DUPIXENT 200mg 175mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Dupilumab 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung(175 mg/ml).

Dupilumab 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung(175 mg/ml).

Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper. Er wird mittels rekombinanter

DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO)produziert.

Dieses Arzneimittel enthält 2,28 mg Polysorbat 80 pro 200-mg Dosis (1,14 ml). Polysorbate könnenallergische Reaktionen hervorrufen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe, sterile Flüssigkeit, ohne sichtbare Partikel, miteinem pH-Wert von ungefähr 5,9.

Erwachsene und Jugendliche

Dupixent wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis(AD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Betrachtkommen.

Kinder von 6 Monaten bis 11 Jahre

Dupixent wird angewendet zur Behandlung von schwerer atopischer Dermatitis bei Kindern von6 Monaten bis 11 Jahre, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Asthma

Erwachsene und Jugendliche

Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahrenmit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der

Eosinophilen im Blut und/oder eine erhöhte exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), siehe

Abschnitt 5.1, das trotz hochdosierter inhalativer Corticosteroide (ICS) plus einem weiteren zur

Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist.

Kinder von 6 bis 11 Jahre

Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit schwerem

Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blutund/oder eine erhöhte exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), siehe Abschnitt 5.1, das trotzmittel- bis hochdosierter inhalativer Corticosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapieangewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist.

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Dupixent ist angezeigt zur Behandlung der eosinophilen Ösophagitis bei Erwachsenen, Jugendlichenund Kindern ab 1 Jahr mit einem Körpergewicht von mindestens15 kg, die mit einer konventionellenmedikamentösen Therapie unzureichend therapiert sind, diese nicht vertragen oder für die eine solche

Therapie nicht in Betracht kommt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von

Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt 4.1), erfahren ist.

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen 600 mg als Anfangsdosis (zwei

Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre ist in Tabelle 1angegeben.

Tabelle 1: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahremit atopischer Dermatitis

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen

Patienten (jede zweite Woche)unter 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) 200 mgab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg

Kinder von 6 bis 11 Jahre

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 6 bis 11 Jahre ist in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mitatopischer Dermatitis

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen

Patienten15 kg bis < 60 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) an Tag 1, 300 mg alle 4 Wochen (Q4W)*,gefolgt von weiteren 300 mg an Tag 15 beginnend 4 Wochen nach der

Tag-15-Dosisab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) 300 mg alle 2 Wochen (Q2W)

* Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis unter 60 kg kann nach Ermessen des Arztesdie Dosierung auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden.

Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre ist in Tabelle 3angegeben.

Tabelle 3: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahremit atopischer Dermatitis

Körpergewicht des Anfangsdosis Folgedosen

Patienten5 kg bis < 15 kg 200 mg (eine Injektion zu 200 mg) 200 mg alle 4 Wochen (Q4W)15 kg bis < 30 kg 300 mg (eine Injektion zu 300 mg) 300 mg alle 4 Wochen (Q4W)

Dupilumab kann mit oder ohne topische Corticosteroide (Topical Corticosteroids, TCS) angewendetwerden. Topische Calcineurin-Inhibitoren (Topical Calcineurin Inhibitors, TCI) können angewendetwerden, sollten aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den

Genitalbereich beschränkt werden.

Bei Patienten, deren atopische Dermatitis nach 16 Behandlungswochen kein Ansprechen aufweist, isteine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglichpartiellen Ansprechen können von einer über 16 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren.

Falls die Behandlung mit Dupilumab unterbrochen werden muss, können die Patienten dennoch erneuterfolgreich behandelt werden.

Asthma

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren):

- 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei

Wochen, als subkutane Injektion.

- 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei

Wochen, als subkutane Injektion bei Patienten mit schwerem Asthma und die auf orale

Corticosteroide eingestellt sind oder bei Patienten mit schwerem Asthma und komorbidermittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) oder bei Erwachsenen mit komorbiderschwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.

Kinder von 6 bis 11 Jahre

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Kindern von 6 bis 11 Jahre ist in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit

Asthma

Körpergewicht Anfangsdosen und Folgedosen15 kg bis < 30 kg 300 mg alle 4 Wochen (Q4W)30 kg bis < 60 kg 200 mg alle 2 Wochen (Q2W)oder300 mg alle 4 Wochen (Q4W)

Körpergewicht Anfangsdosen und Folgedosenab 60 kg 200 mg alle 2 Wochen (Q2W)

Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma und komorbider schwerer atopischer Dermatitis sollte,entsprechend der zugelassenen Indikation, die in Tabelle 2 empfohlene Dosis angewendet werden.

Patienten, die gleichzeitig auf orale Corticosteroide eingestellt sind, können ihre Steroiddosisverringern, sobald es unter Dupilumab zu einer klinischen Verbesserung gekommen ist (siehe

Abschnitt 5.1). Die Steroiddosis ist schrittweise zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der

Therapie sollte mindestens einmal im Jahr beurteilt werden, beruhend auf einer ärztlichen

Einschätzung der Asthmakontrolle des Patienten.

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr miteinem Körpergewicht von mindestens 15 kg ist in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern ab 1 Jahr mit EoE

Körpergewicht Dosis15 kg bis < 30 kg 200 mg alle 2 Wochen (Q2W)30 kg bis < 40 kg 300 mg alle 2 Wochen (Q2W)ab 40 kg 300 mg wöchentlich (QW)

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt.

Falls eine wöchentlich zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist diese so schnell wie möglichnachzuholen. Basierend auf dem Datum dieser Dosisgabe ist ein neuer Anwendungszeitplan zuerstellen.

Falls eine alle 2 Wochen zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist die Injektion innerhalb von7 Tagen nach der versäumten Dosis nachzuholen. Danach kann mit dem ursprünglichen

Anwendungszeitplan des Patienten fortgefahren werden. Wird die versäumte Dosis nicht innerhalbvon 7 Tagen nachgeholt, muss bis zur im ursprünglichen Anwendungszeitplan festgelegten nächsten

Dosis gewartet werden.

Falls eine alle 4 Wochen zu verabreichende Dosis versäumt wird, ist die Injektion innerhalb von7 Tagen nach der versäumten Dosis nachzuholen. Danach kann mit dem ursprünglichen

Anwendungszeitplan des Patienten fortgefahren werden. Wird die versäumte Dosis später als 7 Tagenachgeholt, ist basierend auf dem Datum dieser Dosisgabe ein neuer Anwendungszeitplan zu erstellen.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Für Asthmapatienten ab 12 Jahren oder Erwachsene mit atopischer Dermatitis wird keinekörpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Monaten mit atopischer

Dermatitis sind nicht erwiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern miteinem Körpergewicht unter 5 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 6 Jahren mit schwerem Asthmasind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 1 Jahr oder einem Körpergewichtunter 15 kg mit eosinophiler Ösophagitis sind nicht erwiesen.

Der Dupilumab-Fertigpen ist für die Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab2 Jahren bestimmt. Die Dupilumab-Fertigspritze ist für die Anwendung bei Erwachsenen,

Jugendlichen und Kindern ab 6 Monaten bestimmt. Der Dupilumab-Fertigpen ist nicht für die

Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren bestimmt.

Dupilumab wird subkutan in den Oberschenkel oder das Abdomen injiziert, außer in einem Umkreisvon 5 cm um den Bauchnabel herum. Falls die Injektion durch eine andere Person erfolgt, kann auchder Oberarm als Injektionsstelle ausgewählt werden.

Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Bei Indikationen, die eine Anfangsdosis von 400 mg benötigen (siehe Dosierung in Abschnitt 4.2),sind zwei Injektionen zu je 200 mg Dupilumab an zwei unterschiedlichen Injektionsstellennacheinander zu verabreichen.

Es wird empfohlen, bei jeder Injektion eine andere Injektionsstelle zu wählen. Dupilumab darf wederin empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen noch in Hautstellen mit blauen Flecken injiziertwerden.

Sofern der behandelnde Arzt dies als angemessen erachtet, kann Dupilumab durch den Patienten selbstoder durch eine Pflegeperson injiziert werden. Die Patienten und/oder Pflegepersonen sind vor der

Anwendung gemäß den am Ende der Packungsbeilage enthaltenen Hinweisen zur Anwendung zuunterweisen, wie Dupilumab vorzubereiten und zu verabreichen ist. Bei Jugendlichen ab 12 Jahrenwird empfohlen, Dupilumab durch einen Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht zu verabreichen.

Bei Kindern von 6 Monaten bis zu 12 Jahren sollte Dupilumab durch eine Pflegeperson verabreichtwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Akute Asthma- oder COPD-Exazerbationen

Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Symptomen oder akuten Exazerbationen von

Asthma oder COPD angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem

Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden.

Systemische, topische oder inhalative Corticosteroide dürfen nach Einleitung der Therapie mit

Dupilumab nicht abrupt abgesetzt werden. Eine Verringerung der Corticosteroiddosis, sofernangemessen, sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine solche Dosisreduktion kannmit systemischen Entzugssymptomen einhergehen und/oder Krankheiten demaskieren, die zuvor durchdie systemische Corticosteroidtherapie unterdrückt wurden.

Biomarker der Typ-2-Inflammation können durch systemische Corticosteroide unterdrückt werden.

Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Corticosteroideeingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Falls eine systemische Überempfindlichkeitsreaktion (unmittelbar oder verzögert) auftritt, muss die

Anwendung von Dupilumab sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Es wurden

Fälle von anaphylaktischer Reaktion, Angioödem und Serumkrankheit/serumkrankheitsähnlicher

Reaktion berichtet. Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme traten innerhalb von Minuten bis zusieben Tagen nach Injektion von Dupilumab auf (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen

Bei erwachsenen Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumabbehandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einereosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) im Einklang stehen, berichtet. Fälle von

Vaskulitis, die mit einer EGPA im Einklang stehen, wurden im Rahmen des Entwicklungsprogrammsfür CRSwNP unter Dupilumab und Placebo bei erwachsenen Patienten mit komorbidem Asthmaberichtet. Bei Patienten mit Eosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem

Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder

Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mitschwerwiegender systemischer Eosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einereosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitisim Einklang steht, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig systemisch mit

Corticosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer,mit der Reduzierung der oralen Corticosteroidbehandlung in Zusammenhang gebracht werden.

Helminthose

Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4-/IL-13-Signalwege die Immunantwort auf eine

Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer bestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die

Dupilumab-Therapie eingeleitet wird. Wenn sich der Patient während der Dupilumab-Therapieinfiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit

Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, dieam pädiatrischen Entwicklungsprogramm für Asthma teilnahmen, wurden Fälle von Enterobiasisberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse

Vorwiegend bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurden Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene

Ereignisse unter Dupilumab berichtet. Einige Patienten berichteten von Sehstörungen (z. B.verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit einer Konjunktivitis oder Keratitis (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten angewiesen werden, neu auftretende oder sich verschlechternde Augensymptomeihrem Arzt mitzuteilen. Patienten, die unter der Dupilumab-Behandlung eine Konjunktivitisentwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, oder Anzeichen oder Symptome, die aufeine Keratitis hindeuten, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchungunterziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit komorbidem Asthma

Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma haben,dürfen ihre Asthmabehandlung ohne vorherige Absprache mit ihren Ärzten weder anpassen nochabsetzen. Nach dem Absetzen von Dupilumab sind Patienten mit einem komorbiden Asthma sorgfältigzu überwachen.

Die zeitgleiche Anwendung von Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen mit

Dupilumab sollte vermieden werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesenwurden. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patientenhinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend denaktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen. Es liegen keine klinischen Daten vor,die eine konkretere Empfehlung zur Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten

Lebendimpfstoffen bei mit Dupilumab behandelten Patienten unterstützen. Immunantworten auf TdaP-und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 200-mg-Dosis, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Polysorbat 80 (E 433)

Dieses Arzneimittel enthält 2,28 mg Polysorbat 80 pro 200-mg-Dosis (1,14 ml). Polysorbate könnenallergische Reaktionen hervorrufen.

