Packungsbeilage DOVPRELA 200mg Tabletten
Angewendet bei: Tuberkulose
Art der Anwendung: oral
Substanz: Pretomanid (Antituberkulotikum)
ATC: J04AK08 (Antiinfektiva zur Systemischen Anwendung | Mittel zur Behandlung der Tuberkulose | Andere Mittel zur Behandlung der Tuberkulose)
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Pretomanid ist ein Antibiotikum, das nur zusammen mit anderen Arzneimitteln bei bestimmten Formen der behandlungsresistenten Lungentuberkulose eingesetzt wird. Es wirkt gegen Mycobacterium tuberculosis und hilft, wenn Standardtherapien nicht ausreichen. Es wird nicht allein, nicht bei latenter Tuberkulose und nicht bei empfindlicher Tuberkulose angewendet.
Die Einnahme erfolgt meist einmal täglich mit Nahrung, innerhalb eines von einem Tuberkulose-Spezialisten festgelegten Schemas, zum Beispiel mit Bedaquilin und Linezolid. Alle Arzneimittel müssen genau wie verordnet und über die gesamte Dauer eingenommen werden. Ausgelassene Dosen oder ein früher Abbruch können Therapieversagen und Resistenzen begünstigen.
Mögliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Leberprobleme oder veränderte Blutwerte. Beschwerden können auch durch Begleitmedikamente entstehen, etwa Kribbeln, Taubheit, Sehstörungen, Blutarmut oder Herzrhythmusstörungen. Melden Sie Gelbsucht, dunklen Urin, Bauchschmerzen, Ohnmacht, Herzklopfen oder anhaltende Taubheit sofort.
Während der Behandlung sind enge Kontrollen nötig, darunter Leberwerte, Blutbild und manchmal EKG. Vermeiden Sie Alkohol und nennen Sie alle weiteren Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Frauen sollten Schwangerschaft, Stillzeit und Verhütung besprechen. Pretomanid darf nur unter spezialisierter Tuberkulosebetreuung angewendet werden.
Allgemeine Daten zu DOVPRELA 200mg
- Substanz: Pretomanid
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W71454001
- Konzentration: 200mg
- Darreichungsform: Tabletten
- Menge: 26
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 16133.19 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage DOVPRELA 200mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels DOVPRELA 200mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Dovprela 200 mg Tablette
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 200 mg Pretomanid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungJede Tablette enthält 294 mg Lactose (als Monohydrat) und 5 mg Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten.
Weiße bis gebrochen weiße ovale Tablette mit der Prägung 'M“ auf der einen und 'P200“ auf deranderen Seite.
Tablettenmaße: 18 × 9 mm.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Dovprela wird angewendet in Kombination mit Bedaquilin, Linezolid und Moxifloxacin zur
Behandlung von
- Erwachsenen mit pulmonaler Tuberkulose (TB) durch Mycobacterium tuberculosis mit
Resistenz gegen Rifampicin, mit oder ohne Resistenz gegen Isoniazid.
Dovprela wird angewendet in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid zur Behandlung von
- Erwachsenen mit pulmonaler TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin und ein
Fluorchinolon, mit oder ohne Resistenz gegen Isoniazid (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).
Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Therapie mit Pretomanid ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von TB durcharzneimittelresistente M. tuberculosis einzuleiten und zu überwachen.
Pretomanid sollte unter direkter Beobachtung der Einnahme (directly observed therapy, DOT) oderentsprechend den örtlichen Gepflogenheiten verabreicht werden.
DosierungDie empfohlene Dosierung beträgt 200 mg (eine Tablette) Pretomanid einmal täglich über 26 Wochen.
Pretomanid darf nur in Kombination mit Bedaquilin (Einnahme von 400 mg einmal täglich über2 Wochen gefolgt von 200 mg dreimal wöchentlich [mit mindestens 48-stündigem Abstand zwischenden Dosen] über insgesamt 26 Wochen) und Linezolid (Einnahme von 600 mg täglich über bis zu26 Wochen) verabreicht werden, und zwar mit oder ohne Moxifloxacin (400 mg einmal täglich über26 Wochen). Informationen zur Behandlungsdauer sind außerdem weiter unten enthalten.
Im Falle einer bestätigten pulmonalen TB mit Resistenz gegen Rifampicin und ein Fluorchinolon, mitoder ohne Resistenz gegen Isoniazid, sollte Pretomanid mit Bedaquilin und Linezolid kombiniertwerden und Moxifloxacin sollte nicht angewendet werden.
Bei der Anwendung von Bedaquilin, Linezolid und Moxifloxacin sind die entsprechenden Hinweise inder jeweiligen Fachinformation zu berücksichtigen.
Siehe auch die Angaben zur Dosisanpassung von Linezolid in der klinischen Studie ZeNix in
Abschnitt 4.4 sowie Abschnitt 5.1 für weitere Einzelheiten zur Studie.
Absetzen des Behandlungsregimes mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid mit oder ohne
Moxifloxacin (siehe auch Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1)
* Bei Absetzen von Bedaquilin oder Pretomanid aus beliebigem Grund ist die gesamte
Kombinationsbehandlung zu beenden.
* Wird Linezolid in den ersten vier aufeinanderfolgenden Behandlungswochen dauerhaftabgesetzt, ist die gesamte Kombinationsbehandlung zu beenden.
* Wird Linezolid nach den ersten vier Wochen der kontinuierlichen Behandlung abgesetzt, kanndie Therapie mit Bedaquilin und Pretomanid allein und mit oder ohne Moxifloxacin fortgesetztwerden.
Versäumte DosenJede versäumte Dosis von Pretomanid, Bedaquilin oder Moxifloxacin sollte am Ende der Therapienachgeholt werden. Linezolid-Dosen, die aufgrund von Linezolid-bedingten Nebenwirkungenausgelassen wurden, sollten am Ende der Therapie nicht nachgeholt werden.
Weitere Angaben zu Bedaquilin, Linezolid und Moxifloxacin sind der jeweiligen Fachinformation zuentnehmen.
BehandlungsdauerDie Gesamtdauer der Behandlung mit Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid mitoder ohne Moxifloxacin beträgt 26 Wochen. Die Behandlung mit Pretomanid in Kombination mit
Bedaquilin und Linezolid kann auf insgesamt 39 Wochen verlängert werden. Diese Verlängerung istdann gerechtfertigt, wenn zwischen Monat 4 und 6 während der Behandlung keine Kulturkonversionstattfindet und es gemäß dem klinischen Ermessen des behandelnden Arztes begründet ist (siehe
Abschnitt 5.1).
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Pretomanid bei älteren Patienten vor. Die
Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid bei älteren Patienten sind daher nicht erwiesen.
Eingeschränkte LeberfunktionDie Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sindnicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte NierenfunktionDie Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionsind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion wird nicht empfohlen.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid bei Kindern und Jugendlichen sind bisher noch nichterwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungZum Einnehmen.
Pretomanid sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Tabletten werden zusammen mit etwas Wasser geschluckt. Wenn es dem Patienten schwerfällt,eine ganze Tablette zu schlucken, ist es eine akzeptable Alternative, die Tabletten zu zerdrücken undmit Wasser zu mischen und so einzunehmen. Die Einnahme sollte unmittelbar nach dem Zerdrückenund Mischen mit Wasser erfolgen.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitroimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid als Teil des empfohlenen Behandlungsregimes bei
Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln als Bedaquilin und Linezolid mit oder ohne
Moxifloxacin sind nicht erwiesen, weshalb Pretomanid nicht in andere Behandlungsregimeseingeschlossen werden sollte.
