EBILFUMIN 75mg kapseln merkblatt medikamente

Ebilfumin 30 mg Hartkapseln

Ebilfumin 45 mg Hartkapseln

Ebilfumin 75 mg Hartkapseln

Ebilfumin 30 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Oseltamivirphosphat entsprechend 30 mg Oseltamivir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Ebilfumin 45 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Oseltamivirphosphat entsprechend 45 mg Oseltamivir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Ebilfumin 75 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Oseltamivirphosphat entsprechend 75 mg Oseltamivir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Ebilfumin 30 mg Hartkapseln

Die Hartkapsel besteht aus einem gelben Unterteil und Oberteil mit schwarzem Aufdruck 'OS 30“.

Kapselgröße: 4.

Die Kapseln enthalten ein weißes Pulvergranulat.

Ebilfumin 45 mg Hartkapseln

Die Hartkapsel besteht aus einem weiß-opaken Unterteil und Oberteil mit schwarzem Aufdruck 'OS45“. Kapselgröße: 4.

Die Kapseln enthalten ein weißes Pulvergranulat.

Ebilfumin 75 mg Hartkapseln

Die Hartkapsel besteht aus einem weiß-opaken Unterteil und einem gelben Oberteil mit schwarzem

Aufdruck 'OS 75“. Kapselgröße: 2.

Die Kapseln enthalten ein weißes Pulvergranulat.

Ebilfumin ist für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern, einschließlich reifer Neugeborener,mit influenzatypischen Symptomen indiziert, wenn das Influenzavirus in der Bevölkerung auftritt. Die

Wirksamkeit konnte nachgewiesen werden, wenn die Behandlung innerhalb von zwei Tagen nacherstmaligem Auftreten der Symptome begonnen wurde.

- Postexpositions-Prophylaxe bei Personen im Alter von 1 Jahr oder älter nach Kontakt mit einemklinisch diagnostizierten Influenzafall, wenn das Influenzavirus in der Bevölkerung zirkuliert.

- Die angemessene Anwendung von Ebilfumin zur Prophylaxe einer Influenza sollte von Fall zu

Fall auf Basis der Umstände und der Populationen, welche einen Schutz benötigen, beurteiltwerden. In Ausnahmesituationen (z.B. in Fällen einer Diskrepanz zwischen den zirkulierendenund den im Impfstoff enthaltenen Virusstämmen, und einer pandemischen Situation) kann einesaisonale Prophylaxe bei Personen im Alter ab einem Jahr erwogen werden.

- Ebilfumin ist während eines pandemischen Influenzaausbruchs bei Säuglingen unter 1 Jahr zur

Postexpositions-Prophylaxe indiziert (siehe Abschnitt 5.2).

Ebilfumin ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung.

Über die Anwendung von antiviralen Arzneimitteln für die Behandlung und Prophylaxe von Influenzasollte auf der Basis offizieller Empfehlungen entschieden werden. Die Entscheidung hinsichtlich des

Einsatzes von Oseltamivir zur Behandlung und Prophylaxe sollte die Erkenntnisse über die

Eigenschaften der zirkulierenden Influenzaviren, die in der jeweiligen Saison verfügbaren

Informationen über die Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln gegen Influenza und das Ausmaßder Krankheit in verschiedenen geografischen Gebieten und Patientengruppen berücksichtigen (siehe

Abschnitt 5.1).

Ebilfumin Hartkapseln sind bioäquivalente Darreichungsformen. Dosierungen von 75 mg könnenentweder

- als eine 75-mg-Kapsel oder

- als eine 30-mg-Kapsel plus eine 45-mg-Kapselangewendet werden.

Kommerziell gefertigtes Oseltamivir-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen(6 mg/ml) ist das bevorzugte Präparat für pädiatrische und erwachsene Patienten, die Schwierigkeitenhaben, Kapseln zu schlucken, oder wenn geringere Dosen benötigt werden

Behandlung: Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene beträgt die empfohleneorale Dosis 75 mg Oseltamivir zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen.

Körpergewicht Empfohlene Dosis für 5 Tage Empfohlene Dosis für 10 Tage*

Immungeschwächte Patienten> 40 kg 75 mg zweimal täglich 75 mg zweimal täglich

*Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Erwachsenen und Jugendlichen beträgt 10 Tage.

Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptomeeiner Influenza begonnen werden.

Postexpositions-Prophylaxe: Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene beträgtdie empfohlene Dosis zur Prophylaxe der Influenza nach engem Kontakt mit einer infizierten Person75 mg Oseltamivir einmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen.

Körpergewicht Empfohlene Dosis für 10 Tage Empfohlene Dosis für 10 Tage

Immungeschwächte Patienten> 40 kg 75 mg einmal täglich 75 mg zweimal täglich

Die Behandlung sollte so früh wie möglich innerhalb von zwei Tagen nach Kontakt mit einerinfizierten Person beginnen.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: Die empfohlene Dosis zur

Prophylaxe der Influenza während eines Ausbruchs in der Bevölkerung beträgt 75 mg Oseltamivireinmal täglich über einen Zeitraum bis zu 6 Wochen (oder bis zu 12 Wochen bei immungeschwächten

Patienten, siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Für Kleinkinder und Kinder im Alter ab 1 Jahr sind Ebilfumin 30-mg-, 45-mg- und 75-mg-Kapselnerhältlich.

Behandlung: Die nachfolgenden gewichtsbezogenen Dosierungsanweisungen werden für Kleinkinderund Kinder im Alter ab 1 Jahr empfohlen:

Körpergewicht Empfohlene Dosis für 5 Tage Empfohlene Dosis für 10 Tage*

Immungeschwächte Patienten10 kg bis 15 kg 30 mg zweimal täglich 30 mg zweimal täglich> 15 kg bis 23 kg 45 mg zweimal täglich 45 mg zweimal täglich> 23 kg bis 40 kg 60 mg zweimal täglich 60 mg zweimal täglich> 40 kg 75 mg zweimal täglich 75 mg zweimal täglich

*Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Kindern (≥ 1 Jahr) beträgt 10 Tage. Für mehr

Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptomeeiner Influenza begonnen werden.

Postexpositions-Prophylaxe: Die empfohlene Dosis Ebilfumin zur Postexpositions-Prophylaxebeträgt:

Körpergewicht Empfohlene Dosis für 10 Tage Empfohlene Dosis für 10 Tage

Immungeschwächte Patienten10 kg bis 15 kg 30 mg einmal täglich 30 mg einmal täglich> 15 kg bis 23 kg 45 mg einmal täglich 45 mg einmal täglich> 23 kg bis 40 kg 60 mg einmal täglich 60 mg einmal täglich> 40 kg 75 mg einmal täglich 75 mg einmal täglich

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: Prophylaxe während einer

Influenzaepidemie wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht.

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten beträgt 3 mg/kgzweimal täglich. Dies basiert auf pharmakokinetischen und Sicherheitsdaten, die zeigten, dass diese

Dosierung bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten zu Plasmakonzentrationen des Prodrug unddes aktiven Metaboliten führt, von denen eine klinische Wirksamkeit erwartet wird und deren

Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dem bei älteren Kindern und Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2).

Die folgenden Dosierungen werden für die Behandlung von Säuglingen im Alter von0 bis 12 Monaten empfohlen:

Körpergewicht* Empfohlene Dosis für 5 Tage Empfohlene Dosis für 10 Tage**

Immungeschwächte Patienten3 kg 9 mg zweimal täglich 9 mg zweimal täglich4 kg 12 mg zweimal täglich 12 mg zweimal täglich5 kg 15 mg zweimal täglich 15 mg zweimal täglich6 kg 18 mg zweimal täglich 18 mg zweimal täglich7 kg 21 mg zweimal täglich 21 mg zweimal täglich8 kg 24 mg zweimal täglich 24 mg zweimal täglich9 kg 27 mg zweimal täglich 27 mg zweimal täglich10 kg 30 mg zweimal täglich 30 mg zweimal täglich

* Diese Tabelle enthält nicht alle für diese Population möglichen Körpergewichte. Für alle Patienten im Altervon unter einem Jahr sollte eine Dosierung von 3 mg/kg verwendet werden, um die Dosis zu bestimmen,unabhängig vom Gewicht des Patienten.

Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptome einer

Influenza begonnen werden.

** Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Säuglingen (0 - 12 Monate) beträgt 10 Tage.

Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit einempostkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrerunreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nurunzureichende Daten.

Postexpositions-Prophylaxe: Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe während eines pandemischen

Influenzaausbruchs liegt für Säuglinge unter 1 Jahr bei der Hälfte der täglichen Dosis für die

Behandlung. Dies basiert auf klinischen Daten von Kleinkindern und Kindern im Alter ab 1 Jahr und

Erwachsenen. Diese deuten darauf hin, dass eine prophylaktische Dosis, die der Hälfte der täglichen

Behandlungsdosis entspricht, zur Prophylaxe der Influenza klinisch wirksam ist. Die folgende, dem

Alter angepasste Dosierung wird zur Prophylaxe bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monatenempfohlen (siehe Abschnitt 5.2 für Angaben zur Expositionssimulation):

Alter Empfohlene Dosis für 10 Tage Empfohlene Dosis für 10 Tage

Immungeschwächte Patienten0 bis 12 Monate 3 mg/kg einmal täglich 3 mg/kg einmal täglich

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit einempostkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrerunreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nurunzureichende Daten.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: Prophylaxe während einer

Influenzaepidemie wurde bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten nicht untersucht.

Für eine Anleitung zur Zubereitung des Rezepturansatzes siehe Abschnitt 6.6.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist weder zur Therapie noch zur Prophylaxe eine

Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien mit pädiatrischen Patienten mit

Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Therapie der Influenza: Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von13 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Die empfohlene

Dosierung wird in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Kreatinin-Clearance Empfohlene Dosis für die Therapie> 60 (ml/min) 75 mg zweimal täglich> 30 bis 60 (ml/min) 30 mg zweimal täglich> 10 bis 30 (ml/min) 30 mg einmal täglich≤ 10 (ml/min) Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)

Hämodialysepatienten 30 mg nach jeder Hämodialysebehandlung

Peritonealdialysepatienten* 30 mg Einzeldosis

* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Eswird erwartet, dass die Oseltamivircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse(APD) höher ist. Die Art der Behandlung kann von einer APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies voneinem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Prophylaxe der Influenza: Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Altervon 13 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen, wie in dernachfolgenden Tabelle beschrieben.

Kreatinin-Clearance Empfohlene Dosis für die Prophylaxe> 60 (ml/min) 75 mg einmal täglich> 30 bis 60 (ml/min) 30 mg einmal täglich> 10 bis 30 (ml/min) 30 mg jeden zweiten Tag≤ 10 (ml/min) Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)

Hämodialysepatienten 30 mg nach jeder zweiten Hämodialysebehandlung

Peritonealdialysepatienten* 30 mg einmal wöchentlich

* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Eswird erwartet, dass die Oseltamivircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse(APD) höher ist. Die Art der Behandlung kann von einer APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies voneinem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Für Kleinkinder und Kinder (im Alter von 12 Jahren und jünger) mit Niereninsuffizienz kann aufgrundvon unzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer es liegen Hinweise auf einemittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz vor.

Therapie: Zur Behandlung einer Influenza beträgt die empfohlene Behandlungsdauer beiimmungeschwächten Patienten 10 Tage (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1). Es ist keine

Dosisanpassung notwendig. Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tagenach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden.