In einer Studie, in der Patienten mit atopischer Dermatitis 16 Wochen lang einmal wöchentlich mit300 mg Dupilumab behandelt wurden, wurden Immunantworten auf eine Impfung beurteilt. Nacheiner zwölfwöchigen Anwendung von Dupilumab wurden die Patienten mit einem TdaP-Impfstoff(T-Zell-abhängig) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (T-Zell-unabhängig) geimpft.

Die Immunantworten wurden vier Wochen später beurteilt. Die Antikörperreaktionen sowohl auf den

Tetanus-Impfstoff als auch auf den Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff waren im

Dupilumab-Arm ähnlich wie im Placebo-Arm. In der Studie sind keine unerwünschten

Wechselwirkungen zwischen den jeweiligen Totimpfstoffen und Dupilumab festgestellt worden.

Daher können mit Dupilumab behandelte Patienten gleichzeitig inaktivierte oder Totimpfstoffeerhalten. Für Informationen zu Lebendimpfstoffen siehe Abschnitt 4.4.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurden die Wirkungen von

Dupilumab auf die Pharmakokinetik (PK) von CYP-Substraten (Cytochrom-P450-Substrate) bewertet.

Die aus der Studie gewonnenen Daten zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen von Dupilumabauf die Aktivität von CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2C9.

Es ist nicht damit zu rechnen, dass sich Dupilumab auf die PK gleichzeitig verabreichter Arzneimittelauswirkt. Ausgehend von der Populationsanalyse hatten häufig angewendete Begleitmedikationenkeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bisschwerem Asthma.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dupilumab bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Dupilumab darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzendas potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Dupilumab in die Muttermilch übergeht oder ob es nach der Einnahmesystemisch resorbiert wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dupilumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Dupilumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zu den bei der Behandlung von atopischer Dermatitis, Asthma und CRSwNP auftretenden häufigsten

Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Erythem, Ödem, Juckreiz,

Schmerz und Schwellung), Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Arthralgie, oraler Herpes und

Eosinophilie. Bei der Behandlung von eosinophiler Ösophagitis und COPD wurden als weitere

Nebenwirkung Blutergüsse an der Injektionsstelle berichtet. Bei der Behandlung von COPD wurdenals weitere Nebenwirkungen Induration an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle und

Dermatitis an der Injektionsstelle berichtet. In seltenen Fällen wurde von Serumkrankheit,serumkrankheitsähnlicher Reaktion, anaphylaktischer Reaktion und ulzerativer Keratitis berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Die in Tabelle 6 dargestellten Sicherheitsdaten zu Dupilumab stammen überwiegend von12 randomisierten, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma und

CRSwNP. Diese Studien, an denen während des kontrollierten Behandlungszeitraums 4 206 Patiententeilnahmen, die Dupilumab erhielten, und 2 326 Patienten, die Placebo erhielten, sind repräsentativ fürdas Gesamtsicherheitsprofil von Dupilumab.

In Tabelle 6 sind die in den klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachteten

Nebenwirkungen gemäß der MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden

Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Liste der Nebenwirkungen

MedDRA- Häufigkeit Nebenwirkung

Systemorganklasse

Infektionen und parasitäre Häufig Konjunktivitis*

Erkrankungen Oraler Herpes*

Erkrankungen des Blutes Häufig Eosinophilieund des Lymphsystems

Erkrankungen des Gelegentlich Angioödem#

Immunsystems Selten Anaphylaktische Reaktion

Serumkrankheit

Serumkrankheitsähnliche Reaktion

Augenerkrankungen Häufig Konjunktivitis, allergisch*

Gelegentlich Keratitis*#

Blepharitis*†

Augenjucken*†

Trockenes Auge*†

Selten Ulzerative Keratitis*†#

Erkrankungen der Haut Gelegentlich Ausschlag im Gesicht#und des

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Häufig Arthralgie#

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlichund Beschwerden am Erythem, Ödem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung

Verabreichungsort und Blutergüsse)

* Augenerkrankungen und oraler Herpes traten hauptsächlich in den Studien zu atopischer Dermatitisauf.

† In den Studien zu atopischer Dermatitis traten Augenjucken, Blepharitis und trockenes Auge häufigauf, ulzerative Keratitis gelegentlich.

# Aus Berichten nach Markteinführung.

Nach Anwendung von Dupilumab wurden Fälle von anaphylaktischer Reaktion, Angioödem und

Serumkrankheit/serumkrankheitsähnlicher Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse

Konjunktivitis und Keratitis traten häufiger bei Patienten mit atopischer Dermatitis auf, die Dupilumabim Vergleich zu Placebo in den Studien zu atopischer Dermatitis erhielten. Bei den meisten Patientenklang die Konjunktivitis oder Keratitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingenbegriffen. In der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie zu atopischer Dermatitis (AD-1225)blieben über 5 Jahre die entsprechenden Raten an Konjunktivitis und Keratitis zu denen im

Dupilumab-Arm der placebokontrollierten Studien zu atopischer Dermatitis vergleichbar.

Bei Patienten mit Asthma und COPD war die Häufigkeit einer Konjunktivitis oder Keratitis gering undin den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar. Bei Patienten mit CRSwNP und Prurigonodularis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis unter Dupilumab höher als unter Placebo, jedochgeringer als bei Patienten mit atopischer Dermatitis. In den Entwicklungsprogrammen für CRSwNPund Prurigo nodularis wurden keine Fälle von Keratitis berichtet. Bei den Patienten mit eosinophiler

Ösophagitis (EoE) war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering und in den Gruppen mit Dupilumabund Placebo vergleichbar. Im Entwicklungsprogramm für EoE wurden keine Fälle von Keratitisberichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Eczema herpeticum

In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag der Anteilder Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, sowohl in den Dupilumab-Gruppenals auch in der Placebo-Gruppe bei < 1 %. In der 52-wöchigen Studie zu atopischer Dermatitis bei

Erwachsenen mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCSbehandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe mit Placebo + TCS bei1,9 %. Diese Raten blieben in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) über5 Jahre konstant.

Eosinophilie

In den Anwendungsgebieten atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP und COPD kam es bei

Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, im Schnitt zu einem größeren initialen Anstieg der

Eosinophilenzahl gegenüber der Baseline (Ausgangswert) als bei Patienten, die Placebo erhielten.

Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswertezurück und erreichten in der unverblindeten Verlängerungsstudie zu Asthma (TRAVERSE) wieder die

Ausgangswerte. Der mittlere Eosinophilenspiegel im Blut sank bis Woche 20 unter den Ausgangswertund wurde in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225) bis zu 5 Jahreaufrechterhalten. Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2)kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet. Bei eosinophiler Ösophagitis und

COPD (BOREAS und NOTUS) gingen während der Studienbehandlung die mittleren und medianen

Eosinophilenzahlen im Blut annähernd auf die Ausgangswerte zurück oder blieben unterhalb der

Ausgangswerte.

Eine unter der Behandlung auftretende Eosinophilie (≥ 5 000 Zellen/µl) wurde bei < 3 % der mit

Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1,

SOLO2, AD-1021; DRI12544, QUEST und VOYAGE; SINUS-24 und SINUS-52; PRIME und

PRIME2; TREET Teile A und B; BOREAS und NOTUS).

In Studie AD-1539 wurde eine unter der Behandlung auftretende Eosinophilie (≥ 5 000 Zellen/µl) bei8,4 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo berichtet, wobeidie mediane Eosinophilenzahl am Ende des Behandlungszeitraums unter den Ausgangswert abfiel.

In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag der Anteilder Patienten, bei denen schwere Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % undin der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie zu atopischer Dermatitisbei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtetwurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Die Raten anschwerwiegenden Infektionen blieben in der unverblindeten Langzeit-Verlängerungsstudie (AD-1225)über 5 Jahre konstant.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu Asthma wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenzvon Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Im 24-Wochen-

Sicherheitsdatenpool wurde von schwerwiegenden Infektionen bei 1,0 % der mit Dupilumabbehandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der 52-wöchigen QUEST-Studie wurde von schwerwiegenden Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumabbehandelten Patienten und bei 1,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu CRSwNP wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenzvon Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der 52-wöchigen SINUS-52-

Studie wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu Prurigo nodularis wurde kein Anstieg der

Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Im

Sicherheitsdatenpool wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten

Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Im 24-Wochen-Sicherheitsdatenpool der TREET-Studien zu eosinophiler Ösophagitis (Teile A und B)war die Gesamtinzidenz von Infektionen numerisch höher unter Dupilumab (32,0 %) im Vergleich zu

Placebo (24,8 %). In der Studie EoE KIDS (Teil A) war die Gesamtinzidenz von Infektionennumerisch höher unter Placebo (41,2 %) im Vergleich zu Dupilumab (35,8 %). Im 24-Wochen-

Sicherheitsdatenpool der EoE TREET-Studien (Teile A und B) wurden schwerwiegende Infektionenbei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0 % der mit Placebo behandelten Patientenberichtet. In der Studie EoE KIDS (Teil A) wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet.

Infektionen der oberen Atemwege, erfasst durch mehrere Begriffe, einschließlich, aber nichtbeschränkt auf COVID-19, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, waren in den EoE

TREET-Studien (Teile A und B) mit Dupilumab (17,2 %) im Vergleich zu Placebo (10,3 %) sowie inder Studie EoE KIDS (Teil A) mit Dupilumab (26,9 %) im Vergleich zu Placebo (20,6 %) numerischhöher.

Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu COPD wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von

Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwerwiegende Infektionenwurden bei 4,9 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 4,8 % der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet.

Wie alle therapeutischen Proteine kann Dupilumab potenziell eine Immunogenität hervorrufen.

ADA-(Anti-Drug-Antibody-)Reaktionen waren im Allgemeinen nicht mit einer Auswirkung auf die

Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit von Dupilumab assoziiert.

Etwa 5 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg

Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende

ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnissewurden bei erwachsenen Patienten mit Prurigo nodularis beobachtet, die über 24 Wochen 300 mg

Dupilumab alle 2 Wochen (Q2W) erhielten, bei Kindern (6 Monate bis 11 Jahre) mit atopischer

Dermatitis, die über 16 Wochen entweder 200 mg Dupilumab alle 2 Wochen (Q2W) oder 200 mg

Dupilumab alle 4 Wochen (Q4W) oder 300 mg Dupilumab Q4W erhielten, sowie bei Patienten(6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen 100 mg Dupilumab Q2W oder 200 mg Dupilumab

Q2W erhielten. Vergleichbare ADA-Reaktionen wurden bei erwachsenen Patienten mit atopischer

Dermatitis beobachtet, die mit Dupilumab bis zu 5 Jahre in der unverblindeten Langzeit-

Verlängerungsstudie (AD-1225) behandelt wurden.

Etwa 16 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis, die über 16 Wochen 300 mg oder 200 mg

Dupilumab Q2W erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende

ADA-Reaktionen und ungefähr 5 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten,entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 1 % der Patienten ab 1 Jahr mit eosinophiler Ösophagitis, die Dupilumab 300 mg wöchentlich(QW) (≥ 40 kg), 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) (≥ 30 bis < 60 kg), 200 mg Q2W ( ≥ 15 bis < 30 kg)oder 100 mg Q2W (≥ 5 bis < 15 kg) über 52 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen

Dupilumab; die ADA-Reaktionen waren weder anhaltend noch entwickelten sich neutralisierenden

Antikörper.

Etwa 8 % der Patienten mit COPD, die Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) über 52 Wochenerhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionenund ungefähr 3 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Unabhängig von Alter oder Population wurden bis zu 7 % der Patienten in den Placebo-Gruppenpositiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; bis zu 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen undbis zu 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Weniger als 1 % der Patienten, die Dupilumab in einer zugelassenen Dosierung erhielten, zeigten eine

Reaktion mit hohem ADA-Titer, die mit einer verringerten Exposition und Wirksamkeit assoziiertwar. Zudem traten bei einem Patienten eine Serumkrankheit und bei einem Patienten eineserumkrankheitsähnliche Reaktion auf (< 0,1 %), die mit hohen ADA-Titern assoziiert waren (siehe

Abschnitt 4.4).

