DUORESP SPIROMAX 160mcg / 4.5mcg inhalationspulver merkblatt medikamente

DuoResp Spiromax 160 Mikrogramm/4,5 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

Jede abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) enthält 160 Mikrogramm Budesonidund 4,5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.).

Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 200 Mikrogramm Budesonid und 6 Mikrogramm

Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.).

Jede Dosis enthält ungefähr 5 Milligramm Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Inhalation.

Weißes Pulver.

Asthma

DuoResp Spiromax ist angezeigt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) für dieregelmäßige Behandlung von Asthma, wenn die Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids undeines lang wirksamen β2-Adrenozeptor-Agonisten in Kombination angezeigt ist:

- bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurz wirksamen β2-Adrenozeptor-

Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sindoder

- bei Patienten, die bereits mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen β2-Adrenozeptor-

Agonisten in Kombination ausreichend eingestellt sind.

COPD

DuoResp Spiromax ist angezeigt bei Erwachsenen ab 18 Jahren für die symptomatische Behandlungvon Patienten mit COPD mit einer forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) < 70 % des vorhergesagten

Normwertes (nach Bronchodilatation) und wiederholten Exazerbationen in der Vorgeschichte, dietrotz einer regelmäßigen Therapie mit lang wirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptomeaufweisen.

Asthma

DuoResp Spiromax ist nicht für die initiale Behandlung von Asthma bestimmt.

DuoResp Spiromax ist keine angemessene Behandlung bei erwachsenen oder jugendlichen Patienten,die nur an leichtem Asthma leiden.

Die Dosierung von DuoResp Spiromax erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der

Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Behandlung mit

Kombinationsarzneimitteln beachtet werden, sondern auch bei Anpassungen der Erhaltungsdosis.

Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur

Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen eines β2-Adrenozeptor-Agonisten und/oder eines

Kortikosteroids in separaten Inhalatoren verordnet werden.

Wenn die Asthma-Symptome unter Kontrolle gebracht wurden, kann versucht werden, die Dosis von

DuoResp Spiromax graduell zu verringern. Patienten sollten in regelmäßigen Abständen erneutärztlich untersucht werden, damit die Dosis von DuoResp Spiromax optimal bleibt. Die Dosis mussauf die niedrigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreichtwird.

Sollte es erforderlich sein, bis zu einer geringeren Dosisstärke zu titrieren, als es mit

DuoResp Spiromax möglich ist, ist der Wechsel zu einem alternativen Kombinationspräparat mit

Budesonid und Formoterolfumarat, das eine geringere Dosis des inhalativen Kortikosteroids enthält,erforderlich. In Fällen, in denen eine langfristige Kontrolle der Symptome mit der niedrigstenempfohlenen Dosierung erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, die alleinige

Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids zu versuchen.

Für DuoResp Spiromax gibt es zwei Therapieansätze:

DuoResp Spiromax-Erhaltungstherapie: DuoResp Spiromax wird als regelmäßige

Erhaltungstherapie mit einem separaten, schnell wirksamen Bronchodilatator-Inhalator für den Notfalleingesetzt.

DuoResp Spiromax-Erhaltungs- und Bedarfstherapie: DuoResp Spiromax wird als regelmäßige

Erhaltungstherapie und nach Bedarf zur Symptomkontrolle eingesetzt.

DuoResp Spiromax-Erhaltungstherapie

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatatorfür die Notfallmedikation jederzeit griffbereit zu haben.

Empfohlene Dosis:

Erwachsene (ab 18 Jahren): 1-2 Inhalation(en) zweimal täglich. Bei manchen Patienten können bis zumaximal 4 Inhalationen zweimal täglich erforderlich sein.

Jugendliche (ab 12 Jahren): 1-2 Inhalation(en) zweimal täglich.

Wird durch die übliche zweimal tägliche Dosierung eine Kontrolle der Symptome erreicht, könnteeine Dosisreduktion auf die niedrigste wirksame Dosis auch einschließen, dass DuoResp Spiromaxeinmal täglich gegeben werden kann, sofern nach ärztlichem Ermessen ein lang wirksamer

Bronchodilatator in Kombination mit einem inhalativen Kortikosteroid zur Symptomkontrolleweiterhin benötigt wird.

Der zunehmende Gebrauch eines zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatators lässt auf eine

Verschlechterung der Grunderkrankung schließen, was eine erneute Beurteilung der Asthmatherapienotwendig macht.

DuoResp Spiromax-Erhaltungs- und Bedarfstherapie

Die Patienten wenden eine tägliche Erhaltungsdosis DuoResp Spiromax an und zusätzlich DuoResp

Spiromax nach Bedarf, zur Kontrolle ihrer Symptome. Die Patienten müssen darauf hingewiesenwerden, für den Notfall DuoResp Spiromax immer bei sich zu haben.

Bei Patienten, die DuoResp Spiromax als Bedarfstherapie anwenden, sollte der Arzt die präventive

Anwendung von DuoResp Spiromax bei einer Bronchokonstriktion, die durch ein Allergen oderkörperliche Anstrengung ausgelöst wurde, mit dem Patienten besprechen; bei den

Anwendungsempfehlungen sollte die Häufigkeit eines solchen Bedarfsfalls berücksichtigt werden.

Wird häufig ein Bronchodilatator benötigt, ohne dass eine entsprechende Notwendigkeit zur

Anwendung höherer Dosen von inhalativen Kortikosteroiden besteht, sollte eine andere

Bedarfstherapie angewendet werden.

Die DuoResp Spiromax-Erhaltungs- und Bedarfstherapie sollte besonders bei folgenden Patienten in

Erwägung gezogen werden:

* Patienten mit unzureichender Asthmakontrolle und häufigem Bedarf eines Arzneimittels zur

Entlastung

* Patienten mit Asthmaexazerbationen in der Vergangenheit, bei denen eine medizinische

Intervention erforderlich war

Bei Patienten, die häufig eine hohe Anzahl von DuoResp Spiromax-Inhalationen nach Bedarfanwenden, ist eine engmaschige Überwachung hinsichtlich dosisbezogener Nebenwirkungenerforderlich.

