DOPTELET 20mg tablets merkblatt medikamente

Doptelet 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Avatrombopagmaleat entsprechend 20 mg Avatrombopag.

Jede Filmtablette enthält 120,8 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Blassgelbe, runde doppelkonvexe Filmtablette mit einer Länge von 7,6 mm und mit der Prägung'AVA“ auf einer Seite und '20“ auf der anderen Seite.

Doptelet wird angewendet zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen

Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.

Doptelet wird angewendet zur Behandlung von primärer chronischer Immunthrombozytopenie (ITP)bei erwachsenen Patienten, die auf andere Therapien (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline) nichtansprechen.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und laufend überwacht werden, der Erfahrungen mitder Therapie hämatologischer Erkrankungen hat. Doptelet sollte zusammen mit Nahrung zur gleichen

Tageszeit (z. B. morgens oder abends) eingenommen werden, auch wenn die Einnahme seltener alseinmal täglich erfolgt.

Chronische Lebererkrankung

Vor der Einnahme von Doptelet und am Tag eines Eingriffs müssen die Thrombozytenwerte bestimmtwerden. Damit wird eine angemessene Erhöhung der Thrombozytenwerte sichergestellt, und dass esbei den in den Abschnitten 4.4 und 4.5 genannten Patientenpopulationen nicht zu einer unerwartethohen Erhöhung kommt.

Die empfohlene Tagesdosis von Avatrombopag basiert auf den Thrombozytenwerten des Patienten(siehe Tabelle 1). Die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden.

Der Patient sollte sich dem Eingriff 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopagunterziehen.

Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosis bei Avatrombopag

Thrombozytenwert (× 109/l) Einmal tägliche Einnahme Anwendungsdauer< 40 60 mg (drei Tabletten mit je 20 mg) 5 Tage≥ 40 bis < 50 40 mg (zwei Tabletten mit je 20 mg) 5 Tage

Aufgrund begrenzter Informationen sollte Avatrombopag nicht länger als 5 Tage eingenommenwerden.

Verspätete oder vergessene Einnahme

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Essollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosiseingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommenwerden.

Chronische Immunthrombozytopenie

Doptelet ist in der niedrigsten notwendigen Dosis zur Erreichung und Aufrechterhaltung von

Thrombozytenwerten ≥ 50 × 109/l anzuwenden, mit dem Ziel, das Blutungsrisiko zu verringern.

Avatrombopag soll nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte eingesetzt werden. In klinischen

Prüfungen stiegen die Thrombozytenwerte normalerweise innerhalb 1 Woche nach Beginn der

Behandlung mit Avatrombopag an und gingen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach dem Absetzenwieder zurück.

Schema für die Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis von Doptelet beträgt 20 mg (1 Tablette) einmal täglich zusammen miteiner Mahlzeit.

Überwachung und Dosisanpassung

Nach Einleitung der Therapie ist der Thrombozytenwert wöchentlich mindestens einmal zu beurteilen,bis ein stabiler Wert zwischen ≥ 50 × 109/l und ≤ 150 × 109/l erreicht wurde. Bei Patienten, die

Avatrombopag nur ein- oder zweimal wöchentlich erhalten, sind in den ersten Therapiewochen die

Thrombozytenwerte zweimal pro Woche zu überprüfen. Eine zweimal wöchentliche Kontrolle ist auchnach Dosisanpassungen im Verlauf der Therapie erforderlich.

Aufgrund des möglichen Risikos für Thrombozytenwerte über 400 × 109/l in den ersten

Therapiewochen sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombozytoseüberwacht werden. Nach Erreichen stabiler Thrombozytenwerte sind diese mindestens einmal im

Monat zu überprüfen. Nach Absetzen von Avatrombopag sollten die Thrombozytenwerte fürmindestens 4 Wochen einmal wöchentlich bestimmt werden.

Die Dosisanpassungen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3) beruhen auf dem Ansprechen des

Thrombozytenwerts. Eine Tagesdosis von 40 mg (2 Tabletten) darf nicht überschritten werden.

Tabelle 2: Dosisanpassungen von Avatrombopag für Patienten mit primärer chronischer

Immunthrombozytopenie

Thrombozytenwert (× 109/l) Dosisanpassung oder Maßnahme

* Um eine Dosisstufe gemäß Tabelle 3 erhöhen.< 50 nach mindestens 2-wöchiger * 2 Wochen warten, um die Wirkungen dieses Schemas und

Behandlung mit Avatrombopag etwaiger anschließender Dosisanpassungen beurteilen zukönnen.

* Um eine Dosisstufe gemäß Tabelle 3 verringern.

> 150 und ≤ 250 * 2 Wochen warten, um die Wirkungen dieses Schemas undetwaiger anschließender Dosisanpassungen beurteilen zukönnen.

* Einnahme von Avatrombopag beenden.

* Überwachung des Thrombozytenwerts auf zweimal> 250 wöchentlich erhöhen.

* Bei einem Thrombozytenwert unter 100 × 109/l um eine

Dosisstufe gemäß Tabelle 3 verringern und Therapie neubeginnen.

< 50 nach 4 Wochen

Avatrombopag 40 mg einmal * Avatrombopag absetzen.täglich> 250 nach 2 Wochen

Avatrombopag 20 mg wöchentlich * Avatrombopag absetzen.

