DULOXETINE ZENTIVA 60mg magensaftresistente kapseln merkblatt medikamente

Duloxetin Zentiva 30 mg magensaftresistente Hartkapseln

Duloxetin Zentiva 60 mg magensaftresistente Hartkapseln

Duloxetin Zentiva 30 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 30 mg Duloxetin (als Hydrochlorid).

Jede Hartkapsel enthält 42,26-46,57 mg Sucrose.

Duloxetin Zentiva 60 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 60 mg Duloxetin (als Hydrochlorid).

Jede Hartkapsel enthält 84,51-93,14 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Magensaftresistente Hartkapsel

Duloxetin Zentiva 30 mg magensaftresistente Hartkapseln

Undurchsichtige Hartgelatinekapsel mit einer Länge von ungefähr 15,9 mm mit weißem

Kapselunterteil und hellblauem Kapseloberteil, die cremefarbene bis hellbraun-gelbe, kugelförmige

Pellets enthält.

Duloxetin Zentiva 60 mg magensaftresistente Hartkapseln

Undurchsichtige Hartgelatinekapsel mit einer Länge von ungefähr 19,4 mm, mit elfenbeinfarbenem

Kapselunterteil und hellblauem Kapseloberteil, die cremefarbene bis hellbraun-gelbe, kugelförmige

Pellets enthält.

Zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Major Depression).

Zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie.

Zur Behandlung der generalisierten Angststörung.

Duloxetin Zentiva wird angewendet bei Erwachsenen.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Depressive Erkrankungen

Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig vonden Mahlzeiten. In klinischen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Duloxetin in Dosierungen vonüber 60 mg bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag bewertet. Es gibt jedoch keinenklinischen Beleg dafür, dass Patienten, die nicht auf die empfohlene Anfangsdosis ansprechen, von

Dosiserhöhungen profitieren können.

Ein therapeutisches Ansprechen wird normalerweise nach einer Behandlungsdauer von 2-4 Wochenbeobachtet.

Nach Stabilisierung des antidepressiven Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige

Monate weiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden. Bei Patienten, die auf Duloxetin ansprechenund bei denen in der Vergangenheit wiederholt Episoden einer Major Depression auftraten, könnteeine Fortführung der Langzeitbehandlung in einer Dosierung von 60-120 mg in Erwägung gezogenwerden.

Generalisierte Angststörung

Die empfohlene Startdosis beträgt für Patienten mit generalisierter Angststörung 30 mg einmal täglich,unabhängig von den Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen sollte die Dosisauf 60 mg erhöht werden, was der üblichen Erhaltungsdosis für die meisten Patienten entspricht.

Für Patienten mit komorbiden depressiven Erkrankungen beträgt die Start- und Erhaltungsdosis 60 mgeinmal täglich (siehe auch o. g. Dosierungsangaben).

Tagesdosen bis zu 120 mg haben sich als wirksam erwiesen und wurden hinsichtlich der

Arzneimittelsicherheit in klinischen Studien untersucht. Bei Patienten mit unzureichendem

Ansprechen auf 60 mg kann eine Erhöhung der Dosis auf 90 mg oder 120 mg in Betracht gezogenwerden. Dosiserhöhungen sollten sich nach der Wirksamkeit und Verträglichkeit richten.

Nach Stabilisierung des Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Monateweiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden.

Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie

Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig vonden Mahlzeiten. In klinischen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Dosierungen über 60 mg biszu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag, aufgeteilt in zwei gleich große Dosen, bewertet. Die

Plasmakonzentration von Duloxetin zeigt eine große interindividuelle Variabilität (siehe Abschnitt5.2). Daher können Patienten, die nicht ausreichend auf 60 mg ansprechen, von einer Dosiserhöhungprofitieren.

Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Duloxetin-Behandlung beurteilt werden. Nach dieser Zeitist eine weitere Zunahme der Wirksamkeit bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechenunwahrscheinlich.

Der therapeutische Nutzen muss regelmäßig (mindestens alle drei Monate) überprüft werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung allein wegen ihres Alters empfohlen. Die Behandlungvon älteren Patienten sollte jedoch - wie bei jeder medikamentösen Behandlung - mit Vorsichterfolgen, insbesondere bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Duloxetin bei depressiven

Erkrankungen oder bei generalisierter Angststörung, da hierfür begrenzte Daten vorliegen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Duloxetin Zentiva darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung, die zu einer

Leberfunktionseinschränkung führt, eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis80 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig. Duloxetin Zentiva darf nicht bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionseinschränkung angewendet werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; siehe

Abschnitt 4.3).

Duloxetin darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von depressiven

Erkrankungen nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeitbestehen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlungvon generalisierter Angststörung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren vor. Diederzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer

Polyneuropathie wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Abruptes Absetzen muss vermieden werden. Soll die Behandlung mit Duloxetin Zentiva beendetwerden, muss die Dosis über mindestens 2 Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risikomöglicher Absetzphänomene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktionder Dosis oder nach Absetzen der Behandlung Symptome auftreten, die nicht tolerierbar sind, dannsollte in Erwägung gezogen werden, die vorhergehende Dosis wieder einzunehmen. Anschließendkann der Arzt das Ausschleichen der Dosis fortsetzen, allerdings in einer langsameren Abstufung.

Zum Einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin Zentiva mit nichtselektiven, irreversiblen

Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionseinschränkung führt (siehe Abschnitt 5.2).

Duloxetin Zentiva darf nicht in Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d. h.starken CYP1A2-Inhibitoren) angewendet werden, da die Kombination zu einem erhöhten

Plasmaspiegel von Duloxetin führt (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin Zentiva ist bei Patienten mit unkontrolliertem

Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte,kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Manie und epileptische Krampfanfälle

Duloxetin darf nur mit Vorsicht bei Patienten mit Manie in der Anamnese, diagnostizierter bipolareraffektiver Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen angewendet werden.

