in Hinblick auf die CV Ereignisse. Der Anteil der Major-Blutungen war bei den

Patienten, die mit 5 mg Prasugrel behandelt wurden und bei den Patienten, die mit 75 mg Clopidogrelbehandelt wurden, ähnlich. Prasugrel 5 mg zeigte einen stärkeren antithrombotischen Effekt als

Clopidogrel 75 mg. Prasugrel sollte bei Patienten ≥ 75 Jahren und bei Patienten < 60 kg Gewicht mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Die ACCOAST Studie mit 4033 NSTEMI Patienten untersuchte über 30 Tage Patienten mit erhöhten

Troponinwerten, für die eine Koronarangiographie mit anschließender PCI innerhalb von 2-48

Stunden nach der Randomisierung vorgesehen war. Patienten, die eine Aufsättigungsdosis von 30 mg

Prasugrel durchschnittlich 4 Stunden vor der Koronarangiographie gefolgt von einer weiteren 30 mg

Aufsättigungsdosis zum Zeitpunkt der PCI erhielten (N=2037), hatten ein erhöhtes Risiko für nicht

CABG bedingte peri-prozedurale Blutungen und hatten keinen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zuden Patienten, die eine 60 mg Aufsättigungsdosis zum Zeitpunkt der PCI erhielten (N=1996).

Insbesondere wurde die Häufigkeit des Auftretens des kombinierten Endpunktes (kardiovaskulärer

Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, dringende Revaskularisation oder Glykoprotein (GP) IIb/IIIa

Inhibitor als Notfallgabe während der ersten 7 Tage nach der Randomisierung) bei Patienten, die

Prasugrel vor der Angiographie erhielten, nicht signifikant reduziert im Vergleich zu Patienten, die diegesamte Dosis zum Zeitpunkt der PCI erhielten. Die Rate wichtiger Sicherheitsendpunkte für alle

TIMI Major Blutungen (CABG und nicht-CABG bedingte Ereignisse) war bei allen behandelten

Patienten während 7 Tagen nach der Randomisierung bei den Patienten signifikant erhöht, die

Prasugrel vor der Angiographie erhielten im Vergleich zu den Patienten, die die gesamte Dosis zum

Zeitpunkt der PCI erhielten. Daher sollte bei UA/NSTEMI Patienten, bei denen die

Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden nach der Krankenhausaufnahme durchgeführt wird,die Aufsättigungsdosis erst zum Zeitpunkt der PCI verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und4.8).

In der Studie TADO (klinische Phase 3 Studie) wurde die Anwendung von Prasugrel (n=171)gegenüber Placebo (n=170) zur Reduzierung von vasookklusiven Krisen bei Patienten mit

Sichelzellanämie im Alter von 2 bis 18 Jahren untersucht. Keine der primären und sekundären

Studienpunkte wurden erreicht. Insgesamt wurden, für Prasugrel als Monotherapie, in dieser

Patientengruppe keine neuen sicherheitsrelevanten Ereignisse identifiziert.

Prasugrel ist ein ‚Prodrug’ und wird in vivo schnell in seinen aktiven und seine inaktiven Metabolitemetabolisiert. Die Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten hat eine mittlere bis leichteinterindividuelle (27 %) und intraindividuelle (19 %) Variabilität. Die Prasugrel-Pharmakokinetik istbei gesunden Probanden, Patienten mit stabiler Atherosklerose und Patienten mit perkutaner

Koronarintervention ähnlich.

Die Resorption und Verstoffwechselung von Prasugrel erfolgt schnell, die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) des aktiven Metaboliten wird innerhalb von ca. 30 Minuten erreicht.

Die Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten nahm proportional über den therapeutischen

Dosierungsbereich zu. In einer Studie mit gesunden Probanden war die AUC des aktiven Metabolitenvon einem großen, fett-haltigen, kalorienreichen Essen unbeeinflusst, aber die Cmax war um 49 %herabgesetzt und die Zeit des Erreichens von Cmax (Tmax) hatte sich von 0,5 auf 1,5 Stunden verlängert.