Empfohlene Dosis:

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren): Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 2 Inhalationenpro Tag, angewendet entweder als eine Inhalation morgens und eine abends oder als 2 Inhalationenentweder morgens oder abends. Bei manchen Patienten kann eine Erhaltungsdosis von 2 Inhalationenzweimal täglich angebracht sein. Die Patienten sollten entsprechend den Symptomen 1 zusätzliche

Inhalation nach Bedarf anwenden. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin vorhandensind, sollte eine zusätzliche Inhalation angewendet werden. Zu einem Anwendungszeitpunkt dürfennicht mehr als 6 Inhalationen angewendet werden.

Normalerweise ist eine tägliche Gesamtdosis von mehr als 8 Inhalationen nicht notwendig. Für einenbegrenzten Zeitraum können jedoch auch bis zu 12 Inhalationen täglich angewendet werden.

Patienten, die mehr als 8 Inhalationen täglich anwenden, sollte dringend geraten werden, ärztliche

Beratung einzuholen. Sie sollten erneut untersucht und ihre Erhaltungstherapie sollte neu überdachtwerden.

COPD

Empfohlene Dosis:

Erwachsene (ab 18 Jahren): 2 Inhalationen zweimal täglich

Es gibt keine speziellen Dosierungsanforderungen für ältere Patienten.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Daten für die Anwendung einer Kombination mit fester Dosis von Budesonid und

Formoterolfumarat-Dihydrat bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen vor. Da

Budesonid und Formoterol vorwiegend über den Leberstoffwechsel eliminiert werden, sind bei

Patienten mit schwerer Leberzirrhose erhöhte Serumspiegel zu erwarten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DuoResp Spiromax bei Kindern im Alter unter 12 Jahren sindnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern, die jünger als 12 Jahresind.

Nur zur Inhalation.

Spiromax ist ein atemaktivierter, durch inspiratorische Strömung angetriebener Inhalator, wasbedeutet, dass die Wirkstoffe in die Atemwege abgegeben werden, wenn der Patient durch das

Mundstück einatmet. Für mäßig bis schwer asthmatische Patienten wurde gezeigt, dass diese eineausreichende inspiratorische Durchflussrate entwickeln können, damit Spiromax die therapeutische

Dosis abgeben kann (siehe Abschnitt 5.1).

DuoResp Spiromax muss korrekt angewendet werden, um eine wirksame Behandlung zu erzielen.

Daher sollten die Patienten angewiesen werden, die Packungsbeilage aufmerksam durchzulesen unddie dort genau beschriebenen Anwendungshinweise sorgfältig zu befolgen.

Die Anwendung von DuoResp Spiromax erfolgt in drei Schritten: öffnen, einatmen und schließen, wieunten beschrieben.

Öffnen: Halten Sie den Spiromax mit der Mundstückkappe nach unten und öffnen Sie die

Mundstückkappe, indem Sie sie nach unten klappen, bis sie vollständig geöffnet ist, was durch einenhörbaren Klick angezeigt wird.

Einatmen: Nehmen Sie das Mundstück zwischen die Zähne und schließen Sie die Lippen um das

Mundstück. Sie dürfen nicht auf das Mundstück des Inhalators beißen. Atmen Sie dann tief und kräftigdurch das Mundstück ein. Nehmen Sie den Spiromax aus dem Mund und halten Sie den Atem für10 Sekunden oder so lange, wie es für Sie angenehm ist, an.

Schließen: Atmen Sie sanft aus und schließen Sie die Mundstückkappe.

Außerdem ist es wichtig, die Patienten darauf hinzuweisen, den Inhalator vor dem Gebrauch nicht zuschütteln, nicht durch den Spiromax auszuatmen und die Lufteinlässe nicht zu verdecken, wenn Siesich auf den Schritt 'Einatmen“ vorbereiten.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, nach dem Inhalieren ihren Mund mit Wasserauszuspülen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des sonstigen Bestandteils Lactose kann den Patienten beim Gebrauch des DuoResp

Spiromax ein Geschmack auffallen.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Dosierungshinweise

Die Patienten müssen regelmäßig von ihrem verschreibenden Arzt untersucht werden, um die optimale

DuoResp-Spiromax-Dosis sicher zu stellen. Die Dosis sollte auf die geringste Dosis, bei der einewirksame Kontrolle der Symptome gewährleistet ist, titriert werden. Sobald die Asthma-Symptomeunter Kontrolle sind, kann erwogen werden, die Dosis des DuoResp Spiromax schrittweise zureduzieren. Wenn es angebracht ist, die Dosis auf eine geringere Stärke zu titrieren, als mit DuoResp

Spiromax verfügbar ist, ist ein Wechsel auf eine alternative Festdosiskombination

Budesonid/Formoterolfumarat, welche eine geringere Dosis des inhalierten Kortikosteroids enthält,notwendig.

Bei einer Verringerung der Dosis ist eine regelmäßige Kontrolle der Patienten erforderlich.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für den Notfall jederzeit griffbereitzu haben: Entweder DuoResp Spiromax (bei Asthma-Patienten, die DuoResp Spiromax für die

Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen zusätzlichen schnell wirksamen

Bronchodilatator (bei allen Patienten, die DuoResp Spiromax nur für die Erhaltungstherapieanwenden).

Es wird empfohlen, dass die Dosis schrittweise verringert wird, wenn die Behandlung beendet wird.

Die Behandlung sollte nicht abrupt beendet werden. Ein vollständiges Absetzen der inhalativen

Kortikosteroide sollte nicht in Betracht gezogen werden, es sei denn, dies ist vorübergehend zur

Bestätigung einer Asthmadiagnose erforderlich.

Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, ihre DuoResp Spiromax-Erhaltungsdosiswie verordnet anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Es liegen keine Studien zurprophylaktischen Anwendung von DuoResp Spiromax, z. B. vor einer körperlichen Anstrengung, vor.

Die Bedarfstherapie mit DuoResp Spiromax sollte bei Symptomen erfolgen. Eine regelmäßigevorbeugende Anwendung, z. B. vor körperlichen Anstrengungen, ist jedoch nicht vorgesehen. Wirdhäufig ein Bronchodilatator benötigt, ohne dass eine entsprechende Notwendigkeit zur Anwendunghöherer Dosen von inhalativen Kortikosteroiden besteht, sollte eine andere Bedarfstherapieangewendet werden.