Mydriasis

Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist bei der

Verschreibung von Duloxetin Zentiva für Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten miteinem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.

Blutdruck und Herzfrequenz

Bei einigen Patienten stand Duloxetin in Zusammenhang mit Blutdruckanstiegen und klinischsignifikantem Bluthochdruck. Das könnte auf den noradrenergen Effekt von Duloxetinzurückzuführen sein. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zusammenhang mit Duloxetinberichtet, besonders bei Patienten mit vorbestehendem Bluthochdruck. Deshalb wird bei Patienten mitbekanntem Bluthochdruck und/oder anderen Herzerkrankungen eine angemessene Überwachung des

Blutdrucks empfohlen, besonders während des ersten Behandlungsmonats. Duloxetin muss bei

Patienten, deren Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz oder einen erhöhten Blutdruckbeeinträchtigt werden könnte, mit Vorsicht angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Arzneimitteln, die den Metabolismus von Duloxetin beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit anhaltendem Blutdruckanstieg während der Duloxetin-

Einnahme sollte entweder eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen in Erwägung gezogenwerden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck darf eine Behandlungmit Duloxetin nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bezüglich Patienten mit schwerer

Nierenfunktionseinschränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Patienten mit leichter odermittelschwerer Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2.

Serotonin-Syndrom/ Malignes Neuroleptisches Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin das

Serotonin-Syndrom oder das Maligne Neuroleptische Syndrom (MNS), ein potentielllebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von weiterenserotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs, trizyklischer Antidepressiva oder Triptane),mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), mit

Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten oder anderen Opioiden wie z. B. Buprenorphin(alleine oder in Kombination mit Naloxon), Tramadol oder Pethidin, die die serotonergen

Neurotransmittersysteme beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands (z. B. Agitation,

Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie),neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/odergastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin-Syndromin seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteifheit, erhöhte Serum-

Kreatinkinase-Spiegel, autonome Instabilität mit möglicherweise schnellen Schwankungen der

Vitalparameter und Veränderungen des mentalen Zustands umfasst.

Wenn eine Kombination von Duloxetin mit anderen serotonergen/neuroleptischen Arzneimitteln,welche die serotonergen und/oder dopaminergen Neurotransmittersysteme beeinflussen können,klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu

Beginn der Behandlung und bei einer Dosiserhöhung.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine

Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Johanniskraut

Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn Duloxetin Zentiva zusammen mit pflanzlichen

Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen und generalisierte Angststörung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken,selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte

Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nichtunbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum

Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dassdas Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Duloxetin verschrieben wird, können ebenso mit einemerhöhten Risiko für suizidbezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungenzusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Dahersollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmeneingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapieausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.

Eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressivabei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren, die

Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oderkurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der

Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach

Dosisanpassungen, einhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten (und deren Betreuer) sind auf die

Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung des Auftretens vonsuizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen.

Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie

Wie bei anderen Arzneimitteln mit ähnlicher pharmakologischer Wirkungsweise (Antidepressiva)wurden vereinzelt Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Duloxetin-

Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie berichtet. Zu Risikofaktoren hinsichtlich Suizidalitätbei Depression siehe vorhergehenden Abschnitt. Ärzte sollten ihre Patienten ermuntern, das Auftretenvon deprimierenden Gedanken oder Gefühlen jederzeit mit dem Arzt zu besprechen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Duloxetin darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Suizidales

Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) und Feindseligkeit (hauptsächlich Aggression,herausforderndes Verhalten und Zorn) wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichenhäufiger unter einer Therapie mit Antidepressiva beobachtet als unter Placebo. Wird aufgrund einerklinischen Notwendigkeit dennoch die Entscheidung zur Behandlung getroffen, muss der Patientsorgfältig auf Anzeichen von suizidalen Symptomen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrenhinsichtlich des Wachstums, der körperlichen Entwicklung sowie der Entwicklung von Kognition und

Verhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (engl.

Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxetin, wurden Blutungen wie

Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen berichtet. Duloxetin kann das Risiko fürpostpartale Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die

Antikoagulanzien und/oder Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktionbeeinflussen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika [NSAIDs] oder Acetylsalicylsäure [ASS]), und bei

Patienten mit bekannter Blutungsneigung.

Während der Anwendung von Duloxetin wurden Hyponatriämien berichtet, einschließlich Fällen miteinem Natriumspiegel im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponatriämie kann Folge des Syndroms derinadäquaten ADH-Sekretion (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Secretion -

SIADH) sein. Die Mehrzahl der Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Patienten berichtet,insbesondere wenn sie in Zusammenhang mit einer in der Vergangenheit aufgetretenen oder einer

Prädisposition für einen veränderten Flüssigkeitshaushalt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Patientenmit erhöhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z. B.: ältere Patienten, Patienten mit Zirrhose oderdehydrierte Patienten oder Patienten, die mit Diuretika behandelt werden.

Absetzphänomene treten häufig nach Beenden der Behandlung auf, insbesondere dann, wenn die

Behandlung abrupt beendet wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten nach einemabrupten Behandlungsabbruch bei etwa 45 % der mit Duloxetin behandelten und 23 % der mit Placebobehandelten Patienten unerwünschte Ereignisse auf.

Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs und SNRIs kann auf verschiedenen Faktoren beruhen;dazu zählen die Therapiedauer und die Dosierung sowie der Grad der Dosisreduktion. Die amhäufigsten berichteten Reaktionen sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. Die Symptome sindnormalerweise leicht bis mittelschwer, bei einigen Patienten können sie jedoch auch schwerwiegendsein. Üblicherweise treten sie innerhalb der ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde auchberichtet, dass Absetzsymptome bei Patienten auftraten, die versehentlich eine einzelne Dosisausgelassen hatten. Im Allgemeinen sind diese Symptome selbstlimitierend und verschwindengewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten auch länger (2-3 Monate odermehr) anhalten können. Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung der Bedürfnissedes Patienten langsam stufenweise über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen auszuschleichen(siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen begrenzt Daten zur Anwendung von 120 mg Duloxetin täglich bei älteren Patienten mit

Depression oder generalisierter Angststörung vor. Deshalb muss die Behandlung von älteren Patientenmit der Maximaldosis mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Duloxetin wurde mit dem Auftreten einer Akathisie in Verbindung gebracht.