Tabelle 3: Dosisstufen von Avatrombopag für die Titration bei Patienten mit primärerchronischer Immunthrombozytopenie

Dosis≠ Dosisstufe40 mg einmal täglich 640 mg dreimal wöchentlich UND 20 mg an den übrigen vier Tagen jeder Woche 520 mg einmal täglich* 420 mg dreimal wöchentlich 320 mg zweimal wöchentlich ODER 40 mg einmal wöchentlich 220 mg einmal wöchentlich 1

*Schema für die Anfangsdosis bei allen Patienten, außer bei jenen, die moderate oder starke duale

Induktoren oder moderate oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder nur von

CYP2C9 einnehmen.≠ Patienten, die Avatrombopag seltener als einmal täglich einnehmen, sollten dabei von Woche zu

Woche einen einheitlichen Plan einhalten.

Dosisstufe 3: An drei nicht aufeinanderfolgenden Wochentagen, z. B. Montag, Mittwoch und

Freitag

Dosisstufe 2: An zwei nicht aufeinanderfolgenden Wochentagen, z. B. Montag und Freitag

Dosisstufe 1: Immer am gleichen Wochentag, z. B. Montag

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollen die Patienten diese einnehmen, sobald sie daran denken.

Die Patienten sollen nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosiseinnehmen. Die nächste Dosis sollte gemäß dem aktuellen Schema eingenommen werden.

Avatrombopag kann zusätzlich zu anderen Arzneimitteln gegen ITP gegeben werden. Bei einer

Kombination von Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von primärer ITP sinddie Thrombozytenwerte zu überwachen, um Werte außerhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeidenund um zu ermitteln, ob die Dosis eines dieser Arzneimittel verringert werden sollte.

Absetzen

Avatrombopag ist abzusetzen, wenn sich der Thrombozytenwert nach 4-wöchiger Anwendung der

Höchstdosis von 40 mg einmal täglich nicht auf ≥ 50 × 109/l erhöht. Sollte der Thrombozytenwertnach 2-wöchiger Gabe von 20 mg einmal wöchentlich über 250 × 109/l liegen, muss Dopteletabgesetzt werden.

Empfohlene Dosis bei gleichzeitig angewendeten moderaten oder starken dualen Induktoren oder

Hemmern von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder nur von CYP2C9 für Patienten mit chronischer

Immunthrombozytopenie

Die empfohlenen Anfangsdosen von Avatrombopag bei Patienten mit chronischer

Immunthrombozytopenie, die Begleitmedikamente erhalten, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Empfohlene Anfangsdosis von Avatrombopag für Patienten mit primärer chronischer

Immunthrombozytopenie basierend auf Begleitmedikamenten

Begleitmedikamente Empfohlene Anfangsdosis

Moderate oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und 20 mg (1 Tablette) dreimal

CYP3A4/5 oder nur von CYP2C9 (z. B. Fluconazol) wöchentlich

Moderate oder starke duale Induktoren von CYP2C9 und 40 mg (2 Tabletten) einmal täglich

CYP3A4/5 oder nur von CYP2C9 (z. B. Rifampicin,

Enzalutamid)

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Eingeschränkter Nierenfunktion

Avatrombopag wird nicht über die Nieren ausgeschieden, daher ist keine Dosisanpassung bei

Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich. Avatrombopag wurdenicht an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mittelschwerer (Child-Pugh-Stadium B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Aufgrund begrenzter verfügbarer Informationen ist die Sicherheit und Wirksamkeit von

Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C,

MELD-Score > 24) nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten ist nicht zu erwarten,dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zuerwartenden Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Da nur begrenzte oder keine Daten vorliegen, ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopagbei erwachsenen Patienten mit chronischer ITP und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder

Hepatitis-C-Virus (HCV) oder bei Patienten mit bekanntem systemischen Lupus erythematodes,akuter Hepatitis, aktiver chronischer Hepatitis, Zirrhose, lymphoproliferativer Erkrankung,myeloproliferativen Erkrankungen, Leukämie, myelodysplastischem Syndrom (MDS), maligner

Begleiterkrankung und bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. kongestive Herzinsuffizienz

Grad III/IV, Vorhofflimmern, Status nach Koronararterien-Bypass oder Stent-Platzierung) nichterwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Kindern unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Zurzeit vorliegende Daten für Kinder und Jugendliche ab 1 Jahr bis unter 18 Jahren werden in den

Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.

Funktionsverlustvarianten von CYP2C9

Bei Patienten mit den Funktionsverlustvarianten CYP2C9*2 und CYP2C9*3 kann sich die Expositiongegenüber Avatrombopag erhöhen. Gesunde Probanden (n = 2), die homozygot für diese Mutationenwaren (langsame Metabolisierer), wiesen im Vergleich zu Probanden mit Wild-Typ-CYP2C9 eineetwa 2-fach höhere Exposition auf.

Doptelet ist zum Einnehmen, und die Tabletten sollten zusammen mit Nahrung eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Thrombotische/thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische

Ereignisse. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit Thrombozytenwertenvon > 200 × 109/l, die einen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten erhielten, wurde eine erhöhte

Häufigkeit von Pfortaderthrombosen gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit chronischer

Immunthrombozytopenie traten bei 7 % (9/128) der Patienten, die Avatrombopag erhielten,thromboembolische Ereignisse (arteriell oder venös) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Doptelet wurde nicht an Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren,untersucht. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Verabreichung von Doptelet an

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschließlich, aber nicht beschränktauf genetisch bedingter prothrombotischer Erkrankungen (z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel), erworbener Risikofaktoren (z. B.

Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenem Alter, bei Patienten, die über längere Zeitimmobilisiert waren, maligne Erkrankungen haben, Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapieanwenden, nach Operation/Trauma, adipös sind oder rauchen berücksichtigt werden. Doptelet sollte

Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder chronischer Immunthrombozytopenie nicht zur

Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden.

QTc-Verlängerung unter Begleitmedikamenten

Bei Expositionen ähnlich jener, die mit der 40-mg- und 60-mg-Dosis erreicht werden, führte Dopteletnicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls. Ausgehend von der Analyse dergepoolten Daten aus klinischen Prüfungen mit Patienten mit chronischer Lebererkrankung sind unterdem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema keine QTc-Verlängerungen von mehrals 20 ms (Mittelwert) zu erwarten. Vorsicht ist jedoch geboten, wenn Doptelet gleichzeitig mitmoderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern oder mit moderaten oder starken

CYP2C9-Hemmern verabreicht wird, da diese Arzneimittel die Exposition gegenüber Avatrombopagerhöhen können. Bei Patienten mit Funktionsverlustvarianten von CYP2C9 ist ebenfalls Vorsichtgeboten, da diese die Exposition gegenüber Avatrombopag erhöhen können.

Wiederauftreten von Thrombozytopenie und Blutungen nach Beendigung der Behandlung bei

Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie

Nach Beendigung der Behandlung mit Avatrombopag wird die Thrombozytopenie bei Patienten mit

ITP wahrscheinlich wieder auftreten. Bei der Mehrzahl der Patienten gehen die Thrombozytenwerteinnerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen von Avatrombopag wieder auf die Ausgangswertezurück. Dies kann das Blutungsrisiko erhöhen und in einigen Fällen zu Blutungen führen. Das

Blutungsrisiko ist erhöht, wenn Avatrombopag abgesetzt wird bei gleichzeitiger Anwendung von

Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern. Bei Beendigung der Behandlung mit

Avatrombopag sind die Patienten engmaschig auf ein Absinken des Thrombozytenwerts zuüberwachen und entsprechend medizinisch zu versorgen, um Blutungen zu vermeiden. Es wirdempfohlen, die ITP-Therapie gemäß den aktuellen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen, wenn

Avatrombopag abgesetzt wird. Zusätzliche medizinische Interventionen können ein Absetzen der

Behandlung mit Antikoagulantien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern, eine Aufhebung der

Antikoagulation oder Thrombozyteninfusionen sein.

Zunahme von Retikulin im Knochenmark

Eine Zunahme des Retikulins im Knochenmark ist vermutlich die Folge einer Stimulierung des

Thrombopoietin(TPO)-Rezeptors. Dies führt zu einer erhöhten Anzahl von Megakaryozyten im

Knochenmark, wodurch wiederum Zytokine freigesetzt werden können. Morphologische

Veränderungen in peripheren Blutzellen können auf vermehrtes Retikulin hinweisen; der Nachweiskann mittels Knochenmarkbiopsie erfolgen. Daher empfiehlt es sich, vor und während der Behandlungmit Avatrombopag einen peripheren Blutausstrich und ein großes Blutbild durchzuführen, um die

Zellen auf etwaige morphologische Anomalien zu untersuchen.

Wenn ein Wirksamkeitsverlust und ein auffälliger peripherer Blutausstrich beobachtet werden, ist

Avatrombopag abzusetzen und beim Patienten eine körperliche Untersuchung durchzuführen. Fernersollte eine Knochenmarkbiopsie mit entsprechender Retikulinfärbung in Betracht gezogen werden.

Falls die Ergebnisse einer früheren Knochenmarkbiopsie vorliegen, sollte ein Vergleich erfolgen. Beianhaltender Wirksamkeit und auffälligem peripheren Blutausstrich sollte der Arzt den Patienten einergeeigneten klinischen Beurteilung unterziehen, einschließlich einer eventuellen Knochenmarkbiopsie.

Das Risiko-Nutzen-Verhältnis von Avatrombopag und anderen Behandlungsmöglichkeiten für ITPsind neu zu bewerten.

Progression eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Doptelet zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund eines

MDS ist nicht erwiesen. Doptelet sollte nicht außerhalb von klinischen Prüfungen bei dieser Art der

Thrombozytopenie angewendet werden.

Es bestehen theoretische Bedenken, dass TPO-Rezeptor-Agonisten die Progression bestehendermaligner hämatologischer Erkrankungen wie MDS fördern könnten. TPO-Rezeptor-Agonisten sind

Wachstumsfaktoren, die zur Expansion und Differenzierung thrombopoietischer Vorläuferzellensowie zur Thrombozytenbildung führen. Der TPO-Rezeptor wird vorwiegend auf der Oberfläche von

Zellen der myeloischen Zelllinie exprimiert.

Bei erwachsenen und älteren Patienten sollte die Diagnose einer ITP durch Ausschluss andererklinischer Entitäten, bei denen eine Thrombozytopenie vorliegt, bestätigt werden. Das giltinsbesondere für den Ausschluss eines MDS. Es sollte erwogen werden, im Laufe der Erkrankung und

Behandlung eine Knochenmarkaspiration und -biopsie vorzunehmen, vor allem bei Patienten über60 Jahren sowie Patienten mit systemischen Symptomen oder anomalen Anzeichen wie beispielsweiseeiner erhöhten Anzahl peripherer Blasten.