Saisonale Prophylaxe: Eine verlängerte Dauer von bis zu 12 Wochen zur saisonalen Prophylaxe beiimmungeschwächten Patienten wurde untersucht (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Zum Einnehmen

Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können entsprechende Dosierungen einer

Oseltamivir-Suspension erhalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Oseltamivir ist nur gegen Erkrankungen, die durch Influenzaviren verursacht werden, wirksam. Esgibt keinen Hinweis darauf, dass Oseltamivir bei Krankheiten, die durch andere Erreger als

Influenzaviren hervorgerufen werden, wirksam ist (siehe Abschnitt 5.1).

Oseltamivir ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung.

Die Anwendung von Oseltamivir darf die individuelle Erwägung einer jährlichen

Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutz gegenüber Influenza dauert nur so lange, wie

Oseltamivir angewendet wird. Oseltamivir darf nur dann zur Therapie und Prophylaxe der Influenzaangewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass Influenzavirenin der Bevölkerung zirkulieren. Es hat sich gezeigt, dass die Empfindlichkeit der zirkulierenden

Influenzavirusstämme gegenüber Oseltamivir höchst unterschiedlich ist (siehe Abschnitt 5.1). Dahersollten die verschreibenden Ärzte bei der Entscheidung, ob Oseltamivir eingesetzt werden soll, dieverfügbaren Informationen über die Empfindlichkeit der zu dieser Zeit zirkulierenden Influenzavirengegenüber Oseltamivir berücksichtigen.

Gravierende Begleiterkrankungen

Es liegen keine Daten hinsichtlich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Oseltamivir bei

Patienten mit Erkrankungen vor, die so gravierend oder instabil sind, dass unmittelbar eine

Krankenhauseinweisung erforderlich werden könnte.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie oder Prophylaxe der Influenza beiimmungeschwächten Patienten wurde nicht eindeutig nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie bei Patienten mit chronischen kardialen und/oderrespiratorischen Erkrankungen ist nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von

Komplikationen zwischen Behandlungs- und Placebogruppen in dieser Population beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1).

Derzeit liegen keine Daten vor, die es erlauben, Dosierungsempfehlungen für frühgeborene Kinder(< 36 Wochen postkonzeptionelles Alter) abzugeben.

Eine Dosisanpassung wird sowohl in der Therapie als auch in der Prophylaxe bei Jugendlichen (im

Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Für

Kleinkinder und Kinder (im Alter ab 1 Jahr) mit Niereninsuffizienz kann aufgrund vonunzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Unter der Anwendung von Oseltamivir sind bei Patienten mit Influenza neuropsychiatrische

Ereignisse berichtet worden, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Diese Ereignisse sind auchbei Patienten mit Influenza aufgetreten, die Oseltamivir nicht erhalten haben. Die Patienten sollten in

Bezug auf Verhaltensänderungen engmaschig überwacht werden und der Nutzen und die Risiken einer

Fortsetzung der Behandlung sollten für jeden Patienten sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oseltamivir, wie eine schwache Proteinbindung und einvon CYP450- und Glucuronidase-Systemen unabhängiger Metabolismus (siehe Abschnitt 5.2), lassendarauf schließen, dass klinisch bedeutsame Wechselwirkungen über diese Mechanismenunwahrscheinlich sind.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendungvon Probenecid erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid, einem potenten Inhibitordes anionischen Weges der renalen tubulären Sekretion, führt zu einem ca. zweifachen

Konzentrationsanstieg des systemisch verfügbaren aktiven Metaboliten von Oseltamivir.

Oseltamivir besitzt keine kinetische Interaktion mit Amoxicillin; dieses wird über den gleichen

Stoffwechselweg ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Interaktion von Oseltamivir beidiesem Stoffwechselweg schwach ist.

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen im Hinblick auf Konkurrenz um die renale tubuläre

Sekretion sind wegen der bekannten therapeutischen Breite der meisten dieser Substanzen, der

Eliminationscharakteristika des aktiven Metaboliten (glomeruläre Filtration und anionische tubuläre

Sekretion) sowie der Exkretionskapazität dieser Stoffwechselwege unwahrscheinlich. Dennoch ist beigleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir und Wirkstoffen mit einer geringen therapeutischen Breite,die über den gleichen Weg ausgeschieden werden (z.B. Chlorpropamid, Methotrexat, Phenylbutazon),

Vorsicht geboten.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Oseltamivir oder seinem

Hauptmetaboliten bei gleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir mit Paracetamol, Acetylsalicylsäure,

Cimetidin, Antazida (Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonat), Rimantadin oder

Warfarin (bei Probanden, die stabil auf Warfarin eingestellt sind und keine Influenza haben)beobachtet.

Influenza wird mit unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft und auf den Fetus in

Verbindung gebracht, einschließlich eines größeren Risikos kongenitaler Fehlbildungen, darunterkongenitale Herzfehler. Große Datenmengen aus Berichten nach der Markteinführung und

Beobachtungsstudien bei Schwangeren mit Oseltamivir-Exposition (mehr als 1.000 exponierte

Outcomes während des ersten Trimesters) zeigen keine fehlbildende und auch keine Feto-/

Neonataltoxizität durch Oseltamivir.

Jedoch waren in einer Beobachtungsstudie, obwohl das Risiko für Fehlbildungen insgesamt nichterhöht war, die Ergebnisse in Bezug auf schwerwiegende kongenitale Herzfehler, die innerhalb von12 Monaten nach Geburt auftraten, nicht aussagekräftig. In dieser Studie betrug die Rateschwerwiegender kongenitaler Herzfehler nach Oseltamivir-Exposition während des ersten Trimesters1,76 % (7 Kinder aus 397 Schwangerschaften), verglichen mit 1,01 % bei nicht exponierten

Schwangeren aus der Allgemeinpopulation (Odds Ratio 1,75; 95 % Konfidenzintervall 0,51 bis 5,98).

Die klinische Signifikanz dieses Befundes ist nicht klar, da die Studie eine begrenzte Aussagekrafthatte. Zusätzlich war diese Studie zu klein, um individuelle Arten schwerwiegender Fehlbildungenverlässlich zu bewerten. Zudem konnten Frauen mit Oseltamivir-Exposition und Frauen ohne

Oseltamivir-Exposition nicht uneingeschränkt verglichen werden, insbesondere in Bezug auf

Vorhandensein einer Influenzaerkrankung.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Einnahme von Oseltamivir kann in der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn esnotwendig ist und die verfügbaren Informationen zur Sicherheit und zum Nutzen (für Daten zum

Nutzen bei Schwangeren, siehe Abschnitt 5.1 'Behandlung der Influenza bei schwangeren Frauen“),sowie die Pathogenität des zirkulierenden Influenzavirusstammes berücksichtigt wurden.

Bei laktierenden Ratten treten Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in die Milch über. Es liegen nursehr begrenzte Informationen zu gestillten Kindern, deren Mütter Oseltamivir eingenommen hatten,und zum Übergang von Oseltamivir in die Muttermilch vor. Diese begrenzten Daten weisen daraufhin, dass Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in der Muttermilch nachweisbar sind, allerdings in sogeringen Mengen, dass der gestillte Säugling eine subtherapeutische Dosis erhalten würde. In

Anbetracht dieser Daten kann eine Behandlung von stillenden Frauen mit Oseltamivir erwogenwerden, wenn ein klarer Nutzen für die Stillende ersichtlich ist. Dabei sind die Pathogenität deszirkulierenden Influenzavirusstammes und der zugrunde liegende Gesundheitszustand der Stillendenzu berücksichtigen.

Die präklinischen Daten ergeben keinen Hinweis darauf, dass Oseltamivir eine Wirkung auf diemännliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Oseltamivir hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Oseltamivir basiert auf Daten von 6049

Erwachsenen/Jugendlichen und 1473 pädiatrischen Patienten, die mit Oseltamivir oder Placebo gegen

Influenza behandelt wurden, und auf Daten von 3990 Erwachsenen/Jugendlichen und 253pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien Oseltamivir oder Placebo/keine Behandlung zur

Prophylaxe der Influenza erhielten. Außerdem erhielten 245 immungeschwächte Patienten(einschließlich 7 Jugendliche und 39 Kinder) Oseltamivir zur Behandlung einer Influenza und475 immungeschwächte Patienten (einschl. 18 Kindern, davon erhielten 10 Oseltamivir und 8

Placebo) Oseltamivir oder Placebo zur Prophylaxe der Influenza.

Bei Erwachsenen/Jugendlichen waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in den Studienzur Behandlung Übelkeit und Erbrechen und in den Studien zur Prophylaxe Übelkeit. Die Mehrzahldieser Nebenwirkungen wurde ein einziges Mal, entweder am ersten oder am zweiten Behandlungstag,gemeldet und klang innerhalb von 1 bis 2 Tagen spontan wieder ab. Bei Kindern war die amhäufigsten gemeldete Nebenwirkung Erbrechen. Bei der Mehrzahl der Patienten führten diese

Nebenwirkungen nicht zu einem Abbruch der Behandlung mit Oseltamivir.

Die nachfolgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind seit der Markteinführung von Oseltamivirselten berichtet worden: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Lebererkrankungen(fulminante Hepatitis, Leberfunktionsstörung und Gelbsucht), angioneurotisches Ödem, Stevens-

Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, gastrointestinale Blutungen undneuropsychiatrische Erkrankungen (zu neuropsychiatrischen Erkrankungen siehe Abschnitt 4.4).

Die in den unten stehenden Tabellen aufgeführten Nebenwirkungen fallen unter die folgenden

Kategorien: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100),selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10.000). Die Nebenwirkungen wurden auf der

Basis gepoolter Analysen aus klinischen Studien den entsprechenden Kategorien in den Tabellenzugeordnet.

Die in klinischen Studien zur Behandlung und zur Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen bei

Anwendung der empfohlenen Dosis (75 mg zweimal täglich über 5 Tage zur Behandlung und 75 mgeinmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe) am häufigsten aufgetretenen

Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Das Sicherheitsprofil von Probanden, die mit der empfohlenen Dosis Oseltamivir zur Prophylaxebehandelt wurden (75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen), ähnelte, trotz derlängeren Anwendungsdauer, qualitativ dem Sicherheitsprofil, das in den klinischen Studien zur

Behandlung beobachtet wurde.

Tabelle 1 Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Oseltamivir zur Behandlung undzur Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen untersucht wurdeoder auf der Basis der Überwachung nach der Markteinführung

System-Organ-Klasse Nebenwirkungen nach Häufigkeit(SOC) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Bronchitis,parasitäre Herpes

Erkrankungen simplex,

Nasopharyn-gitis,

Infektionender oberen

Atemwege,

Sinusitis

Erkrankungen des Thrombozytopenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlic Anaphylaktische

Immunsystems hkeitsreaktion Reaktionen,anaphylaktoide

Reaktionen

Psychiatrische Agitation,

Erkrankungen anormales

Verhalten, Angst,

Verwirrtheit,

Wahnvorstellungen, Delirium,

Halluzinationen,

Albträume,

Selbstverletzung

Erkrankungen des Kopfschmerze Schlaflosigkeit Veränderter

Nervensystems n Bewusstseinsgrad,

Augenerkrankungen Sehstörungen

Herzerkrankungen Kardiale

Arrhythmien

Erkrankungen der Husten,

Atemwege, des Halsentzün-

Brustraums und dung,

Mediastinums Rhinorrhö

Erkrankungen des Übelkeit Erbrechen, Gastrointestinale

Gastrointestinaltrakt Bauchschmer- Blutungen,s zen (inkl. hämorrhagische

Schmerzen im Colitis

Oberbauch),

Dyspepsie

Leber- und Erhöhte Fulminante

Gallenerkrankungen Leberenzyme Hepatitis,

Leberversagen,

Hepatitis

Erkrankungen der Ekzem, Angioneurotisches

Haut und des Dermatitis, Ödem, Erythema

Unterhautzellgewebe Ausschlag, multiforme,s Urtikaria Stevens-Johnson-

Syndrom, toxischeepidermale

System-Organ-Klasse Nebenwirkungen nach Häufigkeit(SOC) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Nekrolyse

Allgemeine Schmerzen,

Erkrankungen und Benommen-

Beschwerden am heit (inkl.