Verschlechterung der Erkrankung

Bei der Behandlung mit DuoResp Spiromax können schwere, asthmabezogene Nebenwirkungen und

Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten gebeten werden, die Behandlung fortzuführen, abermedizinischen Rat zu suchen, wenn die Asthma-Symptome weiterhin unkontrollierbar sind oder sichnach Beginn mit DuoResp Spiromax verschlechtern.

Wenn den Patienten die Behandlung unwirksam erscheint oder sie die höchste empfohlene Dosis

DuoResp Spiromax überschreiten, muss ärztlicher Rat eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eineplötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Kontrolle von Asthma oder COPD ist potentielllebensgefährlich und der Patient muss dringend medizinisch untersucht werden. In dieser Situationmuss überlegt werden, ob eine intensivierte Therapie mit Kortikosteroiden, z. B. mit oralen

Kortikosteroiden, oder, wenn eine Infektion vorliegt, eine antibiotische Behandlung notwendig ist.

Eine Therapie mit DuoResp Spiromax sollte bei Patienten nicht in einer Phase der Exazerbationbegonnen werden oder wenn bei ihnen eine signifikante oder akute Verschlechterung des Asthmasvorliegt.

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das

Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verschrieben wird. Das Auftreten dieser

Wirkungen ist jedoch unter der Inhalationsbehandlung viel unwahrscheinlicher als unter der

Behandlung mit oralen Kortikosteroiden.

Mögliche systemische Wirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome,

Funktionsminderung der Nebennieren, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen,verringerte Knochendichte, Katarakt und Glaukom. Seltener können psychologische Effekte oder

Verhaltensstörungen einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen,

Angstzuständen, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten.

Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstelligwird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in

Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene

Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendungsystemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Auswirkungen auf die Knochendichte

Potenzielle Effekte auf die Knochendichte sollten vor allem bei Patienten, die mit hohen Dosen übereinen längeren Zeitraum behandelt werden und zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose haben, in

Betracht gezogen werden.

Langzeitstudien mit Erwachsenen, die eine mittlere Tagesdosis von 800 Mikrogramm Budesonid (im

Behältnis abgemessene Dosis) inhalierten, ergaben keine signifikanten Wirkungen auf die

Knochendichte. Es liegen keine Informationen bezüglich der Effekte von Festdosis-

Kombinationstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat bei höheren Dosen vor.

Nebennierenfunktion

Eine Behandlung mit zusätzlichen systemischen Steroiden oder Budesonid zur Inhalation sollte nichtabrupt abgebrochen werden.

Eine länger andauernde Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide, insbesondere mit

Dosen, die über die empfohlene Dosierung hinausgehen, führt möglicherweise auch zu einer klinischrelevanten Funktionsminderung der Nebennieren. Deshalb sollte die zusätzliche Gabe vonsystemischen Kortikoiden während Stresssituationen, wie bei schwerwiegenden Infektionen oder voreiner anstehenden Operation, in Erwägung gezogen werden. Eine rasche Reduktion der Steroiddosiskann eine akute Nebenniereninsuffizienz verursachen. Die Symptome und Anzeichen, die bei einerakuten Nebenniereninsuffizienz auftreten können, sind etwas unspezifisch, können aber Anorexie,

Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen,

Bewusstseinstrübung, Krämpfe, Hypotonie und Hypoglykämie umfassen.

Paradoxer Bronchospasmus

Nach der Anwendung kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung von Keuchenund Kurzatmigkeit auftreten. Wenn beim Patienten ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss

DuoResp Spiromax sofort abgesetzt werden. Der Patient muss untersucht und, falls notwendig, musseine Alternativtherapie eingeleitet werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf die Inhalationeines schnell wirksamen Bronchodilatators an und sollte umgehend behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Umstellung von oraler Therapie

Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenfunktion durch eine vorhergehendesystemische Steroidtherapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Festdosis-

Kombinationstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat umgestellt werden.

Eine Inhalationstherapie mit Budesonid hat den Vorteil, dass normalerweise der Bedarf an oralen

Steroiden vermindert ist. Bei Patienten, die von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapieumgestellt werden, kann jedoch über einen längeren Zeitraum das Risiko einer eingeschränktenadrenalen Reserve bestehen bleiben. Eine Erholung nach Beendigung der oralen Steroidtherapie kannerhebliche Zeit in Anspruch nehmen. Deshalb besteht bei Patienten, die einer Behandlung mit oralen

Steroiden bedürfen und auf eine Behandlung mit inhalativem Budesonid umgestellt werden,möglicherweise weiterhin über eine beträchtliche Zeit das Risiko einer eingeschränkten

Nebennierenfunktion. Unter diesen Umständen sollte die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-

Nebennieren-(HHN)-Achse regelmäßig überwacht werden.

Während der Umstellung von der oralen Therapie auf eine Festdosis-Kombinationstherapie mit

Budesonid/Formoterolfumarat ist generell eine geringere systemische Steroidwirkung zu erwarten;dies führt möglicherweise zum Auftreten von allergischen oder arthritischen Symptomen wie Rhinitis,

Ekzemen sowie Muskel- und Gelenkschmerzen. Gegen diese Beschwerden sollte eine spezielle

Therapie eingeleitet werden. Sollten in seltenen Fällen Symptome wie Müdigkeit, Kopfschmerzen,

Übelkeit und Erbrechen auftreten, sollte eine allgemein unzureichende Glukokortikosteroidwirkung in

Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist mitunter eine zeitweilige Erhöhung der Dosis von oralverabreichten Glukokortikosteroiden notwendig.

Orale Infektionen

Um das Risiko einer oropharyngealen Candida-Infektion zu minimieren, sollte der Patient angewiesenwerden, nach dem Inhalieren der Dosis seinen Mund mit Wasser auszuspülen.

Wenn eine Candida-Infektion im Mund-Rachen-Raum auftritt, sollte der Patient den Mund auch nachden Inhalationen im Bedarfsfall mit Wasser ausspülen (siehe Abschnitt 4.2).