Diese ist durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Unruhe, Bewegungsdrang, häufigbegleitet von dem Unvermögen, still zu sitzen oder still zu stehen, gekennzeichnet. Dies trittvornehmlich in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die solche Symptomeentwickeln, kann die Erhöhung der Dosis nachteilig sein.

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten

Duloxetin wird unter verschiedenen Handelsnamen in verschiedenen Indikationen (Behandlung von

Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie, depressiven Erkrankungen, generalisierter Angststörungund Belastungsharninkontinenz) angewendet. Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem dieser

Produkte sollte vermieden werden.

Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte

Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender

Erhöhung von Leberenzymwerten (> 10fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und

Gelbsucht, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Behandlungsmonatenauf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte mit Vorsichtangewendet werden bei Patienten, die eine Leberschädigung haben oder die andere Arzneimitteleinnehmen, die zu Leberschädigung führen können.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen(siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die

Symptome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Duloxetin Zentiva magensaftresistente Hartkapseln enthalten Sucrose. Patienten mit der seltenenhereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-

Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kombination mitnichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb derersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden.

Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach Beendigung der

Duloxetin-Zentiva-Einnahme vergehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird(siehe Abschnitt 4.3).

Die Kombination von Duloxetin Zentiva mit einem selektiven, reversiblen MAO-Hemmer wie

Moclobemid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Antibiotikum Linezolid ist einreversibler, nichtselektiver MAO-Hemmer und sollte Patienten, die mit Duloxetin behandelt werden,nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es wahrscheinlich, dass einegleichzeitige Anwendung von Duloxetin Zentiva mit starken CYP1A2-Inhibitoren zu einer höheren

Konzentration von Duloxetin führen kann. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Inhibitorvon CYP1A2, senkte die Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % und erhöhte die AUC0-t um das6fache. Deshalb darf Duloxetin Zentiva nicht gleichzeitig mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2,wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

ZNS wirksame Arzneimittel

Es liegen keine systematischen Untersuchungen über das Risiko einer gemeinsamen Anwendung von

Duloxetin und anderen als den nachfolgend aufgeführten ZNS wirksamen Arzneimitteln vor.

Infolgedessen ist bei Kombination von Duloxetin mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder

Substanzen, einschließlich Alkohol und Sedativa (z. B. Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika,

Phenobarbital, sedative Antihistaminika), Vorsicht geboten.

Serotonerge Arzneimittel

In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIsmit serotonergen Arzneimitteln eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetingleichzeitig mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen Antidepressiva (wie

Clomipramin oder Amitriptylin), MAO-Hemmern (wie Moclobemid oder Linezoid), Johanniskraut(Hypericum perforatum) oder Triptanen, Buprenorphin, Tramadol, Pethidin und Tryptophaneingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Duloxetin auf andere Arzneimittel

Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel

Die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat, wurde durch die gleichzeitige Gabevon Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht signifikant beeinträchtigt.

Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel

Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Bei Verabreichung von Duloxetin in einer

Dosierung von zweimal täglich 60 mg und einer Einzeldosis Desipramin, einem CYP2D6-Substrat,erhöhte sich die AUC von Desipramin um das 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin(40 mg zweimal täglich) erhöhte das Steady State der AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um71 %, beeinflusste aber die Pharmakokinetik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wirdkeine Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimittelnangewendet wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden (z. B.: Risperidon undtrizyklische Antidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin), insbesondere, wenndiese eine geringe therapeutische Breite aufweisen (wie z. B.: Flecainid, Propafenon und Metoprolol).

Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel

Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3Anicht induziert. Spezifische In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und Antikoagulanzien oder

Thrombozytenaggregationshemmern darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, die auf einepharmakodynamische Interaktion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht erfolgen. Bei gleichzeitiger

Gabe von Duloxetin bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, wurden erhöhte

Gerinnungswerte (INR) berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin unter Steady-

State-Bedingungen im Rahmen einer klinisch-pharmakologischen Studie bei gesunden Probandenzeigte jedoch keine klinisch signifikante Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oderder Pharmakokinetik von R- oder S-Warfarin.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Duloxetin

Antazida und H2-Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder

Famotidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder die Geschwindigkeit der

Resorption von Duloxetin nach oraler Gabe einer 40-mg-Dosis.

Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern eine umnahezu 50 % reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin aufwiesen.

In Tierstudien zeigte Duloxetin zeigte keine Wirkung auf die männliche Fertilität. Die Wirkung aufdie weibliche Fertilität wurde nur bei Dosen, die zur maternalen Toxizität führten, nachgewiesen.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei einer systemischen Exposition (AUC)von Duloxetin, die unterhalb der maximalen klinischen Exposition lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Zwei große Beobachtungsstudien deuten nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für schwereangeborene Missbildungen hin (eine aus den USA mit 2.500 Personen, die im ersten Trimester

Duloxetin eingenommen hatten und eine aus der EU mit 1.500 Personen, die im ersten Trimester

Duloxetin gegenüber exponiert gewesen waren). Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, wie z.B.

Fehlbildungen des Herzens zeigt keine eindeutigen Ergebnisse.

In der EU-Studie war eine mütterliche Exposition mit Duloxetin während der Spätschwangerschaft (zujedem Zeitpunkt ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin zur Entbindung) mit einem erhöhten

Risiko für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen

Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, die während der Spätschwangerschaft mit Duloxetinbehandelt wurden). Die meisten Frühgeburten traten zwischen der 35. und 36.