In der TRITON-Studie wurde Efient unabhängig vom Essen eingenommen. Daher kann Efientunabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aber wenn die Prasugrel-Aufsättigungsdosisnüchtern eingenommen wird, kann der schnellste Wirkeintritt erzielt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Aktive Metabolite binden zu 98 % an das humane Serumalbumin (4 %ige, gepufferte Lösung).

Prasugrel wird nach oraler Verabreichung nicht im Plasma nachgewiesen. Es wird schnell im Darm zueinem Thiolacton hydrolysiert und anschließend in einer Ein-Schritt-Metabolisierung über Cytochrom

P450 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt, in erster Linie durch CYP3A4 und CYP2B6 und ineinem geringfügigeren Ausmaß durch CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit wird weiter zuzwei inaktiven Verbindungen durch S-Methylierung oder Konjugation mit Cystein metabolisiert.

Bei gesunden Probanden, Patienten mit stabiler Atherosklerose und Patienten mit ACS, die Efienterhalten haben, zeigten genetische Variationen von CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Prasugrel oder seiner

Thrombozytenaggregationshemmung.

Ca. 68 % der Prasugrel-Dosis werden als inaktive Metabolite über den Urin und 27 % über den Faecesausgeschieden. Der aktive Metabolit hat eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 7,4 Stunden (Spanne:

2 bis 15 Stunden).

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

In einer Studie mit gesunden Probanden im Alter zwischen 20 und 80 Jahren hatte das Alter keinensignifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prasugrel oder seine

Thrombozytenaggregationshemmung. In der großen klinischen Phase 3 Studie lag im Vergleich mit

Personen < 75 Jahre die durchschnittliche geschätzte Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten beisehr alten Patienten (≥ 75 Jahre) 19 % höher. Prasugrel darf bei Patienten ≥ 75 Jahre aufgrund desmöglichen Risikos von Blutungen bei dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht eingesetzt werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). In einer Studie bei Patienten mit stabiler Arteriosklerose betrug diemittlere AUC des aktiven Metaboliten bei Patienten ≥ 75 Jahre, die 5 mg Prasugrel erhielten, ungefährdie Hälfte der AUC bei Patienten < 65 Jahren, die 10 mg Prasugrel erhielten; und dieantithrombotische Wirkung von 5 mg war zwar vermindert, aber im Vergleich zu 10 mg nichtunterlegen.

Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung(Child Pugh Class A und B). Die Pharmakokinetik von Prasugrel und seine

Thrombozytenaggregationshemmung sind im Vergleich mit gesunden Probanden bei Patienten mitleichter bis moderater Leberfunktionsstörung ähnlich. Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamikvon Prasugrel wurde bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht untersucht. Prasugrel darf bei

Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlichterminaler Niereninsuffizienz (ESRD). Die Pharmakokinetik von Prasugrel und seine

Thrombozytenaggregationshemmung sind bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung(GFR 30-< 50 ml/min/1,73m2) und gesunden Probanden ähnlich. Im Vergleich zu gesunden

Probanden war die Prasugrel-vermittelte Thrombozytenaggregationshemmung auch bei Patienten mit

ESRD, die eine Hämodialyse benötigen, ähnlich, auch wenn Cmax und AUC des aktiven Metabolitenbei ESRD Patienten um 51 % bzw. 42 % vermindert waren.

Die durchschnittliche Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten von Prasugrel ist ca. 30 bis 40 %höher bei gesunden Probanden und Patienten deren Körpergewicht < 60 kg ist, verglichen mit

Patienten, die ≥ 60 kg wiegen. Prasugrel darf bei Patienten < 60 kg aufgrund des möglichen Risikosvon Blutungen bei dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie bei Patienten mit stabiler Arteriosklerose war die mittlere AUC des aktiven

Metaboliten bei Patienten < 60 kg, die 5 mg Prasugrel erhielten, 38 % geringer, als die AUC bei

Patienten ≥ 60 kg, die 10 mg Prasugrel erhielten; und die antithrombotische Wirkung von 5 mg warvergleichbar mit der von 10 mg.