Es wird empfohlen, die Körpergröße von Kindern, die über einen längeren Zeitraum mit inhalativen

Kortikoiden behandelt werden, regelmäßig zu kontrollieren. Bei einer Wachstumsverzögerung solltedie Therapie überdacht werden mit dem Ziel, die Dosis der inhalativen Kortikosteroide soweit möglichauf die niedrigste wirksame Dosis, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten wird,zu reduzieren. Die Vorteile der Kortikoidtherapie sind gegen das mögliche Risiko einer

Wachstumshemmung sorgfältig abzuwägen. Zusätzlich sollte die Überweisung des Kindes bzw.

Jugendlichen an einen Spezialisten für pädiatrische Pneumologie in Betracht gezogen werden.

Begrenzte Daten aus Langzeitstudien deuten darauf hin, dass die meisten Kinder und Jugendlichen,die inhalativ mit Budesonid behandelt wurden, letztendlich ihre Zielgröße als Erwachsene erreichenwerden. Zu Behandlungsbeginn ist jedoch eine geringe, wenn auch kurzfristige Wachstumsreduktion(ca. 1 cm) beobachtet worden. Diese tritt normalerweise innerhalb des ersten Behandlungsjahres auf.

COPD-Patienten

Es sind keine klinischen Studiendaten vorhanden zur Anwendung von DuoResp Spiromax bei COPD-

Patienten mit einem FEV1 > 50 % des vorhergesagten Normwertes (vor Bronchodilatation) und einem

FEV1 < 70 % des vorhergesagten Normwertes (nach Bronchodilatation) (siehe Abschnitt 5.1).

Pneumonie

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine

Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative

Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien miteiner erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studiengezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikosinnerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich dieklinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationenüberschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter,niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol, Ritonavir oder anderen starken CYP3A4-Hemmernsollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche

Abstand zwischen den Gaben der in Wechselwirkung stehenden Arzneimittel so groß wie möglichsein. Für Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer anwenden, wird eine Festdosis-Kombinationmit Budesonid/Formoterolfumarat nicht empfohlen.

Vorsicht bei speziellen Erkrankungen

Eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat ist bei Patienten mit

Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Diabetes mellitus, unbehandelter Hypokaliämie, hypertropherobstruktiver Kardiomyopathie, idiopathischer subvalvulärer Aortenstenose, schwerer Hypertonie,

Aneurysmen oder anderen schweren kardiovaskulären Störungen wie ischämischer Herzerkrankung,

Tachyarrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit verlängertem QTc-Intervall. Formoterol kann selbst eine

Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.

Bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionender Atemwege sollten sowohl die Notwendigkeit einer Gabe als auch die Dosierung der inhalativen

Kortikosteroide sehr sorgfältig überprüft werden.

Bei diabetischen Patienten sollte eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle in Erwägung gezogen werden.

β2-Adrenozeptor-Agonisten

Hohe Dosierungen eines β2-Adrenozeptor-Agonisten können zu einer möglicherweise schweren

Hypokaliämie führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit β2-Adrenozeptor-Agonisten und

Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie führen oder eine hypokaliämische Wirkung erhöhen können,wie z. B. Xanthinderivate, Steroide und Diuretika, kann die mögliche hypokaliämische Wirkung der

Beta2-Adrenozeptor-Agonisten noch verstärken.

Die Behandlung mit β2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einer erhöhten Konzentration von Insulin,freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern im Blut führen.

Besondere Vorsicht ist daher bei instabilem Asthma mit variablem Gebrauch an Bronchodilatatorenfür die Notfallmedikation geboten. Außerdem gilt besondere Vorsicht bei Patienten mit akutemschwerem Asthma, da das damit verbundene Risiko durch eine Hypoxie erhöht werden kann, sowieunter anderen Bedingungen, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Hypokaliämie zunimmt. Unterdiesen Umständen wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Da starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol,

Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und HIV-Proteasehemmer) den Plasmaspiegel von

Budesonid wahrscheinlich deutlich erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden.

Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen den Gaben des Hemmstoffs und

Budesonid so groß wie möglich sein (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die einen starken CYP3A4-

Hemmer anwenden, wird eine Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit einer Festdosiskombination mit

Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat nicht empfohlen.

Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte den Plasmaspiegel desbegleitend oral verabreichten Budesonids (Einzeldosis 3 mg) durchschnittlich um ein Sechsfaches.

Wenn Ketoconazol 12 Stunden nach Budesonid verabreicht wurde, lag die durchschnittliche

Konzentrationserhöhung nur beim Dreifachen. Dadurch zeigt sich, dass unterschiedliche

Verabreichungszeiten den Plasmaspiegel verringern können. Begrenzte Daten über diese

Wechselwirkung von hochdosiertem inhaliertem Budesonid weisen darauf hin, dass deutliche

Anstiege des Plasmaspiegels (durchschnittlich um das Vierfache) auftreten können, wenn Itraconazol,200 mg einmal täglich, begleitend zu inhaliertem Budesonid (Einzeldosis von 1.000 Mikrogramm)verabreicht wird.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkteist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination solltevermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer

Nebenwirkungen der Cortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische

Kortikosteroidnebenwirkungen überwacht werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungenβ-adrenerge Blocker können die Wirkung von Formoterol schwächen oder hemmen. Eine

Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat sollte daher nicht gemeinsammit Beta-adrenergen Blockern (inklusive Augentropfen) gegeben werden, solange keine zwingenden

Gründe dafür vorliegen.

Begleittherapien mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika(Terfenadin) und trizyklischen Antidepressiva können das QTc-Intervall verlängern und das Risiko fürventrikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber β2-

Sympathomimetika beeinträchtigen.

Begleittherapien mit Monoaminoxidase-Hemmern, inklusive Arzneimitteln mit ähnlichen

Eigenschaften, wie Furazolidon und Procarbazin, können zu hypertensiven Reaktionen führen.