Verabreichungsort Schwindel),

Abgeschlagen-heit, Fieber,

Glieder-schmerzen

Insgesamt nahmen 1473 Kinder (darunter ansonsten gesunde Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren und

Kinder mit Asthma im Alter von 6 bis 12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Oseltamivir zur

Behandlung der Influenza angewendet wurde. 851 dieser Kinder erhielten eine Behandlung mit

Oseltamivir-Suspension. Insgesamt erhielten 158 Kinder die empfohlene Dosis Oseltamivir einmaltäglich in einer Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten (n = 99), einer 6-wöchigenpädiatrischen Studie zur saisonalen Prophylaxe (n = 49) und einer 12-wöchigen Studie zur saisonalen

Prophylaxe mit immunsupprimierten pädiatrischen Patienten (n = 10).

Tabelle 2 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen, die in pädiatrischen klinischen Studien berichtetwurden.

Tabelle 2 Nebenwirkungen in Studien, in denen Oseltamivir zur Behandlung und zur

Prophylaxe der Influenza bei Kindern untersucht wurde (alters-/gewichtsbasierte

Dosierung [30 mg bis 75 mg einmal täglich]

System-Organ-Klasse Nebenwirkungen nach Häufigkeit(SOC) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Otitis mediaparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems

Augenerkrankungen Konjunktivitis(inkl. geröteter

Augen, Ausflussaus den Augen und

Augenschmerzen)

Erkrankungen des Ohrenschmerzen Erkrankungen des

Ohrs und des Trommelfells

Labyrinths

Erkrankungen der Husten, Rhinorrhö

Atemwege, des verstopfte

Brustraums und Nase

Mediastinums

Erkrankungen des Erbrechen Bauchschmerzen

Gastrointestinaltrakts (inkl.

Oberbauchschmerzen), Dyspepsie,

Übelkeit

Erkrankungen der Dermatitis (inkl.

Haut und des allergischer und

Unterhautzellgewebes atopischer

Dermatitis)

Influenza kann mit einer Vielzahl von neurologischen Symptomen und von Verhaltenssymptomenverbunden sein, die Ereignisse wie Halluzinationen, Delirium und anormales Verhalten umfassen undin einigen Fällen zum Tod führen können. Diese Ereignisse können in Zusammenhang mit einer

Enzephalitis oder einer Enzephalopathie auftreten, sie können aber auch ohne eine offensichtlicheschwere Erkrankung auftreten.

Aus der Zeit nach der Markteinführung gibt es bei Patienten mit Influenza, die Oseltamivir erhaltenhaben, Meldungen über Krampfanfälle und Delirium (inkl. Symptomen wie veränderter

Bewusstseinsgrad, Verwirrtheit, anormales Verhalten, Wahnvorstellungen, Sinnestäuschungen,

Erregung, Angst, Albträume), die in sehr wenigen Fällen zu Selbstverletzungen oder zum Tod führten.

Diese Ereignisse wurden vor allem bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten gemeldet, traten oftunvermittelt auf und klangen schnell wieder ab. Der Beitrag von Oseltamivir zu diesen Ereignissen istunbekannt. Derartige neuropsychiatrische Ereignisse wurden auch bei Patienten mit Influenzagemeldet, die kein Oseltamivir eingenommen hatten.

Erkrankungen des hepatobiliären Systems, darunter Hepatitis und erhöhte Leberenzyme bei Patientenmit Influenza-ähnlicher Erkrankung. Diese Fälle beinhalten auch tödlich verlaufende fulminante

Hepatitis/Leberversagen.

In zwei Studien, welche die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und das Sicherheitsprofil einer

Oseltamivir-Therapie bei 135 Influenza-infizierten Kindern im Alter von unter einem Jahruntersuchten, war das Sicherheitsprofil in den Alterskohorten ähnlich, wobei Erbrechen, Durchfall und

Windelausschlag die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren (siehe Abschnitt 5.2).

Für Säuglinge mit einem post-konzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen stehen nichtgenügend Daten zur Verfügung.

Die verfügbaren Daten zur Sicherheit der Anwendung von Oseltamivir für die Behandlung der

Influenza bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr deuten darauf hin, dass das Sicherheitsprofilbei diesen Säuglingen ähnlich ist wie das bekannte Sicherheitsprofil bei Kindern ab einem Jahr. Diese

Daten stammen aus prospektiven und retrospektiven Beobachtungsstudien (mit insgesamt mehr als2400 Kleinkindern dieser Altersklasse), Auszügen aus epidemiologischen Datenbanken und

Meldungen aus der Zeit nach der Markteinführung.

Die Population der Influenzabehandlungsstudien setzt sich aus ansonsten gesunden

Erwachsenen/Jugendlichen und aus 'Risikopatienten“ (Patienten mit einem höheren Risiko für die

Entwicklung von Komplikationen, die mit Influenza in Verbindung stehen, z. B. ältere Patienten mitchronischer kardialer oder respiratorischer Erkrankung) zusammen. Im Allgemeinen war das

Sicherheitsprofil der Risikopatienten qualitativ ähnlich dem der ansonsten gesunden

Erwachsenen/Jugendlichen.

Die Behandlung einer Influenza bei immungeschwächten Patienten wurde in zwei Studien mit

Standarddosis oder hoher Dosis (doppelte oder dreifache Dosis) von Oseltamivir bewertet (siehe

Abschnitt 5.1). Das in diesen Studien beobachtete Sicherheitsprofil von Oseltamivir stimmte mit demin vorherigen klinischen Studien beobachteten überein, in denen Oseltamivir zur Behandlung einer

Influenza bei nicht immungeschwächten Patienten jeglicher Altersgruppe (ansonsten gesunde

Patienten oder Risikopatienten [d. h. solche mit respiratorischen und/oder kardialen

Begleiterkrankungen]) angewendet wurde. Die häufigste berichtete Nebenwirkung beiimmungeschwächten Kindern war Erbrechen (28 %).

In einer 12-wöchigen Prophylaxe-Studie mit 475 immungeschwächten Patienten, darunter 18 Kindernim Alter von 1 bis 12 Jahren und älter, stimmte das Sicherheitsprofil bei den 238 Patienten, die

Oseltamivir erhalten haben, mit dem überein, das in vorausgegangenen klinischen Studien mit

Oseltamivir zur Prophylaxe beobachtet wurde.

Im Allgemeinen ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Kindern mit vorbestehendem Asthma bronchialequalitativ dem von ansonsten gesunden Kindern.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Überdosierungen mit Oseltamivirbeschrieben. Bei der Mehrzahl der gemeldeten Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Nebenwirkungen, die nach einer Überdosierung berichtet wurden, waren in Art und Häufigkeitvergleichbar mit den Nebenwirkungen, die mit therapeutischen Dosen von Oseltamivir beobachtetwurden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Bei Kindern wurden häufiger Überdosierungen gemeldet als bei Erwachsenen und Jugendlichen. Beider Herstellung einer Oseltamivir-Suspension zum Einnehmen und bei der Verabreichung von

Oseltamivir-Produkten an Kinder ist Vorsicht geboten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Neuraminidase-

Hemmer, ATC-Code: J05AH02

Oseltamivirphosphat ist ein Prodrug des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat). Der aktive

Metabolit ist ein selektiver Inhibitor der Neuraminidasen von Influenzaviren. Neuraminidasen sind

Glykoproteine, die auf der Oberfläche des Virions lokalisiert sind. Die enzymatische Aktivität derviralen Neuraminidasen ist entscheidend sowohl für das Eindringen des Virus in eine noch nichtinfizierte Zelle als auch für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellenund für die weitere Verbreitung infektiöser Viren im Körper.

Oseltamivircarboxylat hemmt Influenza-A- und -B-Neuraminidasen in vitro. Oseltamivirphosphatverhindert eine Infektion mit dem Influenzavirus und dessen Replikation in vitro. Oral gegebenes

Oseltamivir hemmt die Influenza-A- und -B-Virusreplikation und Pathogenität in vivo in Tiermodellender Influenzainfektion bei antiviralen Expositionen vergleichbar denen, die beim Menschen mit 75 mgzweimal täglich erreicht werden.

Die antivirale Aktivität von Oseltamivir gegenüber Influenza A und B wurde in experimentellen

Provokationsstudien an gesunden Probanden bestätigt.

Die IC50-Werte von Oseltamivir für die Neuraminidase von klinisch isolierter Influenza A lagenzwischen 0,1 nM und 1,3 nM und von Influenza B bei 2,6 nM. Höhere IC50-Werte für Influenza B,bis zu einem Medianwert von 8,5 nM, wurden in publizierten Studien beobachtet.

Die Indikation basiert auf klinischen Studien bei natürlich vorkommender Influenza, bei welcher dievorherrschende Infektion Influenza A war.

Oseltamivir wirkt nur bei durch Influenzaviren hervorgerufenen Krankheiten. Statistische Analysenwerden deshalb nur für Influenza-infizierte Patienten dargestellt. In der Gesamtanalyse der Patientenin Therapiestudien, welche sowohl Influenza-positive als auch Influenza-negative Patienten umfasst(ITT), reduzierte sich die primäre Wirksamkeit proportional zur Anzahl der Influenza-negativen

Patienten. In der gesamten Behandlungspopulation wurde eine Influenzainfektion bei 67 % (Spanne46 % bis 74 %) der eingeschlossenen Patienten festgestellt. Von den älteren Patienten waren 64 %

Influenza-positiv, und von den Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen

Erkrankungen waren 62 % Influenza-positiv. In allen Phase-III-Therapiestudien wurden Patienten nurin dem Zeitraum eingeschlossen, während dem Influenza in der lokalen Bevölkerung auftrat.

Erwachsene und Jugendliche im Alter ab 13 Jahren: Die Patienten wurden aufgenommen, wenn siesich innerhalb von 36 Stunden nach Auftreten der Symptome meldeten, Fieber ≥ 37,8 °C, begleitetvon wenigstens einem respiratorischen Symptom (Husten, nasale Symptome oder Halsschmerzen),und wenigstens ein systemisches Symptom (Myalgie, Schüttelfrost/Schweißausbrüche, Unwohlsein,

Abgeschlagenheit oder Kopfschmerzen) hatten. In einer Gesamtanalyse aller Influenza-positiven

Erwachsenen und Jugendlichen (n = 2413), die in die Therapiestudien einbezogen waren, verkürzte

Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen die mediane Erkrankungsdauerder Influenza um ungefähr 1 Tag von 5,2 Tagen (95 %-Konfidenzintervall 4,9-5,5 Tage) in der

Placebogruppe auf 4,2 Tage (95 %-Konfidenzintervall 4,0-4,4 Tage; p ≤ 0,0001).

