EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA 600mg / 200mg / 245mg tablets merkblatt medikamente

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilphosphat(entsprechend 245 mg Tenofovirdisoproxil).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Rosafarbene, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette mit den Abmessungen von ca.20,0 mm x 10,7 mm.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz,

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil. Es wird zur Behandlung von Erwachsenen im Alter von18 Jahren und darüber mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1)angewendet, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationstherapie seit mehr als drei

Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentrationen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den

Patienten darf es unter einer früheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Versagengekommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiretroviralen Therapie keine

Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei

Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva führen (siehe Abschnitte 4.4 und5.1).

Der Beleg des Nutzens einer Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist in erster

Linie durch 48-Wochen-Daten aus einer klinischen Studie belegt, in der Patienten mit stabiler

Virussuppression unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie auf

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Zur Anwendungvon einer Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei nicht vorbehandelten undbei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und anderenantiretroviralen Wirkstoffen vor.

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Die empfohlene Dosis Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva ist eine Tablette einmaltäglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva um bis zu12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wiemöglich nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahmevon Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast

Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte

Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen.

Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Es wird empfohlen, dass die Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufnüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhter

Efavirenzexposition und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Um die Verträglichkeit von Efavirenz im Hinblick auf ZNS-

Nebenwirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe

Abschnitt 4.8).

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme einer

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf nüchternen Magen um rund 30 %geringer sein wird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln(siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu den klinischen Auswirkungen der vermindertensystemischen Verfügbarkeit vor. Bei virussupprimierten Patienten ist zu erwarten, dass diese

Reduktion von begrenzter klinischer Relevanz ist (siehe Abschnitt 5.1).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassungnotwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur

Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassungen der Merkmale des

Arzneimittels (SmPCs) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn die Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva abgesetzt wird, ist dielange Halbwertszeit von Efavirenz (siehe Abschnitt 5.2) ebenso zu bedenken wie die langeintrazelluläre Halbwertszeit von Tenofovir und Emtricitabin. Aufgrund von großen Unterschieden von

Patient zu Patient bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sinddie aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie zu Rate zu ziehen; ebenso ist auch der Grund des

Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Wird Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva in Kombination mit Rifampicin bei

Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, angewendet, so kann eine zusätzliche Gabe von 200 mg

Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte bei älteren Patienten mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva wird nicht empfohlen bei Patienten mit einermittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil beidieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosierungsintervalls von Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach

Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale empfohlene Dosis der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2). Diese

Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf

ZNS-Symptome, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva bei Patienten, die mit HIV und HBVkoinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbationder Hepatitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei

Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva Tabletten sollten einmal täglich unzerkaut mit

Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid,

Bepridil oder Mutterkornalkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und

Methylergometrin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur

Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche

Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/ Grazoprevir, da ein signifikantes Absinken der

Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die

Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust dertherapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die Voriconazolplasmakonzentrationsignifikant, während Voriconazol die Efavirenzplasmakonzentration signifikant erhöht. Da

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva ein Fixkombinationspräparat ist, kann die

Efavirenzdosis nicht verändert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen

Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit:

* einer familiären Anamnese mit plötzlichen Todesfällen oder mit angeborener Verlängerung des

QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen, diebekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.

* symptomatischen Herzarrhythmien oder klinisch relevanter Bradykardie oder kongestiver

Herzinsuffizienz, begleitet von reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Anamnese.

* schweren Störungen des Elektrolythaushalts, z. B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern(proarrhythmisch).

Zu diesen Arzneimitteln gehören:

* Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

* Neuroleptika, Antidepressiva,

* bestimmte Antibiotika, einschließlich einigen Vertretern der folgenden Klassen: Makrolide,

Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika,

* bestimmte nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

* Cisaprid,

* Flecainid,

* bestimmte Antimalariamittel,

* Methadon (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva darf als Fixkombination nicht gleichzeitig mitanderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe Emtricitabin oder

Tenofovirdisoproxil enthalten. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte nichtgleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur

Dosisanpassung, z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin dürfen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudingleichzeitig mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.5). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva darf nicht gleichzeitig mit

Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva und Didanosinwird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zuerwarten ist, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen

Anwendung von Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von

Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffenvor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo-biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer PI-basierten antiretroviralen Therapie

Die derzeit verfügbaren Daten von Patienten mit PI-basierter antiretroviraler Therapie zeigen, dass ein

Wechsel zu Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu einer Verminderung des

Therapieansprechens führen kann (siehe Abschnitt 5.1). Diese Patienten müssen sorgfältig auf

Anstiege der Viruslast und, da sich das Sicherheitsprofil von Efavirenz von dem der

Proteaseinhibitoren unterscheidet, auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Patienten, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil oder eine andere antiretrovirale Therapieerhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer

HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist eine fortlaufende engmaschige klinische Überwachung durch

Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahrensind, erforderlich.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln kann die

Efavirenzexposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von

Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen,

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem

Schlafengehen, einzunehmen.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilwurden nicht bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Leberfunktionsstörungen geprüft (siehe

Abschnitt 5.2). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva ist bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert und wird für Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Da Efavirenz vor allem durch das CYP-System metabolisiertwird, ist bei der Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwachtwerden. Zur Beurteilung ihrer Lebererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen

Laboruntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis,zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Veränderungen der

Leberwerte und müssen gemäß üblicher Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen aufmehr als das 5-Fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapiemit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil gegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten

Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruchder Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, wird außerdem die

Überwachung der Leberenzyme empfohlen.

Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende

Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der

Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktionsstörungoder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko fürdas Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte dieaktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.

Bitte beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch diejeweilige Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei der

Therapie der chronischen HBV-Infektion wurden nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studienhaben Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt(siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen

Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der

Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer HIV-Infektion undeiner HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein.

Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, bei denen

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil abgesetzt wird, müssen über mindestens vier Monate nach

Beendigung der Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sorgfältig klinisch unddurch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlichsein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Behandlungsabbruchnicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

Bei der Anwendung von Efavirenz (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1) wurde eine QTc-Verlängerungbeobachtet. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Torsade de pointes oder Patienten, die

Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de pointes einnehmen, sind Alternativen für

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva in Erwägung zu ziehen.

Psychiatrische Symptome

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandeltwurden. Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko fürschwere psychiatrische Nebenwirkungen zu bestehen. Insbesondere waren schwere Depressionenhäufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nachder Marktzulassung zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen,psychoseähnlichen Störungen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden,dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedankensofort ihren Arzt/ihre Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptomeauf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der

Therapiefortsetzung den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten, wurden häufig unteranderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes

Träumen beobachtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte ZNS-Symptome während derersten ein oder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den erstenzwei bis vier Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese gängigen

Symptome, wenn sie überhaupt auftreten, wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern undnicht auf ein anschließendes Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptomehinweisen.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten sind Krampfanfälle beobachtet worden, im Allgemeinen bei

Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die

Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbitalerhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer

Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin beigleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsichtist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva wird für Patienten mit mittelgradiger bis schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser

Patientengruppe eine Anpassung der Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlichist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Beigleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die

Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva zu vermeiden. Wenn diegleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und nephrotoxischen

Wirkstoffen (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin,

Vancomycin, Cidofovir, Interleukin-2) unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlichkontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlungmit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung vonhochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs)berichtet. Falls Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva gleichzeitig mit einem NSAIDverabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale

Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im

Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva zu berechnen und auch die Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine

Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danachalle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung in der

Anamnese und bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist einehäufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf< 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentivaerhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte aucheine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentrationim Urin erfolgen (siehe 'Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva ein Kombinationspräparat ist und die

Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearancevon < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunkenist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer

Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva erwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzender Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentivaangezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde

Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sindmöglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathieassoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochenwurde bei HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil ein

Absinken der Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) beobachtet. Diese Abnahmender BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-)Studien wurde das größte Absinken der BMD bei

Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einengeboosterten Proteasehemmer beinhaltete.

Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten

Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit unddas Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit Knochenfrakturen in der

Anamnese alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische

Beratung eingeholt werden.

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentivasind leichte bis mittelgradige Exantheme beobachtet worden. Efavirenz-assoziierte Exanthemeklangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminikaund/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit erhöhen und den Rückgang des Exanthemsbeschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung(Desquamation) oder Ulzeration der Haut wurde bei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten

Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8.). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-

Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1 %. Die Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Zentiva ist bei Auftreten eines schwerwiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der

Haut, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei

Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva wird nicht für Patienten empfohlen, bei denenwährend der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-

Syndrom) auftrat.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der

Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit demverbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein

Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahmekeinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die

Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinienverwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serumlipasewerte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Seltenwurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der

Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, fallsnotwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil soll nicht bei Patienten angewendet werden, deren Vireneine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Die Anwendung der Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten über65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder

Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva Efavirenz, Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil enthält, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermitteltwurden, auch unter Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva auftreten. Studien zur

Erfassung von Wechselwirkungen mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva als Fixkombination sollte nicht gleichzeitig mitanderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilenthalten. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte nicht gleichzeitig mit

Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung,z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der

Ähnlichkeit mit Emtricitabin sind gleichzeitig mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentivakeine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin anzuwenden.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil odermit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substratefür diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte

Plasmakonzentrationen aufweisen. Efavirenz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren. Allerdingswurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, so dass der Gesamteffekt der gleichzeitigen

Anwendung von Substraten dieser Enzyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Metamizol, das ein Induktor von metabolisierenden

Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, ist, kann zu einer Reduktion der

Plasmakonzentration von Efavirenz mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeitbewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Efavirenz Vorsicht geboten;das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln(z. B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die

Efavirenzexposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zubereitungen (z. B. Ginkgo-biloba-

Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu einer verminderten

Plasmakonzentration von Efavirenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo-biloba-Extraktenwird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien und klinische pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien zeigen, dass das Risiko

CYP-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen

Arzneimitteln gering ist.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test

Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht infizierten Probanden und

HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening-Assaysfalsch positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden

Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektrometrieempfohlen.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin,

Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkornalkaloiden (z. B.

Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) angewendet werden, da die

Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen

Ereignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Elbasvir/Grazoprevir

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf

Elbasvir/Grazoprevir führen kann (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Voriconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert.

Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva ein Fixkombinationspräparat ist, kann die

Efavirenzdosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Zentiva dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Johanniskraut bzw. pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert. Der

Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringertwerden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimittel-verstoffwechselnden Enzymen und/oder

Transportproteinen durch Johanniskraut. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss das

Johanniskraut abgesetzt, die Viruslast überprüft und, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efavirenzbestimmt werden. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann nach Absetzen von Johanniskraut ansteigen.

Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens2 Wochen anhalten (siehe Abschnitt 4.3).

QT-verlängernde Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva mit

Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und zu Torsade de pointes führenkönnten, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte

Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol-und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3), istkontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Atazanavir/Ritonavir

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für Atazanavir/Ritonavir in

Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu geben. Die gleichzeitige Anwendungvon Atazanavir/Ritonavir und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva wird daher nichtempfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva und Didanosinwird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4. und Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel

Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann diegleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretionkonkurrieren (z. B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin,

Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva ist zu vermeiden beigleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Dazugehören unter anderem: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin,

Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Praziquantel

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz wird nicht empfohlen, da dies zu einer signifikanten

Verringerung der Plasmakonzentrationen von Praziquantel führt mit dem Risiko eines

Therapieversagens infolge einer erhöhten hepatischen Metabolisierung induziert durch Efavirenz.

Falls eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, könnte eine höhere Dosis von Praziquantel in

Erwägung gezogen werden.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva bzw. seineneinzelnen Wirkstoffen oder anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt,wobei '↑“ einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine Veränderung, 'b.i.d.“ zweimaltäglich, 'q.d.“ einmal täglich und 'q8h“ alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90 %-

Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentivabzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

ANTIINFEKTIVA

HIV-antivirale Arzneimittel

Proteasehemmer

Atazanavir/Ritonavir/ Atazanavir: Die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 25 % (↓ 42 bis ↓ 3) Atazanavir/Ritonavir und(300 mg q.d./100 mg q.d./ Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 bis ↑ 5) Efavirenz/Emtricitabin/245 mg q.d.) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 bis ↑ 10) Tenofovirdisoproxil Zentiva wirdnicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendungvon Atazanavir/Ritonavir und

Tenofovir führte zu einererhöhten Tenofovirexposition.

Höhere

Tenofovirkonzentrationenkönnten Tenofovir-assoziierteunerwünschte Ereignisse,darunter

Nierenfunktionsstörungen,verstärken.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Atazanavir/Ritonavir/ Atazanavir (abends

Efavirenz eingenommen):(400 mg q.d./100 mg q.d./ AUC: ↔* (↓ 9 % bis ↑ 10 %)600 mg q.d., jeweils mit Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 bis ↑ 27)

Nahrungsmitteln Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 bis ↓ 51)eingenommen)

Atazanavir (abends

Atazanavir/Ritonavir/ eingenommen):

Efavirenz AUC: ↔*/** (↓ 10 % bis ↑(400 mg q.d./200 mg q.d./ 26 %)600 mg q.d., jeweils mit Cmax: ↔*/** (↓ 5 % bis ↑

Nahrungsmitteln 26 %)eingenommen) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 bis ↑49)(Induktion von CYP3A4).

* im Vergleich mit

Atazanavir 300 mg/Ritonavir100 mg q.d. am Abend ohne

Efavirenz. Diese Abnahmeder Atazanavir-Cmin könnteeinen negativen Einfluss aufdie Wirksamkeit von

Atazanavir haben.

** gestützt auf historische

Daten.

Die gleichzeitige Anwendungvon Efavirenz mit

Atazanavir/Ritonavir wirdnicht empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Darunavir/Ritonavir/ Darunavir: Efavirenz/Emtricitabin/

Efavirenz AUC: ↓ 13 % Tenofovirdisoproxil in(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./C min: ↓ 31 % Kombination mit600 mg q.d.) Cmax: ↓ 15 % Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

* weniger als die (Induktion von CYP3A4) einmal täglich kann zu einerempfohlenen Dosierungen; suboptimalen Cmin von Darunavirähnliche Ergebnisse werden Efavirenz: führen. Wenn Efavirenz/mit den empfohlenen AUC: ↑ 21 % Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Dosierungen erwartet. Cmin: ↑ 17 % Zentiva in Kombination mit

Cmax: ↑ 15 % Darunavir/Ritonavir angewendet(Hemmung von CYP3A4) wird, sollte das Therapieschema

Darunavir/Ritonavir/ Darunavir: Darunavir/Ritonavir 600/100 mg

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ zweimal täglich angewendet(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i Cmin: ↔ werden. Darunavir/Ritonavir sollte.d./ mit Vorsicht in Kombination mit245 mg q.d.) Tenofovir: Efavirenz/Emtricitabin/

* weniger als die AUC: ↑ 22 % Tenofovirdisoproxil Zentivaempfohlene Dosis Cmin: ↑ 37 % angewendet werden. Siehe

Darunavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden Ritonavir weiter unten. Eine

Emtricitabin nicht untersucht. Aufgrund Überwachung der Nierenfunktionder unterschiedlichen kann angezeigt sein, insbesondere

Eliminationswege sind keine bei Patienten mit einer

Wechselwirkungen zu systemischen oder renalenerwarten. Grunderkrankung oder bei

Patienten, die nephrotoxische

Wirkstoffe einnehmen.

Fosamprenavir/Ritonavir/ Keine klinisch relevanten Efavirenz/Emtricitabin/

Efavirenz pharmakokinetischen Tenofovirdisoproxil Zentiva und(700 mg b.i.d./100 mg b.i. Wechselwirkungen. Fosamprenavir/Ritonavir könnend./600 mg q.d.) ohne Dosisanpassung gleichzeitig

Fosamprenavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden angewendet werden. Siehe

Emtricitabin nicht untersucht. Ritonavir weiter unten.

Fosamprenavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Es liegen keine ausreichenden(800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ Daten vor, um eine

Cmax: ↔ Dosierungsempfehlung für eine

Cmin: ↔ Anwendung von Indinavir in

Kombination mit Efavirenz/

Indinavir: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 bis ↓ 47) Zentiva zu geben. Da die klinische

Cmin: ↓ 40 % Bedeutung von erniedrigten

Indinavirkonzentrationen nicht

Eine ähnliche Reduktion der bekannt ist, sollte das Ausmaß

Indinavirexposition wurde dieser beobachtetenbeobachtet, wenn Indinavir pharmakokinetischen Interaktion1.000 mg q8h mit Efavirenz berücksichtigt werden, wenn ein600 mg q.d. gegeben wurde Therapieschema gewählt wird, das(Induktion von CYP3A4). sowohl Indinavir als auch

Für die gleichzeitige Efavirenz, einen der Wirkstoffe

Anwendung von Efavirenz von Efavirenz/Emtricitabin/und niedrig dosiertem Tenofovirdisoproxil Zentiva,

Ritonavir in Kombination mit enthält.einem Proteasehemmer wirdauf den nachstehenden

Abschnitt über Ritonavirverwiesen.

Indinavir/Emtricitabin Indinavir:(800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Indinavir/ Indinavir:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔(800 mg q8h/245 mg q.d.) Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Lopinavir/Ritonavir/ Lopinavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ Daten vor, um eine(400 mg b.i.d./ Cmax: ↔ Dosierungsempfehlung für eine100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Cmin: ↔ Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir in

Tenofovir: Kombination mit Efavirenz/

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 bis ↑ 38) Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Cmax: ↔ Zentiva zu geben. Die

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 bis ↑ 66) gleichzeitige Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir und

Höhere Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovird

Tenofovirkonzentrationen isoproxil Zentiva wird nichtkönnten Tenofovir-assoziierte empfohlen.unerwünschte Ereignisse,darunter

Nierenfunktionsstörungen,verstärken.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Lopinavir/Ritonavir Erhebliche Abnahme der

Weichkapseln oder Lopinavirexposition, die eine

Lösung zum Dosisanpassung von

Einnehmen/Efavirenz Lopinavir/Ritonavirerforderlich macht. Bei

Lopinavir/Ritonavir Kombination mit Efavirenz

Tabletten/Efavirenz und zwei NRTIs führte eine(400/100 mg b.i.d./600 mg Dosis von 533/133 mgq.d.) Lopinavir/Ritonavir(Weichkapseln) zweimal(500/125 mg b.i.d./600 mg täglich zu vergleichbarenq.d.) Lopinavirplasmakonzentrationen wie Lopinavir/Ritonavir(Weichkapseln) 400/100 mgzweimal täglich ohne

Efavirenz (historische Daten).

Lopinavirkonzentration:↓ 30-40 %

Lopinavirkonzentrationen:ähnlich wie

Lopinavir/Ritonavir400/100 mg zweimal täglichohne Efavirenz. In

Kombination mit Efavirenz isteine Dosisanpassung für

Lopinavir/Ritonavirerforderlich. Für diegleichzeitige Anwendung von

Efavirenz und niedrigdosiertem Ritonavir in

Kombination mit einem

Proteasehemmer wird auf dennachstehenden Abschnitt über

Ritonavir verwiesen.

Lopinavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung von(500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Morgen-AUC: ↑ 18 % Ritonavir in einer Dosierung von(↑ 6 bis ↑ 33) 600 mg und Efavirenz/

Abend-AUC: ↔ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Morgen-Cmax: ↑ 24 % Zentiva wird nicht empfohlen. Bei(↑ 12 bis ↑ 38) der Anwendung von

Abend-Cmax: ↔ Efavirenz/Emtricitabin/

Morgen-Cmin: ↑ 42 % Tenofovirdisoproxil Zentiva in(↑ 9 bis ↑ 86) Kombination mit niedrig dosiertem

Abend-Cmin: ↑ 24 % Ritonavir ist die Möglichkeit zu(↑ 3 bis ↑ 50) bedenken, dass aufgrund derpotentiellen

Efavirenz: pharmakodynamischen Interaktion

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 bis ↑ 34) vermehrt Efavirenz-assoziierte

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 bis ↑ 26) unerwünschte Ereignisse auftreten.

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 bis ↑ 46)(Hemmung der CYP-vermittelten oxidativen

Metabolisierung)

Die Kombination aus

Efavirenz und Ritonavir500 mg oder 600 mg zweimaltäglich erwies sich als nichtgut verträglich (unter anderemtraten Schwindel, Übelkeit,

Parästhesien und erhöhte

Leberenzymwerte auf). Esliegen keine ausreichenden

Daten zur Verträglichkeit von

Efavirenz in Kombination mitniedrig dosiertem Ritonavir(100 mg ein- oder zweimaltäglich) vor.

Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Saquinavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden Es liegen keine ausreichenden

Efavirenz nicht untersucht. Für die Daten vor, um einegleichzeitige Anwendung von Dosierungsempfehlung für eine

Efavirenz und niedrig Anwendung von Saquinavir/dosiertem Ritonavir in Ritonavir in Kombination mit

Kombination mit einem Efavirenz/Emtricitabin/

Proteasehemmer wird auf den Tenofovirdisoproxil Zentiva zuobigen Abschnitt über geben. Die gleichzeitige

Ritonavir verwiesen. Anwendung von Saquinavir/

Saquinavir/Ritonavir/ Es gab keine klinisch Ritonavir und Efavirenz/

Tenofovirdisoproxil relevanten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilpharmakokinetischen Zentiva wird nicht empfohlen. Die

Wechselwirkungen bei Anwendung von Efavirenz/gleichzeitiger Anwendung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilvon Tenofovirdisoproxil mit Zentiva in Kombination mit

Ritonavir-geboostertem Saquinavir als einzigem

Saquinavir. Proteasehemmer wird nicht

Saquinavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden empfohlen.

Emtricitabin nicht untersucht.

CCR5-Antagonist

Maraviroc/Efavirenz Maraviroc: Siehe Zusammenfassung der(100 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 bis ↓ Merkmale des Arzneimittels, das51) Maraviroc enthält.

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 bis ↓ 62)

Die Konzentration von

Efavirenz wurde nichtuntersucht. Ein Effekt wirdnicht erwartet.

Maraviroc/ Maraviroc:

Tenofovirdisoproxil AUC12h: ↔(300 mg b.i.d./245 mg q.d.) Cmax: ↔

Die Konzentration von

Tenofovir wurde nichtuntersucht. Ein Effekt wirdnicht erwartet.

Maraviroc/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Integrase-Strangtransfer-Hemmer

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Efavirenz/Emtricitabin/(400 mg Einzeldosis/-) AUC: ↓ 36 % Tenofovirdisoproxil Zentiva und

C12h: ↓ 21 % Raltegravir können ohne

Cmax: ↓ 36 % Dosisanpassung gleichzeitig(Induktion von UGT1A1) angewendet werden.

Raltegravir/ Raltegravir:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↑ 49 %(400 mg b.i.d./-) C12h: ↑ 3 %

Cmax: ↑ 64 %(Mechanismus der

Wechselwirkung unbekannt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

C12h: ↓ 13 %

Cmax: ↓ 23 %

Raltegravir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

NRTIs und NNRTIs

NRTIs/Efavirenz Spezifische Aufgrund der Ähnlichkeit von

Wechselwirkungsstudien mit Lamivudin und Emtricitabin,

Efavirenz und anderen NRTIs einem Wirkstoff von Efavirenz/als Lamivudin, Zidovudin und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil wurden Zentiva, darf Efavirenz/nicht durchgeführt. Klinisch Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilrelevante Wechselwirkungen Zentiva nicht gleichzeitig mitwurden nicht beobachtet und Lamivudin angewendet werdensind nicht zu erwarten, da die (siehe Abschnitt 4.4).

NRTIs auf einem anderen

Weg als Efavirenzmetabolisiert werden und esdeshalb unwahrscheinlich ist,dass sie um die gleichenmetabolischen Enzyme und

Ausscheidungswegekonkurrieren.

NNRTIs/Efavirenz Wechselwirkungen wurden Da die Anwendung von zweinicht untersucht. NNRTIs sich hinsichtlich der

Wirksamkeit und Sicherheit alsnicht sinnvoll erwiesen hat, wirddie gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil Zentiva undeinem weiteren NNRTI nichtempfohlen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Didanosin/ Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil von Tenofovirdisoproxil und Efavirenz/Emtricitabin/

Didanosin führt zu einem Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Anstieg der systemischen Didanosin wird nicht empfohlen.

Exposition von Didanosin um40-60 %. Eine erhöhte systemische

Didanosin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden Exposition gegenüber Didanosinnicht untersucht. kann das Risiko für Didanosin-

Didanosin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden bedingte Nebenwirkungennicht untersucht. erhöhen. Selten wurde über

Pankreatitis und Laktatazidose, diemitunter tödlich verlaufen,berichtet. Die gleichzeitige

Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und Didanosinmit einer Dosis von 400 mg täglichwar mit einer signifikanten

Abnahme der CD4 Zellzahlassoziiert: Diese istmöglicherweise durch eineintrazelluläre Interaktionverursacht, die zu einem Anstiegan phosphoryliertem (d. h.aktivem) Didanosin führte. Wurdeeine auf 250 mg verringerte Dosisvon Didanosin gleichzeitig mit

Tenofovirdisoproxil zur

Behandlung der HIV-1-Infektionangewendet, wurde beiverschiedenen untersuchten

Kombinationen eine hohe Rate anvirologischem Versagen berichtet.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Hepatitis-C-antivirale Arzneimittel

Elbasvir/Grazoprevir + Elbasvir: Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz AUC: ↓ 54% Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 45% Tenofovirdisoproxil Zentiva und(Induktion von CYP3A4 oder Elbasvir/Grazoprevir ist

P-gp - Auswirkung auf kontraindiziert, da sie zum Verlust

Elbasvir) des virologischen Ansprechens auf

Elbasvir/Grazoprevir führen kann.

Grazoprevir: Dieser Verlust ist auf ein

AUC: ↓ 83% signifikantes Absinken der

Cmax: ↓ 87% Elbasvir-/Grazoprevir-(Induktion von CYP3A4 oder Plasmakonzentrationen

P-gp - Auswirkung auf zurückzuführen, welches durch die

Grazoprevir) Induktion von CYP3A4 bzw. P-gpverursacht wird. Weitere

Efavirenz: Informationen finden Sie in der

AUC: ↔ Fachinformation für

Cmax: ↔ Elbasvir/Grazoprevir.

Glecaprevir/Pibrentasvir/ Erwartet: Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz Glecaprevir: ↓ Glecaprevir/Pibrentasvir mit

Pibrentasvir: ↓ Efavirenz, einem Bestandteil von

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil Zentiva, kannzu deutlich verringerten

Plasmakonzentrationen von

Glecaprevir und Pibrentasvirführen, was zu einer reduziertentherapeutischen Wirkung führt.

Die gleichzeitige Anwendung von

Glecaprevir/Pibrentasvir mit

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil Zentiva wirdnicht empfohlen. Weitere

Informationen sind der

Fachinformation für

Glecaprevir/Pibrentasvir zuentnehmen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Keine Dosisanpassung empfohlen.(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34 % (↓ 41 bis ↓ 25) Die erhöhte Tenofovirexposition

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 bis ↑ 25) könnte zu mit Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 bis ↑ 24) assoziierten Nebenwirkungen,(600 mg/200 mg/ darunter245 mg q.d.) Sofosbuvir: Nierenfunktionsstörungen, führen.

AUC: ↔ Die Nierenfunktion muss

Cmax: ↔ engmaschig überwacht werden

GS-3310071: (siehe Abschnitt 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 bis ↑ 123)

Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 bis ↑197)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Bei gleichzeitiger Anwendung von(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ Efavirenz/Emtricitabin/

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 bis ↑ Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Tenofovirdisoproxil 67) Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.(600 mg/200 mg/245 mg GS-3310071: Sofosbuvir/Velpatasvir/q.d.) AUC: ↔ Voxilaprevir ist davon auszugehen,

Cmax: ↔ dass die Plasmakonzentrationen

Cmin: ↔ von Velpatasvir und Voxilaprevirabsinken. Die gleichzeitige

Velpatasvir: Anwendung von

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 bis ↓ Efavirenz/Emtricitabin/43) Tenofovirdisoproxil Zentiva und

C : ↓ 47 % (↓ 57 bis ↓ Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

max36) Sofosbuvir/Velpatasvir/

C : 57 % ( 64 bis Voxilaprevir wird nicht empfohlenmin ↓ ↓ ↓48) (siehe Abschnitt 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 bis ↑94)

Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 bis ↑104)

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 bis ↑143)

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Wechselwirkungen wurden

Voxilaprevir nur für(400 mg/100 mg/100 mg Sofosbuvir/Velpatasvirq.d.) + untersucht.

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil Erwartet:(600 mg/200 mg/245 mg Voxilaprevir: ↓q.d.)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Sofosbuvir: Efavirenz/Emtricitabin/

Efavirenz/Emtricitabin/ AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Tenofovirdisoproxil Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 bis ↑ 10) Sofosbuvir können ohne(600 mg/200 mg/ GS-3310071: Dosisanpassung gleichzeitig245 mg q.d.) AUC: ↔ verabreicht werden.

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 bis ↑ 16)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 bis ↑ 45)

Cmin: ↔

Antibiotika

Clarithromycin/Efavirenz Clarithromycin: Die klinische Relevanz dieser(500 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 30 bis ↓ 46) Plasmaspiegeländerungen von

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 bis ↓ 35) Clarithromycin ist nicht bekannt.

Clarithromycin-14- Alternativen zu Clarithromycinhydroxymetabolit: (z. B. Azithromycin) können in

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 bis ↑ 53) Erwägung gezogen werden.

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 bis ↑ 69) Andere Makrolidantibiotika wie

Erythromycin wurden in

Efavirenz: Kombination mit Efavirenz/

AUC: ↔ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 bis ↑ 19) Zentiva nicht untersucht.(Induktion von CYP3A4)

Exanthembildung bei 46 %der nicht infizierten

Probanden bei gleichzeitiger

Anwendung von Efavirenzund Clarithromycin.

Clarithromycin/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht.

Clarithromycin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifabutin/Efavirenz Rifabutin: In Kombination mit Efavirenz/(300 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 38 % (↓ 28 bis ↓ 47) Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 bis ↓ 46) Zentiva sollte die tägliche Dosis

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 bis ↓ 56) von Rifabutin um 50 % erhöhtwerden. Wird Rifabutin zwei- oder

Efavirenz: dreimal wöchentlich in

AUC: ↔ Kombination mit Efavirenz/

Cmax: ↔ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 bis ↑ 1) Zentiva angewendet, ist eine(Induktion von CYP3A4) Verdoppelung der Rifabutindosis

Rifabutin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden in Betracht zu ziehen. Diesenicht untersucht. Dosisanpassung ist klinisch nicht

Rifabutin/ Wechselwirkungen wurden ausreichend untersucht worden.