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) vor. Die Behandlung mit

Avatrombopag sollte bei diesen Patienten nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zuerwartenden Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten entsprechend der klinischen Praxis durchengmaschige Überwachung auf frühe Anzeichen einer Verschlechterung oder eines neuen Auftretensvon hepatischer Enzephalopathie, Aszites und Neigung zu Thrombose bzw. Blutungen anhand von

Leberfunktionsuntersuchungen, Untersuchungen zur Beurteilung des Gerinnungsstatus sowie ggf.durch bildgebende Verfahren des Portalgefäßsystems unterstützt werden.

Patienten mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium C, die vor einem invasiven Eingriff

Avatrombopag einnehmen, sollten am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der

Thrombozytenwerte untersucht werden.

Anwendung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriffunterziehen müssen

Das Ziel der Behandlung mit Doptelet ist die Erhöhung der Thrombozytenwerte. Auch wenn das

Nutzen-Risiko-Profil bei anderen Eingriffen, die nicht speziell in den klinischen Prüfungen untersuchtwurden, wahrscheinlich ähnlich ist, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag beigroßen operativen Eingriffen, wie Laparotomie, Thorakotomie, Operation am offenen Herzen,

Kraniotomie oder Organexzisionen, nicht nachgewiesen.

Wiederbehandlung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriffunterziehen müssen

Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten, die zuvorbereits Avatrombopag erhalten hatten.

Gleichzeitige Verabreichung von Interferon-Präparaten

Es ist bekannt, dass Interferon-Präparate die Thrombozytenwerte verringern, dies sollte bei dergleichzeitigen Verabreichung von Avatrombopag mit Interferon-Präparaten berücksichtigt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder einer

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

P-gp-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit P-gp-Hemmern führte zu nicht klinischsignifikanten Veränderungen in der Exposition. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit moderaten oder starken dualen Hemmern von

CYP3A4/5 und CYP2C9 (z. B. Fluconazol) erhöht die Exposition gegenüber Avatrombopag. Durchdie gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit moderaten oder starken CYP2C9-Hemmernerhöht sich voraussichtlich die Exposition gegenüber Avatrombopag.

Chronische Lebererkrankung

Es ist nicht zu erwarten, dass der Anstieg der Exposition gegenüber Avatrombopag aufgrund der5-tägigen Behandlungsdauer eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Thrombozytenwerte hat,und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Diese Patienten sollten jedoch am Tag des Eingriffs aufeinen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Chronische Immunthrombozytopenie

Bei Anwendung zusammen mit einem moderaten oder starken dualen Hemmer von CYP2C9 und

CYP3A4/5 ist die Anfangsdosis von Avatrombopag zu verringern (siehe Tabelle 4 und Abschnitt 4.2).

Eine Senkung der Anfangsdosis ist auch bei Patienten zu erwägen, die einen moderaten oder starken

CYP2C9-Hemmer erhalten.

Bei Patienten, die während der Therapie mit Avatrombopag eine Behandlung mit moderaten oderstarken dualen Hemmern von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder moderaten oder starken Hemmern von

CYP2C9 neu beginnen, ist der Thrombozytenwert zu überwachen und die Avatrombopag-Dosisgegebenenfalls anzupassen (siehe Tabelle 2, Tabelle 3 und Abschnitt 4.2).

CYP3A4/5- und CYP2C9-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung moderater oder starker dualer Induktoren von CYP3A4/5 und CYP2C9(z. B. Rifampicin, Enzalutamid) verringert die Exposition gegenüber Avatrombopag und kann zu einerverminderten Wirkung auf die Thrombozytenwerte führen. Durch die gleichzeitige Anwendung von

Avatrombopag mit moderaten oder starken CYP2C9-Induktoren verringert sich voraussichtlich die

Exposition gegenüber Avatrombopag.

Chronische Lebererkrankung

Aufgrund der 5-tägigen Behandlungsdauer ist nicht zu erwarten, dass der Rückgang der Expositiongegenüber Avatrombopag eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Thrombozytenwerte hat. Eine

Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Chronische Immunthrombozytopenie

Bei Anwendung zusammen mit einem moderaten oder starken dualen Induktor von CYP2C9 und

CYP3A4/5 wird empfohlen, die Anfangsdosis von Doptelet zu erhöhen (siehe Tabelle 4 und

Abschnitt 4.2). Eine Erhöhung der Anfangsdosis ist auch bei Patienten zu erwägen, die einenmoderaten oder starken CYP2C9-Induktor erhalten.

Bei Patienten, die während der Therapie mit Avatrombopag eine Behandlung mit moderaten oderstarken dualen Induktoren von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder moderaten oder starken Induktoren von

CYP2C9 neu beginnen, ist der Thrombozytenwert zu überwachen und die Dosis gegebenenfallsanzupassen (siehe Tabelle 2, Tabelle 3 und Abschnitt 4.2).