Der Anteil der Personen, bei denen bestimmte Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich

Bronchitis) diagnostiziert und mit Antibiotika behandelt wurden, wurde von 12,7 % (135/1063) in der

Placebogruppe auf 8,6 % (116/1350) in der mit Oseltamivir behandelten Population reduziert(p = 0,0012).

Therapie der Influenza bei Hochrisiko-Populationen: Die mediane Erkrankungsdauer der Influenzawurde bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oderrespiratorischen Erkrankungen, die Oseltamivir 75 mg zweimal täglich während 5 Tagen erhielten,nicht signifikant verkürzt. Die Gesamtdauer des Fiebers wurde in den mit Oseltamivir behandelten

Gruppen um einen Tag verkürzt. Bei älteren Influenza-positiven Patienten reduzierte Oseltamivirsignifikant die Inzidenz bestimmter Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich

Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, und zwar von 19 % (52/268) in der Placebogruppeauf 12 % (29/250) in der mit Oseltamivir behandelten Patientengruppe (p = 0,0156).

Bei Influenza-positiven Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankungbetrug die kombinierte Inzidenz von Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich

Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17 % (22/133) in der Placebogruppe und 14 %(16/118) in der mit Oseltamivir behandelten Gruppe (p = 0,5976).

Behandlung der Influenza bei schwangeren Frauen: Es wurden keine kontrollierten klinischen Studienzur Anwendung von Oseltamivir bei Schwangeren durchgeführt, es gibt aber Hinweise aus der

Erfahrung nach der Markteinführung und aus Beobachtungsstudien, die für diese Patientenpopulationmit dem aktuellen Dosierungsregime einen Nutzen hinsichtlich Morbidität und Mortalität zeigten.

Ergebnisse von pharmakokinetischen Analysen zeigen eine geringere Exposition gegenüber demaktiven Metaboliten, jedoch wird bei schwangeren Frauen keine Dosisanpassung für die Behandlungoder Prophylaxe der Influenza empfohlen (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetik, Andere besondere

Patientengruppen).

Therapie der Influenza bei Kindern: In einer Studie mit ansonsten gesunden Kindern (65 % Influenza-positiv) im Alter zwischen 1 und 12 Jahren (mittleres Alter 5,3 Jahre), die Fieber (≥ 37,8 °C) undentweder Husten oder Schnupfen hatten, waren 67 % der Influenza-positiven Patienten mit Influenza

A und 33 % mit Influenza B infiziert. Die Therapie mit Oseltamivir, innerhalb von 48 Stunden nach

Auftreten der Symptome begonnen, verkürzte die Zeitspanne bis zur Beschwerdefreiheit (definiert alsdie gleichzeitige Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und das Abklingen von Fieber,

Husten und Schnupfen) um 1,5 Tage (95 %-Konfidenzintervall 0,6-2,2 Tage; p < 0,0001), verglichenmit Placebo. Oseltamivir reduzierte die Inzidenz akuter Mittelohrentzündungen von 26,5 % (53/200)in der Placebogruppe auf 16 % (29/183) bei den mit Oseltamivir behandelten Kindern (p = 0,013).

Eine zweite Studie wurde mit 334 asthmatischen Kindern im Alter zwischen 6 und 12 Jahren, vondenen 53,6 % Influenza-positiv waren, durchgeführt. In der mit Oseltamivir behandelten Gruppewurde die mediane Dauer der Erkrankung nicht signifikant verkürzt. Am Tag 6 (letzter

Behandlungstag) hatte sich in dieser Population der FEV1-Wert um 10,8 % in der mit Oseltamivirbehandelten Gruppe erhöht, verglichen mit 4,7 % unter Placebo (p = 0,0148).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Oseltamivir eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit

Influenza gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Indikation bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr basiert auf der Extrapolation von

Wirksamkeitsdaten älterer Kinder, und die empfohlene Dosierung basiert auf Datenpharmakokinetischer Modelle (siehe Abschnitt 5.2).

Therapie der Influenza-B-Infektion: Insgesamt 15 % der Influenza-positiven Population waren mit

Influenza B infiziert, der Anteil lag zwischen 1 und 33 % in den einzelnen Studien. Die mediane

Erkrankungsdauer bei mit Influenza B infizierten Patienten zeigte zwischen den Therapiegruppen inden einzelnen Studien keinen signifikanten Unterschied. Daten von 504 mit Influenza B infizierten

Patienten wurden über alle Studien gepoolt analysiert. Oseltamivir reduzierte die Zeit bis zum

Abklingen aller Symptome um 0,7 Tage (95 %-Konfidenzintervall 0,1-1,6 Tage; p = 0,022) und die

Dauer des Fiebers (≥ 37,8 °C), Hustens und Schnupfens um einen Tag (95 %-Konfidenzintervall 0,4-1,7 Tage; p < 0,001) im Vergleich zu Placebo.

Therapie der Influenza bei immungeschwächten Patienten: Eine randomisierte, doppelblinde Studiezur Bewertung der Sicherheit und Charakterisierung der Wirkungen von Oseltamivir auf die

Entwicklung resistenter Influenzaviren (Primäranalyse) bei mit Influenza infizierten,immungeschwächten Patienten, schloss 151 erwachsene Patienten, 7 Jugendliche und 9 Kinder ein,deren Daten für die Wirksamkeitsbewertung herangezogen wurden (Sekundäranalyse, nichtgepowert). In die Studie wurden Patienten mit solider Organtransplantation, hämatopoetischer

Stammzelltransplantation, HIV-positive Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 500 Zellen/mm3,

Patienten mit systemischer immunsuppressiver Therapie und Patienten mit malignen hämatologischen

Erkrankungen eingeschlossen. Diese Patienten wurden innerhalb von 96 Stunden nach Auftreten der

Symptome randomisiert, um sie über eine Dauer von 10 Tagen zu behandeln. Die

Dosierungsanweisungen waren: Oseltamivir Standarddosis (75 mg oder für Kinder an das Gewichtangepasste Dosis) zweimal täglich (73 erwachsene Patienten, 4 Jugendliche und 4 Kinder) oderdoppelte Dosis (150 mg oder für Kinder an das Gewicht angepasste Dosis) zweimal täglich(78 erwachsene Patienten, 3 Jugendliche und 5 Kinder).

Die mediane Zeit bis zum Abklingen der Symptome war bei Erwachsenen und Jugendlichen zwischender Gruppe mit der Standarddosis (103,4 Stunden) [95-%-KI 75,4-122,7]) und der Gruppe mit derdoppelten Dosis (107,2 Stunden [95-%-KI 63,9-140,0]) ähnlich. Die Zeit bis zum Abklingen der

Symptome war bei Kindern variabel und die Interpretation ist aufgrund der geringen Fallzahl begrenzt.

Die Anzahl an erwachsenen Patienten mit sekundären Infektionen war in der Gruppe mit der

Standarddosis und der Gruppe mit der doppelten Dosis vergleichbar (8,2 vs. 5,1 %). Bei Jugendlichenund Kindern kam es nur bei einem Patienten (einem Jugendlichen) in der Gruppe mit der

Standarddosis zu einer sekundären Infektion (bakterielle Sinusitis).

Eine Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurde bei schwerimmungeschädigten Kindern (≤ 12 Jahre, n = 30), die mit der Standarddosis Oseltamivir (75 mg oderan das Gewicht angepasst, zweimal täglich) vs. der dreifachen Dosis (225 mg oder an das Gewichtangepasst, zweimal täglich) über eine adaptive Dosierungszeitspanne von 5 bis 20 Tagen, abhängigvon der Dauer der Virusausscheidung (mittlere Behandlungsdauer: 9 Tage), behandelt wurden,durchgeführt. Aus der Gruppe mit der Standarddosis berichtete kein Patient und aus der Gruppe mitder dreifachen Dosis berichteten 2 Patienten sekundäre bakterielle Infektionen (Bronchitis und

Sinusitis).

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Prophylaxe der natürlich auftretenden Influenzaerkrankungwurde in einer Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten und zwei saisonalen Prophylaxe-

Studien gezeigt. Der primäre Wirksamkeitsparameter für alle diese Studien war die Inzidenzlaborbestätigter Influenzaerkrankungen. Die Virulenz von Influenzaepidemien ist nicht vorhersagbarund variiert innerhalb einer Region und von Saison zu Saison, deshalb variiert auch die erforderliche

Patientenzahl, die prophylaktisch behandelt werden muss, um einen Fall von Influenza zu verhindern('number needed to treat“ [NNT]).

Postexpositions-Prophylaxe: In einer Studie wurde Oseltamivir 75 mg einmal täglich an Personen(davon 12,6 % gegen Influenza geimpft), die in Kontakt mit einem Influenzafall (Indexfall) standen,beginnend innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome beim Indexfall und über einen

Zeitraum von 7 Tagen angewendet. Die Influenzadiagnose wurde bei 163 von 377 Indexfällenbestätigt. Oseltamivir senkte signifikant die Inzidenz der klinischen Influenzaerkrankungen bei den

Kontaktpersonen der bestätigten Influenza-Indexfälle von 24/200 (12 %) in der Placebogruppe auf2/205 (1 %) in der Oseltamivir-Gruppe (92 % Reduktion [95 % Konfidenzintervall 6-16; p ≤ 0,0001]).

Die 'number needed to treat“ (NNT) bei Kontaktpersonen echter Influenzafälle betrug 10 (95 %-

Konfidenzintervall 9-12) und 16 (95 %-Konfidenzintervall 15-19) innerhalb der gesamten Population(ITT), unabhängig vom Infektionsstatus des Indexfalles.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Verhinderung der natürlich auftretenden

Influenzaerkrankungen wurde in einer Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten gezeigt, die

Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle als auch alsfamiliäre Kontaktpersonen einschloss. Der primäre Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die

Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenzaerkrankungen in den Haushalten. Die Oseltamivir-

Prophylaxe dauerte 10 Tage. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz vonlaborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten von 20 % (27/136) in der Gruppe, die keine

Prophylaxe erhielt, auf 7 % (10/135) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (62,7 % Reduktion[95 %-Konfidenzintervall 26,0-81,2; p = 0,0042]). In Haushalten mit Influenza-infizierten Indexfällenreduzierte sich die Inzidenz der Influenza von 26 % (23/89) in der Gruppe, die keine Prophylaxeerhielt, auf 11 % (9/84) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (58,5 % Reduktion [95 %-

Konfidenzintervall 15,6-79,6; p = 0,0114]). Gemäß einer Subgruppenanalyse bei Kindern im Altervon 1 bis 12 Jahren war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza bei Kindern signifikantreduziert, und zwar von 19 % (21/111) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7 % (7/104) inder Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (64,4 % Reduktion [95 %-Konfidenzintervall 15,8-85,0;p = 0,0188]). Bei Kindern, die bei Baseline noch keine Viren ausschieden, war die Inzidenzlaborbestätigter klinischer Influenza von 21 % (15/70) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf4 % (2/47) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt, reduziert (80,1 % Reduktion [95 %-

Konfidenzintervall 22,0-94,9; p = 0,0206]). Die NNT für die gesamte pädiatrische Population lag bei9 (95 %-Konfidenzintervall 7-24) und 8 (95 %-Konfidenzintervall 6, Obergrenze nicht bestimmbar) inder Gesamtpopulation (ITT), bzw. bei den pädiatrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr währendeiner Pandemie: Die Prophylaxe während einer Influenzapandemie wurde bei Säuglingen im Altervon 0 bis 12 Monaten nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Siehe Abschnitt 5.2 für

Angaben zur Expositionssimulation.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: In einer gepoolten Analyse vonzwei weiteren Studien, welche mit ungeimpften, ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführtwurden, reduzierte Oseltamivir 75 mg einmal täglich, angewendet während 6 Wochen, signifikant die

Inzidenz klinischer Influenzaerkrankungen von 25/519 (4,8 %) in der Placebogruppe auf 6/520(1,2 %) in der Oseltamivir-Gruppe (76 % Reduktion [95 %-Konfidenzintervall 1,6-5,7; p = 0,0006])während eines Influenzaausbruchs in der Bevölkerung. Die NNT in dieser Studie betrug 28 (95 %-

Konfidenzintervall 24-50).

