EBIXA 5mg / dosis tropfen zum einnehmen lösung merkblatt medikamente

Ebixa 5 mg/Pumpenhub, Lösung zum Einnehmen.

Mit jedem Pumpenhub werden 0,5 ml der Lösung abgegeben, die 5 mg

Memantinhydrochlorid, entsprechend 4,16 mg Memantin, enthalten.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Milliliter der Lösung enthält 100 mg

Sorbitol (E 420) und 0,5 mg Kalium, siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen.

Die Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über

Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt.

Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügungsteht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten regelmäßig überwacht. Die

Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen. Die Verträglichkeit und Dosierungvon Memantin sollten regelmäßig überprüft werden, vorzugsweise während der ersten 3

Monate nach Beginn der Behandlung. Danach sollten der therapeutische Nutzen von

Memantin und die Verträglichkeit der Behandlung für den Patienten regelmäßig gemäß denaktuellen klinischen Richtlinien überprüft werden. Die Erhaltungstherapie kann so langefortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten existiert und der Patientdie Behandlung mit Memantine verträgt. Die Beendigung der Behandlung mit Memantinsollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine therapeutische Wirkung nicht mehr erkennbarist oder der Patient die Behandlung nicht verträgt.

Die tägliche Höchstdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Um das Risiko von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen zu reduzieren, wird die Erhaltungsdosis durch wöchentliche

Steigerung der Dosis um 5 mg während der ersten 3 Behandlungswochen wie folgt erreicht:

- 12 -1. Woche (1.-7. Tag)

Tägliche Einnahme von 0,5 ml Lösung (5 mg) entsprechend einem Pumpenhub über 7 Tage.

2. Woche (8.-14. Tag)

Tägliche Einnahme von 1 ml Lösung (10 mg) entsprechend zwei Pumpenhüben über 7 Tage.

3. Woche (15.-21. Tag)

Tägliche Einnahme von 1,5 ml Lösung (15 mg) entsprechend drei Pumpenhüben über 7 Tage.

Ab der 4. Woche

Einnahme von 2 ml Lösung (20 mg) entsprechend vier Pumpenhüben einmal täglich.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg pro Tag.

Die auf der Basis klinischer Studien empfohlene Dosis für Patienten über 65 Jahre beträgt20 mg täglich (2 ml Lösung, entsprechend vier Pumpenhüben), wie oben beschrieben.

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance50 - 80 ml/min) ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einermittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) sollte dietägliche Dosis 10 mg (1 ml Lösung, entsprechend zwei Pumpenhüben) betragen. Bei guter

Verträglichkeit über mindestens 7 Tage kann die Dosis auf 20 mg pro Tag entsprechend dem

Standardtitrationsschema erhöht werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 5 - 29 ml/min) sollte die Dosis 10 mg (1 ml Lösung, entsprechend zwei

Pumpenhüben) pro Tag betragen.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und

Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen sind keine Daten bezüglich der Anwendung von Memantinverfügbar. Die Anwendung von Ebixa wird bei schweren Leberfunktionsstörungen nichtempfohlen.

Es liegen keine Daten vor.

Ebixa sollte einmal täglich und jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die

Lösung kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Lösung darf nicht direkt ausder Flasche oder Pumpe in den Mund verabreicht werden, sondern sollte mithilfe der Pumpeauf einen Löffel oder in ein Glas Wasser dosiert werden.

Genaue Anweisungen zur Vorbereitung und Handhabung des Produktes sind in Abschnitt 6.6aufgeführt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

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Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie, Krämpfen in der Anamnese oder bei

Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Epilepsie.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonisten, wie

Amantadin, Ketamin oder Dextromethorphan sollte vermieden werden. Diese Verbindungenwirken am gleichen Rezeptorsystem wie Memantin. Daher können unerwünschte(hauptsächlich das zentrale Nervensystem (ZNS) betreffende) Arzneimittelwirkungenhäufiger oder in stärkerer Ausprägung auftreten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Einige Faktoren, die zu einem Anstieg des pH-Werts im Urin führen können (siehe Abschnitt5.2 'Elimination“), machen u. U. eine besonders sorgfältige Überwachung des Patientenerforderlich. Zu diesen Faktoren gehören eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B.von fleischhaltiger auf vegetarische Kost oder die massive Einnahme von Mitteln zur

Neutralisierung der Magensäure. Darüber hinaus kann ein erhöhter pH-Wert auch durch einerenale tubuläre Azidose (RTA) oder schwere Infektionen des Harntrakts mit Proteus-

Bakterien verursacht werden.