HepatotoxizitätBei der Anwendung der Kombination aus Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid mit oder ohne
Moxifloxacin kann Hepatotoxizität auftreten. Die Leberfunktionswerte sind zu überwachen. Alkoholund hepatotoxische Arzneimittel (einschließlich pflanzlicher Ergänzungsmittel), die nicht im
Abschnitt zu den Anwendungsgebieten aufgeführt sind (siehe Abschnitt 4.1), sollten während der
Behandlung vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.
Die auftretenden Symptome und Anzeichen (u. a. Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunkler
Urin, Empfindlichkeit der Leber und Hepatomegalie) sollten während der Therapie behandelt werden.
Die Laborwerte (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische
Phosphatase und Bilirubin) sollten im Verlauf der Behandlung zu Beginn, im ersten Monat mindestenseinmal wöchentlich, im zweiten Monat alle zwei Wochen und danach einmal monatlich sowie nach
Bedarf überprüft werden. Bei Hinweisen auf eine neu aufgetretene oder sich verschlechternde
Leberfunktionsstörung sollten auf eine Virushepatitis getestet und andere hepatotoxische Arzneimittelabgesetzt werden. Das komplette Behandlungsregime sollte ausgesetzt werden, wenn:
* Aminotransferasen und Gesamtbilirubin auf mehr als das Doppelte der Obergrenze des
Normalbereichs ansteigen.
* Aminotransferasen auf mehr als das 8-Fache der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen.
* Aminotransferasen auf mehr als das 5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen unddiese Werte länger als 2 Wochen anhalten.
Die Behandlung kann unter engmaschiger Überwachung wieder aufgenommen werden, wenn sich die
Leberenzymwerte wieder normalisiert haben und die klinischen Symptome abgeklungen sind.
Anpassung/Unterbrechung der Behandlung aufgrund von Linezolid-bedingten Nebenwirkungen
Im Behandlungsverlauf kann eine Anpassung der Dosierung oder eine Unterbrechung der Gabe von
Linezolid erforderlich sein, um die bekannten Toxizitäten von Linezolid zu behandeln. Dienachstehenden Empfehlungen beruhen auf den Verfahren, die in der ZeNix-Studie zum Einsatz kamen(Abschnitt 5.1).
MyelosuppressionBei Patienten, die Linezolid im Rahmen der Kombinationstherapie erhalten, sollte zumindest zu
Beginn der Behandlung, nach zwei Wochen und danach monatlich das große Blutbild erfasst werden.
Da die hämatologischen Parameter von Messung zu Messung schwanken, sollten Abnahmen unter
Berücksichtigung des medizinischen Allgemeinzustands des Patienten beurteilt werden. Wenn der
Abfall der Blutwerte vermutlich durch Linezolid bedingt ist, können die nachfolgenden Leitlinienberücksichtigt werden. In den folgenden Situationen ist ein Unterbrechen der Behandlung mit
Linezolid oder eine Dosisreduktion von Linezolid auf 300 mg zu erwägen.
* Anämie - bei Abnahme des Hämoglobins auf weniger als 80 g/l oder um mehr als 25 % des
Ausgangswerts.
* Leukopenie - bei Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) auf weniger als 0,75 × 109/loder deutlich unter den Ausgangswert. Vor weiteren Entscheidungen müssen die Werte ineinem Wiederholungstest bestätigt werden, da die absolute Neutrophilenzahl im Tagesverlaufund aufgrund anderer Ursachen schwanken kann.
* Thrombozytopenie - bei Abnahme der Thrombozyten auf weniger als 50 × 109/l oder deutlichunter den Ausgangswert. Im Idealfall werden die Werte vor weiteren Entscheidungen in einem
Wiederholungstest bestätigt.
Wird eine Verbesserung der Myelosuppression beobachtet, ist zu erwägen, die Gabe von Linezolid inder Anfangsdosis oder der halben Anfangsdosis wieder aufzunehmen.
Periphere Neuropathie und Optikusneuropathie
Eine periphere Neuropathie im Zusammenhang mit Linezolid ist im Allgemeinen reversibel oderverbessert sich bei Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen von Linezolid.
Wird eine Verbesserung der peripheren Neuropathie beobachtet, ist zu erwägen, die Gabe von 300 mg
Linezolid (die halbe Anfangsdosis) wieder aufzunehmen. In den klinischen Studien (Abschnitt 5.1)nahm die Inzidenz von Unterbrechung/Dosisreduktion/Absetzen von Linezolid aufgrund einerperipheren Neuropathie nach ca. 2 Behandlungsmonaten bis zum Therapieende kontinuierlich zu. Beiallen Patienten unter der Kombinationsbehandlung mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid mit oderohne Moxifloxacin ist das Sehvermögen zu überwachen. Wenn es bei einem Patienten zu Symptomeneiner eingeschränkten Sehfunktion kommt, ist die Gabe von Linezolid zu unterbrechen und zügig eineophthalmologische Untersuchung auf Anzeichen einer Optikusneuropathie durchzuführen.
LaktatazidoseLaktatazidose ist eine bekannte Nebenwirkung von Linezolid. Patienten, bei denen es wiederholt zu
Übelkeit oder Erbrechen kommt, sind unverzüglich medizinisch zu untersuchen, einschließlich einer
Beurteilung der Bicarbonat- und Milchsäurespiegel, und es sollte eine Unterbrechung der Gabe von
Linezolid in Erwägung gezogen werden. Wenn die Anzeichen und Symptome der Laktatazidoseabgeklungen sind, kann die Gabe von Linezolid unter engmaschiger Überwachung in niedrigerer
Dosierung wieder aufgenommen werden.
Verlängerung des QT-IntervallsBei der Kombinationsbehandlung mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid mit oder ohne
Moxifloxacin wurde von einer QT-Verlängerung berichtet. QT-Verlängerung ist eine bekannte
Nebenwirkung von Bedaquilin und Moxifloxacin. Bedaquilin in Kombination mit Pretomanid scheintzu einer stärkeren QT-Verlängerung zu führen als mit Bedaquilin allein zu erwarten wäre. Der
Einfluss von Pretomanid ist jedoch nicht vollständig geklärt.
Bei der Kombinationsbehandlung mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid mit oder ohne
Moxifloxacin sollte vor Beginn und während der Behandlung mindestens einmal monatlich ein EKGaufgezeichnet werden. Die Kalium-, Calcium- und Magnesiumwerte im Serum sollten zu Beginn der
Behandlung erfasst und bei Abweichungen von den Normwerten korrigiert werden. Bei Nachweiseiner QT-Verlängerung sollten die Elektrolytwerte weiter überwacht werden.
Folgende Faktoren können das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen:
* Torsade de Pointes in der Anamnese
* angeborenes Long-QT-Syndrom in der Eigen- oder Familienanamnese
* bestehende oder anamnestische Hypothyreose
* bestehende Bradyarrhythmie
* Herzinsuffizienz oder bekannte strukturelle Herzerkrankung
* mit der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 450 ms (durch erneutes EKGbestätigt) oder
* Calcium-, Magnesium- oder Kaliumwerte im Serum unter der Untergrenze des Normalbereichs.