Schwangerschaftswoche auf. Ein solcher Zusammenhang wurde in der US-Studie nicht festgestellt.

Die US-Beobachtungsdaten belegen ein erhöhtes Risiko (weniger als das Zweifache) postpartaler

Blutungen nach Duloxetin-Exposition innerhalb des Monats vor der Geburt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von selektiven

Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten

Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertoniebei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohles keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem

Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nichtausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der

Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugsymptome bei Neugeborenen auftreten,wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen

Entzugssymptomen, die im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme beobachtet wurden, können

Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und zerebrale

Krampfanfälle gehören. In der Mehrzahl der Fälle traten diese entweder bei der Entbindung oderinnerhalb weniger Tage danach auf.

Duloxetin Zentiva darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten angewiesen werden, ihren Arztdavon in Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger werden oder wenn sie beabsichtigen, während der

Therapie schwanger zu werden.

Basierend auf einer Studie mit 6 laktierenden Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt haben, geht

Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch über.

Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge liegt bei etwa 0,14 % der vonder Mutter eingenommenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information über die Verträglichkeitvon Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt, wird die Anwendung von Duloxetin Zentivawährend der Stillzeit nicht empfohlen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mit der Anwendung von Duloxetin Zentiva kannmöglicherweise Müdigkeit und Schwindel einhergehen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden,dass sie im Falle eines Auftretens von Müdigkeit und Schwindel potentiell gefährliche Tätigkeiten,wie z. B. das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen, vermeiden sollen.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Duloxetin behandelt wurden,waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Schwindel. Die

Nebenwirkungen waren jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer. Sie traten gewöhnlich zu

Behandlungsbeginn auf und verschwanden meistens, auch unter Fortsetzung der Therapie.

Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontrolliertenklinischen Studien.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥ 1/1.000 bis< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichtselten bekannt

Laryngitis

Anaphylaktische

Reaktion

Überempfind-lichkeitsreaktion

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichtselten bekannt

Verminderter Hyperglykämie Dehydratation

Appetit (hauptsächlich Hyponatriämiebei Diabetes- SIADH

Patienten (Syndrom derberichtet) inadäquaten

ADH-

Sekretion)6

Schlaflosigkeit, Suizidgedan- Suizidales

Agitiertheit ken5,7 Verhalten5,7

Libidovermin- Schlafstörungen Maniederung Zähneknirschen Halluzinationen

Angst Verwirrtheit Aggression und

Abnormaler Apathie Wut4

Orgasmus

Abnormale

Träume

Kopfschmerzen Schwindel Myoklonus Serotonin-

Schläfrigkeit Lethargie Akathisie7 Syndrom6

Tremor Nervosität Krampfanfälle1

Parästhesien Aufmerksam- Psychomotori-keitsstörung sche Unruhe6

Geschmacksstö- Extrapyramidalerung Symptome6

Dyskinesie

Restless-Legs-

Syndrom

Schlechter

Schlaf

Unscharfes Mydriasis Glaukom

Sehen Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus1 Vertigo

Ohrenschmer-zen

Herzklopfen Tachykardie Stress-

Supraventrikulä- Kardiomyo-re Arrhythmien, pathie (Tako-überwiegend Tsubo-

Vorhofflimmern Kardio-myopathie)

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichtselten bekannt

Blutdruckan- Synkope2 Hypertensivestieg3 Hypertonie3,7 Krise3,6

Erröten Orthostatische

Hypotension2

Kalte

Extremitäten

Gähnen Engegefühl im Interstitielle

Rachen Lungen-

Epistaxis erkrankung10

Eosinophile

Pneumonie6

Übelkeit Obstipation Gastrointesti- Stomatitis

Mundtrocken- Diarrhö nale Blutungen7 Hämatochezieheit Abdominal- Gastroenteritis Mundgeruchschmerzen Aufstoßen mikroskopische

Erbrechen Gastritis Kolitis9

Dyspepsie Dysphagie

Flatulenz

Hepatitis3 Leberinsuffi-

Erhöhte zienz6

Leberenzym- Ikterus6werte (ALT,

AST, alkalische

Phosphatase)

Akute

Leberschä-digung

Vermehrtes Nachtschweiß Stevens-Johnson Kutane

Schwitzen Urtikaria Syndrom6 Vasku-

Hautausschlag Kontaktdermati- Angioödem6 litistis

Kalter Schweiß

Lichtüber-empfindlichkeitder Haut

Erhöhte

Neigung zu

Blutergüssen

Muskulo- Muskelsteifig- Krampf derskeletale keit Kaumuskulatur

Schmerzen Muskel-

Muskelkrämpfe zuckungen

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichtselten bekannt

Dysurie Harnverhalten Abnormaler

Pollakisurie Harnver- Uringeruchzögerung

Nykturie

Polyurie

Verminderter

Harnfluss

Erektile Gynäkologische Menopausale

Dysfunktion Blutungen Symptome

Ejakulations- Menstruations- Galaktorrhöstörungen störungen Hyperprolaktin-

Verzögerte Sexuelle ämie

Ejakulation Dysfunktion Postpartale

Hodenschmer- Hämorrhagie6zen

Stürze8 Brust-

Müdigkeit schmerzen7

Unbehagen

Kältegefühl

Durst

Schüttelfrost

Unwohlsein

Hitzegefühl

Gangstörung

Untersuchungen

Gewichtsab- Gewichts- Erhöhternahme zunahme Cholesterin-

Kreatinphospho- spiegel im Blutkinaseanstieg im

Blut

Erhöhter

Kaliumspiegelim Blut1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitusberichtet.2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapieberichtet.3 Siehe Abschnitt 4.4.4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapieberichtet.5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oderkurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).6 Geschätzte Häufigkeit anhand von Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung; nicht inplacebokontrollierten klinischen Studien beobachtet.7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo.8 Stürze traten bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) häufiger auf.9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten.