In den meisten klinischen Studien waren Patienten mit kürzlich zurückliegendem

Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) oder unkontrolliertem

Bluthochdruck ausgeschlossen. Demzufolge liegen für Patienten mit diesen Beschwerden nurbegrenzte Daten vor, sie müssen daher engmaschig überwacht werden.

Ebixa enthält Sorbitol und Kalium

Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Sorbitol pro Gramm entsprechend200 mg/4 Pumpenhübe. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz solltendieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält zudem weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. esist nahezu 'natriumfrei“.

Aufgrund der pharmakologischen Effekte und des Wirkmechanismus von Memantin könnendie folgenden Wechselwirkungen auftreten:

* Die Wirkungsweise hat zur Folge, dass die Wirkungen von L-Dopa, dopaminergen

Agonisten und Anticholinergika bei gleichzeitiger Behandlung mit NMDA-

Antagonisten, wie Memantin, möglicherweise verstärkt werden. Die Wirkungen von

Barbituraten und Neuroleptika können abgeschwächt werden. Die gleichzeitige

Anwendung von Memantin und den Spasmolytika Dantrolen oder Baclofen kann zueiner Änderung in der Wirkung dieser Arzneimittel führen, wodurch ggf. eine

Anpassung der Dosierung erforderlich wird.

* Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und Amantadin sollte vermieden werden,da diese das Risiko einer pharmakotoxischen Psychose birgt. Beide Verbindungen sindchemisch verwandte NMDA-Antagonisten. Dasselbe kann auch auf Ketamin und

Dextromethorphan zutreffen (siehe auch Abschnitt 4.4). Ein veröffentlichter Fallberichtweist auch auf eine mögliche Gefahr bei der Kombination von Memantin und

Phenytoin hin.

* Bei anderen Wirkstoffen, wie Cimetidin, Ranitidin, Procainamid, Chinidin, Chinin und

Nicotin, die das gleiche renale Kationen-Transportsystem wie Amantadin benutzen,

- 14 -besteht ebenfalls die Möglichkeit der Wechselwirkung mit Memantin und dadurch diepotenzielle Gefahr eines erhöhten Plasmaspiegels.

* Der Serumspiegel von HCT (Hydrochlorothiazid) kann möglicherweise erniedrigt sein,wenn Memantin gleichzeitig mit HCT oder HCT-haltigen Kombinationsarzneimittelnangewendet wird.

* Seit Markteinführung von Ebixa wurden einzelne Fälle von Erhöhungen des normierten

Gerinnungswertes (INR - International Normalized Ratio) bei Patienten, diegleichzeitig mit Warfarin behandelt wurden, berichtet. Obwohl kein kausaler

Zusammenhang hergestellt werden konnte, ist eine engmaschige Überwachung der

Prothrombin-Zeit oder der INR bei Patienten, die gleichzeitig mit oralen

Antikoagulanzien behandelt werden, ratsam.

In pharmakokinetischen Studien zur Einmalgabe bei jungen gesunden Probanden wurdenkeine relevanten Wirkstoff/Wirkstoff-Wechselwirkungen von Memantin mit

Glibenclamid/Metformin oder Donepezil beobachtet.

In einer klinischen Studie mit jungen gesunden Probanden wurden keine relevanten Effektevon Memantin auf die Pharmakokinetik von Galantamin beobachtet.

Memantin inhibierte CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, Flavin-haltige Monooxygenase,

Epoxydhydrolase oder Sulfatierungen in vitro nicht.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Memantinbei Schwangeren vor. Tierstudien zeigten ein Potenzial zur Verminderung des intrauterinen

Wachstums bei Exposition, die identisch oder leicht höher war als die beim Menschen (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Memantin darfnicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Memantin in die Muttermilch übergeht. Angesichts des lipophilen

Charakters der Substanz ist jedoch von dieser Annahme auszugehen. Frauen, die Memantineinnehmen, dürfen nicht stillen.

Es wurden keine Nebenwirkungen von Memantin in Bezug auf die männliche oder weibliche

Fertilität festgestellt.