Wenn der Patient eine klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie oder ein QTcF-Intervall von mehrals 500 ms (durch erneutes EKG bestätigt) aufweist, muss die gesamte Behandlung mit Pretomanid,
Bedaquilin und Linezolid mit oder ohne Moxifloxacin abgesetzt werden. Bei Auftreten einer Synkopesollte zwecks Ausschluss einer QT-Verlängerung ein EKG durchgeführt werden.
Das Risiko für eine QT-Verlängerung bei der Kombinationsbehandlung bei Expositionen über demtherapeutischen Bereich wurde nicht untersucht. Das Risiko kann bei erhöhter systemischer Expositiongegenüber Pretomanid erhöht sein (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Sonstige BestandteileDovprela enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem
Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dovprela enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Pretomanid
CYP3A4-InduktorenPretomanid wird zum Teil durch CYP3A4 metabolisiert. Folglich kann die Exposition gegenüber
Pretomanid bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Induktoren verringert sein. In Studien zur
Erfassung von Wechselwirkungen bei wiederholter Gabe von Pretomanid und wiederholter Gabe von
Rifampicin oder Efavirenz war die AUC0-24h von Pretomanid um 66 % bzw. 35 % verringert.
Aufgrund der Möglichkeit einer verminderten therapeutischen Wirkung von Pretomanid infolge einerverringerten systemischen Exposition sollte die gleichzeitige Anwendung von Pretomanid undmäßigen oder starken, systemisch angewendeten CYP3A4-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin,
Rifamycine einschließlich Rifampicin, Rifapentin und Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin,
Johanniskraut [Hypericum perforatum]) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen bei wiederholter Gabe von Pretomanid undwiederholter Gabe von Ritonavir-geboostertem Lopinavir war die AUC0-24h von Pretomanid um 17 %verringert.
Wirkungen von Pretomanid auf andere Arzneimittel
Wirkung auf CYP2C8-, 2C9- und 2C19-Substrate
Während In-vitro-Studien zeigen, dass Pretomanid ein Induktor von CYP2C8 ist, können die Studiendas Potenzial von Pretomanid, CYP2C9 und 2C19 zu induzieren, nicht eindeutig klären. Eine
Induktion in vivo kann aufgrund fehlender klinischer Studien nicht ausgeschlossen werden. Wenn
Pretomanid gemeinsam mit Substraten von CYP2C8, 2C9 und 2C19 wie etwa Paclitaxel, Warfarinund Mephenytoin angewendet wird, sollten Verschreiber und deren Patienten auf eine möglicherweiseverringerte Wirksamkeit dieser Substrate achten.
Wirkung auf OAT3-, OATP1B3-, P-gp- und BCRP-Substrate
Pretomanid hemmt das Transportprotein OAT3 in vitro, was klinisch zu erhöhten Konzentrationenvon Arzneimitteln, die ein Substrat von OAT3 sind, und einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungendieser Arzneimittel führen könnte.
Wenn Pretomanid gleichzeitig mit OAT3-Substraten (z. B. Methotrexat, Benzylpenicillin,
Indometacin, Ciprofloxacin) angewendet wird, sollten der Patient auf OAT3-Substrat-bedingte
Nebenwirkungen überwacht und ggf. Dosisreduktionen der OAT3-Substrate in Erwägung gezogenwerden (siehe Abschnitt 4.4).
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Pretomanid BCRP, OATP1B3 und P-gp hemmt. Klinische
Studien zur Untersuchung dieser Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt. Daher kann nichtausgeschlossen werden, dass die gemeinsame Anwendung von Pretomanid mit empfindlichen
OATP1B3-Substraten (z. B. Valsartan, Statine), BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin, Prazosin,
Glyburid, Sulfasalazin) und P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatranetexilat, Verapamil) zu einererhöhten Exposition gegenüber diesen Substraten führen kann. Bei gemeinsamer Anwendung von
Pretomanid mit Substraten von OATP1B3, BCRP oder P-gp ist eine Überwachung aufarzneimittelbedingte Nebenwirkungen durch die gemeinsam angewendeten Arzneimittelvorzunehmen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pretomanid bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die embryo-fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Pretomanid soll nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der Nutzen für die Patientin dasmögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Pretomanid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Pretomanid in die
Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit
Pretomanid zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der
Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
FertilitätEs liegen keine Daten vom Menschen zu den Auswirkungen von Pretomanid auf die Fertilität vor. Dieorale Gabe von Pretomanid an männliche Ratten verursachte eine deutlich verminderte Fertilität (siehe
Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Pretomanid kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen haben. Bei manchen Patienten, die Pretomanid einnahmen, wurde von Schwindelgefühlberichtet, und bei manchen Patienten kam es zu Sehstörungen. Dies sollte bei der Beurteilung der
Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten berücksichtigtwerden (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der Behandlung mit Pretomanid in
Kombination mit Bedaquilin und Linezolid waren Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Transaminasen.
Bei den Patienten traten periphere Neuropathie und Anämie auf, die bekannte Nebenwirkungen von
Linezolid sind. Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Transaminasen sind mögliche Nebenwirkungen vonallen drei Arzneimitteln der Kombinationsbehandlung. Die häufigsten UAW während der Behandlungmit Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin, Linezolid und Moxifloxacin waren erhöhte
Transaminasen und Verlängerung des QTc-Intervalls.
Weitere Angaben zu den Nebenwirkungen von Bedaquilin, Linezolid und Moxifloxacin sind derjeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen von Pretomanid
In der nachstehenden Tabelle sind UAW, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit,angegeben, denen zumindest ein möglicher Zusammenhang mit den Behandlungsregimes BPaL und
BPaLM (Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid und Moxifloxacin) zugeschrieben wird und die währendder folgenden klinischen Studien beobachtet wurden:
* Nix-TB: 109 Patienten, die 26 Wochen lang mit Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin und
Linezolid (1 200 mg täglich) behandelt wurden
* ZeNix: 45 Patienten, die 26 Wochen lang mit Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin und
Linezolid (1 200 mg täglich) behandelt wurden, und 45 Patienten, die mit Pretomanid in
Kombination mit Bedaquilin und Linezolid (600 mg täglich) behandelt wurden
* TB-PRACTECAL: 273 Patienten, die 24 Wochen lang mit Pretomanid in Kombination mit
Bedaquilin und Linezolid (600 mg) mit oder ohne Moxifloxacin (400 mg) behandelt wurden(N = 151 Patienten im BPaLM-Arm und N = 122 Patienten im BPaL-Arm)
Die nachfolgende Liste der UAW spiegelt das Sicherheitsprofil der in den Studien angewendeten
Regimes nur teilweise wider, da es schwierig ist, die Kausalität eines Arzneimittels von der Kausalitäteines anderen Arzneimittels abzugrenzen. Es wurde eine Gesamtpopulation von 472 Patientenaufgenommen, die das BPaL-Regime mit oder ohne Moxifloxacin erhielten.
Linezolid zugeschriebene UAW sind mit ∆ gekennzeichnet.
Moxifloxacin zugeschriebene UAW sind mit § gekennzeichnet.