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahrenmit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1526) untersucht. Das bei diesen Patientenbis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem

Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Kinder von 6 bis 11 Jahre

Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mitschwerer atopischer Dermatitis (AD-1652) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich

Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab bei gleichzeitiger Anwendung von TCS warmit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitisvergleichbar.

Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre

Die Sicherheit von Dupixent mit begleitenden TCS wurde in einer Studie an 161 Patienten im Altervon 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, wobeidie Subgruppe mit schwerer atopischer Dermatitis 124 Patienten umfasste (AD-1539). Das bei diesen

Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab bei gleichzeitiger

Anwendung von TCS war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen sowie Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Atopische Hand- und Fußdermatitis

Die Sicherheit von Dupixent wurde bei 27 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mitmittelschwerer bis schwerer atopischer Hand- und Fußdermatitis untersucht (AD-1924). Das beidiesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mitdem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab einem Altervon 6 Monaten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis vergleichbar.

Asthma

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die 52-wöchige

QUEST-Studie eingeschlossen. Das beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenenvergleichbar.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde bei 89 Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem

Asthma untersucht, die in eine unverblindete Verlängerungsstudie (TRAVERSE) eingeschlossenwurden. Die Patienten in dieser Studie wurden bis zu 96 Wochen beobachtet. Das Sicherheitsprofilvon Dupilumab in der TRAVERSE-Studie entsprach dem Sicherheitsprofil in den pivotalen Studienzur Behandlung von Asthma bis zu 52 Wochen.

Kinder von 6 bis 11 Jahre

Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma (VOYAGE) wurde

Enterobiasis als zusätzliche Nebenwirkung bei 1,8 % (5 Patienten) in der Dupilumab-Gruppe berichtet,während diese in der Placebo-Gruppe nicht beobachtet wurde. Alle Fälle von Enterobiasis waren leichtbis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter der Behandlung mit Anthelminthika, ohne dassdie Behandlung mit Dupilumab abgesetzt wurde.

Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurde Eosinophilie(Eosinophilenzahl im Blut ≥ 3 000 Zellen/µl oder vom Prüfarzt als unerwünschtes Ereignis eingestuft)bei 6,6 % der Patienten in der Dupilumab-Gruppe und bei 0,7 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Diemeisten Fälle von Eosinophilie waren leicht bis mittelschwer und nicht mit klinischen Symptomenassoziiert. Diese Fälle traten nur vorübergehend auf, nahmen mit der Zeit ab und führten nicht zum

Absetzen der Behandlung mit Dupilumab.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie(EXCURSION) bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthmauntersucht, die zuvor an der Studie VOYAGE teilgenommen hatten. Von 365 in die Studie

EXCURSION eingeschlossenen Patienten wurden 350 über 52 Wochen behandelt und 228 Patientenhatten eine kumulierte Behandlungsdauer von 104 Wochen (VOYAGE und EXCURSION). Das

Langzeitsicherheitsprofil von Dupilumab in der Studie EXCURSION entsprach dem Sicherheitsprofilin der pivotalen Studie zur Behandlung von Asthma (VOYAGE) über 52 Wochen.

Eosinophile Ösophagitis

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

In die TREET-Studien (Teile A und B) wurden insgesamt 99 Jugendliche im Alter von 12 bis17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis eingeschlossen. Das beobachtete Sicherheitsprofil war mit dembei Erwachsenen vergleichbar.

Kinder von 1 bis 11 Jahre

Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 101 Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit

EoE (EoE KIDS Teil A) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete

Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und Jugendlichenvon 12 bis 17 Jahren mit EoE vergleichbar.

Insgesamt 98 Patienten, die Teil A der Studie abschlossen, erhielten die Möglichkeit, an einer 36-wöchigen aktiven Behandlungsphase (EoE KIDS Teil B) teilzunehmen. Das Sicherheitsprofil von

Dupilumab bis Woche 52 war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil vergleichbar.

Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS (CHRONOS) bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitisnach 52 Wochen entsprach dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil. Die Langzeitsicherheitvon Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) bei Patienten im Altervon 6 Monaten bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht. Das

Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem

Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in den Studien AD-1526, AD-1652 und AD-1539 beobachtetwurde. Das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Langzeitsicherheitsprofil von Dupilumabentsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.

In einer multizentrischen, unverblindeten Phase-3-Verlängerungsstudie (AD-1225) wurde die

Langzeitsicherheit bei wiederholter Gabe von Dupilumab bei 2 677 Erwachsenen mit mittelschwererbis schwerer atopischer Dermatitis bei einer wöchentlichen Dosierung von 300 mg (99,7 %)untersucht; darunter 179 Patienten, die über mindestens 260 Wochen an der Studie teilgenommenhaben. Das in dieser Studie bis zu 5 Jahre beobachtete Langzeitsicherheitsprofil entsprach im

Wesentlichen dem in kontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil.

Asthma

Das Sicherheitsprofil von Dupilumab in der 96-wöchigen Langzeitsicherheitsstudie (TRAVERSE)entsprach dem Sicherheitsprofil in den pivotalen Studien zur Behandlung von Asthma bis zu52 Wochen.

Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma, die an der52-wöchigen Langzeitsicherheitsstudie (EXCURSION) teilgenommen haben, entsprach dem

Sicherheitsprofil in der pivotalen Studie zur Behandlung von Asthma (VOYAGE) über 52 Wochen.

CRSwNP

Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Erwachsenen mit CRSwNP nach 52 Wochen entsprach demin Woche 24 beobachteten Sicherheitsprofil.

Eosinophile Ösophagitis

Das Sicherheitsprofil von Dupilumab nach 52 Wochen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab12 Jahren (Studie TREET Teil C) und bei Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren (EoE KIDS Teil B)entsprach im Allgemeinen dem in Woche 24 beobachteten Sicherheitsprofil in den Studien TREET

Teile A und B und dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in EoE KIDS Teil A.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine besondere Behandlung bei einer Überdosierung mit Dupilumab. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwachtwerden und sofern diese auftreten, ist eine entsprechende symptomatische Behandlung umgehendeinzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl.

Corticosteroide, ATC-Code: D11AH05.

Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von

Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Den IL-4-Signalweg hemmt Dupilumab über den

Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und sowohl den IL-4- als auch den IL-13-Signalweg über den

Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 und IL-13 sind wichtige Treiber von humanen

Erkrankungen, denen eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, wie atopische Dermatitis, Asthma undeosinophile Ösophagitis. Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab bei diesen

Patienten kommt es zu einer Verringerung vieler Mediatoren der Typ-2-Inflammation.

In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkungder Konzentration von Typ-2-Immunitätsbiomarkern wie TARC/CCL17 (thymus- undaktivierungsreguliertes Chemokin), des Gesamt-IgE im Serum sowie des allergenspezifischen IgE im

Serum gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) assoziiert. Eine Abnahme der Laktatdehydrogenase(LDH), ein mit der Krankheitsaktivität und dem Schweregrad der atopischen Dermatitis assoziierter

Biomarker, wurde bei der Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit Dupilumab beobachtet.

Bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im

Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-

Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE,allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von

Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und300 mg Q2W vergleichbar. Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma kam es unter der Behandlung mit

Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studienuntersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Gesamt-IgE,allergenspezifischem IgE und TARC im Blutkreislauf. Diese Marker waren nach 2-wöchiger

Behandlung fast maximal supprimiert, mit Ausnahme von IgE, das eine langsamere Abnahme zeigte.

Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis

Jugendliche mit atopischer Dermatitis (12 bis 17 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einermultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) an 251jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis(AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment)bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥ 16gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und einer betroffenen

Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) von mindestens ≥ 10 %. Patienten, die für die Studiegeeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische

Medikation angesprochen.

Die Patienten erhielten Dupilumab als subkutane (s. c.) Injektion mit1) einer Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder einer

Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg

Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥ 60 kg oder2) einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder3) ein entsprechendes Placebo.

Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die

Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-

Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der

Patienten waren weiblich, 62,5 % Weiße, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginnhatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen

Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der

Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zu Baseline betrug dermittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS (Numerical Rating

Scale) 7,6, der mittlere POEM-(Patient Oriented Eczema Measure-)Wert 21,0 und der mittlere

CDLQI-(Children Dermatology Life Quality Index-)Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patientenmindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthmaund 60,8 % Nahrungsmittelallergien.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fasterscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75(EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sindin Tabelle 7 angegeben.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie füratopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

AD-1526 (FAS)a

Placebo Dupilumab200 mg (< 60 kg) und300 mg (≥ 60 kg)

Q2W

Randomisierte Patienten 85a 82a

IGA 0 oder 1b, % Responderc 2,4 % 24,4 %d

EASI-50, % Responderc 12,9 % 61,0 %d

EASI-75, % Responderc 8,2 % 41,5 %d

EASI-90, % Responderc 2,4 % 23,2 %d

EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber -23,6 % -65,9 %d

Baseline (+/-SE) (5,49) (3,99)

Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung in % -19,0 % -47,9 %dgegenüber Baseline (+/-SE) (4,09) (3,43)

Pruritus NRS (≥ 4 Punkte Verbesserung), 4,8 % 36,6 %d% Responderc

CDLQI, mittlere LS-Veränderung gegenüber -5,1 -8,5d

Baseline (+/-SE) (0,62) (0,50)

CDLQI (≥ 6 Punkte Verbesserung), 19,7 % 60,6 %e% Responder

POEM, mittlere LS-Veränderung gegenüber -3,8 -10,1d

Baseline (+/-SE) (0,96) (0,76)

POEM (≥ 6 Punkte Verbesserung),% Responder 9,5 % 63,4 %ea Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“)mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Respondereingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).d p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)e nominaler p-Wert < 0,0001

Ein größerer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-

Therapie (topische Corticosteroide, systemische Corticosteroide oder systemische nichtsteroidale

Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Grupperandomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserungum ≥ 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraumsstieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an.

Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserungder subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungender AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und

CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD,die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einerunverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studieweisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt.

Kinder (6 bis 11 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einermultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1652) mit367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht. Schwere AD wurde dabei definiert als ein Wertvon 4 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 21 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einerbetroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 15 %. Geeignete Patienten, die in diese Studieeingeschlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen.

Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Ausgangsgewicht (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q2W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von < 30 kgerhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 100 mg alle zwei Wochen (Q2W) von

Woche 2 bis Woche 14; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 30 kg erhielten eine

Anfangsdosis von 400 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Woche 2 bis

Woche 14. Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS erhielten, unabhängig vom

Gewicht, eine Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) von

Woche 4 bis Woche 12.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 8,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 29,8 kg, 50,1 % der

Patienten waren weiblich, 69,2 % Weiße, 16,9 % Schwarze und 7,6 % Asiaten. Zu Studienbeginnbetrug die mittlere BSA-Beteiligung 57,6 % und 16,9 % hatten in der Vergangenheit systemischenichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert 37,9, derwöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,8 auf einer Skala von 0 bis 10, dermittlere SCORAD-Wert 73,6, der mittlere POEM-Wert 20,9 und der mittlere CDLQI 15,1. Insgesamtlag bei 91,7 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 64,4 % hatten

Nahrungsmittelallergien, 62,7 % andere Allergien, 60,2 % allergische Rhinitis und 46,7 % Asthma.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fasterscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75(EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Tabelle 8 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen

Dosierungsschemata.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1652 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu

TCS in Woche 16 (FAS)a

Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo300 mg Q4Wd +TCS 200 mg Q2We + TCS+ TCS + TCS(n = 122) (n = 123) (n = 59) (n = 62)≥ 15 kg ≥ 15 kg ≥ 30 kg ≥ 30 kg

IGA 0 oder 1b, % Responderc 32,8 %f 11,4 % 39,0 %h 9,7 %

EASI-50, % Responderc 91,0 %f 43,1 % 86,4 %g 43,5 %

EASI-75, % Responderc 69,7 %f 26,8 % 74,6 %g 25,8 %

EASI-90, % Responderc 41,8 %f 7,3 % 35,6 %h 8,1 %

EASI, mittlere LS-Veränderung -82,1 %f -48,6 % -80,4 %g -48,3 %in % gegenüber Baseline (+/-SE) (2,37) (2,46) (3,61) (3,63)

Pruritus NRS, mittlere LS--54,6 %f -25,9 % -58,2 %g -25,0 %

Veränderung in % gegenüber(2,89) (2,90) (4,01) (3,95)

Baseline (+/-SE)

Pruritus NRS (≥ 4 Punkte50,8 %f 12,3 % 61,4 %g 12,9 %

Verbesserung), % Responderc

CDLQI, mittlere LS-Veränderung -10,6f -6,4 -9,8g -5,6gegenüber Baseline (+/-SE) (0,47) (0,51) (0,63) (0,66)

CDLQI (≥ 6 Punkte77,3 %g 38,8 % 80,8 %g 35,8 %

Verbesserung), % Responder

POEM, mittlere LS-Veränderung -13,6f -5,3 -13,6g -4,7gegenüber Baseline (+/-SE) (0,65) (0,69) (0,90) (0,91)

POEM (≥ 6 Punkte g

Verbesserung), % Responder 81,7 % 32,0 % 79,3 %g 31,1 %a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“).c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Respondereingestuft.d Patienten erhielten an Tag 1 600 mg Dupilumab (siehe Abschnitt 5.2).e Patienten erhielten an Tag 1 400 mg Dupilumab (Ausgangsgewicht ≥ 30 kg).f p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)g nominaler p-Wert < 0,0001h nominaler p-Wert = 0,0002

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilumab + TCSrandomisiert waren, eine Verbesserung des Peak Pruritus NRS (definiert als Verbesserung ≥ 4 Punktein Woche 4).