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Individuelle Verträglichkeit undvirologisches Ansprechen solltenbei Dosisanpassungen in Betrachtgezogen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Rifampicin/Efavirenz Efavirenz: Bei Anwendung von Efavirenz/(600 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 26 % (↓ 15 bis↓ 36) Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 bis↓ 28) Zentiva mit Rifampicin bei

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 bis↓ 46) Patienten, die 50 kg oder mehr(Induktion von CYP3A4 und wiegen, kann die zusätzliche Gabe

CYP2B6) von 200 mg Efavirenz pro Tag

Rifampicin/ Rifampicin: (800 mg insgesamt) zu einer

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ ähnlichen Efavirenzexposition(600 mg q.d./245 mg q.d.) Cmax: ↔ führen wie die Einnahme dertäglichen Efavirenzdosis von

Tenofovir: 600 mg ohne Rifampicin. Diese

AUC: ↔ Dosisanpassung ist klinisch nicht

Cmax: ↔ ausreichend untersucht worden.

Rifampicin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden Individuelle Verträglichkeit undnicht untersucht. virologisches Ansprechen solltenbei Dosisanpassungen in Betrachtgezogen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Eine Anpassungder Rifampicindosis beigleichzeitiger Gabe mit

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil Zentiva wirdnicht empfohlen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Antimykotika

Itraconazol/Efavirenz Itraconazol: Da keine Dosisempfehlung für(200 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 21 bis↓ 53) Itraconazol bei Anwendung mit

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 bis↓ 51) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 bis↓ 58) Tenofovirdisoproxil Zentiva(verminderte Itraconazol- gemacht werden kann, sollte eine

Konzentrationen: Induktion alternative antimykotischevon CYP3A4) Therapie erwogen werden.

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 bis ↓ 55)

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 bis ↓ 60)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Itraconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Itraconazol/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Posaconazol/Efavirenz Posaconazol: Die gleichzeitige Anwendung von(-/400 mg q.d.) AUC: ↓ 50 % Posaconazol und

Cmax: ↓ 45 % Efavirenz/Emtricitabin/(Induktion von UDP-G) Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte

Posaconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden vermieden werden, es sei denn, dernicht untersucht. Nutzen für den Patienten

Posaconazol/ Wechselwirkungen wurden überwiegt die Risiken.

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Da Efavirenz/Emtricitabin/(200 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 77 % Tenofovirdisoproxil Zentiva ein

Cmax: ↓ 61 % Fixkombinationspräparat ist, kanndie Efavirenzdosis nicht verändert

Efavirenz: werden; Voriconazol und

AUC: ↑ 44 % Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↑ 38 % Tenofovirdisoproxil Zentiva(kompetitive Hemmung der dürfen daher nicht gleichzeitigoxidativen Metabolisierung) angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendungvon Standarddosen von

Efavirenz und Voriconazol istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Voriconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Voriconazol/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Antimalariamittel

Artemether/Lumefantrin/ Artemether: Da verringerte Konzentrationen

Efavirenz AUC: ↓ 51 % von Artemether,(20/120-mg-Tablette, Cmax: ↓ 21 % Dihydroartemisinin oder6 Dosen mit jeweils Lumefantrin zu einer verminderten4 Tabletten über 3 Tage/ Dihydroartemisinin (aktiver Wirksamkeit gegen Malaria führen600 mg q.d.) Metabolit): können, ist bei gleichzeitiger

AUC: ↓ 46 % Anwendung von

Cmax: ↓ 38 % Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil Zentiva mit

Lumefantrin: Artemether/Lumefantrin-Tabletten

AUC: ↓ 21 % Vorsicht geboten.

Cmax: ↔

AUC: ↓ 17 %

Cmax: ↔(Induktion von CYP3A4)

Artemether/Lumefantrin/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht.

Artemether/Lumefantrin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Atovaquon und Atovaquon: Die gleichzeitige Anwendung von

Proguanilhydrochlorid/Efa AUC: ↓ 75 % (↓ 62 bis ↓ 84) Atovaquon/Proguanil mitvirenz (250/100 mg Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 bis ↓ 61) Efavirenz/Emtricitabin/

Einzeldosis/ Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte600 mg q.d.) Proguanil: vermieden werden.

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 bis ↓ 65)

Cmax: ↔

Atovaquon und Wechselwirkungen wurden

Proguanilhydrochlorid/ nicht untersucht.

Emtricitabin

Atovaquon und Wechselwirkungen wurden

Proguanilhydrochlorid/ nicht untersucht.

Tenofovirdisoproxil

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin/Efavirenz Carbamazepin: Für die Anwendung von(400 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 27 % (↓ 20 bis ↓ 33) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 bis ↓ 24) Tenofovirdisoproxil Zentiva mit

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 bis ↓ 44) Carbamazepin kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben

Efavirenz: werden. Es sollte eine alternative

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 bis ↓ 40) antikonvulsive Therapie erwogen

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 bis ↓ 26) werden. Der Plasmaspiegel von

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 bis ↓ 53) Carbamazepin sollte periodisch(verminderte überwacht werden.

Carbamazepinkonzentration:

CYP3A4-Induktion;verminderte

Efavirenzkonzentrationen:

Induktion von CYP3A4 und

CYP2B6)

Die gleichzeitige Anwendunghöherer Dosen von Efavirenzoder Carbamazepin ist nichtuntersucht worden.

Carbamazepin/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht.

Carbamazepin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Phenytoin, Phenobarbital Wechselwirkungen mit Bei gleichzeitiger Anwendung vonund andere Efavirenz, Emtricitabin oder Efavirenz/Emtricitabin/

Antikonvulsiva, die Tenofovirdisoproxil wurden Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Substrate der CYP- nicht untersucht. Es besteht einem Antikonvulsivum, das ein

Isozyme sind die Möglichkeit einer Substrat der CYP-Isozyme ist,

Senkung oder Erhöhung der sollte eine periodische

Plasmakonzentrationen von Überwachung der

Phenytoin, Phenobarbital und Antikonvulsivaspiegelanderen Antikonvulsiva, die durchgeführt werden.

Substrate der CYP-Isozymesind, wenn sie gleichzeitig mit

Efavirenz angewendet werden

Valproinsäure/Efavirenz Keine klinisch relevante Efavirenz/Emtricitabin/(250 mg b.i.d./600 mg q.d.) Auswirkung auf die Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Pharmakokinetik von Valproinsäure können ohne

Efavirenz. Es sind begrenzte Dosisanpassung gleichzeitig

Daten verfügbar, die darauf angewendet werden. Die Patientenhinweisen, dass keine klinisch müssen zur Kontrolle von Anfällenrelevante Auswirkung auf die überwacht werden.

Pharmakokinetik von

Valproinsäure besteht.

Valproinsäure/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Valproinsäure/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Vigabatrin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden Efavirenz/Emtricitabin/

Gabapentin/Efavirenz nicht untersucht. Klinisch Tenofovirdisoproxil Zentiva undrelevante Interaktionen Vigabatrin oder Gabapentinwerden nicht erwartet, da können ohne Dosisanpassung

Vigabatrin und Gabapentin gleichzeitig angewendet werden.ausschließlich unverändertmit dem Urin ausgeschiedenwerden und es daherunwahrscheinlich ist, dass sieum dieselben metabolischen

Enzymsysteme und

Eliminationswegekonkurrieren wie Efavirenz.

Vigabatrin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden

Gabapentin/Emtricitabin nicht untersucht.

Vigabatrin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Gabapentin/

Tenofovirdisoproxil

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Acenocoumarol/Efavirenz nicht untersucht. Die Efavirenz/Emtricitabin/

Plasmakonzentrationen und Tenofovirdisoproxil Zentiva kann

Wirkungen von Warfarin oder eine Dosisanpassung von Warfarin

Acenocoumarol werden oder Acenocoumarol erforderlichmöglicherweise durch sein.

Efavirenz gesteigert oderverringert.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Sertralin/Efavirenz Sertralin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit(50 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 27 bis ↓ 50) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 bis ↓ 40) Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 bis ↓ 58) sollten sich Erhöhungen der

Sertralin-Dosierung nach dem

Efavirenz: klinischen Ansprechen richten.

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 bis ↑ 16)

Cmin: ↔(Induktion von CYP3A4)

Sertralin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Sertralin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Paroxetin/Efavirenz Paroxetin: Efavirenz/Emtricitabin/(20 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil Zentiva und

Cmax: ↔ Paroxetin können ohne

Cmin: ↔ Dosisanpassung gleichzeitigangewendet werden.

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Paroxetin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Paroxetin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Fluoxetin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden Efavirenz/Emtricitabin/nicht untersucht. Da Fluoxetin Tenofovirdisoproxil Zentiva undein mit Paroxetin Fluoxetin können ohnevergleichbares metabolisches Dosisanpassung gleichzeitig

Profil hat, d. h. einen starken angewendet werden.hemmenden Effekt auf

CYP2D6, sind für Fluoxetingleichfalls keine

Wechselwirkungen zuerwarten.

Fluoxetin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Fluoxetin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Norepinephrin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer

Bupropion/Efavirenz Bupropion: Erhöhungen der Bupropiondosis(150 mg Einzeldosis AUC: ↓ 55 % (↓ 48 bis ↓ 62) sollten sich nach dem klinischen[verzögerte Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 bis ↓ 47) Ansprechen richten, jedoch sollte

Freisetzung]/600 mg q.d.) die empfohlene Maximaldosis von

Hydroxybupropion: Bupropion nicht überschritten

AUC: ↔ werden. Eine Dosisanpassung für

Cmax: ↑ 50 %(↑ 20 bis ↑ 80) Efavirenz ist nicht erforderlich.(Induktion von CYP2B6)

Bupropion/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Bupropion/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

KARDIOVASKULÄRE ARZNEIMITTEL

Calciumkanalblocker

Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Bei gleichzeitiger Anwendung mit(240 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69 % (↓ 55 bis ↓ 79) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 bis ↓ 68) Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 bis ↓ 75) sollten sich Dosisanpassungen von

Diltiazem nach dem klinischen

Desacetyldiltiazem: Ansprechen richten (siehe die

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 bis ↓ 84) Zusammenfassung der Merkmale

Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 bis ↓ 69) des Arzneimittels von Diltiazem).