10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien

Beschreibung einzelner bestimmter Nebenwirkungen

Das Absetzen (besonders abruptes Absetzen) von Duloxetin führt häufig zu Absetzphänomenen.

Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien oder Empfindungen ähnlich einemelektrischen Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit undintensiven Träumens), Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder

Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhö, vermehrtes Schwitzen und

Drehschwindel sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.

Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs diese Ereignisse leicht bis mittelschwer undselbstlimitierend, bei einigen Patienten jedoch schwer und/oder länger andauernd. Ist eine

Duloxetintherapie nicht mehr notwendig, wird daher ein Ausschleichen in Form einer schrittweisen

Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Während der 12-wöchigen akuten Phase von drei Duloxetin-Studien in Patienten mit Schmerzen beidiabetischer Neuropathie wurden bei mit Duloxetin behandelten Patienten geringfügige, aberstatistisch signifikante Erhöhungen der Nüchternblutzuckerwerte beobachtet. Die HbA1C-Wertewaren sowohl bei Duloxetin- als auch Placebobehandlung stabil. In den bis zu 52 Wochen dauernden

Verlängerungsphasen dieser Studien wurde eine Erhöhung der HbA1C-Werte in beiden

Patientengruppen (Duloxetin- und Standardbehandlung) beobachtet; wobei die mittlere Erhöhung beimit Duloxetin behandelten Patienten um 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren trat einegeringfügige Erhöhung der Nüchternblutzucker- und Gesamtcholesterinwerte in der Duloxetin-Gruppeauf. Bei Standardbehandlung zeigten diese Werte einen leichten Rückgang.

Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten unterschiedensich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten

Unterschiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten bei den Messintervallen

QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.

Es wurden insgesamt 509 Kinder und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven

Erkrankungen sowie 241 Kinder und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit generalisierter

Angststörung in klinischen Studien mit Duloxetin behandelt. Im Allgemeinen war das

Nebenwirkungsprofil von Duloxetin bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen.

Bei insgesamt 467 Kindern und Jugendlichen, die Duloxetin in randomisierten klinischen Studienerhielten, wurde eine Gewichtsabnahme von durchschnittlich 0,1 kg nach 10 Wochen beobachtet,verglichen mit einer Gewichtszunahme von 0,9 kg bei den 353 mit Placebo behandelten Patienten.

Während der anschließenden vier- bis sechsmonatigen Verlängerungsphase normalisierte sich im

Durchschnitt das Gewicht der Patienten tendenziell zur erwarteten Perzentile des Ausgangsgewichtes,basierend auf Daten gleichaltriger und gleichgeschlechtlicher Personen.

In bis zu 9 Monaten andauernden Studien wurde bei Kindern und Jugendlichen, die Duloxetinerhielten, insgesamt eine durchschnittliche Verminderung von 1 % zur Perzentile der Körpergrößebeobachtet (Rückgang um 2 % bei Kindern von 7 bis 11 Jahren und Zunahme von 0,3 % bei

Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fälle von Überdosierung mit 5400 mg Duloxetin wurden allein oder in Kombination mit anderen

Arzneimitteln berichtet. Einige Todesfälle sind aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in

Kombination mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung vonungefähr 1000 mg. Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin allein oder in

Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma,

Serotonin-Syndrom, zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykardie.

Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt; sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten,kann eine entsprechende Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in

Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die

Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenensymptomatischen und unterstützenden Maßnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn siebald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von

Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu vermindern. Duloxetin hat ein großes Verteilungsvolumenund eine forcierte Diurese, Hämoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) sindwahrscheinlich wenig hilfreich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressiva. ATC-Code: N06AX21

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin-(5-HT-) und Noradrenalin-(NA-)Wiederaufnahmehemmer.

Es zeigt eine geringe Wiederaufnahmehemmung von Dopamin ohne signifikante Affinität fürhistaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren. Duloxetin erhöht dosisabhängig dieextrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin in verschiedenen Gehirnarealen von

Tieren.

Duloxetin normalisierte die Schmerzschwelle in verschiedenen präklinischen Modellen fürneuropathische und entzündliche Schmerzen und dämpfte das Schmerzverhalten in einem Modell fürchronische Schmerzen. Die schmerzhemmende Wirkung von Duloxetin erklärt man sich über eine

Verstärkung der absteigenden hemmenden Schmerzbahnen im zentralen Nervensystem.

Depressive Erkrankungen

Duloxetin wurde in klinischen Studien mit insgesamt 3.158 Patienten (1.285 Patientenjahre

Exposition), die die Diagnosekriterien einer Depression nach DSM-IV erfüllten, untersucht.

Die Wirksamkeit von Duloxetin in der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich wurde in drei vondrei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung miterwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.

Insgesamt wurde die Wirksamkeit von Duloxetin in Tagesdosen von 60-120 mg in fünf von siebenrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung miterwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.

Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben anhand der

Verbesserung des Gesamtwertes der 17 Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale(HAMD17) (beinhaltet die emotionalen und somatischen Symptome der Depression).

Die Ansprech- und die Remissionsraten waren mit Duloxetin im Vergleich mit Placebo ebenfallsstatistisch signifikant höher. Nur ein geringer Teil der Patienten, die in zulassungsrelevantenklinischen Studien eingeschlossen waren, hatte eine schwere Depression (HAM-D-Wert > 25) zu

Beginn der Behandlung.

In einer Studie zur Rückfallprävention wurden die Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapiemit Duloxetin 60 mg einmal täglich ansprachen, für weitere 6 Monate entweder auf Duloxetin 60 mgeinmal täglich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Prävention eines

Rückfalls - gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls - zeigte Duloxetin 60 mg einmaltäglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p = 0,004). Die Inzidenz von

Rückfällen während der 6-monatigen doppelblinden Follow-up-Phase betrug 17 % für die Duloxetin-

Gruppe und 29 % für die Placebo-Gruppe.