Eine moderate bis schwere Alzheimer-Demenz führt normalerweise zu einer Einschränkungder Verkehrstüchtigkeit und beeinträchtigt die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Darüberhinaus hat Ebixa geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen, sodass ambulante Patienten zu besonderer Vorsicht anzuhaltensind.

In klinischen Studien bei leichter bis schwerer Demenz, in denen 1.784 Patienten Ebixa und1.595 Patienten Placebo erhielten, unterschied sich die Gesamthäufigkeit unerwünschter

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Arzneimittelwirkungen unter Ebixa nicht von derjenigen in der Placebogruppe. Dieunerwünschten Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Dieam häufigsten aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer höheren

Inzidenz in der Ebixa-Gruppe als in der Placebogruppe waren Schwindel (6,3 % vgl. mit5,6 %), Kopfschmerzen (5,2 % vgl. mit 3,9 %), Verstopfung (4,6 % vgl. mit 2,6 %),

Schläfrigkeit (3,4 % vgl. mit 2,2 %) und erhöhter Blutdruck (4,1 % vgl. mit 2,8 %).

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Tabelle unten aufgelistetsind, sind aus klinischen Studien mit Ebixa und seit der Markteinführung mitgeteilt worden.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind gemäß der folgenden Konvention nach

Systemorganklassen geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

SYSTEMORGANKLASSE HÄUFIGKEIT NEBENWIRKUNG

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Pilzinfektionen

Erkrankungen

Erkrankungen des Häufig Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen

Immunsystems

Psychiatrische Häufig Schläfrigkeit

Erkrankungen Gelegentlich Verwirrtheit

Gelegentlich Halluzinationen1

Nicht bekannt Psychotische Reaktionen2

Erkrankungen des Häufig Schwindel

Nervensystems Häufig Gleichgewichtsstörungen

Gelegentlich Anomaler Gang

Sehr selten Krampfanfälle

Herzerkrankungen Gelegentlich Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen Häufig Erhöhter Blutdruck

Gelegentlich Venenthrombose/Thromboembolie

Erkrankungen der Häufig Dyspnoe

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Verstopfung

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Erbrechen

Nicht bekannt Pankreatitis2

Leber- und Häufig Erhöhte Leberfunktionswerte

Gallenerkrankungen Nicht bekannt Hepatitis

Allgemeine Erkrankungen Häufig Kopfschmerzenund Beschwerden am Gelegentlich Müdigkeit

Verabreichungsort1Halluzinationen sind hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenzbeobachtet worden.2 Einzelfallberichte seit Markteinführung

Alzheimer-Demenz wird mit Depression, Suizidgedanken und Suizid in Verbindung gebracht.

Seit Markteinführung wurden solche Arzneimittelwirkungen bei Patienten berichtet, die mit

Ebixa behandelt wurden.

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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden

Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystemanzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung aus klinischen Studien sowie nach

Markteinführung vor.

Relativ hohe Überdosierungen (200 mg/Tag bzw. 105 mg/Tag, jeweils über 3 Tage) gingenentweder lediglich mit Symptomen wie Müdigkeit, Schwächegefühl und/oder Diarrhö oderohne Symptome einher. In Überdosierungsfällen mit weniger als 140 mg oder mitunbekannter Dosis zeigten die Patienten Symptome zentralnervösen Ursprungs (Verwirrtheit,

Benommenheit, Schläfrigkeit, Schwindel, Agitiertheit, Aggression, Halluzinationen und

Gangstörungen) und/oder gastrointestinalen Ursprungs (Erbrechen und Diarrhö).

Im extremsten Fall einer Überdosierung überlebte der Patient die orale Einnahme voninsgesamt 2000 mg Memantin mit Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (Koma über 10

Tage sowie später Diplopie und Agitiertheit). Der Patient erhielt eine symptomatische

Behandlung sowie Plasmapherese und erholte sich ohne Ausbildung dauerhafter

Folgeerscheinungen.