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 bis ↓ 75)

N-Monodesmethyldiltiazem:

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 bis ↓ 52)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 bis ↓ 44)

Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 bis ↓ 52)

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 bis ↑ 18)

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 bis ↑ 26)

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 bis ↑ 26)(Induktion von CYP3A4)

Der Anstieg derpharmakokinetischen

Parameter von Efavirenz wirdnicht als klinisch signifikanterachtet.

Diltiazem/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Diltiazem/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Verapamil, Felodipin, Wechselwirkungen mit Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Nifedipin und Nicardipin Efavirenz, Emtricitabin oder Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil wurden Tenofovirdisoproxil Zentivanicht untersucht. Wenn sollten sich Dosisanpassungen von

Efavirenz gleichzeitig mit Kalziumkanalblockern nach demeinem Kalziumkanalblocker klinischen Ansprechen richtenangewendet wird, der ein (siehe die Zusammenfassung der

Substrat des CYP3A4- Merkmale des Arzneimittels für

Enzyms ist, ist eine den Kalziumkanalblocker).

Verringerung der

Konzentration des

Kalziumkanalblockers im

Plasma möglich.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

LIPIDSENKENDE ARZNEIMITTEL

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Atorvastatin/Efavirenz Atorvastatin: Die Cholesterinwerte sollten(10 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 43 % (↓ 34 bis ↓ 50) periodisch überwacht werden. Bei

Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 bis ↓ 26) gleichzeitiger Anwendung mit

Efavirenz/Emtricitabin/2-Hydroxyatorvastatin: Tenofovirdisoproxil Zentiva

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 bis ↓ 40) können Dosisanpassungen von

Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 bis ↓ 23) Atorvastatin notwendig werden(siehe Zusammenfassung der4-Hydroxyatorvastatin: Merkmale des Arzneimittels für

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 bis ↓ 31) Atorvastatin).

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 bis ↓ 51)

Aktive HMG-CoA-

Reduktasehemmer insgesamt:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 bis ↓ 41)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 bis ↓ 26)

Atorvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Atorvastatin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Pravastatin/Efavirenz Pravastatin: Die Cholesterinwerte sollten(40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 40 % (↓ 26 bis ↓ 57) periodisch überwacht werden. Bei

Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 bis ↑ 12) gleichzeitiger Anwendung mit

Pravastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden Efavirenz/Emtricitabin/nicht untersucht. Tenofovirdisoproxil Zentiva

Pravastatin/ Wechselwirkungen wurden können Dosisanpassungen von

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht. Pravastatin notwendig werden(siehe Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels für

Pravastatin).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Simvastatin/Efavirenz Simvastatin: Die Cholesterinwerte sollten(40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69 % (↓ 62 bis ↓ 73) periodisch überwacht werden. Bei

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 bis ↓ 79) gleichzeitiger Anwendung mit

Efavirenz/Emtricitabin/

Simvastatinsäure: Tenofovirdisoproxil Zentiva

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 bis ↓ 68) können Dosisanpassungen von

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 bis ↓ 58) Simvastatin notwendig werden(siehe Zusammenfassung der

Aktive HMG-CoA- Merkmale des Arzneimittels für

Reduktasehemmer insgesamt: Simvastatin).

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 bis ↓ 68)

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 bis ↓ 78)(Induktion von CYP3A4)

Die gleichzeitige Anwendungvon Efavirenz mit

Atorvastatin, Pravastatin oder

Simvastatin beeinflusste nichtdie AUC oder die Cmax-Wertevon Efavirenz.

Simvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Simvastatin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Rosuvastatin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden Efavirenz/Emtricitabin/nicht untersucht. Rosuvastatin Tenofovirdisoproxil Zentiva undwird größtenteils unverändert Rosuvastatin können ohneüber die Fäzes ausgeschieden, Dosisanpassung gleichzeitigweshalb eine angewendet werden.

Wechselwirkung mit

Efavirenz nicht erwartet wird.

Rosuvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Rosuvastatin/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Oral: Ethinylestradiol: Zusätzlich zu hormonellen

Ethinylestradiol + AUC: ↔ Kontrazeptiva muss eine

Norgestimat/Efavirenz Cmax: ↔ zuverlässige Barriere-Methode zur(0,035 mg + 0,25 mg q.d./ Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 bis ↓ 25) Verhütung angewendet werden600 mg q.d.) (siehe Abschnitt 4.6).

Norelgestromin (aktiver

Metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 bis ↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 bis ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiver

Metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 bis ↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 bis ↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 bis ↓ 90)(Metabolismusinduktion)

Efavirenz: keine klinischrelevanten

Die klinische Signifikanzdieser Auswirkungen ist nichtbekannt.

Ethinylestradiol/ Ethinylestradiol:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔(-/245 mg q.d.) Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimat/ Wechselwirkungen wurden

Ethinylestradiol/ nicht untersucht.

Emtricitabin

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Injektion: In einer dreimonatigen Aufgrund der begrenzten zur

Depomedroxyprogesteron- Wechselwirkungsstudie Verfügung stehenden Daten mussacetat (DMPA)/Efavirenz zeigten sich bei Patienten, die zusätzlich zu hormonellen(150 mg i. m. Einzeldosis eine Efavirenz-haltige Kontrazeptiva eine zuverlässige

DMPA) antiretrovirale Therapie Barriere-Methode zur Verhütungerhielten, verglichen mit angewendet werden (siehesolchen, die keine Abschnitt 4.6).antiretrovirale Therapieerhielten, keine signifikanten

Unterschiede derpharmakokinetischen

Parameter von MPA. Die

Autoren einer anderen Studiekamen zu ähnlichen

Resultaten, obwohl in dieser

Studie die MPA-

Plasmaspiegel eine höhere

Variabilität aufwiesen.

Entsprechend der

Ovulationshemmung bliebenin beiden Studien die

Plasmaprogesteronspiegel für

Patienten, die Efavirenz und

DMPA erhielten, niedrig.

DMPA/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

DMPA/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht.

Implantat: Eine verminderte Exposition Zusätzlich zu hormonellen

Etonogestrel/Efavirenz von Etonogestrel kann Kontrazeptiva muss eineerwartet werden (Induktion zuverlässige Barriere-Methode zurvon CYP3A4). Seit der Verhütung angewendet werden

Markteinführung gab es (siehe Abschnitt 4.6).gelegentlich Meldungen überdas Versagen von

Kontrazeptiva, die

Etonogestrel enthielten, beimit Efavirenz behandelten

Patienten.

Etonogestrel/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht

Etonogestrel/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

IMMUNSUPPRESSIVA

Durch CYP3A4 Wechselwirkungen wurden Eine Dosisanpassung für dasmetabolisierte nicht untersucht. Immunsuppressivum kann nötig

Immunsuppressiva ↓ Exposition des sein. Es wird eine engmaschige(z. B. Ciclosporin, Immunsuppressivums kann Überwachung der Konzentrationen

Tacrolimus, erwartet werden (Induktion des Immunsuppressivums über

Sirolimus)/Efavirenz von CYP3A4). mindestens 2 Wochen (bis zum

Es kann davon ausgegangen Erreichen stabilerwerden, dass diese Konzentrationen) empfohlen,

Immunsuppressiva die wenn eine Behandlung mit

Efavirenzexposition nicht Efavirenz/Emtricitabin/beeinflussen. Tenofovirdisoproxil Zentiva

Tacrolimus/Emtricitabin/ Tacrolimus: begonnen oder beendet wird.

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔(0,1 mg/kg q.d./200 mg/ Cmax: ↔245 mg q.d.) C24h: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

OPIOIDE

Methadon/Efavirenz Methadon: Aufgrund des Risikos der QTc-(35-100 mg q.d./ AUC: ↓ 52 % (↓ 33 bis ↓ 66) Verlängerung ist die gleichzeitige600 mg q.d.) Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 bis ↓ 59) Anwendung mit(Induktion von CYP3A4) Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil Zentiva zu

In einer Studie an vermeiden (siehe Abschnitt 4.3).

HIV-Infizierten mitintravenösem Drogenkonsumbewirkte die gleichzeitige

Anwendung von Efavirenzund Methadon einen

Rückgang des Plasmaspiegelsvon Methadon sowie Opiat-

Entzugserscheinungen. Die

Methadondosis wurde im

Mittel um 22 % erhöht, umdie Entzugssymptome zulindern.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Efavirenz/Emtricitabin/

Veränderung der AUC, Tenofovirdisoproxil Zentiva

Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin

Konfidenzintervall, sofern 200 mg, Tenofovirdisoproxilverfügbar 245 mg)(Mechanismus)

Methadon/ Methadon:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔(40-110 mg q.d./ Cmax: ↔245 mg q.d.) Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Methadon/Emtricitabin Wechselwirkungen wurdennicht untersucht.

Buprenorphin/Naloxon/ Buprenorphin: Trotz der Verringerung der

Efavirenz AUC: ↓ 50 % Buprenorphinexposition zeigtekein Patient

Norbuprenorphin: Entzugserscheinungen. Bei

AUC: ↓ 71 % gleichzeitiger Anwendung mit

Efavirenz/Emtricitabin/

Efavirenz: Tenofovirdisoproxil Zentiva ist

Keine klinisch relevanten eine Dosisanpassung vonpharmakokinetischen Buprenorphin möglicherweise

Wechselwirkungen. nicht erforderlich.

Buprenorphin/Naloxon/ Wechselwirkungen wurden

Emtricitabin nicht untersucht.

Buprenorphin/Naloxon/ Wechselwirkungen wurden

Tenofovirdisoproxil nicht untersucht.

1 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

Studien zu sonstigen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir,

Lorazepam, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazolverursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkungspotential zwischen

Efavirenz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir verursachtekeine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendungvon Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin oder Ribavirin verursachte ebenfalls keine klinischsignifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe nachstehend und Abschnitt 5.3)

Mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva behandelte Frauen sollten eine

Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstestunterziehen, bevor sie die Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva beginnen.

Während der Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte in

Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderenhormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) immer eine Barriere-Methode angewendet werden.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz werden geeignete Maßnahmen zur

Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva empfohlen.

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekteneinschließlich Meningomyelozele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige

Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon.

Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten einschließlich

Meningomyelozele entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationenaus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fällemit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da

Neuralrohrdefekte während der ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in dersich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potentielle Risiko Frauen, die während des ersten

Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Berichte von904 Schwangerschaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien imersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein

Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehlerwaren ähnlich denen, die bei mit nicht Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und

HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der

Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.