Für Patienten, die begleitend Anästhetika mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, besteht einerhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Die begleitende Anwendung anderer β-adrenerger und anticholinerger Arzneimittel kann potentielleine zusätzliche bronchienerweiternde Wirkung haben.

Eine Hypokaliämie kann bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, die Neigung zu

Arrhythmien erhöhen.

Es konnte nicht beobachtet werden, dass Budesonid und Formoterol mit irgendeinem anderen

Arzneimittel, das zur Behandlung von Asthma anwendet wird, Wechselwirkungen hervorrufen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften für eine Festdosiskombination mit

Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat oder die gleichzeitige Behandlung mit Formoterol und

Budesonid vor. Daten einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten ergaben keine Hinweise aufzusätzliche Effekte durch die Kombination.

Zur Anwendung von Formoterol bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In

Tierstudien zur Reproduktionstoxizität löste Formoterol bei sehr hohen systemischen Expositions-

Spiegeln Nebenwirkungen aus (siehe Abschnitt 5.3).

Daten von ca. 2.000 exponierten Schwangerschaften deuten nicht auf ein erhöhtes teratogenes Risikoim Zusammenhang mit inhaliertem Budesonid hin. Es wurde gezeigt, dass Glukokortikosteroide in

Tierstudien Missbildungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Dies ist aber wahrscheinlich für den

Menschen in den empfohlenen Dosierungen nicht von Bedeutung.

Tierstudien haben ebenfalls gezeigt, dass ein Übermaß an pränatalen Glukokortikosteroiden bei einer

Exposition unterhalb des teratogenen Dosisbereichs zu einem erhöhten Risiko für eine intrauterine

Wachstumsverzögerung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Erwachsenenalter und zu einer bleibenden

Veränderung der Glukokortikoidrezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltensbeiträgt.

Während der Schwangerschaft sollte eine Festdosiskombination mit Budesonid und

Formoterolfumarat-Dihydrat nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risikenüberwiegt. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis an Budesonid eingesetzt werden, die nötig ist, umeine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.

Budesonid geht in die Muttermilch über. Bei Anwendung therapeutischer Dosen sind jedoch keine

Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Es ist nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen indie Muttermilch übergeht. Bei Ratten sind kleine Mengen an Formoterol in der Muttermilchnachgewiesen worden. Die Anwendung einer Festdosiskombination mit Budesonid und

Formoterolfumarat-Dihydrat bei stillenden Müttern sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn dererwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedes mögliche Risiko für das Kind.

Hinsichtlich eines potenziellen Effekts von Budesonid auf die Fertilität sind keine Daten vorhanden.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Formoterol haben bei hoher systemischer Expositioneine etwas reduzierte Fertilität bei männlichen Ratten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

DuoResp Spiromax hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da DuoResp Spiromax sowohl Budesonid als auch Formoterol enthält, können die für diese

Substanzen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Bei gleichzeitiger

Anwendung der beiden Substanzen war die Nebenwirkungsrate nicht erhöht. Die häufigsten

Nebenwirkungen sind die pharmakologisch vorhersehbaren Nebenwirkungen einer Therapie mit β2-

Adrenozeptor-Agonisten, wie z. B. Tremor und Palpitationen. Diese sind meistens leicht undverschwinden in der Regel nach einigen Behandlungstagen.

In einer klinischen Studie über 3 Jahre, in der COPD-Patienten Budesonid inhalierten, traten

Blutergüsse der Haut mit einer Häufigkeit von 10 % im Vergleich zu 4 % unter Placebo (p < 0,001)und Lungenentzündungen mit einer Häufigkeit von 6 % im Vergleich zu 3 % unter Placebo (p < 0,01)auf.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, die mit

Budesonid oder Formoterol zusammenhängen. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Reaktion

Infektionen und parasitäre Häufig Candida-Infektionen des Oropharynx, Pneumonie

Erkrankungen (bei COPD-Patienten)

Erkrankungen des Selten Sofortige und verzögerte

Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Exanthem,

Urtikaria, Pruritus, Dermatitis, Angioödem undanaphylaktische Reaktion

Endokrine Erkrankungen Sehr selten Cushing-Syndrom, Nebennierensuppression,

Wachstumsverzögerung, Verringerung der

Stoffwechsel- und Selten Hypokaliämie

Ernährungsstörungen Sehr selten Hyperglykämie

Psychiatrische Gelegentlich Aggression, psychomotorische Hyperaktivität,

Erkrankungen Angst, Schlafstörungen

Sehr selten Depression, Verhaltensänderungen (vorrangig bei

Kindern)

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen, Tremor

Nervensystems Gelegentlich Schwindel

Sehr selten Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen Sehr selten Katarakt und Glaukom

Gelegentlich Verschwommenes Sehen (siehe auch

Abschnitt 4.4)

Herzerkrankungen Häufig Palpitationen

Gelegentlich Tachykardie

Selten Herzrhythmusstörungen, z. B. Vorhofflimmern,supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen

Sehr selten Angina pectoris, QTc-Intervall-Verlängerung

Gefäßerkrankungen Sehr selten Blutdruckschwankungen

Erkrankungen der Häufig Leichte Reizungen im Rachen, Husten,

Atemwege, des Brustraums Dysphonie einschließlich Heiserkeitund Mediastinums Selten Bronchospasmus

Sehr selten Paradoxer Bronchospasmus

Erkrankungen des Gelegentlich Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut Gelegentlich Blutergüsseund des

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Muskelkrämpfe

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Eine Candida-Infektion des Oropharynx wird durch Wirkstoffablagerungen hervorgerufen. Der Rat anden Patienten, sich nach jeder Dosis den Mund mit Wasser auszuspülen, minimiert das Risiko.

Candida-Infektionen des Oropharynx sprechen normalerweise auf Antimykotika an, ohne dass dasinhalative Kortikosteroid abgesetzt werden muss. Wenn eine Candida-Infektion im Mund-Rachen-

Raum auftritt, sollte der Patient den Mund auch nach den Inhalationen im Bedarfsfall mit Wasserausspülen.