In einem weiteren Fall massiver Überdosierung überlebte und erholte sich der Patientebenfalls. Dieser Patient hatte 400 mg Memantin oral erhalten und entwickelte zentralnervöse

Symptome wie Ruhelosigkeit, Psychose, visuelle Halluzinationen, erniedrigte

Krampfschwelle, Schläfrigkeit, Stupor und Bewusstlosigkeit.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen. Ein spezifisches

Antidot gegen eine Intoxikation bzw. Überdosierung ist nicht verfügbar. Klinische

Standardverfahren zur Entfernung des Wirkstoffes, z. B. Magenspülung, Aktivkohle (zur

Unterbrechung der möglichen enterohepatischen Rezirkulation), Ansäuerung des Urins undforcierte Diurese sollten, wenn angemessen, zur Anwendung kommen.

Im Fall von Anzeichen oder Symptomen einer allgemeinen Überstimulation des zentralen

Nervensystems (ZNS) sollte eine sorgfältige symptomatische klinische Behandlung in

Erwägung gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika. Andere Antidementiva, ATC-Code:

N06DX01.

Es gilt zunehmend als erwiesen, dass eine Fehlfunktion der glutamatergen Neurotransmission,insbesondere an den NMDA-Rezeptoren, sowohl zur Ausprägung der Symptome wie auchzum Fortschreiten der Erkrankung bei der neurodegenerativen Demenz beiträgt.

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Memantin ist ein spannungsabhängiger, nichtkompetitiver NMDA-Rezeptorantagonistmittlerer Affinität. Memantin reguliert die Wirkung pathologisch erhöhter toxischer

Konzentrationen von Glutamat, die zu neuronalen Funktionsstörungen führen können.

In die pivotale Monotherapiestudie an Patienten, die an einer moderaten bis schweren

Alzheimer-Demenz litten (Gesamtscore des Mini-Mental-Status-Tests (MMSE) bei

Studienbeginn 3-14), wurden insgesamt 252 ambulante Patienten aufgenommen. In der Studiewurden vorteilhafte Wirkungen der Memantin-Behandlung im Vergleich zu Placebo zum

Untersuchungszeitpunkt nach 6 Monaten gezeigt (Analyse der beobachteten Fälle (Observed

Cases) hinsichtlich des klinischen Gesamteindrucks (Clinician’s Interview Based Impressionof Change - CIBIC-plus): p=0,025; der Alltagskompetenz (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study - Activities of Daily Living - ADCS-ADLsev): p=0,003; der Kognition (Severe

Impairment Battery - SIB): p=0,002).

Die pivotale Monotherapiestudie mit Memantin zur Behandlung der leichten bis moderaten

Alzheimer-Demenz (MMSE-Gesamtscores zu Studienbeginn 10 bis 22) umfasste 403

Patienten. Mit Memantin behandelte Patienten zeigten verglichen zu Patienten unter Placeboein statistisch signifikant besseres Ergebnis bei den primären Endpunkten: Bewertung derkognitiven Funktionen (Alzheimer Disease Assessment Scale - ADAScog)(p=0,003) und

CIBIC-plus (p=0,004) in Woche 24 unter Einbeziehung des letzten für jeden Patientenermittelten Wertes in der Endauswertung (Last Observation Carried Forward - LOCF). Ineiner weiteren Monotherapiestudie bei leichter bis moderater Alzheimer-Demenz wurdeninsgesamt 470 Patienten (MMSE-Gesamtscores bei Studienbeginn 11-23) randomisiert. In derprospektiv festgelegten primären Analyse erreichte der Unterschied zwischen Memantin und

Placebo im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt in Woche 24 keine Signifikanz.

Eine Metaanalyse der Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz (MMSE-

Gesamtscore < 20) aus sechs Phase III, Placebo-kontrollierten, 6-monatigen Studien (inkl.

Monotherapiestudien und Studien mit Patienten, die stabil auf einen

Acetylcholinesterasehemmer eingestellt waren) zeigte statistisch signifikante Wirkungzugunsten der Memantin-Behandlung in den kognitiven, globalen und funktionalen

Bereichen. Bei Patienten, bei denen sich der Krankheitsverlauf in allen drei Bereichenverschlechterte, zeigte sich eine statistisch signifikante Wirkung von Memantin zur

Verhinderung einer Verschlechterung: Unter der Placebo-Behandlung zeigte sich eine

Verschlechterung in allen drei Bereichen bei doppelt so vielen Patienten wie unter Memantin-

Behandlung (21 % vgl. mit 11 %, p<0,0001).

Memantin besitzt eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 100 %. tmax liegt zwischen 3 und8 Stunden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Resorption von Memantin durch Nahrungbeeinflusst wird.