Bei Feten mit Efavirenz behandelter Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil:

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge)deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilaufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilchausgeschieden wird.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir

Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossenwerden. Daher sollte Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva während der Stillzeit nichtangewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen ihre Kinder nicht stillen.

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilsind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungenvon Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz alsauch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efavirenzkann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen, bei

Auftreten dieser Symptome von der Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahmeam Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Patientenentweder als Fixkombination in einer Tablette (Studie AI266073) oder als Kombination der

Einzelarzneimittel (Studie GS-01-934) untersucht. Die Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinendenjenigen, die in vorausgegangenen Studien mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet worden sind.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie

AI266073 behandelt wurden und für die ein Zusammenhang mit Efavirenz, Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren psychiatrische

Erkrankungen (16 %), Erkrankungen des Nervensystems (13 %) und Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme,neuropsychiatrische Nebenwirkungen (einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid,psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwere Leberreaktionen sowie Pankreatitis und

Laktatazidose (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche

Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mitnachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine

Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer

HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitisverbunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln kann die

Efavirenzexposition erhöhen und zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten

Nebenwirkungen, die während antiretroviraler Kombinationstherapien mit den Wirkstoffen

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und den einzelnen Wirkstoffen von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgetreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeitund dem Wirkstoff/den Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, dem/denen die

Nebenwirkungen zuzuordnen sind, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil: Meldungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über48 Wochen, n = 203) aufgetretenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in

Zusammenhang mit der Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil standen, aberbisher nicht mit einem der einzelnen Wirkstoffe der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva assoziiert waren, umfassen:

Häufig: - Anorexie

Gelegentlich: - Mundtrockenheit

- Zusammenhangloses Sprechen

- Gesteigerter Appetit

- Verminderte Libido

- Myalgie

Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, geordnet nach dem Wirkstoff/den Wirkstoffen,dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Häufig Neutropenie

Gelegentlich Anämie1

Häufig Allergische Reaktion

Gelegentlich Hypersensitivität

Sehr häufig Hypophosphatämie2

Häufig Hypertriglyceridämie3 Hyperglykämie,

Hypertriglyceridämie

Gelegentlich Hypercholesterolämie3 Hypokalämie2

Selten Laktatazidose

Häufig Depression (bei 1,6 % in Abnorme Träume,schwerer Form)3, Angst3, Schlaflosigkeitabnorme Träume3,

Schlaflosigkeit3

Gelegentlich Suizidversuch3,

Suizidgedanken3,

Psychose3, Manie3,

Paranoia3, Halluzination3,euphorische Stimmung3,

Affektlabilität3,

Verwirrtheitszustand3,

Aggression3, Katatonie3

Selten Vollzogener Suizid3,4,

Wahnvorstellungen3,4,

Neurose3,4

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Sehr häufig Kopfschmerzen Schwindel

Häufig Kleinhirn-assoziierte Schwindel Kopfschmerzen

Koordinations- und

Gleichgewichtsstörungen3,

Schläfrigkeit (2,0 %)3,

Kopfschmerzen (5,7 %)3,

Konzentrationsstörung(3,6 %)3, Schwindel(8,5 %)3

Gelegentlich Krämpfe3, Amnesie3,abnormes Denken3,

Ataxie3,

Koordinationsstörungen3,

Agitation3, Tremor

Gelegentlich Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich Tinnitus, Drehschwindel

Gelegentlich Plötzliches Erröten(Flushing)

Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit Diarrhö, Erbrechen,

Übelkeit

Häufig Diarrhö, Erbrechen, Erhöhte Amylasen Bauchschmerzen,

Bauchschmerzen, einschließlich Bauchaufblähung,

Übelkeit erhöhter Pankreas- Flatulenz

Amylase, erhöhte

Serumlipase,

Erbrechen,

Bauchschmerzen,

Dyspepsie

Gelegentlich Pankreatitis Pankreatitis

Häufig Erhöhte Aspartat- Erhöhte Serum-AST Erhöhte

Aminotransferase (AST), und/oder erhöhte Transaminasenwerteerhöhte Alanin- Serum-ALT,

Aminotransferase (ALT), Hyperbilirubinämieerhöhte Gamma-

Glutamyltransferase(GGT)

Gelegentlich Akute Hepatitis

Selten Leberversagen3,4 Hepatosteatose,

Hepatitis

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Sehr häufig Exantheme (mittelschwer- Exanthemeschwer; 11,6 %, alle

Schweregrade; 18 %)3

Häufig Juckreiz Vesikulobullöses

Exanthem,pustulöses

Exanthem,makulopapulöses

Exanthem,

Exantheme, Juckreiz,

Urtikaria,

Verfärbung der Haut(verstärkte

Pigmentierung)1

Gelegentlich Stevens-Johnson- Angioödem4

Syndrom, Erythemamultiforme3, schweres

Exanthem (< 1 %)

Selten Photoallergische Angioödem

Dermatitis

Sehr häufig Erhöhte

Kreatinkinase

Häufig Abnahme der

Knochenmineraldichte

Gelegentlich Rhabdomyolyse2,

Muskelschwäche2

Selten Osteomalazie(manifestiert sich als

Knochenschmerzen undselten als Mitursachebei Frakturen)2,4,

Myopathie2

Gelegentlich Erhöhte Kreatininwerte,

Proteinurie, proximalerenale Tubulopathieeinschließlich Fanconi-

Syndrom

Selten (akutes oderchronisches)

Nierenversagen, akutetubuläre Nekrose,

Nephritis(einschließlich akuteinterstitielle Nephritis)4,nephrogener Diabetesinsipidus

Gelegentlich Gynäkomastie

Sehr häufig Asthenie

Häufig Müdigkeit Schmerzen, Asthenie1 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufigzu einer Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung).

2 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese

Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

3 Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8, 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.4 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für

Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine

Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren,die in klinischen Studien mit Efavirenz (n = 3.969) oder in randomisierten, kontrolliertenklinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen

Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandeltwurden (n = 7.319).

Ausschlag

In klinischen Studien mit Efavirenz traten Exantheme in der Regel in Form von leichten bismittelschweren makulopapulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb der ersten beiden Wochen der

Therapie mit Efavirenz bildeten. Bei den meisten Patienten besserten sich diese Exantheme beifortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, die ihre Therapie mitder Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgrund eines Exanthemsunterbrochen haben, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit der

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wieder aufgenommen wird, ist die

Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.

Psychiatrische Symptome

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für dieschweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, die in der Efavirenz-Spalte von Tabelle 2aufgeführt sind.

ZNS-Symptome

ZNS-Symptome treten häufig in Zusammenhang mit Efavirenz, einem der Wirkstoffe von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva, auf. In kontrollierten klinischen Studien mit

Efavirenz traten ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität bei 19 % (schwere 2 %)der Patienten auf und 2 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.

ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage mit Efavirenz aufund klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Sie können häufiger auftreten,wenn die Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu den Mahlzeiteneingenommen wird. Dies kann auf erhöhte Plasmaspiegel von Efavirenz zurückzuführen sein (siehe

Abschnitt 5.2). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint hier die Verträglichkeit zu verbessern(siehe Abschnitt 4.2).

Leberversagen unter Efavirenz

Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung odererkennbare Risikofaktoren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, war mitunter durch einenfulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.

Da die Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Nierenschäden hervorrufenkann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8,'Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil“). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathienach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich beieinigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearancenicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung(beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittelerhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilzu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombinationmit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie schweren

Leberschädigung (CPT, Klasse C) (siehe Abschnitt 4.3) oder Patienten, die Begleitmedikamenteerhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, währendder Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher

Verläufe.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der

Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung der Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten über65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder

Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der

Nierenfunktion bei allen mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Zentiva behandelten

Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion

Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV(n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilbei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patientenohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patientenpopulation zu erwarten, kamen erhöhte AST- und

ALT-Werte häufiger als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion vor.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinischeund laborchemische Zeichen einer Hepatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, haben überverstärkte ZNS-Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionenbeobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8)zu beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende

Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt werden. Es gibtkein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindungvon Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entferntwerden können.

Bis zu 30 % der Emtricitabindosis und ungefähr 10 % der Tenofovirdosis können durch Hämodialyseeliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyseeliminiert werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR06.

Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Hemmer der Reversen

Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die RT des humanen

Immundefizienzvirus 2 (HIV-2) oder die zellulären Desoxyribonukleinsäure-(DNA-)Polymerasen α,β, γ und δ. Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosid-Analogon von Cytidin.

Tenofovirdisoproxil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw.

Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch

Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden.

Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von

Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oderin vivo vor.

Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, positiv- undplacebokontrollierten QT-Studie mit Crossover-Design und fixer Einzelsequenz in 3 Phasen und mit3 Behandlungen an 58 gesunden Probanden, darunter besonders viele mit CYP2B6-Polymorphismen,untersucht. Die mittlere Cmax von Efavirenz bei Teilnehmern mit CYP2B6-*6/*6-Genotyp nach

Anwendung einer Tagesdosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen betrug das 2,25-Facheder mittleren Cmax, die bei Teilnehmern mit CYP2B6-*1/*1-Genotyp beobachtet wurde. Es wurde einpositiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von Efavirenz und der QTc-Verlängerungbeobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc beträgt die mittlere

QTc-Verlängerung und die zugehörige Obergrenze des 90%igen Konfidenzintervalls 8,7 ms und11,3 ms bei Probanden mit CYP2B6-*6/*6-Genotyp nach der Anwendung einer täglichen Dosis von600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten Non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D,

F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O.

Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G.

Tenofovir zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl

Emtricitabin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale

Aktivität gegen HBV.

Im Rahmen von Studien zur antiviralen Aktivität der kombinierten Anwendung von Efavirenz und

Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additivebis synergistische antivirale Effekte beobachtet.

Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen

Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-RT, darunter L100I, V108I, V179D und Y181C. Im Rahmenklinischer Studien mit Efavirenz erwies sich K103N als die am häufigsten beobachtete RT-Substitutionin Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Substitutionen an den RT-

Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber mit geringerer

Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efavirenz, Nevirapin und

Delavirdin in vitro zeigten, dass die Substitution von K103N bei allen drei NNRTI zu einem

Empfindlichkeitsverlust führt.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTI ist aufgrund derunterschiedlichen Bindungsorte am Zielenzym und des Wirkungsmechanismus gering. Das Potentialfür eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist aufgrund der verschiedenenbeteiligten Zielenzyme gering.