Während einer 52-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Behandlung hatten Patienten mitwiederkehrender Major Depression, die mit Duloxetin behandelt wurden, eine signifikant längeresymptomfreie Zeit (p < 0,001) als Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden. Alle Patientenhatten zuvor in einer offenen Behandlung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Dosierungen von 60bis 120 mg täglich angesprochen. Während der 52-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden

Behandlungsphase erfuhren 14,4 % der mit Duloxetin behandelten Patienten und 33,1 % der mit

Placebo behandelten Patienten eine Wiederkehr ihrer depressiven Symptome (p < 0,001).

Die Wirkung von Duloxetin 60 mg einmal täglich bei depressiven Patienten ≥ 65 Jahre wurde speziellin einer Studie untersucht, die einen statistisch signifikanten Unterschied bei der Reduktion des

HAMD17-Wertes von mit Duloxetin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die

Verträglichkeit von Duloxetin 60 mg einmal täglich war bei älteren Patienten und jüngeren

Erwachsenen vergleichbar. Es liegen jedoch begrenzt Daten für ältere Patienten vor, die mit der

Maximaldosis (120 mg täglich) behandelt wurden. Deshalb wird bei der Behandlung dieser

Patientengruppe mit der Maximaldosis (120 mg täglich) zur Vorsicht geraten.

Generalisierte Angststörung

Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo in fünf von fünf Studien.

Davon waren vier randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Akutstudien und eine Studiezur Rückfallprävention an erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung.

Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, gemessen anhand der

Verbesserung des Gesamtwertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) und des Scores für diefunktionelle Gesamtbeeinträchtigung der Sheehan Disability Scale (SDS). Die Ansprech- und die

Remissionsraten waren unter Duloxetin im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher. Duloxetin zeigteeine mit Venlafaxin vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesserung des HAM-A-

Gesamtwertes.

In einer Studie zur Rückfallprävention wurden Patienten, die auf eine 6-monatige offene Akuttherapiemit Duloxetin ansprachen, für weitere 6 Monate entweder auf Duloxetin oder auf Placeborandomisiert. Bezogen auf die Prävention eines Rückfalls - gemessen als die Zeit bis zum Auftretendes Rückfalls - zeigte Duloxetin 60 mg bis 120 mg einmal täglich gegenüber Placebo eine statistischsignifikante Überlegenheit (p < 0,001). Die Inzidenz von Rückfällen während der 6-monatigendoppelblinden Follow-up-Phase betrug 14 % für die Duloxetin-Gruppe und 42 % für die Placebo-

Gruppe.

Die Wirksamkeit von Duloxetin 30-120 mg (flexible Dosierung) einmal täglich bei älteren Patienten(> 65 Jahre) mit generalisierter Angststörung wurde in einer Studie untersucht, die eine statistischsignifikante Verbesserung des Gesamtwertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) bei mit Duloxetinbehandelten Patienten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von

Duloxetin 30-120 mg einmal täglich bei älteren Patienten mit generalisierter Angststörung warvergleichbar dem, was in Studien mit jüngeren Erwachsenen beobachtet wurde. Allerdings sind die

Daten für ältere Patienten, die mit der Maximaldosis (120 mg einmal täglich) behandelt wurden,begrenzt. Deshalb sollte die Behandlung älterer Patienten mit der Maximaldosis (120 mg einmaltäglich) mit Vorsicht erfolgen.

Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie

Die Wirksamkeit von Duloxetin bei diabetischen neuropathischen Schmerzen wurde in zweirandomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit festgelegter Dosierungbei Erwachsenen (22 bis 88 Jahre), bei denen seit mindestens 6 Monaten diabetische neuropathische

Schmerzen bestanden, festgestellt. Patienten, die die Diagnosekriterien für eine depressive Erkrankung(Episoden einer Major Depression) aufwiesen, waren von diesen Studien ausgeschlossen. Das primäre

Zielkriterium war das wöchentliche Mittel des durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).

Dieser wurde täglich auf einer 11-Punkte-Likert-Skala von den Patienten in einem Tagebuch erfasst.

In beiden Studien reduzierte Duloxetin in den Dosierungen von einmal täglich 60 mg oder zweimaltäglich 60 mg signifikant die Schmerzen im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung trat bei einigen

Patienten in der ersten Behandlungswoche ein. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei

Duloxetin-Behandlungsarmen war nicht signifikant unterschiedlich. Eine mindestens 30%ige

Schmerzreduktion verzeichneten 65 % der mit Duloxetin behandelten Patienten gegenüber 40 % dermit Placebo behandelten Patienten. Die entsprechenden Zahlen für eine mindestens 50%ige

Schmerzreduktion waren 50 % (Duloxetin-Behandlungsgruppen) beziehungsweise 26 %(Placebogruppen). Die klinischen Ansprechraten (≥ 50 % Schmerzlinderung) wurden entsprechenddem Auftreten von Schläfrigkeit analysiert. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es nicht zu

Schläfrigkeit kam, betrugen 47 % bei mit Duloxetin behandelten Patienten gegenüber 27 % bei mit

Placebo behandelten Patienten. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam,betrugen 60 % bei Duloxetinbehandlung gegenüber 30 % bei Placebobehandlung. Bei Patienten, beidenen innerhalb von 60 Behandlungstagen keine Schmerzreduktion von 30 % auftrat, war esunwahrscheinlich, dass dies während der weiteren Behandlung erreicht wurde.

In einer offenen, nichtkontrollierten Langzeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wöchige Akuttherapiemit Duloxetin 60 mg einmal täglich ansprachen, blieb die Schmerzreduktion über weitere 6 Monateerhalten, gemessen anhand der Veränderung des mit dem Schmerzfragebogen'Brief Pain Inventory“ (BPI) erfassten durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).