Im Vergleich zu Placebo wurde in den Dupilumab-Gruppen in Woche 16 eine signifikante

Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die

Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den

POEM- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit

Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unverblindeten Verlängerungsstudie(AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Einige Patienten, die mit Dupilumab300 mg Q4W + TCS behandelt wurden, zeigten bei Erhöhung der Dosis auf 200 mg Q2W + TCS einezusätzliche klinische Verbesserung. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in den Studien AD-1526 und AD-1652beobachtet wurde.

Kinder (6 Monate bis 5 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einermultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1539) mit162 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD (ITT-

Population), definiert als ein Wert von ≥ 3 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI(Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 10 %,untersucht. Von diesen 162 Patienten hatten 125 Patienten eine schwere AD, definiert durch einen

Wert von 4 gemäß IGA. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvorauf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen. Die Rekrutierung erfolgte stratifiziertnach Ausgangsgewicht (≥ 5 kg bis < 15 kg und ≥ 15 kg bis < 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 5 kgbis < 15 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle vier Wochenvon Woche 4 bis Woche 12; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 15 kg bis < 30 kg erhielteneine Anfangsdosis von 300 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis

Woche 12. Die Patienten konnten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.

Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In der Studie AD-1539 betrug das mittlere Alter 3,8 Jahre, das mediane Körpergewicht 16,5 kg,38,9 % der Patienten waren weiblich, 68,5 % Weiße, 18,5 % Schwarze und 6,2 % Asiaten. Zu

Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 58,4 % und 15,5 % hatten in der Vergangenheitsystemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere

EASI-Wert 34,1 und der wöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,6 auf einer

Skala von 0 bis 10. Insgesamt lag bei 81,4 % der Patienten mindestens eine allergische

Begleiterkrankung vor; 68,3 % hatten Nahrungsmittelallergien, 52,8 % andere Allergien, 44,1 %allergische Rhinitis und 25,5 % Asthma.

Diese Baseline-Charakteristika waren zwischen den Patientengruppen mit mittelschwerer bis schwerer

AD und schwerer AD vergleichbar.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fasterscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75(EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Der primäre Endpunktwar der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“) in

Woche 16.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie AD-1539 sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1539 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu

TCS in Woche 16 (FAS)a

Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo200 mg (5 bis < 15 kg) +TCS 200 mg (5 bis < 15 kg) + TCSoder (ITT- oder (Population300 mg (15 bis < 30 kg) Population) 300 mg (15 bis < 30 kg) mit

Q4Wd + TCS (n = 79) Q4Wd + TCS schwerer(ITT-Population) (Population mit AD)(n = 83)a schwerer AD) (n = 62)(n = 63)

IGA 0 oder 1b,c 27,7 %e 3,9 % 14,3 %f 1,7 %

EASI-50, % Responderc 68,7 %e 20,2 % 60,3 %g 19,2 %

EASI-75c 53,0 %e 10,7 % 46,0 %g 7,2 %

EASI-90c 25,3 %e 2,8 % 15,9 %h 0 %

EASI, mittlere LS--70,0 %e -19,6 % -55,4 %g -10,3 %

Veränderung in % (4,85) (5,13) (5,01) (5,16)gegenüber Baseline (+/-SE)

Schlimmstes Kratzen/

Juckreiz NRS, mittlere LS- -49,4 %e -2,2 % -41,8 %g 0,5 %

Veränderung in % (5,03) (5,22) (5,35) (5,40)gegenüber Baseline (+/-SE)

Schlimmstes Kratzen/

Juckreiz NRS (≥ 4 Punkte 48,1 %e 8,9 % 42,3 %i 8,8 %

Verbesserung)

Schlafqualität des Patienten

NRS, mittlere LS- 2,0e 0,3 1,7g 0,2

Veränderung in % (0,25) (0,26) (0,25) (0,25)gegenüber Baseline (+/-SE)*

Hautschmerz des Patienten

NRS, mittlere LS- -3,9e -0,6 -3,4g -0,3

Veränderung gegenüber (0,30) (0,30) (0,29) (0,29)

Baseline (+/-SE)*

POEM, mittlere LS--12,9e -3,8 -10,6g -2,5

Veränderung gegenüber(0,89) (0,92) (0,93) (0,95)

Baseline (+/-SE)*a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 ('erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“).c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten (62 % und 19 % im Placebo- bzw. Dupilumab-Arm) oder beidenen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.d Patienten erhielten an Tag 1 200 mg (5 bis < 15 kg) oder 300 mg (15 bis < 30 kg) Dupilumab.e p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,05, g nominaler p-Wert < 0,0001, h nominaler p-Wert < 0,005,i nominaler p-Wert < 0,001

* von Betreuungsperson berichteter Endpunkt

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein signifikant größerer Anteil an Patienten, die auf

Dupilumab + TCS randomisiert waren, eine schnelle Verbesserung (definiert als Verbesserung≥ 4 Punkte bereits in Woche 3, nominaler p-Wert < 0,005) auf der NRS für schlimmstes

Kratzen/Juckreiz (Worst Scratch/Itch Numerical Rating Scale) und der Anteil an Patienten, die eine

Verbesserung auf dieser NRS erreichten, nahm während des Behandlungszeitraums zu.

In dieser Studie verbesserte Dupilumab signifikant die mittels CDLQI (Fragebogen zur Lebensqualität,

Children’s Dermatology Life Quality Index) (bei 85 Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren) und IDQOL(Fragebogen zur Lebensqualität, Infants’ Dermatitis Quality of Life Index) (bei 77 Patienten im Altervon 6 Monaten bis 3 Jahren) erhobene gesundheitsbezogene Lebensqualität. In der ITT-Populationwurden bei CDLQI und IDQOL größere mittlere LS-Veränderungen in Woche 16 gegenüber den

Ausgangswerten in der Gruppe mit Dupilumab + TCS (-10,0 bzw. -10,9) als in der Gruppe mit

Placebo + TCS (-2,5 bzw. -2,0) beobachtet (p-Wert < 0,0001). Vergleichbare Verbesserungen sowohlbei CDLQI als auch bei IDQOL wurden in der Patientengruppe mit schwerer AD beobachtet.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit

Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Das Sicherheitsprofil von Dupilumabbis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in der

Studie AD-1539 beobachtet wurde.

Atopische Hand- und Fußdermatitis (Erwachsene und Jugendliche)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden in einer 16-wöchigen, multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (AD-1924) mit133 erwachsenen und jugendlichen Patienten, im Alter von 12 bis 17 Jahren, mit mittelschwerer bisschwerer atopischer Hand- und Fußdermatitis, definiert durch einen IGA-Wert (Hand und Fuß) ≥ 3(Skala von 0 bis 4) und einen Wert für Hand und Fuß auf der Peak Pruritus NRS (Numerical Rating

Scale) mit einer maximalen Juckreizintensität ≥ 4 (Skala von 0 bis 10), untersucht. Geeignete

Patienten hatten zuvor auf die Behandlung ihrer Hand- und Fußdermatitis nur unzureichend mittopischer AD-Medikation angesprochen oder diese nicht vertragen.

In der Studie AD-1924 waren 38 % der Patienten männlich, 80 % waren weiß, 72 % der Patientenhatten einen Baseline-IGA-Wert (Hand und Fuß) von 3 (mittelschwere atopische Hand- und

Fußdermatitis) und 28 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Wert (Hand und Fuß) von 4(schwere atopische Hand- und Fußdermatitis). Der wöchentliche Durchschnittswert für Hand und Fußbetrug bei Baseline 7,1 auf der Peak Pruritus NRS.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert für Hand und Fuß von 0(erscheinungsfrei) oder 1 (fast erscheinungsfrei) in Woche 16. Der sekundäre Hauptendpunkt war die

Reduktion des Juckreizes, erhoben anhand der Peak Pruritus NRS für Hand und Fuß (≥ 4 Punkte

Verbesserung). Weitere von Patienten berichtete Endpunkte umfassten die Erhebung des Hand- und

Fuß-Hautschmerzes mittels NRS (0-10), der Schlafqualität mittels NRS (0-10), der Lebensqualitätmittels QoLHEQ (Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, 0-117) sowie der

Arbeitsproduktivität und -beeinträchtigung mittels WPAI (Work Productivity and Activity Impairment

Questionnaire, 0-100 %).

Der Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert (Hand und Fuß) von 0 bis 1 in Woche 16 betrug 40,3 %für Dupilumab und 16,7 % für Placebo (Behandlungsunterschied 23,6; 95-%-KI: 8,84, 38,42). Der

Anteil an Patienten mit einer Verbesserung (Reduktion) des wöchentlichen Durchschnittswerts für

Hand und Fuß auf der Peak Pruritus NRS ≥ 4 in Woche 16 betrug 52,2 % für Dupilumab und 13,6 %für Placebo (Behandlungsunterschied 38,6; 95-%-KI: 24,06, 53,15).

Die mittels NRS erhobenen Werte für Hand- und Fuß-Hautschmerz sowie für Schlafqualität ebensowie die mittels QoLHEQ erhobenen Werte für Lebensqualität und mittels WPAI zur allgemeinen

Arbeitsbeeinträchtigung und Beeinträchtigung von Routinetätigkeiten zeigten von Baseline bis

Woche 16 in der Dupilumab-Gruppe größere Verbesserungen im Vergleich zur Placebo-Gruppe(mittlere LS-Veränderung von Dupilumab vs. Placebo: -4,66 vs. -1,93 [p-Wert < 0,0001], 0,88 vs.0,00 [p-Wert < 0,05], -40,28 vs. -16,18 [p-Wert < 0,0001], -38,57 % vs. -22,83 % [nominaler p-

Wert < 0,001] bzw. -36,39 % vs. -21,26 % [nominaler p-Wert < 0,001]).

Erwachsene mit atopischer Dermatitis

Für klinische Daten zu Erwachsenen mit atopischer Dermatitis siehe Fachinformation zu Dupilumab300 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Asthma

Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE)mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2 888 Patienten (ab 12 Jahren)eingeschlossen wurden. Für die Aufnahme der Patienten war kein Mindestausgangswert für

Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation (z. B. FeNO oder IgE)erforderlich. In den Behandlungsleitlinien für Asthma ist eine Typ-2-Inflammation definiert als eine

Eosinophilie mit ≥ 150 Zellen/µl und/oder FeNO-Werte ≥ 20 ppb. In den Studien DRI12544 und

QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophilen-(EOS-)Werte im Blut von≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO-Werte von ≥ 25 und ≥ 50 ppb.

Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei erwachsenen

Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives

Corticosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, beurteilt. Derprimäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) (Einsekundenkapazität, engl. Forced Expiratory

Volume in 1 Second) zwischen dem Ausgangswert (Baseline) und Woche 12. Die jährliche Rateschwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten

Behandlungszeitraums wurde ebenfalls bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die

Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der

Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blutberuhten.

Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1 902 Patienten (ab12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichenund 1 795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertesinhalatives Corticosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel zur Erhaltungstherapie anwendeten,beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten, durften an dieser

Studie teilnehmen. Die primären Endpunkte waren die jährliche Rate schwerer

Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die

Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12in der Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere

Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und in Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-

Ausgangswert im Blut sowie FeNO beruhten.

Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen

Corticosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung in den Ausgangswerten der

Typ-2-Biomarkerspiegel, die täglich orale Corticosteroide zusätzlich zur regelmäßigen Anwendunghochdosierter inhalativer Corticosteroide plus ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapiebenötigten. Während des Screeningzeitraums erfolgte eine Optimierung der OCS-Dosis. Während der

Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedochwährend der OCS-Reduktionsphase (Woche 4-20) alle 4 Wochen verringert, solange die

Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale

Verringerung der oralen Corticosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem

Vergleich der oralen Corticosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolleaufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Corticosteroide.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 3 Studien sind in nachfolgender

Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

Parameter DRI12544 QUEST VENTURE(n = 776) (n = 1 902) (n = 210)

Mittleres Alter in Jahren (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6)% Weiblich 63,1 62,9 60,5% Weiß 78,2 82,9 93,8

Dauer des Asthmas (Jahre), Mittelwert± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90)

Nie geraucht (%) 77,4 80,7 80,5

Mittlere Anzahl der Exazerbationen imvorherigen Jahr ± SD 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16)

Anwendung hochdosierter ICS (%)a 49,5 51,5 88,6

FEV1 (l) vor Verabreichung bei der

Baseline ± SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)

Mittlerer Prozentsatz des vorhergesagten

FEV1 bei der Baseline(%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18)% Reversibilität (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25)

Mittlerer ACQ-5-Score (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16)

Mittlerer AQLQ-Score (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17)

Atopische Krankheiten in der Anamnese% insgesamt 72,9 77,7 72,4(AD %, NP %, AR %) (8,0, 10,6, 61,7) (10,3, 12,7, 68,6) (7,6, 21,0, 55,7)

Mittelwert FeNO in ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38)% Patienten mit FeNO ppb 25 49,9 49,6 54,3≥ 50 21,6 20,5 25,2

Mittelwert Gesamt-IgE, I.E./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96)

Mittlere Eosinophilenzahl bei der

Baseline (± SD) in Zellen/µl 350 (430) 360 (370) 350 (310)% Patienten mit EOS 150 Zellen/µl 77,8 71,4 71,4 300 Zellen/µl 41,9 43,7 42,4

ICS = inhalatives Corticosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle(Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life

Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis;

FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS = Eosinophilenzahl im Bluta Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patientenmit mittel- und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 µg Fluticasonoder Äquivalent pro Tag.

In der Gesamtpopulation der Studien DRI12544 und QUEST kam es bei den Teilnehmern, dieentweder 200 mg oder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen erhielten, zu einem signifikanten

Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. Es gab stärkere

Verringerungen von Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkernder Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 11 und Tabelle 12).

Tabelle 11: Rate schwerer Exazerbationen in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-

Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl)

Behandlung EOS-Ausgangswert im Blut≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µl

Exazerbationen pro Jahr Prozentuale Exazerbationen pro Jahr Prozentuale

Reduktion Reduktionn Rate Raten- n Rate Raten-(95-%-KI) verhältnis (95-%-KI) verhältnis(95-%-KI) (95-%-KI)

Alle schweren Exazerbationen

DRI12544-Studie

Dupilumab 120 0,29 0,28a 72 % 65 0,30 0,29c 71 %200 mg Q2W (0,16, 0,53) (0,14, 0,55) (0,13, 0,68) (0,11, 0,76)

Dupilumab 129 0,28 0,27b 73 % 64 0,20 0,19d 81 %300 mg Q2W (0,16, 0,50) (0,14, 0,52) (0,08, 0,52) (0,07, 0,56)

Placebo 127 1,05 68 1,04(0,69, 1,60) (0,57, 1,90)

QUEST-Studie

Dupilumab 437 0,45 0,44f 56 % 264 0,37 0,34f 66 %200 mg Q2W (0,37, 0,54) (0,34, 0,58) (0,29, 0,48) (0,24, 0,48)

Placebo 232 1,01 148 1,08(0,81, 1,25) (0,85, 1,38)

Dupilumab 452 0,43 0,40e 60 % 277 0,40 0,33e 67 %300 mg Q2W (0,36, 0,53) (0,31, 0,53) (0,32, 0,51) (0,23, 0,45)

Placebo 237 1,08 142 1,24(0,88, 1,33) (0,97, 1,57)a p-Wert = 0,0003, b p-Wert = 0,0001, c p-Wert = 0,0116, d p-Wert = 0,0024, e p-Wert < 0,0001 (alle statistischsignifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen); f nominaler p-Wert < 0,0001

Tabelle 12: Rate schwerer Exazerbationen in der QUEST-Studie anhand von Subgruppen, diedurch den FeNO-Ausgangswert definiert sind

Behandlung Exazerbationen pro Jahr Prozentualen Rate Ratenverhältnis Reduktion(95-%-KI) (95-%-KI)

FeNO ≥ 25 ppb

Dupilumab 200 mg Q2W 299 0,35 (0,27, 0,45) 0,35 (0,25, 0,50)a 65 %

Placebo 162 1,00 (0,78, 1,30)

Dupilumab 300 mg Q2W 310 0,43 (0,35, 0,54) 0,39 (0,28, 0,54)a 61 %

Placebo 172 1,12 (0,88, 1,43)

FeNO ≥ 50 ppb

Dupilumab 200 mg Q2W 119 0,33 (0,22, 0,48) 0,31 (0,18, 0,52)a 69 %

Placebo 71 1,057 (0,72, 1,55)

Dupilumab 300 mg Q2W 124 0,39 (0,27, 0,558) 0,31 (0,19, 0,49)a 69 %

Placebo 75 1,27 (0,90, 1,80)a nominaler p-Wert < 0,0001

In der gepoolten Analyse von DRI12544 und QUEST war die Rate schwerer Exazerbationen, die zu

Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, unter der Behandlung mit

Dupilumab 200 mg oder 300 mg alle zwei Wochen um 25,5 % bzw. 46,9 % vermindert.

Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in

Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST beobachtet. Es gab größere Verbesserungen des FEV1bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie

Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 13 und Tabelle 14).

Signifikante Verbesserungen des FEV1 wurden bereits in Woche 2 nach der ersten Gabe von

Dupilumab für beide Dosisstärken (200 mg und 300 mg) beobachtet und hielten bis Woche 24(DRI12544) bzw. Woche 52 (QUEST) an (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatatorsgegenüber der Baseline im Zeitverlauf (Eosinophilen-Ausgangswert ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µlund FeNO ≥ 25 ppb) in der QUEST-Studie

QUEST: Eosinophilenzahl im Blut QUEST: Eosinophilenzahl im Blut QUEST: FeNO ≥ 25 ppb≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µl

Tabelle 13: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüberder Baseline in Woche 12 in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im

Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl)

Behandlung EOS-Ausgangswert im Blut≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µln Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-

Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs.gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo

Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)l (%) l (%)

DRI12544-Studie

Dupilumab 120 0,32 (18,25) 0,23a 65 0,43 (25,9) 0,26c200 mg Q2W (0,13, 0,33) (0,11, 0,40)

Dupilumab 129 0,26 (17,1) 0,18b 64 0,39 (25,8) 0,21d300 mg Q2W (0,08, 0,27) (0,06, 0,36)

Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2)

QUEST-Studie

Dupilumab 437 0,36 (23,6) 0,17f 264 0,43 (29,0) 0,21f200 mg Q2W (0,11, 0,23) (0,13, 0,29)

Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6)

Dupilumab 452 0,37 (25,3) 0,15e 277 0,47 (32,5) 0,24e300 mg Q2W (0,09, 0,21) (0,16, 0,32)

Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4)a p-Wert < 0,0001, b p-Wert = 0,0004, c p-Wert = 0,0008, d p-Wert = 0,0063, e p-Wert < 0,0001 (alle statistischsignifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen); f nominaler p-Wert < 0,0001

Tabelle 14: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüberder Baseline in Woche 12 und Woche 52 der QUEST-Studie nach Subgruppen anhand des

FeNO-Ausgangswerts

Behandlung In Woche 12 In Woche 52n Mittlere LS- Mittlerer LS- Mittlere LS- Mittlerer LS-

Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs.gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo

Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)l (%) l (%)

FeNO ≥ 25 ppb

Dupilumab 288 0,44 (29,0 %) 0,23 (0,15, 0,31)a 0,49 (31,6 %) 0,30 (0,22, 0,39)a200 mg Q2W

Placebo 157 0,21 (14,1 %) 0,18 (13,2 %)

Dupilumab 295 0,45 (29,8 %) 0,24 (0,16, 0,31)a 0,45 (30,5 %) 0,23 (0,15, 0,31)a300 mg Q2W

Placebo 167 0,21 (13,7 %) 0,22 (13,6 %)

FeNO ≥ 50 ppb

Dupilumab 114 0,53 (33,5 %) 0,30 (0,17, 0,44)a 0,59 (36,4 %) 0,38 (0,24, 0,53)a200 mg Q2W

Placebo 69 0,23 (14,9 %) 0,21 (14,6 %)

Dupilumab 113 0,59 (37,6 %) 0,39 (0,26, 0,52)a 0,55 (35,8 %) 0,30 (0,16, 0,44)a300 mg Q2W

Placebo 73 0,19 (13,0 %) 0,25 (13,6 %)a nominaler p-Wert < 0,0001

Ergebnisse zur Lebensqualität/patientenberichtete Endpunkte bei Asthma

Präspezifizierte sekundäre Endpunkte bezüglich Responderraten zu ACQ-5 (Fragebogen zur

Asthmakontrolle, Asthma Control Questionnaire-5) und AQLQ(S) (Fragebogen zur Lebensqualität bei

Asthma, Asthma Quality of Life Questionnaire (standardised)) wurden nach 24 Wochen (DRI12544und VENTURE) bzw. nach 52 Wochen (QUEST, Tabelle 15) analysiert. Die Responderrate wardefiniert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0-6 für ACQ-5und 1-7 für AQLQ(S)). Verbesserungen bezüglich ACQ-5 und AQLQ(S) wurden bereits in Woche 2beobachtet und hielten über 24 Wochen (DRI12544-Studie) bzw. 52 Wochen (QUEST-Studie) an.

Ähnliche Ergebnisse wurden in der VENTURE-Studie festgestellt.

Tabelle 15: ACQ-5- und AQLQ(S)-Responderraten in Woche 52 der QUEST-Studie

P RO* Behandlung EOS EOS FeNO≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µl ≥ 25 ppbn Responder- n Responder- n Responder-rate (%) rate (%) rate (%)

ACQ-5 Dupilumab 395 72,9 239 74,5 262 74,4200 mg Q2W

Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2

Dupilumab 408 70,1 248 71,0 277 75,8300 mg Q2W

Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2

AQLQ(S) Dupilumab 395 66,6 239 71,1 262 67,6200 mg Q2W

Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6

Dupilumab 408 62,0 248 64,5 277 65,3300 mg Q2W

Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5

* patientenberichtete Endpunkte (Patient Reported Outcome)

Studie zur Reduktion oraler Corticosteroide (VENTURE)

In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der

Anwendung oraler Corticosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Die Baseline-Charakteristikawerden in Tabelle 10 dargestellt. Alle Patienten wurden mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mitoralen Corticosteroiden behandelt. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler

Corticosteroide bei 11,75 mg in der Placebo-Gruppe und 10,75 mg in der Gruppe, die Dupilumaberhielt.