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten

Patienten beschrieben worden - bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V- oder

M184I-Substitution in der RT und bei Tenofovir aufgrund einer K65R-Substitution in der RT.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin,blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-

Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die

Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und

Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutationzeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die

Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-

Substitution in der HIV-1-RT selektiert, was zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeitgegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAM)einschließlich einer M41L- oder einer L210W-Substitution der RT aufwies, zeigten einereduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.

Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten): Im Rahmen einer nichtverblindeten, randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934), in der Efavirenz,

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Einzelpräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144

Efavirenz und die Fixkombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil) bei antiretroviral nichtvorbehandelten Patienten untersucht wurde, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten

HIV-RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine

Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeitund Sicherheit). Die Ergebnisse in Woche 144:

* Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5 %) analysierten Virusisolaten von Patientenaus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe und bei 10 von29 (34,5 %) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudinbehandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert < 0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der

Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe bei allen

Patienten).

* Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder die K70E-Mutation.

* Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation,entwickelte sich in Viren bei 13 von 19 (68 %) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin +

Tenofovirdisoproxil-Gruppe und in Viren bei 21 von 29 (72 %) Patienten der Efavirenz +

Lamivudin/Zidovudin-Gruppe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von

Resistenzmutationen zeigt Tabelle 3.

Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 144 der Studie GS-01-934

Efavirenz +

Emtricitabin + Efavirenz +

Tenofovirdisoproxil Lamivudin/ Zidovudin(N = 244) (N = 243)

Resistenzanalyse bis Woche 144 19 31

Genotypisierungen während der Therapie 19 (100 %) 29 (100 %)

Efavirenz-Resistenz1 13 (68 %) 21 (72 %)

K103N 8 (42 %) 18* (62 %)

K101E 3 (16 %) 3 (10 %)

G190A/S 2 (10,5 %) 4 (14 %)

Y188C/H 1 (5 %) 2 (7 %)

V108I 1 (5 %) 1 (3 %)

P225H 0 2 (7 %)

M184V/I 2 (10,5 %) 10* (34,5 %)

K65R 0 0

K70E 0 0

TAMs2 0 2 (7 %)

*p < 0,05; Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten des Efavirenz + Emtricitabin +

Tenofovirdisoproxil-Arms mit denen des Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-

Arms1Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L(n = 1)2Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z. B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)

In der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie GS-01-934, in der Patienten die Kombinationaus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf nüchternen Magen erhielten, wurden drei weitere

Fälle einer Resistenzentwicklung beobachtet. Alle drei Patienten hatten eine Fixkombination aus

Lamivudin und Zidovudin plus Efavirenz über 144 Wochen erhalten und wurden dann auf die

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt. Zwei Patienten mitbestätigtem virologischen Versagen entwickelten zu Woche 240 (96 Wochen Behandlung mit der

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) und zu Woche 204 (60 Wochen

Behandlung mit der Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) Substitutionen, diemit einer Resistenz gegen Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, einschließlich der K103N-, V106V/I/M-und Y188Y/C-Substitution in der Reversen Transkriptase. Ein dritter Patient hatte bei Eintritt in die

Verlängerungsphase mit der Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilvorbestehende Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, sowiedie M184V-Substitution in der Reversen Transkriptase, die mit einer Resistenz gegen Emtricitabinassoziiert ist. Dieser Patient zeigte ein suboptimales virologisches Ansprechen und entwickelte zu

Woche 180 (36 Wochen Behandlung mit der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) die NRTI-Resistenz-assoziierten Substitutionen K65K/R,

S68N und K70K/E.

Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels zu den

Einzelwirkstoffen, um nähere Informationen zur Resistenzentwicklung in vivo bei diesen

Arzneimitteln zu erhalten.

In einer nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) über 144 Wochen erhieltenantiretroviral nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit

Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus

Lamivudin und Zidovudin plus einmal täglich Efavirenz. Patienten, die die 144-wöchige Behandlungin einem der Behandlungsarme der Studie GS-01-934 abgeschlossen hatten, konnten optional in einenicht verblindete Verlängerungsphase der Studie mit der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Es liegen

Daten von 286 auf die Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellten

Patienten vor: 160 von ihnen waren zuvor mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilbehandelt worden, die anderen 126 hatten Lamivudin und Zidovudin plus Efavirenz erhalten. Bei

Patienten beider initialer Behandlungsgruppen, die anschließend in der nicht verblindeten

Verlängerungsphase der Studie die Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilerhielten, wurden hohe Raten an Virussuppression aufrechterhalten. Nach 96 Wochen Behandlung mitder Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil blieb die Plasmakonzentration der

HIV-1-RNA bei 82 % der Patienten bei < 50 Kopien/ml; bei 85 % blieb sie bei < 400 Kopien/ml(Intention-to-Treat-Analyse (ITT); Fehlende Daten = Versagen).

Studie AI266073 war eine nicht verblindete, randomisierte klinische Studie über 48 Wochen mit

HIV-infizierten Patienten zum Vergleich der Wirksamkeit von der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie ausmindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase- Hemmern (NRTI) und einem

Proteasehemmer oder einem nicht nukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmer, jedoch nichteiner Therapie mit allen Wirkstoffen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil. Die

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde auf nüchternen Mageneingenommen (siehe Abschnitt 4.2). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale

Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegeneinen der drei Wirkstoffe (Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) führen, und sie waren seitmindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf die

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt (N = 203) oder erhieltenweiterhin ihre bisherige antiretrovirale Therapie (N = 97). Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den

Patienten, die nach der Randomisierung auf die Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression,vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit

Virussuppression unter antiretroviraler Kombinationstherapie die Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhielten

Behandlungsgruppe

Kombination aus Fortführung der Unterschied zwischen

Efavirenz/ der Kombination aus

Endpunkt Emtricitabin/ bisherigen

Therapie Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil(N = 203) (N = 97) Tenofovirdisoproxil undn/N (%) der bisherigen Therapien/N (%) (95 %-KI)

Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

PVR (KM) 94,5 % 85,5 % 8,9 % (-7,7 % bis 25,6 %)

F = Ausgeschlossen 179/181 (98,9 %) 85/87 (97,7 %) 1,2 % (-2,3 % bis 6,7 %)

F = Versagen 179/203 (88,2 %) 85/97 (87,6 %) 0,5 % (-7,0 % bis 9,3 %)

Modifizierte LOCF 190/203 (93,6 %) 94/97 (96,9 %) -3,3 % (-8,3 % bis 2,7 %)

Patienten mit HIV-1-RNA < 200 Kopien/ml

PVR (KM) 98,4 % 98,9 % -0,5 % (-3,2 % bis 2,2 %)

Behandlungsgruppe

Kombination aus Unterschied zwischen

Efavirenz/ Fortführung derbisherigen der Kombination aus

Endpunkt Emtricitabin/ Therapie Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil(N = 203) (N = 97) Tenofovirdisoproxil undn/N (%) der bisherigen Therapien/N (%) (95 %-KI)

F = Ausgeschlossen 181/181 (100 %) 87/87 (100 %) 0 % (-2,4 % bis 4,2 %)

F = Versagen 181/203 (89,2 %) 87/97 (89,7 %) -0,5 % (-7,6 % bis 7,9 %)

PVR (KM): Pure virologic response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-

Methode (KM) ermittelt

F: Fehlende Daten

Modifizierte LOCF: Post-hoc-Analyse, in der Patienten, die virologisch nicht ansprachen oderaufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, als Therapieversager zählten; für andere Abbrecherwurde die Methode LOCF (last observation carried forward) angewendet.

Bei getrennter Analyse beider Strata waren die Ansprechraten bei den Patienten, die auf die

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden und die vorher einen

PI erhalten hatten, numerisch niedriger [PVR (Analyse der Sensitivität): 92,4 % für Patienten mit einer

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil gegenüber 94,0 % für Patienten, die ihrebisherige Therapie fortführten (SBR-Patienten); eine Differenz (95 % KI) von -1,6 % (-10,0 %,6,7 %)]. Im früheren NNRTI-Arm betrugen die Ansprechraten 98,9 % für Patienten mit einer

Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil gegenüber 97,4 % für SBR-Patienten;eine Differenz (95 % KI) von 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %). Ein ähnlicher Trend war in einer

Subgruppenanalyse von vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginnaus einer retrospektiven Kohortenstudie (Datenerhebung über einen Zeitraum von 20 Monaten, siehe

Tabelle 5) zu beobachten.

Tabelle 5: Erhalt der Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit) (Kaplan-

Meier % (Standardfehler) [95%-KI]) in Woche 48 bei vorbehandelten Patienten mit HIV-1-

RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn, deren Therapie auf eine Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurde, entsprechend der Art dervorherigen antiretroviralen Therapie (Kaiser-Permanente-Patientendatenbank)

Vorbehandlung mit einer

Kombination aus Vorbehandlung mit Vorbehandlung mit

Efavirenz/Emtricitabin/ NNRTI-basierter Therapie PI-basierter Therapie

Tenofovirdisoproxil (N = 104) (N = 34)(N = 299)98,9 % (0,6 %) 98,0 % (1,4 %) 93,4 % (4,5 %)[96,8 %, 99,7 %] [92,3 %, 99,5 %] [76,2 %, 98,3 %]

Zur Anwendung einer Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei nichtvorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen

Studien vor. Es gibt keine klinischen Daten zu der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit virologischem Versagen nachantiretroviraler Initialtherapie oder mit der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin,dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer antiretroviralen

Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titersführt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilbei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Um die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei getrennter

Anwendung bei HIV-infizierten Patienten zu bestimmen, wurden die separaten Darreichungsformenvon Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil verwendet. Die Bioäquivalenz einer Filmtabletteder Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit der kombinierten Anwendungeiner Efavirenz-600-mg-Filmtablette plus einer Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel plus einer

Tenofovirdisoproxil-245-mg-Filmtablette (letztere entspricht 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat)nach einmaliger Anwendung bei nüchternen gesunden Probanden wurde im Rahmen der Studie GS-

US-177-0105 ermittelt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177-0105

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil(n = 45) (n = 45) (n = 45)