Duloxetin wurde bei Patienten unter 7 Jahren nicht untersucht.

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, parallele klinische Studien mit 800 Kindern und

Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen durchgeführt (siehe

Abschnitt 4.2). Diese zwei Studien beinhalteten eine 10-wöchige, Placebo und aktiv (Fluoxetin)kontrollierte Akutphase, gefolgt von einer 6-monatigen, aktiv kontrollierten Verlängerungsphase.

Weder Duloxetin (30-120 mg) noch der aktive Kontrollarm (Fluoxetin 20-40 mg) unterschieden sichstatistisch von Placebo in Bezug auf die Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt im CDRS-R-(Children’s Depression Rating Scale-Revised-)Gesamtwert. Im Vergleich zu Fluoxetin war die

Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die Duloxetin einnahmen,höher, meist aufgrund von Übelkeit. Während der 10-wöchigen akuten Behandlungsperiode wurdensuizidale Verhaltensweisen berichtet (Duloxetin 0/333 [0 %], Fluoxetin 2/225 [0,9 %], Placebo 1/220[0,5 %]). Im Verlauf der gesamten 36-wöchigen, randomisierten Studie lag das Auftreten vonsuizidalem Verhalten bei 6 von 333 mit Duloxetin behandelten Patienten bzw. bei 3 von 225 mit

Fluoxetin behandelten Patienten (dies entspricht 0,039 Ereignissen pro Patient und Jahr für Duloxetinsowie 0,026 Ereignissen pro Patient und Jahr für Fluoxetin). Zusätzlich zeigte ein Patient, der von

Placebo auf Duloxetin umgestellt wurde, suizidales Verhalten während der Einnahme von Duloxetin.

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 272 Kindern und

Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit generalisierter Angststörung durchgeführt. Die Studiebeinhaltete eine 10-wöchige placebokontrollierte Akutphase, gefolgt von einer 18-wöchigen

Verlängerungsphase. In dieser Studie wurde ein flexibles Dosierungsschema verwendet, um einelangsame Dosissteigerung von 30 mg einmal täglich auf höhere Dosierungen (maximal 120 mg einmaltäglich) zu ermöglichen. Die Behandlung mit Duloxetin zeigte nach zehn Wochen eine statistischsignifikante größere Verbesserung der Symptome der generalisierten Angststörung, gemessen anhanddes Schweregrads der PARS-Skala für generalisierte Angststörung (mittlerer Unterschied zwischen

Duloxetin und Placebo von 2,7 Punkten [95 % CI 1,3-4,0]). Die Aufrechterhaltung der Wirkungwurde nicht untersucht. Innerhalb der 10-wöchigen akuten Behandlungsphase zeigte sich keinstatistisch signifikanter Unterschied in der Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten

Ereignissen zwischen der Duloxetin- und der Placebogruppe. Zwei Patienten, die nach der Akutphasevon Placebo auf Duloxetin umgestellt wurden, zeigten suizidale Verhaltensweisen unter der Einnahmevon Duloxetin während der Verlängerungsphase. Für diese Altersgruppe wurde noch keine

Schlussfolgerung hinsichtlich des gesamten Nutzen-Risiko-Verhältnisses gezogen (siehe auch

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem primärem Fibromyalgie-Syndrom (JPFS) wurde eineeinzelne Studie durchgeführt, bei der sich die mit Duloxetin behandelte Gruppe hinsichtlich dergemessenen primären Wirksamkeitsparameter nicht von der Placebo-Gruppe unterschied.

Dementsprechend konnte die Wirksamkeit in dieser pädiatrischen Patientenpopulation nichtnachgewiesen werden. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, parallelen Studiemit Duloxetin wurden 184 Jugendlichen mit JPFS im Alter zwischen 13 und 18 Jahren (das

Durchschnittsalter betrug 15,53 Jahre) behandelt. Zur Studie gehörte ein 13-wöchiger, doppelblinder

Abschnitt, während dem Patienten randomisiert täglich entweder 30 mg Duloxetin, 60 mg Duloxetinoder Placebo erhielten. Für Duloxetin konnte keine Wirksamkeit bezüglich Schmerzreduzierunggezeigt werden, dabei wurde als Primary Outcome Measure die durchschnittliche, über den

Schmerzfragebogen 'Brief Pain Inventory“ (BPI) ermittelte Punktzahl am Behandlungsendpunktermittelt: Die mittlere Abweichung der kleinsten Quadrate vom Ausgangswert der BPI-Durchschnitts-

Schmerzpunktzahl lag nach 13 Wochen bei der Placebo-Gruppe bei -0,97 verglichen mit -1,62 bei der

Duloxetin-30/60 mg-Gruppe (p=0,052). Die Daten zur Arzneimittelsicherheit waren konsistent mitdem bekannten Sicherheitsprofil von Duloxetin.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen in der Behandlung von depressiven Erkrankungen, Schmerzen bei diabetischer

Polyneuropathie und generalisierter Angststörung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer angewendet. Duloxetin wird durch Oxidation (CYP1A2und polymorphes CYP2D6) mit anschließender Konjugation umfangreich metabolisiert. Die

Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine große interindividuelle Variabilität (allgemein 50-60 %),zum Teil bedingt durch Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus.

Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird die maximale Konzentration Cmaxerreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32 % und 80 % (im Mittel50 %). Nahrungsaufnahme verzögert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 6auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmaß der Resorption (etwa 11 %). Diese

Änderungen haben keine klinische Signifikanz.

Duloxetin wird beim Menschen zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohlan Albumin als auch an alpha-1-saures Glykoprotein. Die Proteinbindung wird nicht durch eine

Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt.

