Packungsbeilage DYNASTAT 40mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinflammatorische und antirheumatische Arzneimittel, Coxibe

ATC-Code: M01AH04

Parecoxib ist ein Prodrug von Valdecoxib. Valdecoxib ist ein innerhalb des klinischen Dosisbereichsselektiver COX-2-Hemmer. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Eswurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des

Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert,dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren im Rahmen von Schmerzen,

Entzündungen und Fieber verantwortlich ist. Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der

Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und

Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive

Funktionen) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim

Menschen wurde die COX-2 in Geweben um Magenulzera gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des

Heilungsprozesses von Ulzera beim Menschen ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

Der Unterschied in der thrombozytenhemmenden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden

NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko fürthromboembolische Reaktionen von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hemmer reduzieren die

Bildung von systemischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das

Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist bishernoch nicht geklärt.

Parecoxib wurde bisher bei einer Reihe größerer und kleinerer Operationen angewendet. Die

Wirksamkeit von Dynastat wurde in Schmerzstudien bei Dental-, gynäkologischen (Hysterektomie),orthopädischen (Knie- und Hüftersatz) und koronaren Bypass-Operationen nachgewiesen. Der erstewahrnehmbare analgetische Effekt trat nach 7 bis 13 Minuten ein, mit einer klinisch bedeutsamen

Analgesie nach 23 bis 39 Minuten und einem Wirkungsoptimum innerhalb von 2 Stunden nach Gabevon Einzeldosen von 40 mg i.v. oder i.m. Das Ausmaß des analgetischen Effektes einer 40-mg-Dosiswar vergleichbar mit der Gabe von 60 mg Ketorolac i.m. oder 30 mg Ketorolac i.v. Nach Gabe einer

Einmaldosis war die Dauer der Analgesie abhängig von der Dosis und dem klinischen Schmerzmodellund hielt zwischen 6 und über 12 Stunden an.

Anwendung von Parecoxib über 3 Tage hinaus

Die meisten Studien waren für eine Gabe von Parecoxib über einen Zeitraum von bis zu 3 Tagenkonzipiert. Die Daten aus 3 randomisierten, placebokontrollierten Studien, bei denen laut Prüfplaneine Behandlung mit Parecoxib über 3 Tage hinaus zulässig war, wurden zusammengefasst undanalysiert. In der zusammengefassten (gepoolten) Analyse von 676 Patienten erhielten 318 Placebound 358 Parecoxib. Von den mit Parecoxib behandelten Patienten erhielten 317 Patienten Parecoxibbis zu 4 Tage lang, 32 Patienten bis zu 5 Tage lang und nur 8 Patienten wurden bis zu 6 Tage lang und1 Patient 7 oder mehr Tage behandelt. Von den mit Placebo behandelten Patienten erhielten270 Patienten Placebo bis zu 4 Tage lang, 43 Patienten bis zu 5 Tage lang und nur 3 Patienten wurdenbis zu 6 Tage lang und 2 Patienten 7 oder mehr Tage behandelt. Die demografischen Daten beider

Gruppen waren vergleichbar. Die mittlere (Standardabweichung) Dauer der Behandlung betrug4,1 (0,4) Tage bei Parecoxib und 4,2 (0,5) Tage bei Placebo; der Bereich betrug 4 bis 7 Tage bei

Parecoxib und 4 bis 9 Tage bei Placebo. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen bei Patienten,die 4 bis 7 Tage lang (mediane Dauer 4 Tage) Parecoxib erhielten, war nach Behandlungstag 3 geringund mit Placebo vergleichbar.

Opioideinsparende Wirkungen

In einer placebokontrollierten Studie bei orthopädischen und allgemeinchirurgischen Eingriffen (n =1050) erhielten die Patienten initial Dynastat in einer parenteralen Dosis von 40 mg i.v. gefolgt von20 mg zweimal täglich über mindestens 72 Stunden, und zwar zusätzlich zu einer Standardtherapie,die auch Opioide zur patientenkontrollierten Analgesie umfasste. An den Tagen 2 und 3 verringertesich der Opioidverbrauch unter der Therapie mit Dynastat um 7,2 mg und 2,8 mg (37 % und 28 %).

Dieser verminderte Opioidverbrauch ging mit einem signifikanten Rückgang der von Patientenberichteten opioidbedingten Begleitsymptome einher. Es zeigte sich eine zusätzliche

Schmerzlinderung im Vergleich zur Monotherapie mit Opioiden. Weitere Studien bei anderenchirurgischen Eingriffen erbrachten ähnliche Ergebnisse. Es gibt keine Hinweise darauf, dass es beigleichzeitiger Gabe zusammen mit Opioiden zu einer geringeren Gesamtnebenwirkungsrate von

Parecoxib im Vergleich mit Placebo kommt.

Gastrointestinale Studien

In Kurzzeitstudien (7 Tage) war die Inzidenz von endoskopisch feststellbaren gastroduodenalen Ulzerabzw. Erosionen bei jungen und älteren ( 65 Jahre) Probanden, die Dynastat (5 bis 21 %) erhaltenhatten, - obwohl höher als bei Placebo (5 bis 12 %) - statistisch signifikant niedriger als die Inzidenz,die unter NSAR (66 bis 90 %) beobachtet wurde.