Arzneimittel zur Behandlung von ITP

Arzneimittel, die im Rahmen von klinischen Prüfungen zur Behandlung von ITP in Kombination mit

Avatrombopag angewendet wurden, waren u. a. Kortikosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses

Immunglobulin (IVIg). Bei einer Kombination von Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur

Behandlung von ITP sind die Thrombozytenwerte zu überwachen, um Werte außerhalb desempfohlenen Bereichs zu vermeiden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Avatrombopag bei

Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Doptelet während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es gibt keine klinischen Daten darüber, ob Avatrombopag in der Muttermilch vorhanden ist, ob

Avatrombopag Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder ob und ggf. welche Auswirkungen es aufdie Milchproduktion hat. Es ist nicht bekannt ob Avatrombopag bzw. dessen Metabolite in die

Muttermilch übergehen. Avatrombopag konnte in der Milch laktierender Ratten nachgewiesenwerden, siehe Abschnitt 5.3. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Doptelet verzichtet werden soll/die Behandlung mit Doptelet zu unterbrechen ist.

Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Die Auswirkungen von Avatrombopag auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht ermittelt undein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden. In Tierversuchen hatte Avatrombopag keinen Einflussauf die männliche und weibliche Fertilität oder die frühe Embryogenese bei Ratten (siehe

Abschnitt 5.3).

Doptelet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Chronische Lebererkrankung

Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Prüfungen, ADAPT-1 und ADAPT-2, in denen 430 Patienten mit chronischer Lebererkrankung und

Thrombozytopenie entweder Avatrombopag (n = 274) oder ein Placebo (n = 156) erhielten, bewertet,wobei eine Sicherheitsbewertung nach der Einnahme durchgeführt wurde.

Chronische Immunthrombozytopenie

Die Sicherheit von Avatrombopag bei erwachsenen Patienten wurde in drei kontrollierten Prüfungenund einer unkontrollierten Prüfung bewertet, in die 161 Patienten mit chronischer

Immunthrombozytopenie eingeschlossen wurden. Zusammengenommen umfassen die

Sicherheitsdaten aus diesen vier Prüfungen 128 Patienten, die Avatrombopag im Median für29 Wochen erhalten haben.

Die Sicherheit von Avatrombopag bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahren mitpersistierender oder chronischer Thrombozytopenie wurde in einer randomisierten,placebokontrollierten Prüfung untersucht, in der auf eine 12-wöchige doppelblinde Kernphase eineoptionale unverblindete Verlängerungsphase folgte, in der die Patienten Avatrombopag über einen

Zeitraum von bis zu 2 Jahren erhalten konnten. Die Sicherheitsdaten aus der Kernphase umfassen54 Patienten, die Avatrombopag für eine mediane Dauer von 12 Wochen erhielten. Das allgemeine

Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen, die mit Avatrombopag behandelt wurden, ist mit demvon erwachsenen Patienten vergleichbar.

Die Nebenwirkungen sind nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse sowie nach Häufigkeitklassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Prüfpopulation mit chronischer Lebererkrankung

Systemorganklasse Nicht bekannt(MedDRA-Terminologie*) Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und Anämiedes Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkei

Immunsystems t

Gefäßerkrankungen Pfortaderthrombose

Skelettmuskulatur-, Knochenschmerzen

Bindegewebs- und Myalgie

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Müdigkeit Pyrexieund Beschwerden am

Verabreichungsort

* Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA)

Version 19.1.

Prüfpopulation mit chronischer primärer Immunthrombozytopenie

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

MedDRA-Terminologie*

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Furunkel, Thrombophlebitis septisch, Infektion

Erkrankungen der oberen Atemwege

Gutartige, bösartige und Gelegentlich Myelofibroseunspezifische Neubildungen(einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes und Häufig Thrombozytopenie, Anämie, Splenomegaliedes Lymphsystems Gelegentlich Leukozytose

Erkrankungen des Nicht bekannt Überempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und Häufig Hyperlipidämie, Appetit vermindert

Ernährungsstörungen Gelegentlich Dehydratation, Hypertriglyzeridämie,

Appetitsteigerung, Eisenmangel

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Stimmungsschwankungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

MedDRA-Terminologie*

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Schwindelgefühl, Kopfbeschwerden, Migräne,

Parästhesie

Gelegentlich Apoplektischer Insult, kognitive Störung,

Dysgeusie, Hypoästhesie, Gefühlsstörung,transiente ischämische Attacke

Augenerkrankungen Gelegentlich Anomale Sinnesempfindung des Auges,

Augenreizung, Augenjucken, Schwellung des

Auges, Tränensekretion verstärkt,

Augenbeschwerden, Photophobie, Verschlusseiner Netzhautarterie, verschwommenes Sehen,

Sehverschlechterung

Erkrankungen des Ohrs und Gelegentlich Ohrschmerzen, Hyperakusisdes Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie

Gelegentlich Tiefe Venenthrombose, Jugularvenenthrombose,

Vasokonstriktion

Erkrankungen der Atemwege, Häufig Epistaxis, Dyspnoedes Brustraums und Gelegentlich Hämoptoe, Nasenverstopfung, Lungenembolie

Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Schmerzen im

Gastrointestinaltrakts Oberbauch, Flatulenz

Gelegentlich Abdominale Beschwerden, Bauch aufgetrieben,

Schmerzen Unterbauch, anorektale Varizen,

Obstipation, Aufstoßen, gastroösophageale

Refluxerkrankung, Glossodynie, Hämorrhoiden,

Parästhesie oral, geschwollene Zunge,

Erkrankung der Zunge

Leber- und Gelegentlich Pfortaderthrombose

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Häufig Ausschlag, Akne, Petechien, Pruritusdes Unterhautzellgewebes Gelegentlich Alopezie, trockene Haut, Ekchymose,