In einer Studie mit älteren Bewohnern von Pflegeheimen, von denen 80 % in der betreffenden Saisongeimpft worden waren, senkte Oseltamivir 75 mg einmal täglich während 6 Wochen angewendetsignifikant die Inzidenz der klinischen Influenzaerkrankung von 12/272 (4,4 %) in der Placebogruppeauf 1/276 (0,4 %) in der Oseltamivir-Gruppe (92 % Reduktion [95 % Konfidenzintervall 1,5-6,6;p = 0,0015]). Die NNT in dieser Studie betrug 25 (95 % Konfidenzintervall 23-62).

Prophylaxe der Influenza bei immungeschwächten Patienten: Es wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie zur saisonalen Prophylaxe der Influenza mit 475immungeschwächten Patienten (388 Patienten nach solider Organtransplantation [195 Placebo;193 Oseltamivir], 87 Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation [43 Placebo;44 Oseltamivir], keine Patienten mit anderen Ursachen für eine Immunsuppression), unter ihnen auch18 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren, durchgeführt. Primärer Endpunkt dieser Studie war das

Auftreten laborbestätigter klinischer Influenza, ermittelt auf der Basis einer Viruskultur und/oder einesvierfachen Anstiegs der HAI-Antikörper. Die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza lag in der

Placebogruppe bei 2,9 % (7/238) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 2,1 % (5/237)(95 %-Konfidenzintervall -2,3-4,1 %; p = 0,772).

Spezielle Studien zur Beurteilung der Verringerung des Risikos von Komplikationen wurden nichtdurchgeführt.

Klinische Studien: Das Risiko eines Auftretens von Influenzaviren mit reduzierter Empfindlichkeitoder vollständiger Resistenz gegenüber Oseltamivir wurde in von Roche durchgeführten klinischen

Studien untersucht. Bei Kindern wurde die Entwicklung Oseltamivir-resistenter Viren während der

Behandlung häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, die Rate reichte von weniger als 1 % bei

Erwachsenen bis zu 18 % bei Säuglingen unter 1 Jahr. Kinder, bei denen Oseltamivir-resistente Virennachgewiesen wurden, schieden diese im Vergleich zu Patienten mit empfindlichen Viren für einenverlängerten Zeitraum aus. Jedoch wurde durch eine sich unter der Therapie entwickelnde

Oseltamivir-Resistenz das Ansprechen auf die Behandlung nicht beeinträchtigt und auch die

Influenzasymptome hielten nicht länger an.

Insgesamt wurde bei immungeschwächten, erwachsenen und jugendlichen Patienten, die über eine

Dauer von 10 Tagen mit der Standarddosis oder der doppelten Dosis Oseltamivir behandelt wurden,eine höhere Rate an Oseltamivir-Resistenzen beobachtet [14,5 % (10/69) in der Gruppe mit der

Standarddosis und 2,7 % (2/74) in der Gruppe mit der doppelten Dosis], verglichen mit Daten aus

Studien von mit Oseltamivir behandelten, ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen

Patienten. Die Mehrzahl der erwachsenen Patienten, deren Viren eine Resistenz entwickelten, waren

Transplantatempfänger (8/10 Patienten in der Gruppe mit der Standarddosis und 2/2 Patienten in der

Gruppe mit der doppelten Dosis). Die meisten Patienten mit Oseltamivir-resistenten Viren waren mit

Influenza A infiziert und hatten eine verlängerte Virusausscheidung.

Bei immungeschwächten Kindern (≤ 12 Jahre), die in beiden Studien mit Oseltamivir behandelt undauf eine Resistenz untersucht wurden, betrug die Inzidenz der Oseltamivir-Resistenz 20,7 % (6/29).

Von diesen sechs immungeschwächten Kindern, die eine sich unter der Therapie entwickelnde

Oseltamivir-Resistenz aufwiesen, erhielten 3 Patienten die Standarddosis und 3 Patienten eine höhere

Dosis (doppelt oder dreifach). Die Mehrzahl hatte eine akute lymphoide Leukämie und die Patientenwaren ≤ 5 Jahre.

Inzidenz der Oseltamivir-Resistenz in klinischen Studien

Patienten mit Resistenzmutationen (%)

Patientenpopulation Phänotypisierung* Geno- und Phänotypisierung*

Erwachsene und Jugendliche 0,88 % (21/2.382) 1,13 % (27/2.396)

Kinder (1-12 Jahre) 4,11 % (71/1.726) 4,52 % (78/1.727)

Säuglinge (< 1 Jahr) 18,31 % (13/71) 18,31 % (13/71)

*Eine vollständige Genotypisierung wurde nicht in allen Studien durchgeführt.

In den bisher durchgeführten klinischen Studien zur Postexpositions-Prophylaxe (7 Tage), zur

Postexpositions-Prophylaxe innerhalb eines Haushalts (10 Tage) und zur saisonalen Prophylaxe der

Influenza (42 Tage) bei immunkompetenten Patienten gab es keine Anzeichen für das Auftreten einer

Arzneimittelresistenz in Verbindung mit der Anwendung von Oseltamivir. Bei immungeschwächten

Patienten wurden während einer 12-wöchigen Prophylaxe-Studie keine Resistenzen beobachtet.

Klinische Daten und Daten aus Spontanberichten: Natürliche Mutationen, die mit reduzierter

Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivir in vitro verbunden waren, wurden bei Influenza-A- und -B-

Viren entdeckt, die von Patienten, die nicht mit Oseltamivir behandelt wurden, isoliert wurden.

Resistente Stämme, die sich während einer Behandlung mit Oseltamivir entwickelten, wurden sowohlvon immunkompetenten als auch von immungeschwächten Patienten isoliert. Immungeschwächte

Patienten und junge Kinder haben ein höheres Risiko, während der Behandlung eine Oseltamivir-

Resistenz zu entwickeln.

Es hat sich gezeigt, dass Oseltamivir-resistente Viren, die von mit Oseltamivir behandelten Patientenund aus Oseltamivir-resistenten Laborstämmen von Influenzaviren isoliert wurden, Mutationen in den

N1- und N2-Neuraminidasen aufwiesen. Resistenzmutationen neigen dazu, spezifisch für einenbestimmten Virussubtyp zu sein. Seit dem Jahr 2007 wurde die natürlich vorkommende, mit einer

H275Y-Mutation verbundene Resistenz der saisonalen H1N1-Stämme sporadisch nachgewiesen. Die

Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivir und die Prävalenz derartiger Viren scheinen saisonal undgeografisch zu variieren. Im Jahr 2008 wurde H275Y bei > 99 % der zirkulierenden H1N1-Influenza-

Isolate in Europa gefunden. Die H1N1-Influenza im Jahr 2009 ('Schweinegrippe“) war fast immerempfindlich gegenüber Oseltamivir, mit nur sporadischen Berichten über Resistenz sowohl in

Zusammenhang mit einer therapeutischen als auch in Zusammenhang mit einer prophylaktischen

Nach oraler Einnahme von Oseltamivirphosphat (Prodrug) wird Oseltamivir rasch im Magen-Darm-

Trakt resorbiert und überwiegend durch hepatische Esterasen weitestgehend in den aktiven

Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Mindestens 75 % einer oralen Dosis gelangen alsaktiver Metabolit in die systemische Zirkulation. Im Verhältnis zum aktiven Metaboliten beträgt diesystemische Verfügbarkeit des Prodrug weniger als 5 %. Die Plasmakonzentrationen von Prodrug undaktivem Metaboliten sind proportional zur Dosis und werden durch gleichzeitige Nahrungsaufnahmenicht beeinflusst.

Das mittlere Verteilungsvolumen von Oseltamivircarboxylat beträgt beim Menschen im Steady Stateca. 23 l. Dieses Volumen entspricht der extrazellulären Körperflüssigkeit. Da die

Neuraminidaseaktivität extrazellulär ist, verteilt sich Oseltamivircarboxylat an alle Orte der

Influenzavirus-Ausbreitung.

Die Bindung des Oseltamivircarboxylats an humane Plasmaproteine ist vernachlässigbar (ca. 3 %).

Oseltamivir wird durch überwiegend in der Leber vorkommende Esterasen nahezu vollständig in

Oseltamivircarboxylat umgewandelt. In-vitro-Studien zeigten, dass weder Oseltamivir noch der aktive

Metabolit Substrate oder Inhibitoren für die vorherrschenden Isoenzyme des Cytochrom-P450-

Systems sind. Phase-2-Konjugate von beiden Substanzen wurden in vivo nicht identifiziert.

Das resorbierte Oseltamivir wird primär (> 90 %) durch Umwandlung zu Oseltamivircarboxylateliminiert. Dieses wird nicht weiter verstoffwechselt und wird durch den Urin ausgeschieden. Die

Spitzenkonzentrationen von Oseltamivircarboxylat im Plasma nehmen mit einer Halbwertszeit von 6bis 10 Stunden bei den meisten Probanden ab. Der aktive Metabolit wird vollständig durch renale

Exkretion eliminiert. Die renale Clearance (18,8 l/h) liegt über der glomerulären Filtrationsrate(7,5 l/h), was anzeigt, dass eine tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration stattfindet.

Weniger als 20 % einer radioaktiv markierten oralen Dosis werden durch die Fäzes ausgeschieden.

Säuglinge im Alter von unter 1 Jahr: Die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von

Oseltamivir wurden in zwei unkontrollierten offenen Studien mit Influenza-infizierten Kindern im

Alter von unter einem Jahr (n = 135) untersucht. Die Rate der Clearance des aktiven Metaboliten, nach

Körpergewicht korrigiert, nimmt bei einem Alter von unter einem Jahr ab. Die systemische

Verfügbarkeit des Metaboliten zeigte ebenso bei den jüngsten Säuglingen größere Variabilität. Dieverfügbaren Daten zeigen, dass die Exposition nach einer 3-mg/kg-Dosis bei Säuglingen im Alter von0 bis 12 Monaten zu Plasmakonzentrationen des Prodrug und des aktiven Metaboliten führt, vondenen eine klinische Wirksamkeit erwartet wird und deren Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dembei älteren Kindern und Erwachsenen bei Gabe der zugelassenen Dosis (siehe Abschnitte 4.1 und 4.2).

Die berichteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei älteren

Kindern überein.

Es liegen keine Daten für die Postexpositions-Prophylaxe der Influenza bei Säuglingen im Alter vonunter 1 Jahr vor. Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung wurde bei Kindernim Alter von unter 12 Jahren nicht untersucht.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza bei Säuglingen im Alter von unter 1 Jahr während einer

Pandemie: Die Simulation einer Dosierung von 3 mg/kg einmal täglich bei Säuglingen unter 1 Jahrzeigt eine Exposition im gleichen Bereich oder höher wie eine Dosierung von 75 mg einmal täglichbei Erwachsenen. Die Exposition ist dabei nicht höher als bei der Dosierung zur Therapie von

Säuglingen unter 1 Jahr (3 mg/kg zweimal täglich) und es wird erwartet, dass das Sicherheitsprofilvergleichbar ist (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden keine klinischen Studien zur Prophylaxe bei

Säuglingen unter 1 Jahr durchgeführt.