Tägliche Dosen von 20 mg führen zu Memantin-Plasmakonzentrationen im Steady-State im

Bereich von 70 bis 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) mit großen interindividuellen Schwankungen.

Bei Anwendung von Tagesdosen zwischen 5 und 30 mg wurde ein mittlerer Liquor (CSF)-

Serum-Quotient von 0,52 ermittelt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg. Etwa 45 %des Memantin liegt an Plasmaproteine gebunden vor.

Beim Menschen liegen ca. 80 % der Memantin-verwandten Stoffe im Blut als

Ausgangssubstanz vor. Die Hauptmetabolite beim Menschen sind N-3,5-Dimethyl-

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Gludantan, ein Isomerengemisch von 4- und 6-Hydroxy-Memantin, sowie 1-Nitroso-3,5-

Dimethyl-Adamantan. Keiner dieser Metabolite zeigt eine Aktivität als NMDA-Antagonist.

Bei In-vitro-Untersuchungen konnte kein durch Cytochrom P 450 katalysierter Metabolismusfestgestellt werden.

In einer Studie mit oral verabreichtem 14C-Memantin wurden im Mittel 84 % der Dosisinnerhalb von 20 Tagen wiedergefunden, wobei über 99 % renal ausgeschieden wurden.

Memantin wird monoexponentiell mit einer terminalen t½ von 60 bis 100 Stunden eliminiert.

Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde eine Gesamt-Clearance (Cltot) von170 ml/min/1,73 m2 ermittelt. Ein Teil der renalen Gesamt-Clearance wird dabei durchtubuläre Sekretion erzielt.

In der Niere erfolgt ebenfalls eine tubuläre Rückresorption, die wahrscheinlich durch

Kationen-Transportproteine vermittelt wird. Bei alkalischem Urin kann die renale

Eliminationsrate von Memantin um den Faktor 7 bis 9 reduziert sein (siehe Abschnitt 4.4).

Ein alkalischer pH-Wert des Urins kann durch eine grundlegende Umstellung der Ernährung,z. B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur

Neutralisierung der Magensäure verursacht werden.

Studien an Probanden zeigten eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 10 bis40 mg.

Bei einer Tagesdosis von 20 mg Memantin entspricht der CSF-Spiegel dem ki-Wert(ki = Inhibitionskonstante) von Memantin, der beim Menschen in der vorderen Großhirnrinde0,5 µmol beträgt.

In Kurzzeitstudien an Ratten induzierte Memantin, wie andere NMDA-Antagonisten auch,

Vakuolenbildungen und Nekrosen des Nervengewebes (Olney-Läsionen), jedoch nur nach

Dosierungen, die zu sehr hohen Spitzenkonzentrationen im Serum führten. Der

Vakuolisierung und Nekrotisierung gingen Ataxie und weitere präklinische Anzeichenvoraus. Diese Wirkungen wurden weder in Langzeitstudien bei Nagern noch bei anderen

Versuchstieren beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Augenveränderungen inkonsistent (d. h.nicht durchgängig in allen Studien) bei Nagern und Hunden beobachtet, jedoch nicht bei

Affen. Bei speziellen ophthalmoskopischen Untersuchungen in klinischen Studien mit

Memantin wurden keine Augenveränderungen festgestellt.

Bei Nagern wurde eine Störung des Phospholipidhaushalts in Lungenmakrophagen, die auf

Akkumulation von Memantin in Lysosomen zurückzuführen ist, beobachtet. Diese Wirkungist von anderen Wirkstoffen, die kationisch-amphiphile Eigenschaften besitzen, bekannt.

Möglicherweise besteht eine Beziehung zwischen dieser Akkumulation und der beobachteten

Vakuolenbildung in den Lungen. Diese Wirkung wurde nur unter hoher Dosierung bei

Nagern festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Die Prüfung von Memantin in Standard-Tests ergab keine Genotoxizität. In Langzeitstudienan Mäusen und Ratten gab es keine Hinweise auf Kanzerogenität. Memantin hatte bei Rattenund Kaninchen keine teratogene Wirkung, selbst bei für die Muttertiere toxischen Dosen.