Tabelle 1: In klinischen Studien gemeldete Nebenwirkungen
Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100
Infektionen und Vulvovaginaleparasitäre Candidose§, orale
Erkrankungen Candidiasis*
Erkrankungen des Leukopenie* ∆, Neutropenie* ∆, Panzytopenie ∆
Blutes und des Anämie* ∆, Eosinophilie,
Lymphsystems Lymphopenie ∆, Thrombozytopenie* ∆
Stoffwechsel- und Hyponatriämie Δ, Dehydratation,
Ernährungsstörungen Hypernatriämie Δ, Hypovolämie
Hypokalzämie,
Hypoalbuminämie Δ,
Hyperkaliämie § Δ,
Hypokaliämie Δ,
Appetit vermindert,
Hyperglykämie § Δ,
Hypoglykämie,
Laktatazidose* ∆,
Hypomagnesiämie
Psychiatrische Depression, Insomnie Angst
Erkrankungen
Erkrankungen des Kopfschmerzen, Dysgeusie,
Nervensystems periphere Schwindelgefühl,
Neuropathie* ∆ Tremor §
Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100
Augenerkrankungen Sehverschlechterung* Erkrankung der Linse,
Augenjucken,
Schwellung des Auges,
Papillenödem,
Presbyopie,
Augenreizung,
Augenschmerzen*,
Optikusneuropathie* ∆,
Katarakt
Erkrankungen des Taubheit*
Ohrs und des
Labyrinths
Herzerkrankungen Palpitationen Sinusbradykardie,
Sinustachykardie
Gefäßerkrankungen Hypertonie* Hypotonie
Erkrankungen der Hämoptoe, Epistaxis Husten*
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des Übelkeit, Erbrechen Gastritis*, Diarrhö, Gastroösophageale
Gastrointestinaltrakts Verstopfung, Refluxerkrankung, Bauch
Pankreatitis, aufgetrieben,
Abdominalschmerz*, Glossodynie,
Dyspepsie Hämatemesis, Aufstoßen
Leber- und Transaminase Hyperbilirubinämie Hepatomegalie, Ikterus
Gallenerkrankungen erhöht*
Erkrankungen des Überempfindlichkeit
Immunsystems
Erkrankungen der Ausschlag* Akne*, trockene Haut, Alopezie, allergische
Haut und des Pruritus*, Urtikaria Dermatitis, Erythem,
Unterhautgewebes Hauthyperpigmentierung,
AngioödemSkelettmuskulatur-, Schmerzen des Muskelspasmen* Polyarthritis*
Bindegewebs- und Muskel- und
Knochenerkrankungen Skelettsystems*
Allgemeine Brustkorbschmerz*,
Erkrankungen und Ermüdung*
Beschwerden am
Verabreichungsort
Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100
Untersuchungen Elektrokardiogramm Gamma- Kreatinphosphokinase im
QT verlängert Glutamyltransferase Blut erhöht, Albumin imerhöht, alkalische Urin nachweisbar,
Phosphatase im Blut Kreatin-Phosphokinase-erhöht, Harnstoff im MB im Blut erhöht,
Blut erhöht, Lipase Harnsäure im Blut erhöhterhöht*, Amylaseerhöht*, Kreatinin im
Blut erhöht § Δ, renale
Kreatininclearancevermindert
*Ausgewählte Begriffe sind zusammengesetzt wie folgt: Leukopenie: Leukopenie, Leukozytenzahlerniedrigt; Lymphopenie: Lymphopenie, Lymphozytenzahl erniedrigt; periphere Neuropathie:
Brennen, Hypoästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, peripherere motorische
Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie; Gastritis: Gastritis, chronische
Gastritis; Akne: Akne, Dermatitis akneiform; Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems:
Arthralgie, Rückenschmerzen, Costochondritis, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität, Schmerzendes Muskel- und Skelettsystems, Muskelzerrung; Transaminasen erhöht: Alanin-Aminotransferase(ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, arzneimittelbedingter Leberschaden,
Leberenzym erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht;
Ausschlag: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös,blasiger Hautausschlag, Ausschlag pustulös, nodulärer Ausschlag; Pruritus: Pruritus, Pruritusgeneralisiert, Ausschlag mit Juckreiz; Abdominalschmerz: Abdominalschmerz, Schmerzen
Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden; Sehverschlechterung:verschwommenes Sehen, Sehschärfe vermindert, Sehverschlechterung; Amylase erhöht: Amylaseerhöht, Hyperamylasämie; Lipase erhöht: Hyperlipasämie, Lipase erhöht; Optikusneuropathie:
Optikusneuropathie, Optikusneuritis; Pankreatitis: Pankreatitis, hämorrhagische Pankreatitis;
Anämie: Anämie, Hämoglobin erniedrigt; Thrombozytopenie: Thrombozytopenie, verminderte
Thrombozytenzahl; Neutropenie: Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl; Hyperbilirubinämie:
Hyperbilirubinämie, erhöhtes Bilirubin im Blut; Laktatazidose: Laktatazidose, Azidose, Milchsäureim Blut erhöht, Laktat im Blut erhöht; Muskelspasmen: Muskelspasmen, muskuloskelettale
Steifigkeit; Ermüdung: Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein; orale Candidiasis: orale Candidiasis,orale Pilzinfektion, Cheilitis angularis; Erythem: Erythem, Palmarerythem; Polyarthritis:
Polyarthritis, Arthropathie; Brustkorbschmerz: Brustkorbschmerz, Angina pectoris;
Augenschmerzen: Augenschmerzen, Schmerz um die Augenhöhle; periphere Schwellung: Ödemperipher, periphere Schwellung; Taubheit: Taubheit, einseitige Taubheit,
Schallleitungsschwerhörigkeit; trockene Haut: trockene Haut, Xerose; allergische Dermatitis:allergische Dermatitis, Dermatitis; Hyperglykämie: Hyperglykämie, Glukose im Blut erhöht; Husten:
Husten, Husten mit Auswurf; Hypertonie: Hypertonie, Blutdruck erhöht.
∆: Linezolid zugeschriebene UAW.§: Moxifloxacin zugeschriebene UAW.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenErhöhte Transaminasen
In der Nix-TB-Studie, in der 109 Patienten Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin und Linezoliderhielten, in Kombination mit den ZeNix-Patienten, die in den 26-wöchigen Behandlungsarmen
Linezolid erhielten, kam es bei 19 % der Patienten zur UAW erhöhte Transaminasen (sehr häufig).
Alle Patienten, bei denen erhöhte Transaminasewerte festgestellt wurden, konnten die Therapiefortsetzen oder nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen und den gesamten Behandlungszyklusdurchlaufen, abgesehen von einem Patienten, der aufgrund von Pneumonie und Sepsis verstarb.
In der TB-PRACTECAL-Studie, in der Moxifloxacin zusammen mit dem BPaL-Regime verabreichtwurde, wurden UAW in Form von erhöhten Transaminasen bei 58 (38,4 %) Patienten im BPaLM-Armberichtet. Es war möglich, dass ein und derselbe Patient mehrere bevorzugte Begriffe meldete, dieunter der Kategorie 'Transaminasen erhöht“ zusammengefasst wurden. Die meisten Ereignisse fielenin die Kategorie Grad 1 oder Grad 2; 6 Patienten hatten Schweregrad 3 gemeldet. Bei 5 Patientenlautete das Ergebnis 'abgeklungen“, und bei einem Patienten lautete das Ergebnis 'nicht bekannt“.