Postoperative CABG-Studien zur Verträglichkeit

Zusätzlich zur routinemäßigen Erfassung von unerwünschten Ereignissen wurden im Voraus definierte

Ereigniskategorien, die von einem unabhängigen Expertengremium bewertet wurden, in zweiplacebokontrollierten Studien zur Verträglichkeit untersucht. Dabei erhielten die Patienten Parecoxibüber mindestens 3 Tage und wurden danach für 10 bis 14 Tage auf orales Valdecoxib umgestellt.

Während der Behandlung erhielten alle Patienten eine analgetische Standardtherapie.

Bei beiden CABG-Studien erhielten die Patienten vor der Randomisierung und während der gesamten

Studiendauer niedrigdosierte Acetylsalicylsäure.

Die erste CABG-Studie war eine 14-tägige placebokontrollierte Doppelblindstudie. Die Patientenwurden mindestens 3 Tage lang mit zweimal täglich 40 mg Parecoxib i.v. gefolgt von zweimal täglich40 mg Valdecoxib (Parecoxib/Valdecoxib-Gruppe: n = 311) oder mit Placebo/Placebo (n = 151)behandelt. Es wurden 9 im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Perikarditis; erstmaliges Auftreten oder Exazerbation einer

Herzinsuffizienz; Nierenfunktionsstörung/ Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen

Gastrointestinaltrakt; größere Blutungen außerhalb des GI-Trakts; Infektionen; nichtinfektiöse

Lungenbeschwerden und Tod). Im Vergleich zur Placebo-Gruppe ergab sich in der

Parecoxib/Valdecoxib-Gruppe sowohl für die Phase der i.v.-Gabe (0,0 % vs. 2,2 %) wie auch über diegesamte Studiendauer (1,3 % vs. 4,8 %) eine signifikant (p < 0,05) höhere Inzidenz ankardiovaskulären/ thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Ischämie, zerebrovaskuläre

Ereignisse, tiefe Venenthrombosen und Lungenembolie). Postoperative Wundheilungsstörungen(zumeist sternale Wundheilung) wurden unter der Parecoxib/Valdecoxib-Behandlung häufigerbeobachtet.

In der zweiten CABG-Studie wurden 4 im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht(kardiovaskuläre/ thromboembolische Ereignisse; Nierenfunktionsstörung/ Nierenversagen;

Ulkuskomplikationen/ Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative

Wundheilungsstörungen). Innerhalb von 24 Stunden nach ihrer CABG-Operation wurden die

Patienten in die folgenden Behandlungsgruppen randomisiert: zunächst eine Initialdosis von 40 mg

Parecoxib i.v. gefolgt von 20 mg i.v. alle 12 Stunden über mindestens 3 Tage und anschließend orales

Valdecoxib (20 mg alle 12 Stunden) für den Rest der 10-tägigen Behandlungszeit (n = 544); zunächsti.v. Placebo, dann orales Valdecoxib (n = 544); zunächst i.v. Placebo gefolgt von oralem Placebo(n = 548). Im Vergleich zur Placebo/Placebo-Gruppe (0,5 %) wurden in der Parecoxib/Valdecoxib-

Gruppe (2,0 %) signifikant (p = 0,033) mehr Ereignisse der Kategorie 'kardiovaskulär/thromboembolisch“ beobachtet. Die Behandlung mit Placebo und Valdecoxib war im Vergleich mitder Placebo/Placebo-Behandlung ebenfalls mit einer höheren Inzidenz kardiovaskulärer/thromboembolischer Ereignisse verbunden, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.

Drei der insgesamt sechs kardiovaskulären/ thromboembolischen Ereignisse in der

Placebo/Valdecoxib-Gruppe traten während der Placebo-Behandlung auf. Diese Patienten erhieltenkein Valdecoxib. Die im Voraus definierten Ereignisse, die in allen drei Behandlungsgruppen amhäufigsten auftraten, betrafen die Kategorie 'postoperative Wundheilungsstörungen“ und schlossentiefe Infektionen von Operationswunden und Komplikationen bei der sternalen Wundheilung ein.

Bei keiner der im Voraus definierten anderen Ereigniskategorien (Nierenfunktionsstörung/

Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative

Wundheilungsstörungen) ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen Verum und Placebo.

Allgemeinchirurgische Eingriffe

In einer großen (n = 1050) Studie bei überwiegend orthopädischen/ allgemeinchirurgischen Eingriffenerhielten die Patienten entweder zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v., dann mindestens3 Tage lang 20 mg Parecoxib i.v. alle 12 Stunden, gefolgt von 20 mg Parecoxib oral alle 12 Stundenfür den Rest der insgesamt 10-tägigen Behandlungszeit (n = 525) oder Placebo i.v. gefolgt von oralem

Placebo (n = 525). Bei diesen postoperativen Patienten ergab sich kein signifikanter Unterschied imallgemeinen Verträglichkeitsprofil (einschließlich der 4 oben in der 2. CABG-Studie im Vorausdefinierten Nebenwirkungskategorien) zwischen der Parecoxib/Valdecoxib- und der Placebo-

Thrombozytenstudien

In einer Reihe von kleinen Studien mit mehrmaliger Gabe an junge und ältere Probanden hatte die

Gabe von 20 oder 40 mg Dynastat zweimal täglich keine Auswirkungen auf die

Thrombozytenaggregation oder Blutung - verglichen zu Placebo. Bei jungen Probanden hatte die

Gabe von 40 mg Dynastat zweimal täglich keinen klinisch signifikanten Effekt auf die durch

Acetylsalicylsäure vermittelte Hemmung der Thrombozytenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).