In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger

Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Corticosteroide übermindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 fürdie Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Ratenverhältnis 0,41 [95-%-KI: 0,26, 0,63]), und die

Verbesserung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, größer als unter Placebo (mittlerer LS-Unterschied für

Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95-%-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Auswirkungen auf die

Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen,unabhängig von den Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation (z. B. Eosinophile im

Blut, FeNO), ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studieebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestelltwurden.

Die Ergebnisse der VENTURE-Studie anhand von Baseline-Biomarkern werden in Tabelle 16dargestellt.

Tabelle 16: Wirkung von Dupilumab auf die Reduktion der OCS-Dosis, VENTURE(Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 Zellen/µl und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO ≥ 25 ppb)

EOS-Ausgangswert im EOS-Ausgangswert im FeNO ≥ 25 ppb

Blut ≥ 150 Zellen/µl Blut ≥ 300 Zellen/µl

Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo300 mg Q2W n = 69 300 mg Q2W n = 41 300 mg Q2W n = 57n = 81 n = 48 n = 57

Primärer Endpunkt (Woche 24)

Prozentuale Reduktion der OCS gegenüber dem Ausgangswert

Mittlere prozentuale 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93

Gesamtreduktion gegenüberdem Ausgangswert (%)

Unterschied (% [95-%-KI]) 29,39b 36,83b 34,53b(Dupilumab vs. Placebo) (15,67, 43,12) (18,94, 54,71) (19,08, 49,97)

Mediane prozentuale 100 50 100 50 100 50

Reduktion der täglichen OCS-

Dosis gegenüber dem

Ausgangswert

Prozentuale Reduktiongegenüber dem Ausgangswert100 % 54,3 33,3 60,4 31,7 52,6 28,1≥ 90 % 58,0 34,8 66,7 34,1 54,4 29,8≥ 75 % 72,8 44,9 77,1 41,5 73,7 36,8≥ 50 % 82,7 55,1 85,4 53,7 86,0 50,9> 0 % 87,7 66,7 85,4 63,4 89,5 66,7

Keine Reduktion oder jegliche 12,3 33,3 14,6 36,6 10,5 33,3

Erhöhung der OCS-Dosis oder

Studienabbruch

EOS-Ausgangswert im EOS-Ausgangswert im FeNO ≥ 25 ppb

Blut ≥ 150 Zellen/µl Blut ≥ 300 Zellen/µl

Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo300 mg Q2W n = 69 300 mg Q2W n = 41 300 mg Q2W n = 57n = 81 n = 48 n = 57

Sekundärer Endpunkt (Woche 24)a

Anteil der Patienten, die eine 77 44 84 40 79 34

Reduktion der OCS-Dosis auf< 5 mg/Tag erreichen

Odds Ratio (95-%-KI) 4,29c 8,04d 7,21b(2,04, 9,04) (2,71, 23,82) (2,69, 19,28)a Modellschätzungen mittels logistischer Regressionb nominaler p-Wert < 0,0001c nominaler p-Wert = 0,0001d nominaler p-Wert = 0,0002

Langzeit-Verlängerungsstudie (TRAVERSE)

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie(TRAVERSE) untersucht, in die 2 193 Erwachsene und 89 Jugendliche mit mittelschwerem bisschwerem Asthma, einschließlich 185 Erwachsene mit OCS-abhängigem Asthma, die anvorangegangenen klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE)teilgenommen hatten, eingeschlossen wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die erhobenen sekundären

Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studien vergleichbar und wurden biszu 96 Wochen aufrechterhalten. Bei Erwachsenen mit OCS-abhängigem Asthma zeigten sich bis zu96 Wochen eine anhaltende Verringerung der Exazerbationen und Verbesserung der Lungenfunktion,trotz Reduzierung oder Absetzen der oralen Corticosteroiddosis.

Kinderstudie (6 bis 11 Jahre, VOYAGE)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab bei Kindern wurde in einer 52-wöchigen,multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (VOYAGE) mit408 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, dieein mittel- oder hochdosiertes inhalatives Corticosteroid (ICS) und ein weiteres Arzneimittel zur

Erhaltungstherapie oder hochdosiertes ICS allein erhielten. Die Patienten erhielten randomisiert

Dupilumab (n = 273) oder ein entsprechendes Placebo (n = 135) alle 2 Wochen auf Grundlage ihres

Körpergewichts von ≤ 30 kg bzw. > 30 kg. Die Wirksamkeit wurde in Populationen mit Typ-2-

Inflammation anhand der Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl oder FeNO ≥ 20 ppb beurteilt.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums, der sekundäre Hauptendpunkt war die prozentuale

Veränderung des vorhergesagten FEV1 in Woche 12 vor Anwendung eines Bronchodilatators im

Vergleich zur Baseline. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren die mittleren Veränderungengegenüber Baseline und Responderraten zu ACQ-7-IA (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer

Administered) und PAQLQ(S)-IA (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised

Activities-Interviewer Administered).

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für VOYAGE sind in der nachfolgenden

Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie

Parameter EOS EOS≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µloder FeNO (n = 259)≥ 20 ppb(n = 350)

Mittleres Alter (Jahre) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6)% Weiblich 34,3 32,8% Weiß 88,6 87,3

Mittleres Körpergewicht (kg) 36,09 35,94

Mittlere Anzahl der Exazerbationen imvorherigen Jahr (± SD) 2,47 (2,30) 2,64 (2,58)

ICS-Dosis (%)

Mittel 55,7 54,4

Hoch 43,4 44,4

FEV1 (l) vor Verabreichung bei der Baseline(± SD) 1,49 (0,41) 1,47 (0,42)

Mittlerer Prozentsatz des vorhergesagten

FEV1 (%) (± SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78)

Mittlere % Reversibilität (± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78)

Mittlerer ACQ-7-IA-Score (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75)

Mittlerer PAQLQ(S)-IA-Score (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12)

Atopische Krankheiten in der Anamnese% insgesamt 94 96,5(AD %, AR %) (38,9, 82,6) (44,4, 85,7)

Median Gesamt-IgE, I.E./ml (± SD) 905,52 (1 140,41) 1 077,00 (1 230,83)

Mittelwert FeNO in ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11)% Patienten mit FeNO ≥ 20 ppb 58 64,1

Mittlere Eosinophilenzahl bei der Baseline(± SD) in Zellen/µl 570 (380) 710 (360)% Patienten mit EOS≥ 150 Zellen/µl 94,6 0≥ 300 Zellen/µl 74 100

ICS = inhalatives Corticosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-7-IA = Fragebogen zur Asthmakontrolleim Interview (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = Fragebogen zur

Lebensqualität im Interview für Kinder mit Asthma bei Standardaktivitäten (Paediatric Asthma Quality of Life

Questionnaire with Standardised Activities-Interviewer Administered); AD = atopische Dermatitis;

AR = allergische Rhinitis; EOS = Eosinophilenzahl im Blut; FeNO = fraktioniertes exhaliertes

Stickstoffmonoxid

In der Population mit Typ-2-Inflammation und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline oder mit FeNO ≥ 20 ppb bei der Baseline führte Dupilumab zu einersignifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Klinisch signifikante prozentuale

Verbesserungen des vorhergesagten FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in

Woche 12 beobachtet. Verbesserungen wurden ebenfalls für ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in

Woche 24 beobachtet, die bis Woche 52 anhielten. Höhere Responderraten wurden für ACQ-7-IA und

PAQLQ(S)-IA in Woche 24 im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Wirksamkeitsergebnisse der

VOYAGE-Studie sind in Tabelle 18 dargestellt.

In der Population mit Typ-2-Inflammation lag die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline beidem FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppeund 0,12 l in der Placebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,10 l(95-%-KI: 0,04, 0,16). Der Behandlungseffekt hielt während des 52-wöchigen Behandlungszeitraumsan, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,24) in

Woche 52.

In der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline lag die mittlere

LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators in

Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Placebo-Gruppe, mit einem mittleren

LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,03, 0,17). Der Behandlungseffekt hieltwährend des 52-wöchigen Behandlungszeitraums an, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber

Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,26) in Woche 52.

Bei beiden Populationen kam es zu einer schnellen Verbesserung bei den FEF 25-75 %- und

FEV1/FVC-Werten (Veränderung setzte bereits in Woche 2 ein), die während des 52-wöchigen

Behandlungszeitraums anhielt (siehe Tabelle 18).

Tabelle 18: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung des FEV1 gegenüber Baselineund Responderraten von ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in der VOYAGE-Studie

EOS ≥ 150 Zellen/µl EOS FeNO

Behandlungoder FeNO ≥ 20 ppb ≥ 300 Zellen/µl ≥ 20 ppb

Jährliche Rate schwerer Exazerbationen innerhalb von 52 Wochenn Rate Ratenverhältnis n Rate Ratenverhältnis n Rate Ratenverhältnis(95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI) (95-%-KI)

Dupilumab 236 0,305 0,407b 175 0,235 0,353b 141 0,271 0,384c100 mg Q2W (0,223, 0,416) (0,274, 0,605) (0,160, 0,345) (0,222, 0,562) (0,170, 0,432) (0,227, 0,649)(< 30 kg)/200 mg Q2W(≥ 30 kg)

Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705(0,542, 1,034) (0,467, 0,949) (0,421, 1,180)

Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 in Woche 12 gegenüber der Baselinen Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-

Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs.gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo

Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 10,53 5,21c 168 10,15 5,32d 141 11,36 6,74d100 mg Q2W (2,14, 8,27) (1,76, 8,88) (2,54, 10,93)(< 30 kg)/200 mg Q2W(≥ 30 kg)

Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62

EOS ≥ 150 Zellen/µl EOS FeNO

Behandlungoder FeNO ≥ 20 ppb ≥ 300 Zellen/µl ≥ 20 ppb

Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEF 25-75 % in Woche 12 gegenüber der Baselinen Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-

Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs.gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo

Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 16,70 11,93e 168 16,91 13,92e 141 17,96 13,97e100 mg Q2W (7,44, 16,43) (8,89, 18,95) (8,30, 19,65)(< 30 kg)/200 mg Q2W(≥ 30 kg)

Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98

Mittlere prozentuale Veränderung des FEV1/FVC-Werts in Woche 12 gegenüber der Baselinen Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS- n Mittlere LS- Mittlerer LS-

Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs. Veränderung Unterschied vs.gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo gegenüber der Placebo

Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI) Baseline (95-%-KI)

Dupilumab 229 5,67 3,73e 168 6,10 4,63e 141 6,84 4,95e100 mg Q2W (2,25, 5,21) (2,97, 6,29) (3,08, 6,81)(< 30 kg)/200 mg Q2W(≥ 30 kg)

Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89

ACQ-7-IA in Woche 24an Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo% (95-%-KI) % (95-%-KI) % (95-%-KI)

Dupilumab 236 79,2 1,82g 175 80,6 2,79f 141 80,9 2,60g100 mg Q2W (1,02, 3,24) (1,43, 5,44) (1,21, 5,59)(< 30 kg)/200 mg Q2W(≥ 30 kg)

Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1

PAQLQ(S)-IA in Woche 24an Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo n Responderrate OR vs. Placebo% (95-%-KI) % (95-%-KI) % (95-%-KI)

Dupilumab 211 73,0 1,57 158 72,8 1,84 131 75,6 2,09100 mg Q2W (0,87, 2,84) (0,92, 3,65) (0,95, 4,61)(< 30 kg)/200 mg Q2W(≥ 30 kg)

Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2a Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 (Skalenbereich: 0-6 beim

ACQ-7-IA und 1-7 beim PAQLQ(S)).b p-Wert < 0,0001, c p-Wert < 0,001, d p-Wert < 0,01 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach

Korrektur für multiples Testen)e nominaler p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,01, g nominaler p-Wert < 0,05

In der VOYAGE-Studie wurden signifikante prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV1bereits in Woche 2 beobachtet und hielten bis Woche 52 an.

Prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV1 im Zeitverlauf in der VOYAGE-Studie sind in

Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 (l) vor Anwendungeines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf in der VOYAGE-Studie(Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl oder FeNO ≥ 20 ppb, Eosinophilen-

Ausgangswert ≥ 300 Zellen/µl und FeNO-Ausgangswert ≥ 20 ppb)

Ausgangswert Eosinophilenzahl Ausgangswert Eosinophilenzahl FeNO-Ausgangswert ≥ 20 ppbim Blut ≥ 150 Zellen/µl oder im Blut ≥ 300 Zellen/µl

FeNO ≥ 20 ppb

In der VOYAGE-Studie wurde in der Population mit Typ-2-Inflammation die mittlere jährliche

Gesamtzahl der systemischen Corticosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu

Placebo um 59,3 % verringert (0,350 [95-%-KI: 0,256, 0,477] vs. 0,860 [95-%-KI: 0,616, 1,200]). Inder Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline wurde die mittlerejährliche Gesamtzahl der systemischen Corticosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im

Vergleich zu Placebo um 66,0 % verringert (0,274 [95-%-KI: 0,188, 0,399] vs. 0,806 [95-%-KI: 0,563,1,154]).

Dupilumab verbesserte den Gesamtgesundheitsstatus, gemessen anhand der EQ-VAS (European

Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale), in Woche 52 sowohl in der Population mit

Typ-2-Inflammation als auch der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl beider Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 4,73 (95-%-KI: 1,18, 8,28) bzw.3,38 (95-%-KI: -0,66, 7,43).

Dupilumab verringerte den Einfluss der Asthmaerkrankung von Kindern auf die Lebensqualität der

Betreuungspersonen, gemessen anhand des PACQLQ-(Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life

Questionnaire-)Fragebogens, in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als auchin der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline. Der mittlere

LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 0,47 (95-%-KI: 0,22, 0,72) bzw. 0,50 (95-%-KI: 0,21,0,79).

Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION)

Die als sekundärer Endpunkt erhobene Wirksamkeit von Dupilumab wurde bei 365 Kindern (6 bis11 Jahre) mit Asthma in einer Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION) untersucht. Es gab einenanhaltenden Rückgang der Rate an Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder

Besuchen in der Notaufnahme führten, sowie eine geringere Exposition gegenüber systemischenoralen Corticosteroiden. Anhaltende Verbesserungen der Lungenfunktion wurden für mehrere

Parameter beobachtet, einschließlich prozentualer Veränderung des vorhergesagten FEV1,prozentualer Veränderung des vorhergesagten FVC, des FEV1/FVC-Werts und prozentualer

Veränderung des vorhergesagten FEF 25-75 %. Des Weiteren erreichten und/oder bewahrten 75 % der

Patienten bis zum Studienende von EXCURSION eine normale Lungenfunktion mit einem

Prozentsatz des vorhergesagten FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators > 80 %. Die

Wirksamkeit wurde über eine kumulierte Behandlungsdauer von bis zu 104 Wochen (VOYAGE und

EXCURSION) aufrechterhalten.

Klinische Wirksamkeit bei eosinophiler Ösophagitis (EoE)

Kinder von 1 bis 11 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis11 Jahren mit EoE in einer zweiteiligen Studie über bis zu 52 Wochen (EoE KIDS Teil A und Teil B)untersucht. Bei allen eingeschlossenen Patienten musste zuvor eine konventionelle medikamentöse

Therapie (Protonenpumpenhemmer) versagt haben, 77,5 % waren vor Studienaufnahme mit eineranderen konventionellen medikamentösen Therapie (orale topische Corticosteroide) behandelt wordenund 53,5 % der Patienten waren unzureichend therapiert, haben orale topische Corticosteroide nichtvertragen oder diese waren kontraindiziert. Geeignete Patienten hatten trotz Behandlung mit einem

Protonenpumpeninhibitor vor oder während des Screeningzeitraums mindestens 15 intraepitheliale

Eosinophile pro hochauflösendem Gesichtsfeld (eos/hpf) und eine Vorgeschichte mit EoE-Anzeichenund -Symptomen. KIDS Teil A war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische,placebokontrollierte 16-wöchige Parallelgruppenstudie. KIDS Teil B war eine aktive

Verlängerungsstudie zur Untersuchung der Dupilumab-Behandlungsschemata über weitere36 Wochen.

In KIDS Teil A wurde Dupilumab bei auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemata gegenein entsprechendes Placebo untersucht [≥ 5 bis < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg

Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W)]. Die empfohlene Dosierung für Kinder von 1 bis11 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg (300 mg QW) wurde, basierend auf einempopulationsbezogenen pharmakokinetischen Modell, entsprechend der Exposition bei Erwachsenenund Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit EoE ausgewählt, die 300 mg wöchentlich (QW) erhaltenhatten und bei denen eine histologische und symptomatische Wirksamkeit beobachtet wurde (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2).

Insgesamt wurden 71 Patienten in Teil A eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 7 Jahre (Spannevon 1 bis 11 Jahren), das mediane Gewicht betrug 24,8 kg, 74,6 % der Patienten waren männlich,87,3 % waren weiß, 9,9 % schwarz und 1,4 % asiatisch. Insgesamt 55 Patienten aus Teil A haben an

Teil B teilgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Teil A war der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer

Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤ 6 eos/hpfin Woche 16. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Anteil der Patienten, die einenmaximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von < 15 eos/hpf erreichten sowie die

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der folgenden Parameter: maximaler ösophagealer,intraepithelialer Eosinophilen-Wert (eos/hps), absolute Veränderung des mittleren Schweregrades(Grade) EoE-typischer histologischer Merkmale gemäß EoEHSS (Eosinophilic Esophagitis Histology

Scoring System), absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes (Stage) gemäß EoEHSS, absolute

Veränderung des endoskopischen Referenzwerts bei EoE (Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS).

Die Wirkung auf die Anzeichen von EoE wurde anhand von durch Beobachter berichteten Endpunkten(Observer Reported Outcomes, ObsRO) erhoben; das Pediatric Eosinophilic Esophagitis

Sign/Symptom Questionnaire - Caregiver (PESQ-C) bewertete den Anteil der Tage mit einem odermehreren EoE-Anzeichen und der Pediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score (PEESS)bewertete die Häufigkeit und Schwere der EoE-Anzeichen.

Die Wirksamkeitsergebnisse für KIDS Teil A sind in Tabelle 19 dargestellt und nachfolgendbeschrieben.

Tabelle 19: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 16 bei Patienten von1 bis 11 Jahren mit EoE (Studie EoE KIDS Teil A)

Unterschied vs.

Dupilumaba Placebo

Placebo

N = 37 N = 34(95-%-KI)

Primärer Endpunkt

Anteil Patienten mit erreichter histologischer25 1 64,5

Remission (maximaler ösophagealer, intra-b (67,6) (2,9) (48,19, 80,85)epithelialer Eosinophilen-Wert ≤ 6 eos/hpf), n (%)

Sekundäre Endpunkte

Anteil Patienten mit maximalem ösophagealem,31 1 81intraepithelialem Eosinophilen-Wert < 15 eos/hpf,b (83,8) (2,9) (68,07, 94,10)n (%)

Prozentuale Veränderung des maximalen-86,09 20,98 -107,07ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts(11,84) (12,23) (-139,25, -74,90)(eos/hpf) gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE)c

Absolute Veränderung des mittleren Schweregrades-0,879 0,023 -0,902(Grade Score) (0-3d) des Histology Scoring System(0,05) (0,05) (-1,03, -0,77)(EoEHSS) gegenüber Baseline, LS-Mittelwert (SE)

Absolute Veränderung des mittleren Ausmaßesd -0,835 0,048 -0,883(Stage Score) (0-3 ) des EoEHSS gegenüber(0,05) (0,05) (-1,01, -0,76)

Baseline, LS-Mittelwert (SE)

Absolute Veränderung des EoE Endoscopic-3,5 0,3 -3,8

Reference Score (EoE EREFS) (0-18e) gegenüber(0,42) (0,45) (-4,94, -2,63)

Baseline, LS-Mittelwert (SE)

SE = Standard Error [Standardfehler]a Dupixent wurde in nach dem Körpergewicht abgestuften Dosierungen untersucht: ≥ 5 bis < 15 kg (100 mg

Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W).b Für die histologische Remission wurde die prozentuale Differenz mittels der Mantel-Haenszel-Methodeberechnet, adjustiert nach der Gewichtsgruppe zu Baseline (≥ 5 bis < 15 kg, ≥ 15 bis < 30 kg und ≥ 30 bis< 60 kg).

c Der Unterschied in der absoluten oder prozentualen Veränderung wurde berechnet anhand eines ANCOVA-

Modells mit der Veränderung gegenüber Baseline als Kovariate und der Behandlung sowie der Strata

Gewichtsgruppe zu Baseline (≥ 5 bis < 15 kg, ≥ 15 bis < 30 kg und ≥ 30 bis < 60 kg) als fixe Faktoren.

d EoEHSS-Scores reichen von 0 bis 3; höhere Scores weisen auf größere Schwere und größeres Ausmaß vonhistologischen Anomalien hin.

e EoE-EREFS-Gesamtscores reichen von 0 bis 18; höhere Scores weisen auf schwerwiegendere endoskopische

Befunde hinsichtlich Entzündungs- und Umbauvorgängen hin.

In der Studie EoE KIDS Teil A erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der auf

Dupilumab randomisierten Patienten eine histologische Remission (maximaler ösophagealer,intraepithelialer Eosinophilen-Wert ≤ 6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit histologischer

Remission, der nach 16 Wochen Behandlung in Teil A beobachtet wurde, blieb in Teil B über52 Wochen erhalten.

Eine numerische Verbesserung des Anteils der Tage mit einem oder mehreren EoE-Anzeichen(PESQ-C) wurde nach 16-wöchiger Behandlung mit Dupilumab in Teil A beobachtet und blieb in

Teil B über 52 Wochen hinweg erhalten.

Eine nominal signifikante Verbesserung der Häufigkeit und Schwere der EoE-Anzeichen (PEESS,

Caregiver Version) wurde nach 16-wöchiger Behandlung in Teil A beobachtet. In Teil B wurde

PEESS (Caregiver Version) nicht gemessen.

Erwachsene und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit eosinophiler Ösophagitis

Für klinische Daten zu Erwachsenen und Jugendlichen mit eosinophiler Ösophagitis siehe

Fachinformation zu Dupilumab 300 mg.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab wurden bei Patienten ab einem Alter von 6 Monatenmit atopischer Dermatitis nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilumab in dieser Altersgruppe stütztsich auf Studie AD-1526, an der 251 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bisschwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, Studie AD-1652, an der 367 Kinder im Alter von 6 bis11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, und Studie AD-1539, an der 162 Kinder im

Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen(davon 125 Kinder mit schwerer atopischer Dermatitis). Daten zur Langzeitbehandlung wurden in

Studie AD-1434 erhoben, in die 823 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahreneingeschlossen wurden, darunter 275 Jugendliche, 368 Kinder von 6 bis 11 Jahre und 180 Kinder von6 Monaten bis 5 Jahre. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre, 6 bis11 Jahre, Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) und Erwachsenen mit atopischer Dermatitis waren im

Wesentlichen konsistent (siehe Abschnitt 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mitatopischer Dermatitis unter 6 Monaten sind nicht erwiesen.

Asthma

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthmawurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg(n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entsprechendes Placebo für entweder 200 mg [n = 34]oder 300 mg [n = 34]). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und

Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide

Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1(mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Fürdie Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen beiden Patienten mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei

Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Insgesamt 89 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthmawurden in die unverblindete Langzeitstudie (TRAVERSE) eingeschlossen. Die in dieser Studieerhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studienvergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhalten.