GMR GMR GMR

Parameter Prüfung Vergleich (%)(90 %KI Prüfung Vergleich (%) Prüfun Vergleic (%)(90 %KI g h (90 %KI) ) )

Cmax 2.264,3 2.308,6 98,79 2.130,6 2.384,4 88,84(92,28, (84,02, 325,1 352,9 91,46(ng/ml) (26,8) (30,3) 105,76) (25,3) (20,4) 93,94) (34,2) (29,6) (84,64,98,83)

AUC 125.623, 95,84 97,98 99,290-last 6 132.795,7 10.682,6 10.874,4 1.948,8 1.969,0(ng∙h/ml)(25,7) (27,0) (90,73, (94,90,101,23) (18,1) (14,9) 101,16) (32,9) (32,8) (91,02,108,32)

AUC 146.074,inf 9 155.518,6 95,87(89,63, 10.854,9 11.054,3 97,96(94,86, 2.314,0 2.319,4 100,45(ng∙h/ml) (34,6) (17,9) (14,9) (93,22,(33,1) 102,55) 101,16) (29,2) (30,3) 108,23)t1/2 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8(h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Prüfung: Einnahme einer einzelnen Fixkombinationstablette im Nüchternzustand

Vergleich: Efavirenz 600 mg als Einzeldosistablette, 200 mg Emtricitabin als Kapsel und 245 mg

Tenofovirdisoproxil als Tablette, eingenommen im Nüchternzustand

Die Angaben für Prüfung und Vergleich sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient)

GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte

KI = Konfidenzintervall

Bei HIV-infizierten Patienten wurde 5 Stunden nach Anwendung die maximale Plasmakonzentrationvon Efavirenz erreicht, die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im

Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 μM (29 %) (Mittelwert ± Standardabweichung SD[Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steady-state bei 5,6 ± 3,2 μM (57 %)und der AUC-Wert bei 184 ± 73 μM*h (40 %).

Emtricitabin wird rasch resorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der

Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV-infizierten

Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steady-state bei1,8 ± 0,7 μg/ml (Mittel ± SD) (39 % CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) und die AUC bei10,0 ± 3,1 μg*h/ml (31 %).

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten

Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovirkonzentration innerhalb einer Stundeerreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30 %) und2.287 ± 685 ng*h/ml (30 %). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrugnach Einnahme im Nüchternzustand rund 25 %.

Nahrungseffekte

Die Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist nicht in Verbindung mit der

Aufnahme von Nahrungsmitteln untersucht worden.

Nach Anwendung von Efavirenz-Kapseln in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen diemittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28 % bzw. 79 % im Vergleich zur Einnahme im

Nüchternzustand an. Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin zu einer fettreichenoder einer leichten Mahlzeit bewirkte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen einen

Anstieg der mittleren AUC von Tenofovir um 43,6 % bzw. 40,5 % sowie einen Anstieg der Cmax um16 % bzw. 13,5 %, wobei die Emtricitabinexposition unverändert blieb.

Es wird empfohlen, dass die Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufnüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhten

Efavirenzkonzentrationen und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führenkann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Es ist anzunehmen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir(AUC) nach Einnahme der Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufnüchternen Magen um rund 30 % geringer ist als nach Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit

Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.1).

Efavirenz wird stark (> 99 %) an menschliche Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden.

Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an Plasmaproteine beim Menschen liegt im

Konzentrationsbereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Nachintravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bei ungefähr 1,4 l/kg. Nachoraler Anwendung wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von

Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu

Plasmakonzentration ungefähr 4,0.

Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein beim Menschen betrug in einem

Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7 % (Plasmaproteine) bzw. 7,2 %(Serumproteine). Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Tenofovir beiungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Anwendung wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.

Humanstudien und In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenzhauptsächlich durch das CYP-System zu hydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt wird, mitanschließender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind im

Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Die In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und

CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isozyme sind und dass der

Wirkstoff die CYP-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efavirenz

CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den inklinischer Anwendung erreichten Konzentrationen lagen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isozyms CYP2B6 kann die Efavirenz-

Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nichtbekannt, jedoch ist die Möglichkeit nicht auszuschließen, dass die Häufigkeit und Schwere

Efavirenz-assoziierter unerwünschter Ereignisse zunimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen

Metabolismus induziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht infizierten

Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren

Akkumulation als erwartet (um 22 % bis 42 % niedriger) und zu einer kürzeren terminalen

Halbwertszeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertszeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es konnteauch gezeigt werden, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Exposition von Raltegravir (ein

UGT1A1- Substrat) wird durch die Anwesenheit von Efavirenz vermindert (siehe Abschnitt 4.5,

Tabelle 1). Obgleich In-vitro-Daten darauf hinweisen, dass Efavirenz CYP2C9 und CYP2C19 hemmt,gibt es sich widersprechende Berichte über erhöhte oder erniedrigte Konzentrationen von Substratendieser Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz in vivo. Der Gesamteffekt dergleichzeitigen Anwendung ist unklar.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabinumfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die

Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro-Untersuchungenhaben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP-Enzyme sind.

Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, dievon einem der wichtigen humanen CYP-Isozyme, die an der Biotransformation von Arzneimittelnbeteiligt sind, vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierungverantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertszeit von mindestens 52 Stunden nach

Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie) und 40 bis55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34 % der radioaktiv markierten Efavirenzdosiswurden im Harn wieder gefunden und weniger als 1 % der Dosis wurde im Harn als unverändertes

Efavirenz ausgeschieden.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminationshalbwertszeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca.86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabindosis im Urinin Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt307 ml/min.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminationshalbwertszeit von Tenofovir bei etwa 12 bis18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durchein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70 bis 80 % der

Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von

Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug schätzungsweise ca.210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin,dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efavirenz, Emtricitabin oder

Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen undweiblichen Patienten sind vergleichbar. Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass

Frauen gegebenenfalls eine höhere Efavirenzexposition aufweisen können, scheint sich beiihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass asiatische und von den pazifischen Inselnstammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenzexposition aufweisen können, scheint sichbei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kleinkindern und Kindern im Alter von unter 18 Jahrendurchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil nachgleichzeitiger Anwendung der separaten Darreichungsformen oder nach Einnahme der Kombinationaus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung wurden nicht geprüft.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von 200 mg Emtricitabin oder 245 mg Tenofovirdisoproxilwurden nach einmaliger Anwendung der Einzelpräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mitunterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der

Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance bestimmt(normale Nierenfunktion bei Kreatinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei

Kreatinin- Clearance = 50 bis 79 ml/min, mittelgradige Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-

Clearance = 30 bis 49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-Clearance = 10 bis29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg*h/ml (25 %) bei Patientenmit normaler Nierenfunktion auf 20 µg*h/ml (6 %) bei Patienten mit einer leichten, auf 25 µg*h/ml(23 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg*h/ml (6 %) bei

Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ng*h/ml (12 %) bei Patientenmit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ng*h/ml (30 %) bei Patienten mit einer leichten

Nierenfunktionsstörung, auf 6.009 ng*h/ml (42 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen

Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 ng*h/ml (45 %) bei Patienten mit einer schweren

Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renaldisease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der

Emtricitabinexposition über 72 Stunden auf 53 µg*h/ml (19 %) und der Tenofovirexposition über48 Stunden auf 42.857 ng*h/ml (29 %).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavirenzdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die

Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenzexposition ist daher wahrscheinlich sehrgering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 50 ml/min) wird die Anwendung einer Kombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilnicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosisintervalls von Emtricitabinund Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurden nicht bei HIV-infizierten Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung geprüft. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist die Kombinationaus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf die Kombination aus

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und wirdnicht bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen. In einer Studie mit einer

Einzeldosis von Efavirenz war die Halbwertszeit bei dem einzigen Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf die Möglichkeiteiner deutlich vermehrten Anreicherung hindeutete. Eine Studie mit Mehrfachgabe von Efavirenzzeigte keine relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) im Vergleich zur Kontrolle. Die Datenreichten nicht aus, um zu bestimmen, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung(Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlichschwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von

Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten

Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht HIV-infizierten Patienten mitunterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäß CPT-Klassifikation)angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörungnicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für

Tenofovirdisoproxil erforderlich.

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Efavirenz lassen keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten

Cynomolgus-Affen 1 Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Wertenführte, die etwa um das 2-Fache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen

Dosis erreicht werden, wurden Gallengangshyperplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der

Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurden Gallengangsfibrosen beobachtet. Nicht-anhaltende

Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer

Dosis erhielten, die zu 4- bis 13-fach höheren Plasma-AUC-Werten führte, verglichen mit humanen

Werten bei empfohlener Dosis.

In konventionellen Genotoxizitätstests war Efavirenz weder mutagen noch klastogen. Studien zumkanzerogenen Potential zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen

Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und diepotentielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potential anmännlichen Mäusen sowie männlichen und weiblichen Ratten waren negativ.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine erhöhte fetale Resorption bei Ratten. Bei Feten vonmit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet. Allerdingswurden bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen nach

Dosen, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten,

Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerungder Zunge wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte beieinem dritten Fetus beobachtet.

Emtricitabin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Tenofovirdisoproxil

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Tenofovirdisoproxil lassen keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizitätbei wiederholter Gabe nach Exposition über dem oder im humantherapeutischen Bereich, die alsmöglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und

Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphatkonzentration ein. Knochentoxizität wurdein Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter BMD (Knochendichte bei Ratten und Hunden)diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei

Expositionen, die der ≥ 5-fachen Exposition in jugendlichen oder erwachsenen Patienten entsprachen.

Zu einer Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nachsubkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition in Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an Rattenund Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption mitmöglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Assay, keineeindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwachpositive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnisin einem In-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenzvon Duodenaltumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies fürden Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf

Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Studienmit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeits-

Index und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil

In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabeder Kombination dieser beiden Wirkstoffe wurden keine vermehrten toxischen Effekte im

Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nach Anbruch 30 Tage haltbar.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die

Flasche fest verschlossen halten.

Flasche aus Niederdruckpolyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die30 Filmtabletten und Silicagel-Trocknungsmittel enthält.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkarton mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und

Umkarton mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Zum Öffnen der Flasche wird der kindergesicherte Verschluss nach unten gedrückt und gegen den

Uhrzeigersinn gedreht.

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130102 37 Prag 10

Tschechische Republik

EU/1/17/1210/001

EU/1/17/1210/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Mai 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.