Verlängerung des QT-Intervalls im EKGQT-Verlängerung ist eine bekannte Nebenwirkung von Bedaquilin. Bedaquilin in Kombination mit
Pretomanid mit oder ohne Moxifloxacin scheint zu einer stärkeren QT-Verlängerung zu führen als mit
Bedaquilin allein zu erwarten wäre. Der Einfluss von Pretomanid ist jedoch nicht vollständig geklärt.
In der Nix-TB-Studie kam es bei 6 Patienten (5,5 %, häufig) zu vorübergehendenbehandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE) einer QT-Verlängerung im
Elektrokardiogramm. Von keinem Patienten in der gesamten Nix-TB-Studie wurde einebehandlungsbedingte QTcF-Dauer von mehr als 480 ms berichtet. Bei einem Patienten wurde eine
Änderung des QTcF gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms berichtet. In der ZeNix-Studiewurde bei den Patienten aus dem 26-wöchigen Behandlungsarm keine QT-Verlängerung im
Elektrokardiogramm beobachtet. In der TB-PRACECAL-Studie meldeten 46 (30,5 %) Patienten eine
QT-Verlängerung im Zusammenhang mit Studienmedikamenten, von denen nur 1 Patient eine QT-
Verlängerung von Schweregrad 3 meldete; das Ergebnis lautete 'abgeklungen“.
MyelosuppressionMyelosuppression ist eine bekannte Nebenwirkung von Linezolid. In der Nix-TB-Studie kam es bei37 % der Patienten (sehr häufig) zu Anämie, die damit die häufigste UAW einer Linezolid-bedingtenhämatopoetischen Zytopenie darstellte. Die meisten Zytopenien setzten nach 2 Behandlungswochenein. Insgesamt kam es bei drei Patienten zu einer schwerwiegenden Zytopenie: Neutropenie bei1 Patienten und Anämie bei 2 Patienten. Alle drei schweren unerwünschten Ereignisse führtenentweder zur Unterbrechung der Gabe von Linezolid oder zur Unterbrechung der Gabe von
Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid; alle Ereignisse klangen wieder ab.
In der ZeNix-Studie war die Inzidenz von Myelosuppression in der 1 200-mg-Linezolid-Gruppe mit28,9 % höher als bei der 600-mg-Linezolid-Gruppe im 26-wöchigen Behandlungsarm, in der diese
Inzidenz bei 13,3 % lag. Der Schweregrad der meisten Myelosuppressions-TEAE war entweder
Grad 1 oder 2. Insgesamt trat die Mehrheit der ersten Myelosuppressions-TEAE innerhalb der ersten9 Behandlungswochen auf, mit Ausnahme der 1 200-mg-Gruppe im 26-wöchigen Behandlungsarm,bei der etwa die Hälfte der Ereignisse nach Woche 9 auftrat.
Die kombinierten Studiendaten zeigten bei 2 Patienten Anämie bei der Gabe von 1 200 mg Linezolid.
Es wurden keine Fälle in der 600-mg-Linezolid-Gruppe berichtet.
In der TB-PRACTECAL-Studie meldeten 52 Patienten im BPaLM-Arm UAW in Form von
Myelosuppression; davon meldeten 27 (18 %) Patienten Leukopenie, 26 (17,2 %) Patienten
Neutropenie und 21 (14 %) Patienten Anämie. Es war möglich, dass ein und derselbe Patient mehrerebevorzugte Begriffe meldete. Grad 3 oder höher wurde bei 6 Patienten beobachtet, und das Ergebnislautete bei 4 Patienten 'abgeklungen“ und bei 2 Patienten 'nicht bekannt“.
Periphere NeuropathiePeriphere Neuropathie ist eine bekannte UAW von Linezolid. In der Nix-TB-Studie kam es bei 81 %der Patienten (sehr häufig) zu einer peripheren Neuropathie. In der ZeNix-Studie berichteten 17(37,8 %) Patienten in der 1 200-mg-Gruppe im 26-wöchigen Behandlungsarm über einbehandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis einer peripheren Neuropathie; eines dieser Ereignisseführte zum Absetzen der Behandlung. In der 600-mg-Gruppe im 26-wöchigen Behandlungsarmberichteten dagegen nur 11 (24,4 %) Patienten über periphere Neuropathie, und bei keinem waren eine
Unterbrechung der Linezolid-Behandlung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Die meisten dieser Nebenwirkungen waren Grad 1 und traten nach 8 Behandlungswochen auf.
Als im BPaLM-Arm der PRACTECAL-Studie Pretomanid im Rahmen des BPaL-Regimes zusammenmit Moxifloxacin verabreicht wurde, meldeten 13 (8,6 %) Patienten bevorzugte Begriffe, die unter der
Kategorie 'periphere Neuropathie“ zusammengefasst wurden. Die meisten Ereignisse waren vom
Schweregrad 1 oder 2, und alle Ereignisse klangen ab.
Optikusneuropathie
Optikusneuropathie ist eine bekannte Nebenwirkung von Linezolid. Zwei Patienten (2 %, häufig) inder Nix-TB-Studie entwickelten nach jeweils 16 Behandlungswochen eine Optikusneuropathie. Beidewaren schwerwiegend, wurden bei Netzhautuntersuchung als Optikusneuropathie/-neuritis bestätigtund führten zum Absetzen von Linezolid; in beiden Fällen klang die Nebenwirkung wieder ab.
In der ZeNix-Studie berichteten insgesamt 4 (2,2 %) Patienten über ein behandlungsbedingtesunerwünschtes Ereignis einer Optikusneuropathie. Alle 4 Patienten waren in der 26-wöchigen 1 200-mg-Linezolid-Behandlungsgruppe (8,9 %). Der maximale Schweregrad betrug bei 1 Patienten Grad 1(leicht), bei 2 Patienten Grad 2 (mittelschwer) und bei 1 Patienten Grad 3 (schwer). Bei allen Patientenwurde Linezolid dauerhaft abgesetzt, mit Ausnahme von einem Patienten, der die Behandlung bei
Eintreten des Ereignisses bereits abgeschlossen hatte. Das Ereignis trat nach 3 Behandlungsmonatenein und klang in allen Fällen wieder ab. Bei der Dosierung von 600 mg Linezolid in der ZeNix-Studiewurden keine Ereignisse einer Optikusneuropathie berichtet.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen zu einer akuten Überdosierung von Pretomanid vor. Bei vorsätzlicheroder versehentlicher Überdosierung sollten allgemeine Maßnahmen zur Unterstützung dergrundlegenden Vitalfunktionen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen ergriffen und ein EKGdurchgeführt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der
Tuberkulose, ATC-Code: J04AK08.
WirkmechanismusBezüglich des Wirkmechanismus von Pretomanid wird vermutet, dass unter aeroben Bedingungeneine Hemmung der Synthese von Zellwandlipiden und unter anaeroben Bedingungen die Bildungreaktiver Stickstoffspezies erfolgt. Die Aktivität von Pretomanid erfordert sowohl unter aeroben alsauch anaeroben Bedingungen die reduktive Aktivierung durch eine mykobakterielle,
Deazaflavin(F420)-abhängige Nitroreduktase (siehe auch Resistenzmechanismen unten).