Insgesamt 408 Kinder von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die

VOYAGE-Studie eingeschlossen, in der Dosierungen von 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 200 mgalle 2 Wochen (Q2W) untersucht wurden. Die Wirksamkeit von Dupilumab 300 mg alle 4 Wochen(Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre wurde anhand der VOYAGE-Daten zur Wirksamkeit von100 mg und 200 mg Q2W sowie der Daten von 200 mg und 300 mg Q2W bei Erwachsenen und

Jugendlichen (QUEST) extrapoliert. Vollendeten Patienten die Behandlungsphase der VOYAGE-

Studie, konnten sie an der unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) teilnehmen. In dieser

Studie erhielten 18 Patienten (≥ 15 kg bis < 30 kg) von 365 Patienten 300 mg Q4W, wobei dasbeobachtete Sicherheitsprofil mit dem der VOYAGE-Studie vergleichbar war. Die Sicherheit und

Wirksamkeit bei Kindern < 6 Jahre mit Asthma wurden nicht untersucht.

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von EoE wurden bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilumab in dieser

Population stützt sich auf adäquate und gut kontrollierte Studien sowie zusätzliche pharmakokinetische

Daten. Insgesamt 72 Jugendliche von 12 bis 17 Jahren erhielten über 24 Wochen Dupilumab 300 mgwöchentlich oder Placebo (Studien TREET Teile A und B). Von diesen Patienten wurden in den

Teilen A und B 37 mit Dupilumab behandelt, 34 haben die Behandlung mit 300 mg wöchentlich fürweitere 28 Wochen fortgesetzt (TREET Teil C). Insgesamt 71 Kinder im Alter von 1 bis 11 Jahrenerhielten über 16 Wochen Dupilumab 100 mg alle 2 Wochen (Q2W), 200 mg Q2W, 300 mg Q2Woder Placebo (Studie EoE KIDS Teil A). Alle in EoE KIDS Teil A mit Dupilumab behandelten37 Patienten haben die Behandlung mit dem entsprechenden Dupilumab-Dosierungsschema fürweitere 36 Wochen fortgesetzt (EoE KIDS Teil B). Die Anwendung von Dupilumab 300 mgwöchentlich bei EoE-Patienten von 1 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg stützt sich auchauf eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofilbei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern war vergleichbar (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab bei Asthma eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen). Die Verpflichtungen im Zusammenhang mit dem pädiatrischen Prüfkonzept füratopische Dermatitis und eosinophile Ösophagitis wurden erfüllt.

Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma undeosinophiler Ösophagitis vergleichbar.

Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Dupilumab-Einzeldosis von 75-600 mg bei Erwachsenenbetrug die mediane Dauer bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3-7 Tage. Basierend auf einerpopulationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) ist die absolute Bioverfügbarkeitvon Dupilumab bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma vergleichbar und liegt nach einers. c. Dosis im Bereich von 61 % bis 64 %.

Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg und einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochenwurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht. In den klinischen Studien reichtenbei Erwachsenen, denen alle zwei Wochen eine Dosis von 300 mg bzw. 200 mg verabreicht wurde, diemittleren (± SD) minimalen Serumkonzentrationen im Steady State von 69,2 ± 36,9 µg/ml bis 80,2 ±35,3 µg/ml bzw. von 29,2 ± 18,7 bis 36,5 ± 22,2 µg/ml.

Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumabauf etwa 4,6 l geschätzt. Dies weist darauf hin, dass die Verteilung von Dupilumab primär über das

Gefäßsystem erfolgt.

Es wurden keine spezifischen Metabolismusstudien durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Eswird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Die Elimination von Dupilumab wird über parallele lineare und nichtlineare Wege vermittelt. Beihöheren Konzentrationen erfolgt die Elimination primär über eine nicht sättigbare Proteolyse, währendbei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4Rα-Eliminationüberwiegt.

Gemäß den Schätzungen der populationsbezogenen PK-Analyse betrug die mittlere Dauer der

Abnahme bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis von 300 mg QW,300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q4W Dupilumab bei Erwachsenen und

Jugendlichen zwischen 9 und 13 Wochen sowie bei Kindern von 6 bis 11 Jahre und Kindern unter6 Jahren ungefähr 1,5-mal bzw. 2,5-mal länger.

Linearität/Nichtlinearität

Es wurde gezeigt, dass sich die Dupilumab-Exposition, die mittels der AUC (Area Under theconcentration-time Curve [Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve]) gemessen wurde, nach s. c.

Einzeldosen von 75-600 mg aufgrund der nichtlinearen Clearance mit steigender Dosisüberproportional erhöht.

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungendes Geschlechts auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Von den 1 539 Patienten mit einer atopischen Dermatitis, einschließlich Patienten mit einer atopischen

Hand- und Fußdermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder inplacebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 71 Patienten mindestens 65 Jahrealt. Obwohl keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren undjüngeren erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet wurden, ist die Anzahl der

Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das

Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten unterscheidet.

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungendes Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese

Analyse nur 61 Patienten ab 65 Jahren.

Von den 1 977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser

Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungender ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante hepatische

Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt.

Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante renale

Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt. Die populationsbezogene

PK-Analyse ergab keinen Fall von leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung, die einen klinischbedeutenden Einfluss auf die systemische Exposition von Dupilumab aufwies. Es liegen nur sehrbegrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.

Die minimalen Konzentrationen von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren

Körpergewicht niedriger. Dabei wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Wirksamkeit von

Dupilumab festgestellt.

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen

Einfluss auf die Clearance von Dupilumab bei Erwachsenen und Kindern von 6 bis 17 Jahre. Bei

Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre erhöhte sich die Clearance mit zunehmendem Alter, was aber imempfohlenen Dosierungsschema Berücksichtigung findet.

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Monaten) oder einem Körpergewicht < 5 kgmit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg(< 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration(± SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis, die in der Studie AD-1652 alle vier Wochen(Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD)76,3 ± 37,2 µg/ml. In Woche 16 betrug in der Studie AD-1434 bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, diezunächst alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten und deren Dosis auf alle zwei Wochen(Q2W) 200 mg (≥ 15 bis < 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhöht wurde, die mittlere Steady-State-

Minimalkonzentration (± SD) 108 ± 53,8 µg/ml. Basierend auf PK-Simulationen führt bei Kindern von6 bis 11 Jahre, die 300 mg alle vier Wochen (Q4W) erhalten, eine Anfangsdosis von jeweils 300 mgan Tag 1 und Tag 15 zu einer vergleichbaren Steady-State-Exposition wie bei einmaliger Gabe einer

Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1.

Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle vier Wochen (Q4W) 300 mg(≥ 15 bis < 30 kg) oder 200 mg (≥ 5 bis < 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-

Minimalkonzentration (± SD) 110 ± 42,8 µg/ml bzw. 109 ± 50,8 µg/ml.

Asthma

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Jahren) mit Asthma wurde nicht untersucht.

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studieeingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (± SD) von Dupilumab betrugen107 ± 51,6 µg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 µg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg oder 200 mg allezwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten keinaltersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.

In der VOYAGE-Studie wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei 270 Patienten mitmittelschwerem bis schwerem Asthma nach der subkutanen Anwendung von entweder 100 mg alle2 Wochen (Q2W) (91 Kinder mit einem Gewicht von < 30 kg) bzw. 200 mg Q2W (179 Kinder miteinem Gewicht von ≥ 30 kg) untersucht. Das Verteilungsvolumen von Dupilumab von ungefähr 3,7 lwurde anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse geschätzt. Steady-State-Konzentrationenwurden in Woche 12 erreicht. Die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) betrug58,4 ± 28,0 µg/ml bzw. 85,1 ± 44,9 µg/ml. Die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kgbis < 30 kg und ≥ 30 kg bis < 60 kg führte zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen,die vergleichbar waren mit den beobachteten Minimalkonzentrationen bei 200 mg Q2W (≥ 30 kg)bzw. 100 mg Q2W (< 30 kg). Darüber hinaus führte die Simulation einer subkutan verabreichten

Dosis von 300 mg Q4W bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg bis< 60 kg zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit denen,die sich bei Erwachsenen und Jugendlichen als wirksam erwiesen haben. Nach der letzten Dosis im

Steady State betrug die mediane Zeit bis zum Absinken der Konzentrationen von Dupilumab unter dieuntere Nachweisgrenze, geschätzt anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse, 14 bis 18 Wochenbei 100 mg Q2W, 200 mg Q2W oder 300 mg Q4W.

Eosinophile Ösophagitis

In einer klinischen Studie (EoE KIDS Teil A) wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei36 Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE untersucht, die Dupilumab erhielten [≥ 5 bis < 15 kg(100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W)]. Die mittlere(± SD) minimale Serumkonzentration von Dupilumab im Steady State betrug 163 ± 60,8 µg/ml.

Für Kinder von 1 bis 11 Jahren wurden Simulationen mit einem populationsbezogenenpharmakokinetischen Modell durchgeführt, um die minimalen Serumkonzentrationen von Dupilumabim Steady State wie folgt vorherzusagen: ≥15 bis < 30 kg bei Gabe von 200 mg Q2W(170 ± 78 µg/ml); ≥ 30 bis < 40 kg bei Gabe von 300 mg Q2W (158 ± 63 µg/ml); ≥ 40 kg bei Gabevon 300 mg QW (276 ± 99 µg/ml). Die minimalen Serumkonzentrationen im Steady State wurde auchfür Erwachsene und Jugendliche von 12 bis 17 Jahren und Patienten mit ≥30 bis < 40 kg

Körpergewicht bei Gabe von 300 mg Q2W simuliert (159 ± 61 µg/ml).

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich der

Endpunkte hinsichtlich der Sicherheitspharmakologie) und Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätlassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht bewertet, es wird jedoch keine Veränderungder DNA oder Chromosomen durch monoklonale Antikörper erwartet.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung dervorliegenden Nachweise der IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit

Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Karzinogenitätspotenzial von

Dupilumab.

Während der Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde einaffenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die den IL-4Rα saturieren,wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.

Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertierenoder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt.

Fertilitätsstudien, die bei männlichen und weiblichen Mäusen unter Verwendung eines

Surrogat-Antikörpers gegen IL-4Rα durchgeführt wurden, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität(siehe Abschnitt 4.6).

Argininhydrochlorid

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Natriumacetat-Trihydrat

Essigsäure 99 % (E 260)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Wenn erforderlich, kann die Fertigspritze bzw. der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen undbis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden.

Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem

Umkarton zu vermerken. Die Packung muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage außerhalbdes Kühlschranks aufbewahrt wurde oder das Verfalldatum überschritten ist.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1,14 ml Lösung in einer silikonisierten Fertigspritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas mitautomatischem Sicherheitssystem und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen,aufgesetzten Edelstahlkanüle.

Packungsgröße:

- 1 Fertigspritze

- 2 Fertigspritzen

- Bündelpackung mit 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 2 Spritzen)

Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen1,14 ml Lösung in einer silikonisierten Spritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas, in einem Fertigpenund mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle.

Der Fertigpen ist entweder mit einer runden Schutzkappe und einem ovalen, von einem Pfeilumrandeten Sichtfenster erhältlich oder mit einer geriffelten, quadratischen Schutzkappe und einemovalen Sichtfenster ohne Pfeil.

Packungsgröße:

- 1 Fertigpen

- 2 Fertigpens

- 6 Fertigpens

- Bündelpackung mit 6 Fertigpens (2 Packungen mit je 3 Pens)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung von Dupixent in einer Fertigspritze oder einem Fertigpenbefindet sich am Ende der Packungsbeilage.

Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis blassgelb sein. Wenn die Lösung trüb oderverfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, sollte sie nicht verwendet werden.

Nach der Entnahme der 200-mg-Fertigspritze oder des -Fertigpens aus dem Kühlschrank ist Dupixenterst nach 30 Minuten zu injizieren, wenn es Raumtemperatur (bis zu 25 °C) angenommen hat.

Die Fertigspritze oder den Fertigpen weder Hitze noch direktem Sonnenlicht aussetzen und nichtschütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zuentsorgen. Nach Gebrauch ist die Fertigspritze bzw. der Fertigpen in ein durchstichsicheres Behältniszu geben und entsprechend den nationalen Bestimmungen zu entsorgen. Das Behältnis nicht recyceln.

Sanofi Winthrop Industrie82 avenue Raspail94250 Gentilly

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.