Kleinkinder und Kinder im Alter ab 1 Jahr: Die Pharmakokinetik von Oseltamivir ist in

Pharmakokinetik-Studien mit Einmalgabe bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1bis 16 Jahren untersucht worden. Die Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe wurde in einer kleinen

Gruppe von Kindern in einer klinischen Studie zur Wirksamkeit untersucht. Jüngere Kinder schiedensowohl das Prodrug als auch den aktiven Metaboliten schneller aus als Erwachsene, was zu einerniedrigeren systemischen Verfügbarkeit einer gegebenen mg/kg-Dosis führt. Dosen von 2 mg/kgführen zu einer systemischen Verfügbarkeit von Oseltamivircarboxylat, die der von Erwachsenen nach

Anwendung einer einzelnen Dosis von 75 mg (ca. 1 mg/kg) vergleichbar ist. Die Pharmakokinetik von

Oseltamivir bei Kindern und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren ist vergleichbar mit der Erwachsener.

Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten im Steady State war bei älteren Patienten (im

Alter von 65 bis 78 Jahren) um 25 % bis 35 % höher als bei Erwachsenen unter 65 Jahren, dievergleichbare Dosen von Oseltamivir erhalten hatten. Die bei den älteren Patienten beobachtete

Halbwertszeit war vergleichbar mit jener bei jungen Erwachsenen. Basierend auf systemischer

Exposition und Verträglichkeit sind Dosisanpassungen bei älteren Patienten nicht erforderlich, außeres liegen Hinweise auf eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz vor (Kreatinin-Clearanceunter 60 ml/min) (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von zweimal täglich 100 mg Oseltamivirphosphat über 5 Tage bei Patienten mitverschiedenen Schweregraden einer Niereninsuffizienz ergab, dass die systemische Verfügbarkeit von

Oseltamivircarboxylat umgekehrt proportional zur sich verschlechternden Nierenfunktion ist. Zur

Dosierung siehe Abschnitt 4.2.

In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass weder ein signifikanter Anstieg der systemischen

Verfügbarkeit von Oseltamivir noch eine signifikante Abnahme der systemischen Verfügbarkeit desaktiven Metaboliten bei Patienten mit Leberinsuffizienz zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Eine gepoolte populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Ebilfumin Dosierungsschema,wie in Abschnitt 4.2, Dosierung und Art der Anwendung, beschrieben, zu einer geringeren Exposition(im Durchschnitt 30 % über alle Trimenons) des aktiven Metaboliten bei schwangeren Frauen im

Vergleich zu nicht schwangeren Frauen führt. Die erwartete geringere Exposition bleibt jedochoberhalb der Hemmkonzentration (IC95-Werte) und in einem therapeutischen Bereich für eine Reihevon Influenzavirusstämmen. Darüber hinaus gibt es Hinweise aus Beobachtungsstudien, die in deraktuellen Dosierung bei diesen Patienten einen Nutzen zeigen. Daher wird bei schwangeren Frauenkeine Dosisanpassung für die Behandlung oder Prophylaxe der Influenza empfohlen (siehe Abschnitt4.6, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Behandlung von erwachsenen undpädiatrischen (< 18 Jahre), immungeschwächten Patienten mit Oseltamivir (wie in Abschnitt 4.2

Dosierung und Art der Anwendung beschrieben), im Vergleich zu nicht immungeschwächten

Patienten, mit vergleichbarer Kreatinin-Clearance, zu einer erhöhten vorhergesagten Exposition desaktiven Metaboliten führt (von ca. 5 % bis zu 50 %). Aufgrund der hohen Sicherheitsmarge desaktiven Metaboliten sind bei den Patienten jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund ihres

Immunschwächestatus erforderlich. Jedoch sollten die Dosen für immungeschwächte Patienten mit

Nierenfunktionsstörung, wie in Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung beschrieben,angepasst werden.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen aus zwei Studien mit immungeschwächten

Patienten zeigen, dass es keinen bedeutenden Zusatznutzen bei Expositionen gab, die über den

Expositionen lagen, die nach der Anwendung der Standarddosis erreicht wurden.

Präklinische Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter

Anwendung und Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein spezifisches Gesundheitsrisiko beim

Menschen. Ergebnisse der konventionellen Kanzerogenitätsstudien an Nagern zeigten einen Trend zueiner dosisabhängigen Erhöhung einiger Tumorarten, welche typisch für die verwendeten

Nagerstämme sind. Betrachtet man dabei den Expositionsspielraum im Vergleich zur erwarteten

Exposition beim Menschen, ändern diese Ergebnisse das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Oseltamivir inden zugelassenen therapeutischen Indikationen nicht.

Teratogenitätsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag bzw.500 mg/kg/Tag durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung festgestellt.

Eine Fertilitätsstudie an Ratten mit Dosen bis zu 1500 mg/kg/Tag zeigte keine unerwünschten

Auswirkungen bei Tieren beiderlei Geschlechts. In prä- und postnatalen Studien an Ratten wurde bei1500 mg/kg/Tag ein verlängerter Geburtsvorgang festgestellt: Der Sicherheitsabstand zwischen der

Exposition beim Menschen und der höchsten Dosis ohne nachteilige Effekte (500 mg/kg/Tag) bei

Ratten beträgt das 480-Fache für Oseltamivir bzw. das 44-Fache für den aktiven Metaboliten. Diefetale Exposition bei Ratten und Kaninchen lag ungefähr bei 15 % bis 20 % von jener der Muttertiere.

Von laktierenden Ratten werden Oseltamivir und der aktive Metabolit in der Milch ausgeschieden. Diebegrenzten Daten deuten darauf hin, dass Oseltamivir und sein aktiver Metabolit beim Menschen indie Muttermilch übergehen. Eine Extrapolation der Tierdaten ergibt geschätzte Mengen von0,01 mg/Tag bzw. 0,3 mg/Tag der beiden Substanzen.

Bei Meerschweinchen wurde für Oseltamivir in einem 'Maximierungstest“ ein hautsensibilisierendes

Potenzial festgestellt. Ungefähr 50 % der Tiere, die mit dem reinen Wirkstoff behandelt wurden,zeigten nach einer Provokation Erytheme. Eine reversible Irritation wurde am Kaninchenaugegefunden.

Während sehr hohe orale Einzeldosen von Oseltamivirphosphatsalz bis zu den höchsten geprüften

Dosierungen (1310 mg/kg) keine Nebenwirkungen auf erwachsene Ratten hatten, führten derartige

Dosen bei juvenilen, 7 Tage alten Jungratten zu Toxizität einschließlich Todesfällen. Diese Wirkungenwurden bei Dosierungen von 657 mg/kg und höher beobachtet. Bei 500 mg/kg wurden, auch bei einer

Langzeitbehandlung (mit 500 mg/kg/Tag vom 7. bis 21. Tag post partum), keine Nebenwirkungenbeobachtet.

Ebilfumin 30 mg Hartkapseln

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Talkum

Povidon (K-29/32)

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat

Gelatine

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Schellacklasur 45 % (20 % verestert)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Ammoniumhydroxid 28 % (E 527)

Ebilfumin 45 mg Hartkapseln

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Talkum

Povidon (K-29/32)

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Schellacklasur 45 % (20 % verestert)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Ammoniumhydroxid 28 % (E 527)

Ebilfumin 75 mg Hartkapseln

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Talkum

Povidon (K-29/32)

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat

Oberteil:

Gelatine

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Unterteil:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Schellacklasur 45 % (20 % verestert)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Ammoniumhydroxid 28 % (E 527)

Nicht zutreffend.

6 Jahre

Aufbewahrung der in der Apotheke zubereiteten Suspension3 Wochen haltbar, wenn nicht über 25 °C gelagert.6 Wochen haltbar bei 2-8 °C

Nicht über 25ºC lagern.

Aufbewahrungsbedingungen der in der Apotheke zubereiteten Suspension, siehe Abschnitt 6.3.

PVC/PE/PVdC/Al-Blisterpackungen oder in HDPE-Behältnissen mit LDPE-Deckel (und einem

Trocknungsmittel).

Packungsgröße: 10 Kapseln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Wenn Oseltamivir-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen nicht verfügbar ist

Kommerziell gefertigtes Oseltamivir-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen(6 mg/ml) ist das bevorzugte Präparat für pädiatrische und erwachsene Patienten, die Schwierigkeitenhaben, Kapseln zu schlucken, oder wenn geringere Dosen benötigt werden. Für den Fall, dasskommerziell gefertigtes Oseltamivir-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen nichtverfügbar ist, kann der Apotheker eine Suspension (6 mg/ml) aus Ebilfumin Kapseln herstellen oder

Patienten können die Suspension aus Kapseln zu Hause zubereiten.

Die Zubereitung in der Apotheke sollte der Zubereitung zu Hause vorgezogen werden. Genaue

Informationen zur Zubereitung zu Hause finden Sie in der Gebrauchsinformation der Ebilfumin-

Kapseln unter 'Zubereitung der flüssigen Form von Ebilfumin zu Hause“.

Spritzen geeigneter Volumina und Maßeinheiten sollten zur Verabreichung der in der Apothekezubereiteten Suspension und für die Zubereitung zu Hause zur Verfügung gestellt werden. In beiden

Fällen sollten am besten auf den Spritzen die korrekten Volumina markiert sein.

In der Apotheke aus Kapseln zubereitete 6-mg/ml-Suspension

Erwachsene, Jugendliche, Kleinkinder und Kinder im Alter ab 1 Jahr, die nicht in der Lage sind ganze

Kapseln zu schlucken

Diese Methode beschreibt die Herstellung einer 6-mg/ml-Suspension, die zur Bereitstellung vonausreichend Arzneimittel für eine 5-tägige Behandlung oder eine 10-tägige Prophylaxe eines Patientengeeignet ist. Für immungeschwächte Patienten ist eine 10-tägige Behandlung notwendig.

Der Apotheker kann aus Ebilfumin 30-mg-, 45-mg- oder 75-mg-Kapseln mit Wasser, das mit 0,05 %(w/v) Natriumbenzoat als Konservierungsmittel versetzt wurde, eine 6-mg/ml-Suspension zubereiten.

Als Erstes wird das benötigte Gesamtvolumen berechnet, welches für eine 5-tägige Behandlung odereine 10-tägige Prophylaxe zubereitet und an den Patienten abgegeben werden muss. Das benötigte

Gesamtvolumen wird anhand des Gewichts des Patienten mithilfe der Empfehlungen in der untenstehenden Tabelle bestimmt. Für eine genaue Volumenentnahme von bis zu 10 Dosen (2 Entnahmenpro täglicher Behandlungsdosis über 5 Tage) ist für die Zubereitung die Spalte mit den

Verlustvolumina zu beachten.

Für immungeschwächte Patienten wird das benötigte Gesamtvolumen berechnet, welches für eine 10-tägige Behandlung zubereitet und an den Patienten abgegeben werden muss. Das benötigte

Gesamtvolumen ist in der untenstehenden Tabelle für immungeschwächte Patienten angegeben undwird anhand des Gewichts des Patienten bestimmt. Für eine genaue Volumenentnahme von bis zu20 Dosen (2 Entnahmen pro täglicher Behandlungsdosis über 10 Tage) ist für die Zubereitung die

Spalte mit den Verlustvolumina zu beachten.