Hyperhidrosis, Pigmentierungsstörung,

Ausschlag mit Juckreiz, Hautblutung,

Hautreizung

Skelettmuskulatur-, Häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerz in einer

Bindegewebs- und Extremität, Myalgie, Schmerzen des Muskel- und

Knochenerkrankungen Skelettsystems

Gelegentlich Arthropathie, Gliederbeschwerden,

Muskelspasmen, muskuläre Schwäche,

Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Hämaturie

Harnwege

Erkrankungen der Gelegentlich Menorrhagie, Brustwarzenschmerz

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Ermüdungund Beschwerden am Häufig Asthenie

Verabreichungsort Gelegentlich Brustkorbbeschwerden, Hunger, Schmerzen,periphere Schwellung

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

MedDRA-Terminologie*

Untersuchungen Häufig Glukose im Blut erhöht, Thrombozytenzahlerhöht**, Glukose im Blut erniedrigt,

Triglyzeride im Blut erhöht,

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht,

Thrombozytenzahl vermindert,

Alaninaminotransferase erhöht, Gastrin im Bluterhöht

Gelegentlich Aspartataminotransferase erhöht, Blutdruckerhöht, Herzfrequenz unregelmäßig, Leberenzymerhöht

* Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA)

Version 19.1.

** In der klinischen Prüfung an Kindern und Jugendlichen wurde in der Kernphase der Studie beieinem Patienten und in der unverblindeten Verlängerungsphase bei einem Patienten eine

Thrombozytose festgestellt.

In den klinischen Prüfungen ADAPT-1 und ADAPT-2 mit Patienten mit Thrombozytopenie undchronischer Lebererkrankung trat bei einem Patienten (n = 1/274 der Patienten, die Avatrombopagerhielten) eine Pfortaderthrombose als behandlungsbedingtes Ereignis auf, das 14 Tage nach der

Beendigung der Behandlung mit Doptelet gemeldet wurde. Diese Nebenwirkung wurde als nichtschwerwiegend eingestuft.

In den vier gepoolten klinischen Prüfungen mit erwachsenen Patienten mit chronischer

Immunthrombozytopenie wurden bei 7 % (9/128) der Patienten thromboembolische Ereignissefestgestellt. Das einzige thromboembolische Ereignis, das bei mehr als einem einzelnen Patientenauftrat, war apoplektischer Insult bei 1,6 % (2/128) der Patienten. Bei Kindern und Jugendlichen mitpersistierender oder chronischer Immunthrombozytopenie traten bei 1,4 % (1/73) der Patienten, die

Avatrombopag erhielten, thromboembolische Ereignisse auf.

Thrombozytopenie nach Absetzen der Behandlung bei Patienten mit chronischer

Immunthrombozytopenie

In den vier gepoolten klinischen Prüfungen mit Patienten mit chronischer Immunthrombozytopeniewurde bei 8,6 % (11/128) der mit Avatrombopag behandelten Patienten nach Absetzen der

Behandlung ein vorübergehendes Absinken des Thrombozytenwerts auf ein Niveau unterhalb des

Ausgangswerts beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Pruritus, Ausschlag, Gesichtsschwellung undgeschwollene Zunge.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Avatrombopag. Im Falle einer

Überdosierung oder bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Verabreichung von Dopteletabgebrochen und die Thrombozytenwerte sollten sorgfältig überwacht werden, da Avatrombopag die

Thrombozytenwerte dosisabhängig erhöht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code:

B02BX08

Avatrombopag ist ein oral wirksamer, kleinmolekularer Thrombopoietin (TPO)-Rezeptor-Agonist, derdie Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellenstimuliert, was die Thrombozytenbildung erhöht. Avatrombopag konkurriert nicht mit TPO um die

Bindung an den TPO-Rezeptor und hat mit TPO einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung.

Studien zu chronischer Lebererkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitchronischer Lebererkrankung und Thrombozytenwerten von ˂ 50 × 109/l, die sich einem Eingriffunterziehen müssen, wurde in zwei identisch aufgebauten, multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Prüfungen untersucht (ADAPT-1 und ADAPT-2). Injeder Prüfung wurden die Patienten entsprechend ihren Thrombozytenwerten zu Prüfungsbeginn der

Kohorte mit den niedrigen Thrombozytenwerten (˂ 40 × 109/l) oder der Kohorte mit den höheren

Thrombozytenwerten (≥ 40 bis ˂ 50 × 109/l) zugeordnet. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1entweder auf Avatrombopag oder Placebo randomisiert.

Die Patienten in der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert erhielten 5 Tage langeinmal täglich 60 mg Avatrombopag oder ein entsprechendes Placebo, und die Patienten in der

Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert erhielten 5 Tage lang einmal täglich 40 mg

Avatrombopag oder ein entsprechendes Placebo. Bei den für die Prüfung in Frage kommenden

Patienten war 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme des Arzneimittels ein Eingriff (Eingriffe mitniedrigem Blutungsrisiko, wie Endoskopie und Koloskopie (60,8 %), mit mäßigem Blutungsrisiko,wie Leberbiopsie und Chemoembolisierung bei HCC (17,2 %) oder mit hohem Blutungsrisiko, wiezahnmedizinische Behandlungen und Hochfrequenzablation (22,1 %)) geplant. Die

Patientenpopulationen der Kohorten mit dem niedrigerem und dem höherem

Thrombozytenausgangswert waren ähnlich und bestanden zu 66 % aus Männern und zu 35 % aus

Frauen; Medianwert des Alters 58 Jahre, davon 61 % Weiße, 34 % Asiaten und 3 % Schwarze.