Sehr selten, bei weniger als 1 von 10.000 Personen, kann ein paradoxer Bronchospasmus mitsofortiger Verstärkung von Keuchen und Kurzatmigkeit nach der Dosisanwendung auftreten. Derparadoxe Bronchospasmus spricht auf einen schnell wirksamen, inhalativen Bronchodilatator an undsollte umgehend behandelt werden. Wenn beim Patienten ein paradoxer Bronchospasmus auftritt,muss DuoResp Spiromax sofort abgesetzt werden. Der Patient muss untersucht und, falls notwendig,muss eine Alternativtherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es können systemische Auswirkungen von inhalativen Kortikosteroiden auftreten, besonders wennhohe Dosen über längere Zeiträume verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese

Auswirkungen auftreten, ist geringer als bei der Einnahme oraler Kortikosteroide. Zu den möglichensystemischen Auswirkungen gehören: Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome,

Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Verringerung der

Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom. Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und

Beeinträchtigung der Anpassung an Stresssituationen können auch auftreten. Die Wirkungen sindwahrscheinlich von der Dosis, Expositionszeit, begleitenden und vorhergehenden Exposition mit

Steroiden sowie der individuellen Empfindlichkeit abhängig.

Die Behandlung mit β2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einer erhöhten Konzentration von Insulin,freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern im Blut führen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosis Formoterol würde wahrscheinlich Auswirkungen nach sich ziehen, die für β2-

Adrenozeptor-Agonisten typisch sind: Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen. Die berichteten

Symptome einzelner Fälle sind Tachykardie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, verlängertes QTc-

Intervall, Arrhythmie, Übelkeit und Erbrechen. Unter Umständen ist eine unterstützende undsymptomatische Behandlung angezeigt. Bei Patienten mit akuter bronchialer Obstruktion ergab eineinnerhalb von 3 Stunden verabreichte Dosis von 90 Mikrogramm keinen Grund für

Sicherheitsbedenken.

Bei einer akuten Überdosis mit Budesonid und selbst bei übermäßigen Dosen wird kein klinisches

Problem erwartet. Bei einer chronischen Einnahme von übermäßigen Dosen können systemische

Glukokortikosteroid-Wirkungen auftreten, wie z. B. Hyperkortizismus und Nebennierensuppression.

Wenn eine Therapie mit DuoResp Spiromax aufgrund einer Überdosis mit der Formoterol-

Komponente des Arzneimittels abgesetzt werden muss, muss eine angemessene Therapie mitinhalativen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen; Sympathomimetikain Kombination mit anderen Mitteln bei obstruktiven Atemwegserkrankungen.

ATC-Code: R03AK07

DuoResp Spiromax enthält Formoterol und Budesonid, die über unterschiedliche Wirkmechanismenverfügen und zuträgliche Wirkungen hinsichtlich einer Verringerung von Asthmaexazerbationenaufweisen. Die speziellen Eigenschaften von Budesonid und Formoterol ermöglichen die Verwendungeiner Kombination entweder als Erhaltungs- und Bedarfstherapie oder als Erhaltungstherapie bei

Asthma.

Budesonid

Budesonid ist ein Glukokortikosteroid, das bei Inhalation eine dosisabhängige, entzündungshemmende

Wirkung in den Luftwegen hat, was zu geringeren Symptomen und selteneren Asthmaexazerbationenführt. Inhalatives Budesonid ruft weniger schwere Nebenwirkungen hervor als systemische

Kortikosteroide. Der genaue Mechanismus, der für die entzündungshemmende Wirkung von

Glukokortikosteroiden verantwortlich ist, ist unbekannt.

Formoterol

Formoterol ist ein selektiver β2-Adrenozeptor-Agonist, der bei Inhalation zu einer schnellen und langewirksamen Entspannung der bronchialen glatten Muskulatur bei Patienten mit reversibler

Atemwegsobstruktion führt. Die bronchienerweiternde Wirkung ist dosisabhängig und setzt innerhalbvon 1-3 Minuten ein. Die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden nach einer einzelnen Dosis.

Asthma-Erhaltungstherapie mit Budesonid und Formoterol

Klinische Studien mit Erwachsenen haben gezeigt, dass die Zugabe von Formoterol zu Budesonid zueiner Verbesserung der Asthma-Symptome und Lungenfunktion sowie zu verringerten Exazerbationenführte.

In zwei 12-wöchigen Studien war die Wirkung von Budesonid/Formoterol auf die Lungenfunktionvergleichbar mit der Wirkung einer freien Kombination aus Budesonid und Formoterol und übertrafdie Wirkung von Budesonid allein. Alle Behandlungsarme wendeten einen kurz wirkenden β2-

Adrenozeptor-Agonisten nach Bedarf an. Über den Zeitraum gab es kein Anzeichen einer

Abschwächung der anti-asthmatischen Wirkung.

Asthma Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid und Formoterol

Insgesamt nahmen 12.076 Asthmapatienten an 5 doppelblinden, klinischen Studien für 6 bis12 Monate teil (4.447 wurden durch Randomisierung einer Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit

Budesonid/Formoterol zugewiesen). Die Patienten mussten symptomatisch sein, trotz der Verwendungvon inhalierten Glukokortikosteroiden.

Die Budesonid/Formoterol Erhaltungs- und Bedarfstherapie sorgte für statistisch signifikante undklinisch bedeutsame Verringerungen bei schweren Exazerbationen in allen Vergleichen in allen5 Studien. Dazu gehörte ein Vergleich mit Budesonid/Formoterol bei höheren Erhaltungsdosen mit

Terbutalin als Bedarfstherapie (Studie 735) und Budesonid/Formoterol bei gleicher Erhaltungsdosismit entweder Formoterol oder Terbutalin als Bedarfstherapie (Studie 734) (siehe unten angegebene

Tabelle). In Studie 735 waren Lungenfunktion, Symptomkontrolle und Anwendung der

Bedarfstherapie in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Studie 734 waren Symptome und

Bedarfstherapie reduziert und Lungenfunktion verbessert, verglichen mit beiden

Vergleichsbehandlungen. In den kombinierten 5 Studien wendeten die Patienten, die eine

Budesonid/Formoterol Erhaltungs- und Bedarfstherapie erhielten, im Durchschnitt an 57 % der

Behandlungstage keine Bedarfsinhalationen an. Es gab über den Zeitraum keine Anzeichen der

Entwicklung einer Toleranz.