Duloxetin wird stark metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich über den Urinausgeschieden. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide die Entstehung der zwei Hauptmetaboliten,das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metaboliten des

Duloxetins als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei

Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus wurde nicht speziell untersucht. Eine begrenzte

Anzahl an Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher ist.

Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel12 Stunden). Nach einer intravenösen Dosis lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen22 l/Std. und 46 l/Std. (im Mittel 36 l/Std.). Nach oraler Gabe lag die Plasma-Clearance von Duloxetinzwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/Std.).

Zwischen Männern und Frauen wurden pharmakokinetische Unterschiede festgestellt (die Plasma-

Clearance war bei Frauen näherungsweise 50 % niedriger). Aufgrund der Überlappung der Clearance-

Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede keine

Empfehlung zur Verwendung einer geringeren Dosis bei Frauen.

Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren (> 65 Jahre) Frauenfestgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die Halbwertszeit ca. 25 % länger);dennoch reicht der Umfang dieser Veränderungen nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Grundsätzlich wird empfohlen, ältere Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten eine 2fach höhere Cmax und AUCvon Duloxetin, verglichen mit gesunden Probanden. Pharmakokinetische Daten zu Duloxetin bei

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung sind begrenzt.

Mittelschwere Erkrankungen der Leber (Child Pugh Class B) beeinflussten die Pharmakokinetik von

Duloxetin. Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankungdie Plasma-Clearance von Duloxetin 79 % niedriger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal länger unddie AUC 3,7-mal größer. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten bei Patientenmit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Die Metabolisierung und Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 stillenden Müttern, die mindestens12 Wochen postpartum waren, untersucht. Duloxetin wurde in der Muttermilch nachgewiesen, wobeidie Gleichgewichtskonzentration (Steady State) in der Muttermilch einem Viertel der

Plasmakonzentration entsprach. Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich gehen ca. 7 µg/Tag

Duloxetin in die Muttermilch über. Stillen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Duloxetin.

Basierend auf Daten von drei Studien wurde die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen, die mit einer oralen Dosisvon 20-120 mg einmal täglich behandelt wurden, mittels Populationsmodellierungsanalysencharakterisiert. Die anhand des Modells prognostizierten Duloxetin-Plasmakonzentrationen im Steady

State lagen bei pädiatrischen Patienten meist im gleichen Konzentrationsbereich, der auch beierwachsenen Patienten beobachtet wurde.

Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und bei Ratten keine

Karzinogenität. In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden in der Leber mehrkernige Zellen bei

Abwesenheit anderer histopathologischer Veränderungen beobachtet. Der zugrunde liegende

Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt. Bei weiblichen Mäusen, die über 2 Jahreeine Hochdosistherapie von Duloxetin (144 mg/kg/d) erhielten, traten vermehrt hepatozelluläre

Adenome und Karzinome auf; es wird angenommen, dass diese sekundär als Folge einer

Leberenzyminduktion entstanden sind. Die klinische Relevanz dieser Daten aus Untersuchungen an

Mäusen für den Menschen ist unbekannt. Weibliche Ratten, die Duloxetin (45 mg/kg/Tag) vor undwährend der Befruchtung sowie in der Frühphase der Trächtigkeit erhielten, zeigten bei einersystemischen Exposition, die schätzungsweise bis zum Maximum der klinischen Exposition (AUC)reichte, eine verminderte maternale Nahrungsaufnahme und ein geringeres Körpergewicht, eine

Unterbrechung des Östruszyklus, eine Senkung der Lebendgeburtrate sowie der Überlebensrate der

Nachkommen und eine Wachstumsretardierung der Nachkommen. In einer Embryotoxizitätsstudie an

Kaninchen wurde bei systemischer Exposition unterhalb der maximalen klinischen Exposition einehöhere Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen beobachtet. In anderen Studienmit höheren Dosen eines anderen Salzes von Duloxetin wurden keine Missbildungen beobachtet. Ineiner pränatalen/postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten induzierte Duloxetin Verhaltensabnormalitätenbei den Nachkommen nach systemischer Exposition unterhalb der maximalen klinischen Exposition(AUC).

Studien an jungen Ratten zeigten einen vorübergehenden Effekt auf das neurologische Verhalten,sowie eine signifikante Abnahme des Köpergewichtes und der Nahrungsaufnahme;

Leberenzyminduktion und hepatozelluläre Vakuolisierung bei 45 mg/kg/Tag. Das allgemeine

Toxizitätsprofil von Duloxetin bei jungen Ratten war ähnlich dem von erwachsenen Ratten. Es wurdeein No-adverse-effect-level (NOAEL) von 20 mg/kg/Tag ermittelt.

Maisstärke

Hypromellose

Talkum

Hypromelloseacetatsuccinat

Triethylcitrat

Duloxetin Zentiva 30 mg magensaftresistente Hartkapseln

Kapseloberteil− Indigocarmin (E 132)− Titandioxid (E 171)− Gelatine

Kapselunterteil− Titandioxid (E 171)− Gelatine

Duloxetin Zentiva 60 mg magensaftresistente Hartkapseln

Kapseloberteil− Indigocarmin (E 132)− Titandioxid (E 171)− Gelatine

Kapselunterteil− Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)− Titandioxid (E 171)− Gelatine

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

Undurchsichtige PVC/PCTFE/Al-Blisterpackung oder transparente PVC/PVDC/Al-Blisterpackung

Duloxetin Zentiva 30 mg magensaftresistente Hartkapseln7, 28, 56, 84 und 98 Hartkapseln

Duloxetin Zentiva 60 mg magensaftresistente Hartkapseln14, 28, 56, 84 und 98 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130102 37 Prag 10

Tschechische Republik

Duloxetin Zentiva 30 mg magensaftresistente Hartkapseln

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Duloxetin Zentiva 60 mg magensaftresistente Hartkapseln

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. August 2015

Datum der Verlängerung der Zulassung: 13. August 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.