ResistenzDie innerhalb der Bakterienzelle erfolgende Aktivierung von Pretomanid ist abhängig von Enzymen,die durch 5 Gene codiert werden: eine Coenzym-F420-abhängige Nitroreduktase namens Ddn; eine
Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase namens Fgd1; und die an der Biosynthese von F420 beteiligten
Enzyme (FbiA, FbiB und FbiC). Mutationen in einem der 5 Gene, die für diese Enzyme codieren (ddn,fgd1, fbiA, fbiB, fbiC), wurden in vitro mit einer ausgeprägten Resistenz gegenüber Pretomanid in
Verbindung gebracht.
Nicht alle Isolate mit erhöhter minimaler Hemmkonzentration (MHK) weisen Mutationen in diesen
Genen auf, was darauf hindeutet, dass es mindestens einen weiteren Resistenzmechanismus gibt.
Pretomanid zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen aktuell eingesetzten Antituberkulotika, außer mit
Delamanid, für das in vitro eine Kreuzresistenz gezeigt wurde. Diese beruht wahrscheinlich darauf,dass Pretomanid und Delamanid über den gleichen Stoffwechselweg aktiviert werden, siehe oben.
Bisher wurde in Studien, die von TB Alliance finanziert wurden, nur ein Fall einer erworbenen
Resistenz gegenüber Pretomanid beobachtet.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen
Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf
Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Pretomanid festgelegt und sind hier aufgeführt:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitNix-TB-Studie
Pretomanid wurde in einer multizentrischen, unverblindeten Studie an Patienten mit
- pulmonaler TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Isoniazid, Rifampicin, ein
Fluorchinolon und einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (extensiv resistente
TB (XDR-TB), Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vor 2021)
- oder Patienten mit pulmonaler TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Isoniazid und
Rifampicin, welche die Behandlung nicht vertrugen oder auf die Standardtherapie nichtansprachen (TI/NR MDR-TB), untersucht.
Die Patienten erhielten das angezeigte Behandlungsregime mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolidüber 6 Monate (mit möglicher Erweiterung auf bis zu 9 Monate) und wurden 24 Monate langnachbeobachtet. Die Anfangsdosis von Linezolid betrug entweder 600 mg zweimal täglich oder1 200 mg einmal täglich. Im Verlauf der Studie wurden insgesamt 109 Patienten behandelt.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war Therapieversagen, definiert als Inzidenz vonbakteriologischem Versagen, bakteriologischen Rezidiven (Kulturkonversion zu positivem Status nach
Abschluss der Therapie mit dem gleichen Stamm von Mycobacterium tuberculosis nach vorheriger
Konversion zu negativem Status während der Therapie) oder klinisches Therapieversagen während der
Nachbeobachtung bis 6 Monate nach Therapieende. Patienten mit Therapieversagen wurden als
Patienten mit ungünstigem Ergebnis eingestuft.
Das mittlere Alter der Patienten betrug 35,6 Jahre; 48 % der Patienten waren weiblich und 52 %männlich. Die mittlere Dauer seit der ursprünglichen TB-Diagnose betrug 24 Monate. 47 % und 38 %der Patienten hatten unilaterale bzw. bilaterale Kavernen und 51 % der Patienten waren HIV-positiv(mittlere CD4-Zellzahl 396 Zellen/µl).
Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 2: Primäre Wirksamkeitsanalyse für Nix-TB
Gesamt XDR TI/NR MDR
N 109 71 (65 %) 38 (35 %)
Nicht auswertbar 2 1 1
Insgesamt auswertbar 107 70 37
Günstig 98 (92 %) 63 (90 %) 35 (95 %)
Ungünstig 9 (8 %) 7 (10 %) 2 (5 %)
XDR (Definition der WHO vor 2021): extensiv resistent (Resistenz gegen Isoniazid, Rifampicin, ein
Fluorchinolon und einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff)
TI/NR MDR: Therapieintolerant oder nicht ansprechende Multiresistenz (Resistenz gegen Isoniazid und
Rifampicin und Unverträglichkeit der Therapie oder Nichtansprechen auf die Standardtherapie)
Die Ergebnisse waren bei HIV-negativen und HIV-positiven Patienten ähnlich. Die 9 ungünstigen
Ergebnisse umfassen 6 Todesfälle während der Behandlung. Bei zwei weiteren Patienten kam eswährend der Nachbeobachtungszeit nach Therapieende zu einem Rezidiv; einer dieser Patientenverstarb später.
ZeNix-Studie
Pretomanid wurde in einer teilweise verblindeten, randomisierten Phase-III-Studie untersucht, in derdie Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Dosen und Behandlungsdauern von Linezolid plus
Bedaquilin und Pretomanid (BPaL) bei Patienten mit
- pulmonaler TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Isoniazid, Rifampicin, ein
Fluorchinolon und einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (extensivarzneimittelresistente TB (XDR-TB), Definition der WHO vor 2021)
- oder pulmonaler TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin und entweder ein
Fluorchinolon oder einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (prä-XDR-TB,
Definition der WHO vor 2021)
- oder pulmonaler TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Isoniazid und Rifampicin und
Unverträglichkeit der Tuberkulosebehandlung oder Nichtansprechen auf die Standardtherapie(TI/NR MDR-TB) beurteilt wurden.
Insgesamt 181 Patienten wurden randomisiert einem der 4 Behandlungsarme zugewiesen. Jeweils 45von ihnen erhielten im Rahmen der BPaL-Behandlung 26 Wochen lang 1 200 mg oder 600 mg
Linezolid, und 46 bzw. 45 Patienten erhielten im Rahmen der BPaL-Behandlung 9 Wochen lang1 200 mg bzw. 600 mg Linezolid. Das mittlere Alter der Patienten betrug 37,1 Jahre; 67,4 % warenmännlich. Die Mehrheit der Teilnehmer war weiß (63,5 %), die übrigen Teilnehmer waren schwarz(36,5 %). Bei den meisten Teilnehmern lag als aktuelle TB-Diagnose (ein Stratifizierungsfaktor) einepulmonale TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin und entweder ein Fluorchinolonoder einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (47,0 %) oder eine pulmonale TBdurch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Isoniazid, Rifampicin, ein Fluorchinolon und eineninjizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (41,4 %) vor, und bei den übrigen Teilnehmernlag eine pulmonale TB durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen Isoniazid und Rifampicin mit
Unverträglichkeit der Standardtherapie oder Nichtansprechen auf die Standardtherapie vor (5,0 %bzw. 6,6 %).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz von Therapieversagen (ungünstiges Ergebnis)definiert als bakteriologisches Versagen, bakteriologische Rezidive oder klinisches Therapieversagen6 Monate (26 Wochen) nach Therapieende. Den Teilnehmern wurde 6 Monate (26 Wochen) nach
Therapieende der Status günstig, ungünstig oder nicht auswertbar zugeordnet.
Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 3: Primäre Wirksamkeitsanalyse für ZeNix
Linezolid Linezolid Linezolid Linezolid Insgesamt1 200 mg 1 200 mg 600 mg 600 mg (N = 181)26 Wochen 9 Wochen 26 Wochen 9 Wochen n (%)(N = 45) (N = 46) (N = 45) (N = 45)n (%) n (%) n (%) n (%)
Nicht auswertbar 1 1 0 1 3
Insgesamt auswertbar 44 45 45 44 178
Günstig 41 (93,2 %) 40 (88,9 %) 41 (91,1 %) 37 (84,1 %) 159 (89,3 %)
Ungünstig 3 (6,8 %) 5 (11,1 %) 4 (8,9 %) 7 (15,9 %) 19 (10,7 %)95 %-KI für 81,3 % bis 75,9 % bis 78,8 % bis 69,9 % bis 83,8 % bisgünstig 98,6 % 96,3 % 97,5 % 93,4 % 93,4 %
KI = Konfidenzintervall; N = Gesamtanzahl der Teilnehmer in der entsprechenden Analysepopulation;n = Anzahl der Teilnehmer in jeder Kategorie.
Status günstig und ungünstig gemäß Definition im Plan für die statistische Analyse für die modifizierte
Intent-to-treat-Population.
TB-PRACTECAL-Studie
Pretomanid wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten
Nichtunterlegenheitsstudie der Phase II-III für Patienten mit gegen Rifampicin resistenter Tuberkuloseuntersucht. Das Alter der Patienten in der Studie betrug 15 bis 72 Jahre. 40,4 % aller Patienten warenweiblich. 28 % aller Patienten hatten die Diagnose HIV.
Es wurde ein BPaLM-Behandlungsarm mit einem Arm verglichen, der die Standardbehandlung gemäß
WHO erhielt. Teilnehmer in der Standardbehandlungsgruppe erhielten lokal zulässige Behandlungen,aktualisiert gemäß Richtlinien der WHO. Anfangs umfassten die Standardbehandlungs-Regimessowohl kürzere, standardisierte (36 bis 44 Wochen umfassende) Regimes als auch individualisierte (72bis 80 Wochen umfassende) Regimes. Von 2017 bis 2019 enthielten diese Regimes im Allgemeineneinen injizierbaren Zweitlinien-Wirkstoff, und die Kriterien für die Aufnahme von Bedaquilin in das
Behandlungsregime waren streng. Ab 2019 erhielten die Teilnehmer diese Regimes ausschließlich inoraler Form, und die meisten Regimes enthielten Bedaquilin.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein ungünstiger Status (Kombination aus Tod,
Therapieversagen, Behandlungsabbruch, Nichterreichbarkeit für die Nachbeobachtung (lost to followup) oder Wiederauftreten von Tuberkulose) 72 Wochen nach der Randomisierung. In dermodifizierten Intent-to-treat-Population unter Ausschluss von umgestellten Patienten wiesen 56 von137 Patienten in der Standardbehandlungsgruppe (40,9 %) und 16 von 138 Patienten in der BPaLM-
Gruppe (11,7 %) einen ungünstigen Status auf. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt, das Risiko fürdas Auftreten eines unter die Kombination der ungünstigen Ergebnisse fallenden Ereignisses nach 24und 108 Wochen, stimmte im Wesentlichen mit dem primären Endpunkt überein.
Einschränkungen der Studie sind unter anderem das unverblindete Design, die fehlende
Nachbeobachtung nach Behandlungsabbruch und die vorzeitige Beendigung wegen Wirksamkeit nacheiner ungeplanten Zwischenanalyse.
Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse des primären Endpunkts bei Patienten, die entweder während des
Phase-II-Teils oder während des Phase-III-Teils der Studie randomisiert BPaLM oder der
Standardbehandlung zugewiesen wurden.
Tabelle 4: Primäre Wirksamkeitsergebnisse in TB-PRACTECALmITT-Population unter Ausschluss von umgestellten Patienten*
Standardbehandlung (n = 137) BPaLM (n = 138)n (%) n (%)
Kein ungünstiges Ergebnis 81 (59,1 %) 121 (87,7 %)
Ungünstiges Ergebnis 56 (40,9 %) 16 (11,6 %)mITT-Population unter Ausschluss von umgestellten Patienten*
Standardbehandlung (n = 137) BPaLM (n = 138)n (%) n (%)
Nicht beurteilbar 0 (0 %) 1 (0,7 %)
Gründe für ungünstiges Ergebnis
Todesfälle 5 (3,7 %) 0 (0 %)
Vorzeitige Abbrüche 50 (36,5 %) 11 (8,0 %)
Lost-to-follow-up nach72 Wochen 1 (0,7 %) 4 (2,9 %)
Wiederauftreten 0 (0 %) 1 (0,7 %)
* mITT-Population unter Ausschluss von umgestellten Patienten: modifizierte Intent-to-treat-Populationunter Ausschluss von Patienten im Standardbehandlungs-Arm, die nach dem 18. März 2021, als die Aufnahmein die Studie beendet wurde, auf den Practecal-Arm 1 (BPaLM) umgestellt wurden. Diese Population wurde beider Berichterstattung über die mITT-Ergebnisse als die primäre Population herangezogen.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pretomanid eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der
Behandlung der multiresistenten Tuberkulose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pretomanid sind bei erwachsenen gesunden Patientenund bei erwachsenen und mit Tuberkulose infizierten Patienten ähnlich.
ResorptionDie absolute Bioverfügbarkeit von Pretomanid wurde nicht ermittelt. Zwei Massenbilanzstudiendeuten darauf hin, dass die absolute Bioverfügbarkeit mehr als 53 % bzw. 64 % beträgt.
Die medianen Werte für die tmax reichen von 4 bis 5 Stunden.
Die Gabe von 200 mg Pretomanid zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöhte diemittlere Cmax um 76 % und die mittlere AUC0-inf um 88 %, verglichen mit der Gabe im
Nüchternzustand.
VerteilungDie Plasmaproteinbindung von Pretomanid beim Menschen beträgt 86,4 %, die ungebundene Fraktion(fu) beträgt damit 13,6 %. Die Bindung an humanes Serumalbumin war ähnlich (82,7 %), was daraufhinweist, dass die Bindung an Albumin für die Plasmaproteinbindung von Pretomanid beim Menschenverantwortlich ist.
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) nach einer Einzeldosis von 200 mg im gesättigten
Zustand betrug 97 l bei einem mittleren Gewicht von 72 kg.
BiotransformationDas Stoffwechselprofil von Pretomanid ist nicht vollständig geklärt. Pretomanid wird in verschiedenen
Stoffwechselwegen über 19 Metabolite umfassend abgebaut. In der Massenbilanzstudie betrug die
Halbwertszeit von Pretomanid 16 Stunden und die der Gesamtradioaktivität 18 Tage, was auf die
Existenz teilweise unbekannter langlebiger Metabolite hinweist.
In vitro wird Pretomanid mäßig stark von CYP3A4 metabolisiert. Eine Beteiligung von CYP3A4wurde außerdem durch eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit
CYP3A4-Induktoren bekräftigt. In Mycobacterium tuberculosis und möglicherweise auch in dergastrointestinalen Mikroflora trägt eine Reduktion der Nitrogruppe zum Abbau von Pretomanid bei.
Pretomanid ist kein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 2C9, 2C19 oder 2D6 in vitro.
EliminationDie Wiederfindungsrate der Gesamtradioaktivität nach einer Einzeldosis von 14C-markiertem
Pretomanid betrug ca. 90 %, wobei 53-65 % im Urin und 26-38 % im Stuhl ausgeschieden wurden.