Übersicht von schweren Exazerbationen in klinischen Studien

Studien- Behandlungsgruppen N Schwere

Nr. Exazerbationena

Dauer Ereig- Ereignisse/nisse Patienten-jahr

Studie 735 Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 µg 1103 125 0,23b6 Monate zweimal täglich + nach Bedarf

Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 1099 173 0,32320/9 µg zweimal täglich + Terbutalin 0,4 mg nach Bedarf

Salmeterol/Fluticason 2 x 25/125 µg zweimal täglich + 1119 208 0,38

Terbutalin 0,4 mg nach Bedarf

Studie 734 Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 1107 194 0,19b12 Monate 160/4,5 µg zweimal täglich + nach Bedarf

Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 1137 296 0,29160/4,5 µg zweimal täglich + Formoterol 4,5 µg nach Bedarf

Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 1138 377 0,37160/4,5 µg zweimal täglich + Terbutalin 0,4 mg nach Bedarfa Stationäre/Notfallbehandlung oder Behandlung mit oralen Steroidenb Verringerung der Exazerbationsrate ist statistisch signifikant (p-Wert < 0,01) bei beiden

Vergleichen

Die vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen und Erwachsenen wurden in 6doppelblinden Studien belegt, darunter die 5 oben erwähnten Studien sowie eine zusätzliche Studie,bei der eine höhere Erhaltungsdosis von 160/4,5 Mikrogramm zweimal täglich zur Inhalationverwendet wurde. Diese Beurteilungen stützten sich auf insgesamt 14385 Asthmapatienteneinschließlich 1847 Jugendlichen. Die Anzahl der jugendlichen Patienten, die im Rahmen der

Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid/Formoterol an mindestens einem Tag mehr als8 Inhalationen anwendeten, war begrenzt und diese Anwendung kam selten vor.

In 2 anderen Studien mit Patienten, die medizinische Versorgung aufgrund akuter Asthma-Symptomeaufsuchten, sorgte Budesonid/Formoterol für schnelle und wirksame Linderung der

Bronchokonstriktion, ähnlich wie Salbutamol und Formoterol.

COPD

In zwei 12-monatigen Studien wurde die Wirkung auf die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate(definiert als Behandlungen mit oralen Steroiden und/oder eine Behandlung mit Antibiotika und/oderstationärer Krankenhausaufenthalt) bei Patienten mit schwerer COPD untersucht. Der mediane FEV1-

Wert lag bei Studieneinschluss bei 36 % vom vorhergesagten Normwert. Die durchschnittliche Anzahlan Exazerbationen pro Jahr (wie oben definiert) wurde mit Budesonid/Formoterol im Vergleich zur

Behandlung mit Formoterol allein oder Placebo signifikant verringert (durchschnittliche Rate von 1,4im Vergleich zu 1,8-1,9 in der Placebo/Formoterol-Gruppe). Die durchschnittliche Anzahl an Tagen,die ein Patient orale Kortikosteroide in den 12 Monaten einnahm, verringerte sich in der

Budesonid/Formoterol-Gruppe leicht (7-8 Tage/Patient/Jahr im Vergleich zu 11-12 und 9-12 Tagenin den Placebo- bzw. Formoterol-Gruppen). Hinsichtlich der Änderungen bei

Lungenfunktionsparametern, z. B. FEV1, war Budesonid/Formoterol der Behandlung mit Formoterolallein nicht überlegen.

Höchste inspiratorische Durchflussrate durch die Spiromax-Vorrichtung

Es wurde eine randomisierte und offene Placebo-Studie mit Kindern und Jugendlichen mit Asthma (6-17 Jahre alt), Erwachsenen mit Asthma (18-45 Jahre alt), Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver

Lungenerkrankung (COPD) (> 50 Jahre alt) und mit gesunden Freiwilligen (18-45 Jahre alt)durchgeführt, um die höchste inspiratorische Durchflussrate (Peak Inspiratory Flow Rate, PIFR) undandere damit verbundene Parameter im Anschluss an die Inhalation aus einer Spiromax-Vorrichtung(mit einem Placebo) im Vergleich zur Inhalation aus einem bereits auf dem Markt erhältlichen

Pulverinhalator mit Mehrfachdosierung (mit Placebo) zu ermitteln. Bei diesen Studienteilnehmernwurden außerdem die Auswirkungen der verstärkten Schulung über den Gebrauch der

Inhalationstechnik mit dem Trockenpulver auf die Inhalationsgeschwindigkeit und das Volumenbewertet. Die Daten der Studie legen nahe, dass, unabhängig vom Alter und der zugrundeliegenden

Schwere der Krankheit, Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Asthma sowie Studienteilnehmermit COPD in der Lage waren, inspiratorische Durchflussraten mit dem Spiromax-Inhalator zuentwickeln, die mit denen des auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalators mit Mehrfachdosierungvergleichbar waren. Der durchschnittliche PIFR, den die Studienteilnehmer mit Asthma oder COPDerreichten, lag bei über 60 l/min. Es ist bekannt, dass bei solchen Flussraten beide fraglichen Gerätevergleichbare Lungendosen des Arzneimittels abgaben. Bei sehr wenigen Patienten lag der PIFR unter40 l/min und es gab keine Anzeichen von Häufungen entsprechend des Alters oder der Schwere der

Krankheit.

Die Festdosis-Kombination von Budesonid und Formoterol sowie die entsprechenden Monopräparatewaren hinsichtlich der systemischen Exposition von Budesonid bzw. Formoterol bioäquivalent.

Ungeachtet dessen war nach Anwendung der Festdosis-Kombination, eine kleine Steigerung der

Kortisolsuppression im Vergleich zu den Monopräparaten bemerkbar. Es wird davon ausgegangen,dass der Unterschied keinen Einfluss auf die klinische Sicherheit hat.

Es gab keinen Nachweis einer pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Budesonid und

Formoterol.