Gesamtvolumen der in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension basierend auf dem

Gewicht des Patienten für eine 5-tägige Behandlung oder eine 10-tägige Prophylaxe

Gesamtvolumen für die Zubereitung Gesamtvolumen für die Zubereitungauf der Basis des Gewichts des auf der Basis des Gewichts des

Patienten Patienten

Körpergewicht (ml) (ml)(kg) Verlustvolumina nicht berücksichtigt Verlustvolumina berücksichtigt10 kg bis 15 kg 50 ml 60 ml oder 75 ml*> 15 kg bis 23 kg 75 ml 90 ml oder 100 ml*> 23 kg bis 40 kg 100 ml 125 ml> 40 kg 125 ml 137,5 ml (oder 150 ml)*

*Abhängig von der verwendeten Kapselstärke.

Gesamtvolumen der in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension basierend auf dem

Gewicht des Patienten für eine 10-tägige Behandlung immungeschwächter Patienten

Gesamtvolumen für die Zubereitung Gesamtvolumen für die Zubereitungauf der Basis des Gewichts des auf der Basis des Gewichts des

Patienten Patienten

Körpergewicht (ml) (ml)(kg) Verlustvolumina nicht berücksichtigt Verlustvolumina berücksichtigt10 kg bis 15 kg 100 ml 125 ml> 15 kg bis 23 kg 150 ml 187,5 ml> 23 kg bis 40 kg 200 ml 250 ml> 40 kg 250 ml 300 ml

Als Zweites werden die Anzahl der Kapseln und die Menge des Verdünnungsmittels (Wasser, das mit0,05 % [w/v] Natriumbenzoat als Konservierungsmittel versetzt wurde) berechnet, welche benötigtwerden, um das Gesamtvolumen (berechnet auf der Basis der oben stehenden Tabelle) der in der

Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension zu erhalten, wie in der unten stehenden Tabelleangegeben:

Benötigte Anzahl Kapseln und Menge des Verdünnungsmittels für die Herstellung des

Gesamtvolumens einer in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension (für eine 5-tägige

Behandlung oder eine 10-tägige Prophylaxe)

Gesamtvolumen Benötigte Anzahl Ebilfumin-Kapselnder zubereiteten (mg Oseltamivir)

Suspension, die Benötigte Menge desherzustellen ist 75 mg 45 mg 30 mg Verdünnungsmittels60 ml Bitte 8 Kapseln 12 Kapseln 59,5 mlverwenden (360 mg) (360 mg)

Sie eineandere

Kapselstärke*75 ml 6 Kapseln 10 Kapseln 15 Kapseln 74 ml(450 mg) (450 mg) (450 mg)90 ml Bitte 12 Kapseln 18 Kapseln 89 mlverwenden (540 mg) (540 mg)

Sie eineandere

Kapselstärke*100 ml 8 Kapseln Bitte verwenden 20 Kapseln 98,5 ml(600 mg) Sie eine andere (600 mg)

Kapselstärke*125 ml 10 Kapseln Bitte verwenden 25 Kapseln 123,5 ml(750 mg) Sie eine andere (750 mg)

Kapselstärke*137,5 ml 11 Kapseln Bitte verwenden Bitte verwenden 136 ml(825 mg) Sie eine andere Sie eine andere

Kapselstärke* Kapselstärke*

* Es gibt keine Kombination aus Kapseln dieser Stärke, mit der die angegebene Zielkonzentrationerreicht wird. Bitte verwenden Sie daher eine andere Kapselstärke.

Benötigte Anzahl Kapseln und Menge des Verdünnungsmittels für die Herstellung des

Gesamtvolumens einer in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension (für eine 10-tägige

Behandlung immungeschwächter Patienten)

Gesamtvolumen Benötigte Anzahl Ebilfumin Kapselnder zubereiteten (mg Oseltamivir)

Suspension, die Benötigte Menge desherzustellen ist 75 mg 45 mg 30 mg Verdünnungsmittels125 ml 10 Kapseln Bitte verwenden 25 Kapseln 123,5 ml(750 mg) Sie eine andere (750 mg)

Kapselstärke*187,5 ml 15 Kapseln 25 Kapseln Bitte verwenden 185 ml(1.120 mg) (1.120 mg) Sie eine andere

Kapselstärke*250 ml 20 Kapseln Bitte verwenden 50 Kapseln 246,5 ml(1.500 mg) Sie eine andere (1.500 mg)

Kapselstärke*300 ml 24 Kapseln 40 Kapseln 60 Kapseln 296 ml(1.800 mg) (1.800 mg) (1.800 mg)

* Es gibt keine Kombination aus Kapseln dieser Stärke, mit der die angegebene Zielkonzentration erreicht wird.

Bitte verwenden Sie daher eine andere Kapselstärke.

Als Drittes ist der unten stehenden Anleitung für die Zubereitung der 6-mg/ml-Suspension aus

Ebilfumin Kapseln zu folgen:

1. Geben Sie die angegebene Menge Wasser, das mit 0,05 % [w/v] Natriumbenzoat als

Konservierungsmittel versetzt wurde, in ein Becherglas passender Größe.

2. Öffnen Sie die angegebene Menge Ebilfumin-Kapseln und geben Sie den Inhalt jeder Kapseldirekt in das Becherglas mit dem mit Konservierungsmittel versetzten Wasser.

3. Rühren Sie 2 Minuten lang mit einem passenden Rührgerät um.(Hinweis: Der Wirkstoff Oseltamivirphosphat löst sich leicht in Wasser auf. Die Suspensionentsteht durch sonstige Bestandteile der Ebilfumin-Kapseln, die unlöslich sind.)4. Füllen Sie die Suspension in eine Braunglasflasche oder braune Polyethylenterephthalat(PET)-

Flasche. Dabei kann ein Trichter verwendet werden, um ein Verschütten zu vermeiden.

5. Verschließen Sie die Flasche mit einem kindergesicherten Verschluss.6. Kleben Sie ein zusätzliches Etikett mit dem Hinweis: 'Vor Gebrauch vorsichtig schütteln“ aufdie Flasche.(Hinweis: Die so hergestellte Suspension soll vor der Anwendung leicht geschüttelt werden, umdie Tendenz für die Entstehung von Lufteinschlüssen zu minimieren.)7. Weisen Sie die Eltern oder das Pflegepersonal darauf hin, dass die gesamten verbleibenden

Rückstände nach Beendigung der Therapie verworfen werden müssen. Es wird empfohlen,diese Information entweder mittels eines zusätzlich auf der Flasche angebrachten Etiketts oderdurch einen Hinweis in der Gebrauchsanweisung auf dem Etikett weiterzugeben.

8. Bringen Sie ein Etikett mit dem entsprechenden Verfalldatum gemäß den

Lagerungsbedingungen (siehe Abschnitt 6.3) an.

Kleben Sie ein Etikett auf die Flasche, welches den Namen des Patienten, die Dosierungsanleitung,das Verfalldatum, den Namen des Arzneimittels und weitere Angaben enthält, welche gemäß lokalen

Apothekenbetriebsvorschriften nötig sind. Beziehen Sie sich für die korrekte Dosierungsanleitung aufdie unten stehende Tabelle.

Dosierungstabelle für die in der Apotheke zubereitete 6-mg/ml-Suspension aus Ebilfumin-

Kapseln für Patienten im Alter ab 1 Jahr

Dosis für die

Körperge Volumen Dosis für die (für 10 Tage*) Dosis für diewicht Dosis pro Dosis Behandlung Immungeschwächte Prophylaxe(kg) (mg) 6 mg/ml (für 5 Tage) Patienten (für 10 Tage)10 kg bis 30 mg 5 ml 5 ml zweimal 5 ml zweimal 5 ml einmal täglich15 kg täglich täglich> 15 kg bis 45 mg 7,5 ml 7,5 ml zweimal 7,5 ml zweimal 7,5 ml einmal23 kg täglich täglich täglich> 23 kg bis 60 mg 10 ml 10 ml zweimal 10 ml zweimal 10 ml einmal40 kg täglich täglich täglich> 40 kg 75 mg 12,5 ml 12,5 ml zweimal 12,5 ml zweimal 12,5 ml einmaltäglich täglich täglich

*Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Patienten (≥ 1 Jahr) beträgt 10 Tage. Für mehr

Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Verwenden Sie für die Einnahme der in der Apotheke zubereiteten Suspension eine graduierte Spritzezur oralen Anwendung, mit welcher kleine Mengen Suspension abgemessen werden können. Wennmöglich, markieren oder kennzeichnen Sie auf der Spritze den Messpunkt, welcher der korrekten

Dosis für jeden Patienten entspricht (anhand der Dosierungstabelle oben).

Die benötigte Dosis muss von der Pflegeperson mit der gleichen Menge eines süßen, flüssigen

Nahrungsmittels, wie Zuckerwasser, Schokoladensirup, Kirschsirup, Dessertgarnierung (wie

Karamell- oder Toffee-Soße), gemischt werden, um den bitteren Geschmack zu überdecken.

Diese Methode beschreibt die Herstellung einer 6-mg/ml-Suspension, die zur Bereitstellung vonausreichend Medikation für eine 5-tägige Behandlung oder eine 10-tägige Prophylaxe eines Patientengeeignet ist. Für immungeschwächte Patienten ist eine 10-tägige Behandlung notwendig.

Der Apotheker kann aus Ebilfumin 30-mg-, 45-mg- oder 75-mg-Kapseln mit Wasser, das mit 0,05 %(w/v) Natriumbenzoat als Konservierungsmittel versetzt wurde, eine 6-mg/ml-Suspension zubereiten.

Als Erstes wird das benötigte Gesamtvolumen berechnet, welches zubereitet und an den Patientenabgegeben werden muss. Das benötigte Gesamtvolumen wird anhand des Gewichts des Patientenmithilfe der Empfehlungen in der unten stehenden Tabelle bestimmt. Für eine genaue

Volumenentnahme von bis zu 10 Dosen (2 Entnahmen pro täglicher Behandlungsdosis über 5 Tage)ist für die Zubereitung die Spalte mit den Verlustvolumina zu beachten.

Für immungeschwächte Patienten wird das benötigte Gesamtvolumen berechnet, welches für eine 10-tägige Behandlung zubereitet und an den Patienten abgegeben werden muss. Das benötigte

Gesamtvolumen ist in der untenstehenden Tabelle für immungeschwächte Patienten angegeben undwird anhand des Gewichts des Patienten bestimmt. Für eine genaue Volumenentnahme von bis zu20 Dosen (2 Entnahmen pro täglicher Behandlungsdosis über 10 Tage) ist für die Zubereitung die

Spalte mit den Verlustvolumina zu beachten.

Gesamtvolumen der in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension basierend auf dem

Gewicht des Patienten (für eine 5-tägige Behandlung oder eine 10-tägige Prophylaxe)

Körpergewicht Gesamtvolumen für die Gesamtvolumen für die(kg) Zubereitung auf der Basis des Zubereitung auf der Basis des

Gewichts des Patienten Gewichts des Patienten(ml) (ml)

Verlustvolumina nicht Verlustvolumina berücksichtigtberücksichtigt≤ 7 kg bis zu 40 ml 50 ml> 7 kg bis 10 kg 50 ml 60 ml oder 75 ml*

*Abhängig von der verwendeten Kapselstärke.