Pretomanid ist bei klinisch relevanten Konzentrationen kein Substrat oder Inhibitor der Transporter
BSEP (bile salt export pump), MATE (multidrug and toxin extrusion protein) 1, MATE2-K, OAT(organic anion transporter) 1, OAT1B1 und OCT (organic cation transporter) 1. Pretomanid ist kein
Substrat von OAT3, BCRP (breast cancer resistance protein), P-Glycoprotein (P-gp), OCT2 und
OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B3. Die Fähigkeit von Pretomanid zur Hemmungvon P-gp, OATP1B3, OCT2 und BCRP bei klinisch relevanten Konzentrationen wurde nichtuntersucht.
Die scheinbare Clearance (CL/F) nach einer Einzeldosis betrug 7,6 l/h im Nüchtern- und 3,9 l/h imgesättigten Zustand. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 17 Stunden.
Nicht-Linearität
Im Nüchternzustand nahm die Bioverfügbarkeit mit steigenden Dosen (50 bis 1.500 mg/Tag) ab underreichte über 1.000 mg eine Sättigung der Resorption. Im gesättigten Zustand traten im Dosisbereichvon 50 bis 200 mg keine signifikanten Veränderungen bezüglich der Bioverfügbarkeit auf.
Besondere PatientengruppenEingeschränkte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nichtuntersucht.
Eingeschränkte NierenfunktionDie Pharmakokinetik von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nichtuntersucht.
Kinder und JugendlicheDie Pharmakokinetik von Pretomanid bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
Ältere PatientenEs liegen nur begrenzte klinische Daten (n = 5) zur Anwendung von Pretomanid bei älteren Patienten(≥ 65 Jahre) vor.
Ethnische HerkunftDie Pharmakokinetik von Pretomanid zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischenschwarzen und kaukasischen Patienten. Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei anderer ethnischer
Herkunft wurde nicht untersucht.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Bei Ratten, die 13 Wochen lang Pretomanid 300 mg/kg/Tag erhielten und eine Exposition aufwiesen,die dem 7-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended humandose, MRHD) entsprach, sowie bei Ratten, die 26 Wochen lang 100 mg/kg/Tag erhielten und eine
Exposition aufwiesen, die dem 3- bis 4-Fachen der Exposition bei der MRHD entsprach, wurden
Katarakte beobachtet. Bei Affen, die 4 Wochen lang Pretomanid oral in einer Dosis von450 mg/kg/Tag (10,5-Faches der Exposition bei der MRHD) und dann weitere 12 Wochen300 mg/kg/Tag (5,4-Faches der Exposition bei der MRHD) erhielten, traten bis zum Ende der
Dosisgabe keine Katarakte auf, diese wurden jedoch bei 2 von 12 Affen in der anschließenden13-wöchigen Erholungsphase beobachtet. In einer nachfolgenden Studie an Affen wurden während der13-wöchigen oralen Behandlung mit bis zu 300 mg/kg/Tag (5-Faches der Exposition bei der MRHD)
Pretomanid oder der anschließenden 20-wöchigen Erholungsphase keine Katarakte beobachtet.
Darüber hinaus wurden in bis zu 9-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen(ungefähr das 2- bis 3-Fache der Exposition bei der MRHD) keine Katarakte beobachtet. Darüberhinaus führte die tägliche Gabe von 10 mg/kg Pretomanid in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an
Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Katarakten, wobei die Exposition im selben Bereich lagwie unter der MRHD. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, diedem 4- bis 10-Fachen der klinischen Exposition bei der MRHD von 200 mg/Tag (Cmax = 3,1 µg/mlund AUC0-24 = 57 h×µg/ml) entsprachen, Konvulsionen beobachtet. In Studien zur Toxizität beiwiederholter Gabe an Affen wurden bei Expositionen, die dem 2- bis 8-Fachen der Exposition bei der
MRHD entsprachen, Konvulsionen beobachtet. In beiden Tierarten wurden Konvulsionen in den
Langzeitstudien (6 Monate bei Ratten und 9 Monate bei Affen) bei niedrigeren Expositionenbeobachtet. Der Mechanismus der Konvulsionen in den präklinischen Studien mit Pretomanid ist nichtbekannt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.
Pretomanid kann über die Blockade der hERG-Kaliumkanäle und/oder andere kardiale Ionenkanäleeinschließlich Nav1.5 und KCNQ1/minK potentiell die kardiale Repolarisation beeinträchtigen.
Bei Ratten und Mäusen wurden bei Dosen, die der Exposition bei der MRHD entsprachen, toxische
Wirkungen auf die Hoden beobachtet. Bei männlichen Ratten, die Pretomanid oral erhielten, wurde eineverminderte Fertilität bis hin zur vollständigen Infertilität beobachtet. Es gab keine direkten Wirkungenvon Pretomanid auf die Reproduktionsorgane bei Affen, die 3 Monate bzw. 9 Monate lang Pretomanidoral erhielten. Bei Affen wurden eine verminderte Spermienbeweglichkeit, eine verminderte
Gesamtspermienzahl und ein vermehrtes Auftreten abnormer Spermien beobachtet. Auf Basis derpräklinischen Daten sind Nagetiere für Pretomanid-induzierte Hodenschäden empfänglich. Die
Serumspiegel der männlichen Geschlechtshormone sind Biomarker, die in Zusammenhang mit dieser
Schädigung beeinflusst werden. In der präklinischen Studie an Primaten wurden keine Pretomanid-bedingten Veränderungen an den Hoden oder bei den männlichen Geschlechtshormonen beobachtet.
Basierend auf den konventionellen Studien zur embryo-fetalen und zur peri-/postnatalen Entwicklunglassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Ratten wurde der Übergang von Pretomanid über die Muttermilch vom Muttertier auf die
Nachkommen untersucht. Nach 14-tägiger Gabe einer Dosis von 20 mg/kg/Tag betrug die mittlerematernale Plasmakonzentration 6 Stunden nach der Dosisgabe 2,84 µg/ml, was in etwa der mittleren
Cmax im Steady-State einer Dosis von 200 mg Pretomanid beim Menschen entspricht. Zur gleichen
Zeit betrug die mittlere Konzentration in der Milch 4,07 µg/ml, während die mittlere
Plasmakonzentration bei den Rattennachkommen bei 0,119 µg/ml lag. Aus der
Pretomanidkonzentration in der Milch von Ratten kann nicht notwendigerweise die
Pretomanidkonzentration in der Muttermilch beim Menschen abgeleitet werden.
In konventionellen Studien zur Genotoxizität mit Pretomanid wurden keine mutagenen oderklastogenen Wirkungen festgestellt. In einem bakteriellen Rückmutationstest war M50, ein
Pretomanidmetabolit im Blutkreislauf, mutagen. In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen,in denen dieser Metabolit produziert wird, zeigte sich kein kanzerogenes Potential. In einer 2-jährigen
Studie an Ratten wurde bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Leydig-Zell-
Tumoren beobachtet. Die Beobachtung ist für Menschen voraussichtlich von geringer Bedeutung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium
Magnesiumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Natriumdodecylsulfat
Povidon
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Flaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit Schraubdeckel aus Polypropylen mit Pappeinlageund Watte oder einem anderen Füllmittel.
Packungsgröße: 26 Tabletten.
PVC/PVdC-Aluminiumfolie-Blisterpackungen.
Packungsgrößen: 14, 14 × 1 (Einzeldosis), 182, 182 × 1 (Einzeldosis) Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.