Die pharmakokinetischen Parameter für die entsprechenden Wirkstoffe waren nach Anwendung von

Budesonid und Formoterol als Monopräparate oder als Festdosis-Kombination vergleichbar. Für

Budesonid war die AUC etwas höher, die Resorptionsrate rascher und die maximale

Plasmakonzentration nach Anwendung der Festdosis-Kombination höher. Für Formoterol war diemaximale Plasmakonzentration nach Anwendung der Festdosis-Kombination ähnlich.

Inhaliertes Budesonid wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalbvon 30 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Studien lag die durchschnittliche Ablagerung von

Budesonid in der Lunge, nach der Inhalation mithilfe des Pulverinhalators, in einem Bereich von 32 %bis 44 % der abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 49 % derabgegebenen Dosis. Bei Kindern im Alter von 6-16 Jahren liegt die Ablagerung in der Lunge imgleichen Bereich wie bei den Erwachsenen mit der gleichen angewendeten Dosis. Die sich darausergebenden Plasmakonzentrationen wurden nicht bestimmt.

Inhaliertes Formoterol wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalbvon 10 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Studien lag die durchschnittliche Ablagerung von

Formoterol in der Lunge, nach der Inhalation mithilfe des Pulverinhalators, in einem Bereich von28 % bis 49 % der abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 61 % derabgegebenen Dosis.

Die Plasmaproteinbindung liegt für Formoterol bei ca. 50 % und für Budesonid bei ca. 90 %. Das

Volumen der Verteilung liegt für Formoterol bei ca. 4 l/kg und für Budesonid bei ca. 3 l/kg.

Formoterol wird über eine Konjugationsreaktion inaktiviert (aktive O-demethylierte und deformylierte

Stoffwechselprodukte werden gebildet, werden aber hauptsächlich als inaktivierte Konjugate gesehen).

Budesonid erfährt eine hochgradige Biotransformation (ca. 90 %) bei der ersten Passage durch die

Leber zu Stoffwechselprodukten von geringer glukokortikosteroider Aktivität. Die

Glukokortikosteroid-Aktivität der Haupt-Stoffwechselprodukte, 6-Beta-Hydroxy-Budesonid und 16-

Alfa-Hydroxy-Prednisolon, beträgt weniger als 1 % von der von Budesonid. Es gibt keine Anzeichenirgendeiner metabolischen Wechselwirkung oder irgendeiner Austauschreaktion zwischen Formoterolund Budesonid.

Der wesentliche Anteil einer Formoterol-Dosis wird vom Leberstoffwechsel umgewandelt und danachvon der Niere abgebaut. Nach der Inhalation werden 8 % bis 13 % der abgegebenen Formoterol-Dosisunverstoffwechselt über den Urin ausgeschieden. Formoterol besitzt eine hohe systemische Clearance(ca. 1,4 l/Min.) und die Halbwertzeit für den vollständigen Abbau beträgt 17 Stunden.

Budesonid wird im Stoffwechsel hauptsächlich über Katalyse durch das Enzym CYP3A4 abgebaut.

Die Stoffwechselprodukte von Budesonid werden mit dem Urin ausgeschieden, und zwar entweder inihrer vorliegenden oder in konjugierter Form. Es wurden nur zu vernachlässigende Mengenunveränderten Budesonids im Urin gefunden. Budesonid besitzt eine hohe systemische Clearance (ca.1,2 l/Min.) und die Halbwertzeit für den Abbau im Plasma nach einer i.v.-Dosisgabe beträgt4 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Budesonid oder Formoterol bei Kindern und Patienten mit Nierenversagenist nicht bekannt. Die Exposition von Budesonid und Formoterol kann bei Patienten mit

Lebererkrankungen höher liegen.

DuoResp Spiromax - pharmakokinetisches Profil

In pharmakokinetischen Studien mit und ohne Aktivkohleblockade wurde DuoResp Spiromax ineinem Vergleich mit einer alternativen zugelassenen Festdosis-Kombination als Inhalationspräparat,das die gleichen Wirkstoffe Budesonid und Formoterol enthielt, beurteilt und zeigte sich gleichwertigsowohl in Bezug auf systemische Exposition (Sicherheit) als auch auf pulmonale Ablagerung(Wirksamkeit).

Die systemische Exposition sowohl von Budenosid als auch von Formoterol korreliert linear mit derangewendeten Dosis.

Die Toxizität, die in Tierstudien mit Budesonid und Formoterol beobachtet wurde, wenn diese in

Kombination oder einzeln verabreicht wurden, entsprach Wirkungen, die mit übersteigerterpharmakologischer Aktivität zusammenhingen.

In Fortpflanzungsstudien an Tieren zeigte sich, dass Kortikosteroide, wie z. B. Budesonid,

Missbildungen (Gaumenspalte, Missbildungen des Skelettapparats) hervorrufen. Allerdings scheinendie Ergebnisse dieser Tierexperimente für den Menschen bei Anwendung der empfohlenen Dosennicht relevant zu sein. Fortpflanzungsstudien an Tieren mit Formoterol zeigten bei hoher systemischer

Exposition eine etwas verringerte Zeugungsfähigkeit bei männlichen Ratten und Implantationsverlustesowie verringertes frühes postnatales Überleben und Geburtsgewicht bei deutlich höherensystemischen Expositionen als solche, die beim klinischen Gebrauch erreicht werden. Allerdingsscheinen die Ergebnisse dieser Tierexperimente für die Anwendung am Menschen nicht relevant zusein.

Lactose-Monohydrat (enthält Milchproteine).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Öffnen der Folienverpackung: 6 Monate

Nicht über 25 °C lagern.

Halten Sie die Mundstückabdeckung nach Entnahme aus der Folienverpackung geschlossen.

Der Inhalator ist weiß mit einer halbtransparenten, weinroten Mundstückabdeckung. Die Teile des

Inhalators, die sowohl mit dem Arzneimittel als auch der Schleimhaut in Kontakt kommen, bestehenaus Poly(acrylnitril-co-butadien-co-styrol) (ABS), Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP).

Jeder Inhalator enthält 120 Einzeldosen und ist in Folie verpackt.

Packungen mit 1, 2 oder 3 Inhalatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Niederlande

EU/1/14/920/001

EU/1/14/920/002

EU/1/14/920/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. April 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.