Gesamtvolumen der in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension basierend auf dem

Gewicht des Patienten (für eine 10-tägige Behandlung bei immungeschwächten Patienten)

Körpergewicht Gesamtvolumen für die Gesamtvolumen für die(kg) Zubereitung auf der Basis des Zubereitung auf der Basis des

Gewichts des Patienten Gewichts des Patienten(ml) (ml)

Verlustvolumina nicht Verlustvolumina berücksichtigtberücksichtigt≤ 7 kg bis zu 80 ml 100 ml> 7 kg bis 10 kg 100 ml 125 ml

Als Zweites werden die Anzahl der Kapseln und die Menge des Verdünnungsmittels (Wasser, das mit0,05 % [w/v] Natriumbenzoat als Konservierungsmittel versetzt wurde) berechnet, welche benötigtwerden, um das Gesamtvolumen (berechnet auf der Basis der oben stehenden Tabelle) der in der

Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension zu erhalten, wie in der unten stehenden Tabelleangegeben:

Benötigte Anzahl Kapseln und Menge des Verdünnungsmittels für die Herstellung des

Gesamtvolumens einer in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension (für eine 5-tägige

Behandlung oder eine 10-tägige Prophylaxe)

Gesamtvolumen Benötigte Anzahl Ebilfumin-Kapselnder zubereiteten (mg Oseltamivir)

Suspension, die Benötigte Menge desherzustellen ist 75 mg 45 mg 30 mg Verdünnungsmittels50 ml 4 Kapseln Bitte verwenden 10 Kapseln 49,5 ml(300 mg) Sie eine andere (300 mg)

Kapselstärke*60 ml Bitte 8 Kapseln 12 Kapseln 59,5 mlverwenden (360 mg) (360 mg)

Sie eineandere

Kapselstärke*75 ml 6 Kapseln 10 Kapseln 15 Kapseln 74 ml(450 mg) (450 mg) (450 mg)

* Es gibt keine Kombination aus Kapseln dieser Stärke mit der die angegebene Zielkonzentrationerreicht wird. Bitte verwenden Sie daher eine andere Kapselstärke.

Benötigte Anzahl Kapseln und Menge des Verdünnungsmittels für die Herstellung des

Gesamtvolumens einer in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension (für eine 10-tägige

Behandlung bei immungeschwächten Patienten)

Gesamtvolumen Benötigte Anzahl Ebilfumin Kapselnder zubereiteten (mg Oseltamivir)

Suspension, die Benötigte Menge desherzustellen ist 75 mg 45 mg 30 mg Verdünnungsmittels100 ml 8 Kapseln Bitte verwenden 20 Kapseln 98,5 ml(600 mg) Sie eine andere (600 mg)

Kapselstärke*125 ml 10 Kapseln Bitte verwenden 25 Kapseln 123,5 ml(750 mg) Sie eine andere (750 mg)

Kapselstärke*

* Es gibt keine Kombination aus Kapseln dieser Stärke, mit der die angegebene Zielkonzentration erreichtwird. Bitte verwenden Sie daher eine andere Kapselstärke.

Als Drittes ist der unten stehenden Anleitung für die Zubereitung der 6-mg/ml-Suspension aus

Ebilfumin-Kapseln zu folgen:1. Geben Sie die angegebene Menge Wasser, das mit 0,05 % [w/v] Natriumbenzoat als

Konservierungsmittel versetzt wurde, in ein Becherglas passender Größe.2. Öffnen Sie die angegebene Menge Ebilfumin-Kapseln und geben Sie den Inhalt jeder Kapseldirekt in das Becherglas mit dem mit Konservierungsmittel versetzten Wasser.3. Rühren Sie 2 Minuten lang mit einem passenden Rührgerät um.

(Hinweis: Der Wirkstoff Oseltamivirphosphat löst sich leicht in Wasser auf. Die Suspensionentsteht durch sonstige Bestandteile der Ebilfumin-Kapseln, die unlöslich sind.)4. Füllen Sie die Suspension in eine Braunglasflasche oder braune Polyethylenterephthalat(PET)-

Flasche. Dabei kann ein Trichter verwendet werden, um ein Verschütten zu vermeiden.

5. Verschließen Sie die Flasche mit einem kindergesicherten Verschluss.6. Kleben Sie ein zusätzliches Etikett mit dem Hinweis: 'Vor Gebrauch vorsichtig schütteln“ aufdie Flasche.(Hinweis: Die so hergestellte Suspension soll vor der Anwendung leicht geschüttelt werden, umdie Tendenz für die Entstehung von Lufteinschlüssen zu minimieren.)7. Weisen Sie die Eltern oder das Pflegepersonal darauf hin, dass die gesamten verbleibenden

Rückstände nach Beendigung der Therapie verworfen werden müssen. Es wird empfohlen,diese Information entweder mittels eines zusätzlich auf der Flasche angebrachten Etiketts oderdurch einen Hinweis in der Gebrauchsanweisung auf dem Etikett weiterzugeben.

8. Bringen Sie ein Etikett mit dem entsprechenden Verfalldatum gemäß den

Lagerungsbedingungen (siehe Abschnitt 6.3) an.

Kleben Sie ein Etikett auf die Flasche, welches den Namen des Patienten, die Dosierungsanleitung,das Verfalldatum, den Namen des Arzneimittels und weitere Angaben enthält, welche gemäß lokalen

Apothekenbetriebsvorschriften nötig sind. Beziehen Sie sich für die korrekte Dosierungsanleitung aufdie unten stehenden Tabellen.

Dosierungstabelle für die in der Apotheke zubereiteten 6-mg/ml-Suspension aus Ebilfumin

Kapseln für Säuglinge im Alter von unter 1 Jahr

Körper- Dosis Volumen Dosis für die Dosis für die Dosis für die Zu verwendendegewicht (mg) pro Dosis Behandlung Behandlung Prophylaxe Dispensergröße(auf 0,5 kg (6 mg/ml) (für 5 Tage) (für 10 Tage)* (für 10 Tage) (0,1-ml-gerundet) Immungeschwächte Markierungen)

Patienten3 kg 9 mg 1,5 ml 1,5 ml zweimal 1,5 ml zweimal 1,5 ml einmal 2,0 ml odertäglich täglich täglich 3,0 ml3,5 kg 10,5 mg 1,8 ml 1,8 ml zweimal 1,8 ml zweimal 1,8 ml einmal 2,0 ml odertäglich täglich täglich 3,0 ml4 kg 12 mg 2,0 ml 2,0 ml zweimal 2,0 ml zweimal 2,0 ml einmal 3,0 mltäglich täglich täglich4,5 kg 13,5 mg 2,3 ml 2,3 ml zweimal 2,3 ml zweimal 2,3 ml einmal 3,0 mltäglich täglich täglich5 kg 15 mg 2,5 ml 2,5 ml zweimal 2,5 ml zweimal 2,5 ml einmal 3,0 mltäglich täglich täglich5,5 kg 16,5 mg 2,8 ml 2,8 ml zweimal 2,8 ml zweimal 2,8 ml einmal 3,0 mltäglich täglich täglich6 kg 18 mg 3,0 ml 3,0 ml zweimal 3,0 ml zweimal 3,0 ml einmal 3,0 ml (odertäglich täglich täglich 5,0 ml)6,5 kg 19,5 mg 3,3 ml 3,3 ml zweimal 3,3 ml zweimal 3,3 ml einmal 5,0 mltäglich täglich täglich7 kg 21 mg 3,5 ml 3,5 ml zweimal 3,5 ml zweimal 3,5 ml einmal 5,0 mltäglich täglich täglich7,5 kg 22,5 mg 3,8 ml 3,8 ml zweimal 3,8 ml zweimal 3,8 ml einmal 5,0 mltäglich täglich täglich8 kg 24 mg 4,0 ml 4,0 ml zweimal 4,0 ml zweimal 4,0 ml einmal 5,0 mltäglich täglich täglich8,5 kg 25,5 mg 4,3 ml 4,3 ml zweimal 4,3 ml zweimal 4,3 ml einmal 5,0 mltäglich täglich täglich9 kg 27 mg 4,5 ml 4,5 ml zweimal 4,5 ml zweimal 4,5 ml einmal 5,0 mltäglich täglich täglich9,5 kg 28,5 mg 4,8 ml 4,8 ml zweimal 4,8 ml zweimal 4,8 ml einmal 5,0 mltäglich täglich täglich10 kg 30 mg 5,0 ml 5,0 ml zweimal 5,0 ml zweimal 5,0 ml einmal 5,0 mltäglich täglich täglich

* Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Säuglingen (0 - 12 Monate) beträgt 10 Tage. Fürmehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Verwenden Sie für die Einnahme der in der Apotheke zubereiteten Suspension eine graduierte Spritzezur oralen Anwendung, mit welcher kleine Mengen Suspension abgemessen werden können. Wennmöglich markieren oder kennzeichnen Sie auf der Spritze für jeden Patienten den Messpunkt, welcherder korrekten Dosis entspricht (anhand der Dosierungstabellen oben).

Die benötigte Dosis muss von der Pflegeperson mit der gleichen Menge eines süßen, flüssigen

Nahrungsmittels, wie Zuckerwasser, Schokoladensirup, Kirschsirup, Dessertgarnierung (wie

Karamell- oder Toffee-Soße) gemischt werden, um den bitteren Geschmack zu überdecken.

Wenn kommerziell gefertigtes Oseltamivir Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmennicht verfügbar ist, muss eine in der Apotheke aus Ebilfumin-Kapseln zubereitete Suspensionverwendet werden (genaue Anweisungen siehe oben). Wenn kommerziell gefertigtes Oseltamivir-

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und auch keine in der Apotheke zubereitete

Suspension verfügbar sind, kann eine Ebilfumin-Suspension zu Hause zubereitet werden.

Wenn für die benötigte Dosis geeignete Kapselstärken zur Verfügung stehen, wird die Dosisverabreicht, indem die Kapsel geöffnet wird und ihr Inhalt mit maximal einem Teelöffel einesgeeigneten, gesüßten Nahrungsmittels vermischt wird. Der bittere Geschmack kann z.B. mit

Zuckerwasser, Schokoladensirup, Kirschsirup, Dessertgarnierung (wie Karamell- oder Toffee-Soße)überdeckt werden. Die Mischung muss umgerührt und dem Patienten vollständig verabreicht werden.

Die Mischung muss sofort nach der Zubereitung eingenommen werden.

Wenn nur 75-mg-Kapseln zur Verfügung stehen und Dosen von 30 mg oder 45 mg benötigt werden,sind für die Zubereitung einer Ebilfumin-Suspension zusätzliche Schritte notwendig. Genaue

Anweisungen finden Sie in der Gebrauchsinformation der Ebilfumin-Kapseln unter 'Zubereitung derflüssigen Form von Ebilfumin zu Hause“.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1220 Hafnarfjörður

Island

Ebilfumin 30 mg Hartkapseln

EU/1/14/915/001 (10 Hartkapsel-Blisterpackung)

EU/1/14/915/002 (10 Hartkapsel-HDPE-Behältnis)

Ebilfumin 45 mg Hartkapseln

EU/1/14/915/003 (10 Hartkapsel-HDPE-Behältnis)

EU/1/14/915/004 (10 Hartkapsel-Blisterpackung)

Ebilfumin 75 mg Hartkapseln

EU/1/14/915/005 (10 Hartkapsel-Blisterpackung)

EU/1/14/915/006 (10 Hartkapsel-HDPE-Behältnis)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Mai 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Februar 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.