Insgesamt waren 24,8 % der Patienten ≥ 65 Jahre, 4,6 % ≥ 75 Jahre und nur 1 (0,2 %) ≥ 85 Jahre alt.

Die MELD-Werte der Patienten reichten von < 10 (37,5 %) über 10 bis 14 (46,3 %) und bis zu > 14bis < 24 (16,2 %), dazu gehörten Patienten mit CTP Stadium A (56,4 %), Stadium B (38,1 %) und

Stadium C (5,6 %).

In ADAPT-1 wurden insgesamt 231 Patienten randomisiert; 149 Patienten in die

Avatrombopag-Gruppe und 82 Patienten in die Placebo-Gruppe. In der Kohorte mit dem niedrigeren

Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei dermit Avatrombopag behandelten Gruppe 31,1 × 109/l und lag bei den mit Placebo behandelten

Patienten bei 30,7 × 109/l. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug dermittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe44,3 × 109/l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 44,9 × 109/l.

In ADAPT-2 wurden insgesamt 204 Patienten randomisiert; 128 Patienten in die

Avatrombopag-Gruppe und 76 Patienten in die Placebo-Gruppe. In der Kohorte mit dem niedrigeren

Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei dermit Avatrombopag behandelten Gruppe 32,7 × 109/l und lag bei den mit Placebo behandelten

Patienten bei 32,5 × 109/l. In der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert betrug dermittlere Thrombozytenwert im Ausgangszustand bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe44,3 × 109/l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 44,5 × 109/l.

Responder wurden als diejenigen Patienten, die nach der Randomisierung und bis zu 7 Tage nacheinem geplanten Eingriff weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmaßnahmen aufgrundvon Blutungen benötigten, definiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse nach Thrombozytenausgangswert der Kohorte zum

Ausgangszeitpunkt und Behandlungsgruppe - ADAPT-1 und ADAPT-2

Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (< 40 × 109/l)

ADAPT-1 ADAPT-2

Kategorie Placebo Avatrombopag Placebo Avatrombopag60 mg 60 mg(n = 48) (n = 90) (n = 43) (n = 70)

Anteil der Prüfungsteilnehmer, die weder eine Thrombozytentransfusion noch

Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen benötigten

Responder 23 % 66 % 35 % 69 %95 % KIa (11, 35) (56, 75) (21, 49) (58, 79)p-Wertb < 0,0001 0,0006

Anteil der Prüfungsteilnehmer, die am Tag des Eingriffs Thrombozytenwerte ≥ 50 × 109/lerreicht hatten

Responder 4 % 69 % 7 % 67 %95 % KIa (0, 10) (59, 79) (0, 15) (56, 78)p-Wertb < 0,0001 < 0,0001

Änderung der Thrombozytenwerte vom Ausgangswert zum Tag des Eingriffs

Mittelwert (SA) × 109/l 0.8 (6.4) 32,0 (25.5) 3.0 (10.0) 31,3 (24.1)

Medianwert × 109/l 0,5 28,3 0,5 28,0p-Wertc < 0,0001 < 0,0001

Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥ 40 bis < 50 × 109/l)

ADAPT-1 ADAPT-2

Kategorie Placebo Avatrombopag Placebo Avatrombopag40 mg 40 mg(n = 34) (n = 59) (n = 33) (n = 58)

Anteil der Prüfungsteilnehmer, die weder eine Thrombozytentransfusion noch

Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen benötigten

Responder 38 % 88 % 33 % 88 %95 % KIa (22, 55) (80, 96) (17, 49) (80, 96)p-Wertb < 0,0001 < 0,0001

Anteil der Prüfungsteilnehmer, die am Tag des Eingriffs Thrombozytenwerte ≥ 50 × 109/lerreicht hatten

Responder 21 % 88 % 39 % 93 %95 % KIa (7, 34) (80, 96) (23, 56) (87, 100)p-Wertb < 0,0001 < 0,0001

Änderung der Thrombozytenwerte vom Ausgangswert zum Tag des Eingriffs

Mittelwert (SA) × 109/l 1,0 (9.3) 37,1 (27.4) 5,9 (14.9) 44,9 (33.0)

Medianwert × 109/l 0,0 33,0 3,3 41,3p-Wertc < 0,0001 < 0,0001a Beidseitig begrenztes 95-%-Konfidenzintervall auf der Basis der Normal-Approximation.b Cochran-Mantel-Haenszel-Statistik.c Wilcoxon-Rangsummen-Test.

Ein gemessener Anstieg der Thrombozytenwerte als Funktion der Zeit wurde in beiden

Avatrombopag-Behandlungsgruppen beobachtet, beginnend am 4. Tag nach der Einnahme, der am10.-13. Tag seinen Höhepunkt erreichte und dann bis zum 35. Tag auf Werte in der Nähe der

Ausgangswerte zurückkehrte (Abbildung 1); der mittlere Thrombozytenwert am 17. Tag (5. Besuch)war größer oder gleich 50 × 109/l.