Darüber hinaus zeigte Memantin keine negativen Wirkungen auf die Fertilität. Bei Ratten

- 19 -wurde ein vermindertes Wachstum der Föten beobachtet bei Exposition mit identischen oderetwas höheren Spiegeln als denen, die beim Menschen bei therapeutischer Anwendungerreicht werden.

Kaliumsorbat

Sorbitol (E 420)

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Nach Öffnen ist der Inhalt der Flasche innerhalb von 3 Monaten aufzubrauchen.

Nicht über 30ºC lagern.

Die Flasche mit der aufgeschraubten Pumpe darf nur in aufrechter Position gelagert undtransportiert werden.

50 ml (und 10 x 50 ml) in braunen Glasflaschen (Hydrolyseklasse II) und 100 ml in braunen

Glasflaschen (Hydrolyseklasse III).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Vor dem ersten Gebrauch muss die Dosierpumpe auf die Flasche geschraubt werden. Zum

Entfernen des Schraubverschlusses von der Flasche muss der Verschluss gegen den

Uhrzeigersinn gedreht und komplett abgeschraubt werden (Abb. 1).

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Aufsetzen der Dosierpumpe auf die Flasche:

Die Dosierpumpe muss aus der Plastikverpackung entfernt werden (Abb. 2) und auf der

Flasche angebracht werden. Dazu wird das Tauchrohr aus Plastik vorsichtig in die Flascheeingeführt. Dann muss die Dosierpumpe auf den Flaschenhals gehalten und im Uhrzeigersinnaufgeschraubt werden, bis sie fest sitzt (Abb. 3). Für den vorgesehenen Gebrauch wird die

Dosierpumpe nur zu Beginn der Benutzung einmal aufgeschraubt und sollte danach nichtwieder entfernt werden.

Gebrauch der Dosierpumpe zum Dosieren:

Der Kopf der Dosierpumpe hat zwei Positionen und lässt sich leicht drehen - gegen den

Uhrzeigersinn (offen) und im Uhrzeigersinn (geschlossen). Der Kopf der Dosierpumpe solltein geschlossener Position nicht heruntergedrückt werden. Die Lösung kann nur in offener

Position abgegeben werden. Dazu muss der Kopf der Dosierpumpe etwa eine

Achtelumdrehung in Pfeilrichtung gedreht werden, bis ein Widerstand fühlbar ist (Abb. 4).

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Danach ist die Dosierpumpe bereit zum Gebrauch.

Vorbereiten der Dosierpumpe:

Beim ersten Gebrauch gibt die Dosierpumpe nicht die richtige Menge Lösung zum

Einnehmen ab. Daher muss die Pumpe vorbereitet werden (Lösung muss angesaugt werden),indem der Kopf der Dosierpumpe fünfmal in Folge ganz heruntergedrückt wird (Abb. 5).

Die dabei abgegebene Lösung wird entsorgt. Wird der Kopf der Dosierpumpe das nächste

Mal ganz heruntergedrückt (entsprechend einem Pumpenhub), gibt er die richtige Dosis ab (1

Pumpenhub entspricht 0,5 ml Lösung zum Einnehmen und enthält 5 mg des Wirkstoffes

Memantinhydrochlorid; Abb. 6).

Richtiger Gebrauch der Dosierpumpe:

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Die Flasche sollte auf einer ebenen, horizontalen Fläche stehen, z. B. einer Tischplatte, undnur aufrecht stehend benutzt werden. Ein Glas mit etwas Wasser oder einen Löffel unter die

Dosierdüse halten und den Kopf der Dosierpumpe fest, aber ruhig und gleichmäßig bis zum

Anschlag herunterdrücken (jedoch nicht zu langsam; Abb. 7, Abb. 8).

Der Kopf der Dosierpumpe kann dann losgelassen werden und ist bereit für die nächste

Pumpbewegung.

Die Dosierpumpe darf nur für die Memantinhydrochloridlösung in der entsprechenden

Flasche verwendet werden und nicht für andere Substanzen oder Behältnisse. Wenn die

Pumpe bei der vorgesehenen Benutzung entsprechend der Beschreibung nicht wie dargestelltfunktioniert, sollte der Patient den behandelnden Arzt oder einen Apotheker konsultieren. Die

Pumpe sollte nach dem Gebrauch verschlossen werden.

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 92500 Valby

Dänemark

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Mai 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Mai 2007

MM/JJJJ

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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