In klinischen pharmakologischen Studien war unter Berücksichtigung des Körpergewichts die AUCdes aktiven Metaboliten bei chinesischen, japanischen und koreanischen Testpersonen ca. 19 % höherim Vergleich zu Kaukasiern, vornehmlich bedingt durch eine höhere Exposition asiatischer

Testpersonen < 60 kg. Es gibt keinen Unterschied zwischen chinesischen, japanischen undkoreanischen Testpersonen. Die Expositionen bei Testpersonen afrikanischer und spanischer Herkunftsind vergleichbar mit denen der Kaukasier. Nur aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist keine

Dosisanpassung notwendig.

Bei gesunden Probanden und Patienten ist die Pharmakokinetik von Prasugrel bei Männern und

Frauen ähnlich.

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Prasugrel wurden in der pädiatrischen

Bevölkerungsgruppe nicht bewertet (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Toxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen zur embryofetalen Entwicklung gaben keinen Hinweisauf Missbildungen verursacht durch Prasugrel. Bei sehr hohen Dosen (> 240-fache empfohlenetägliche Erhaltungsdosis für den Menschen - basierend auf mg/m2), die eine Auswirkung auf dasmaternale Körpergewicht und/oder die Nahrungsaufnahme hatten, zeigte sich eine geringfügige

Abnahme des Körpergewichts der Nachkommenschaft (relativ zur Kontrollgruppe). In pre- und post-natalen Studien an Ratten hatte die maternale Behandlung in Dosen bis hin zu einer Exposition, dieder 240-fachen des Menschen in der empfohlenen täglichen Erhaltungsdosis entsprach (basierend aufmg/m2), keine Auswirkung auf die Verhaltens- oder Reproduktionsentwicklung der

Nachkommenschaft.

In einer 2 Jahre dauernden Studie mit Ratten, die Prasugrel in Expositionen, bis zu mehr als dem75-fachen der empfohlenen therapeutischen Exposition beim Menschen erhielten (basierend auf den

Plasmaexpositionen der aktiven, und wesentlichen zirkulierenden Humanmetaboliten), wurden keine

Substanz-bedingten Tumore beobachtet. Bei Mäusen, die über 2 Jahre eine Hochdosis (> 75-fache

Exposition für den Menschen) erhalten hatten, war die Inzidenz für Tumore (hepatozelluläre

Adenome) erhöht, aber es wird angenommen, dass diese sekundär als Folge einer

Leberenzyminduktion durch Prasugrel entstanden sind. Der Zusammenhang der nagerspezifischen

Lebertumore und der arzneimittelinduzierten Enzyminduktion ist in der Literatur umfassendbeschrieben. Daher wird der Anstieg der Lebertumore bei Mäusen unter Prasugrel-Verabreichung fürden Menschen als nicht relevantes Risiko angesehen.

Tablettenkernmikrokristalline Cellulose

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose (E464)

Magnesiumstearat

Laktose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Titaniumdioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-oxid (E172) {nur für Efient 10 mg}

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Talkum

Nicht zutreffend.

Efient 10 mg:

3 Jahre

Efient 5 mg:

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Luft und Feuchtigkeit zuschützen.

Blisterpackungen aus Aluminiumfolie in Umkartons zu 14, 28, 30, 30 (x1), 56, 84, 90 (x1) und98 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen

SUBSTIPHARM24 rue Erlanger75016 Paris

Frankreich

Efient 5 mg: EU/1/08/503/001 - 007, 015

Efient 10 mg: EU/1/08/503/008 - 014, 016

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Februar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. November 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.