Abbildung 1: Mittlerer Thrombozytenwert (+/- Standardfehler) in Tagen ab Einnahmebeginnentsprechend dem Thrombozytenausgangswert der Kohorte zum

Ausgangszeitpunkt und Behandlungsgruppe - ADAPT-1 und ADAPT-2 gepoolt

Die Wirksamkeit von Avatrombopag war in verschiedenen Untergruppen für die gepoolte

Phase-III-Prüfpopulation (ADAPT-1 und ADAPT-2) ähnlich. Der Anteil der Prüfungsteilnehmer, dieweder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen benötigten,war in den jeweiligen Untergruppen im Allgemeinen ähnlich.

Studien zu chronischer Immunthrombozytopenie

Die Wirksamkeit von Doptelet bei erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopeniewurde im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Phase-III-Prüfung (Studie 302) beurteilt. Die Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapie gegendie chronische Immunthrombozytopenie erhalten und ihr durchschnittlicher Thrombozytenwert vom

Screening und zur Baseline betrug weniger als 30 × 109/l. Es erfolgte eine zentrale Stratifizierung nach

Splenektomie-Status, Thrombozytenausgangswert (≤ 15 oder > 15 × 109/l) und Anwendung von

Begleitmedikamenten gegen chronische Immunthrombozytopenie. Die Patienten wurden anschließendrandomisiert (2:1) und erhielten 6 Monate lang entweder Avatrombopag oder Placebo. Die

Anfangsdosis betrug 20 mg einmal täglich und die Dosis wurde dann anhand des

Thrombozytenansprechens titriert.

Außerdem konnten die Patienten etwaige gleichzeitig angewendete ITP-Medikamente ausschleichenund gemäß der örtlichen Standardversorgung Notfall-Therapien erhalten. Über die Hälfte aller

Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatten zuvor mindestens 3 Therapien gegen ITP erhalten. Eine

Splenektomie wurde bei 29 % der Patienten in der Placebogruppe und 34 % der Patienten, die

Avatrombopag erhielten, durchgeführt.

Es wurden 49 Patienten randomisiert, 32 auf Avatrombopag und 17 auf Placebo. Die Mittelwerte [SD]der Thrombozytenausgangswerte waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14,1 [8,6] × 109/lbzw. 12,7 [7,8] × 109/l). Das mediane Alter betrug 44 Jahre und 63 % waren weiblich. Bei 94 %handelte es sich um Kaukasier, 4 % waren asiatischer Herkunft und 2 % Menschen mit schwarzer

Hautfarbe. Insgesamt 8,2 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt, kein Patient war 75 Jahre alt oder älter.

Die mediane Expositionsdauer betrug 26 Wochen für Patienten, die mit Avatrombopag behandeltwurden, und 6 Wochen für Patienten unter Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser

Prüfung war die kumulative Anzahl der Wochen, in denen der Thrombozytenwert während der6-monatigen Behandlungsphase ≥ 50 × 109/l lag, ohne dass eine Notfall-Therapie angewendet wurde.

Unter Avatrombopag betrugen die Thrombozytenwerte der Patienten über einen längeren Zeitraum≥ 50 × 109/l, ohne das eine Notfall-Therapie angewendet wurde, als unter Placebo (Median 12,4[0; 25] gegenüber 0 [0; 2] Wochen, p < 0,0001) (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Kumulative Anzahl der Wochen mit Thrombozytenansprechen - Studie 302

Primärer Wirksamkeitsendpunkt Avatrombopag Placebo(n = 32) (n = 17)

Kumulative Anzahl der Wochen mit Thrombozytenansprechen*

Mittelwert (SD) 12,0 (8,75) 0,1 (0,49)

Median 12,4 0,0

Min, Max 0; 25 0; 2p-Wert (Wilcoxon-Rangsummen-Test) < 0,0001

* Die kumulative Anzahl der Wochen mit Thrombozytenansprechen ist definiert als die Gesamtzahlder Wochen, in denen der Thrombozytenwert während der 6-monatigen Behandlung bei ≥ 50 × 109/llag, ohne dass eine Notfall-Therapie angewendet wurde.

Darüber hinaus wies an Tag 8 ein größerer Anteil der Patienten in der Behandlungsgruppe mit

Avatrombopag Thrombozytenwerte von ≥ 50 × 109/l auf als in der Placebogruppe (21/32 bzw. 66 %gegenüber 0/17 bzw. 0,0 %; 95%-KI [47; 86]; p < 0,0001). Zwar erhielten nur wenige

Prüfungsteilnehmer zu Prüfungsbeginn Begleitmedikamente gegen ITP, in der Avatrombopag-

Behandlungsgruppe konnten jedoch mehr Patienten die Anwendung der ITP-Begleitmedikamente im

Vergleich zur Baseline reduzieren, als dies unter Placebo der Fall war (5/15 bzw. 33 % gegenüber 0/7bzw. 0,0 %; 95%-KI [12; 62]; p = 0,1348).

Studie zu persistierender oder chronischer Immunthrombozytopenie bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit von Doptelet wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahrenmit persistierender oder chronischer Immunthrombozytopenie in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Prüfung untersucht. Auf eine 12-wöchige randomisierte Behandlungsphase(Kernphase) folgte eine optionale Verlängerungsphase, in der alle Patienten Avatrombopag erhielten.

Die Patienten mussten seit ≥ 6 Monaten an einer primären ITP erkrankt sein und auf mindestens einevorherige Behandlung unzureichend angesprochen haben. An der Studie nahmen 75 Patienten teil, dierandomisiert im Verhältnis 3:1 Avatrombopag oder Placebo zugewiesen wurden, und zwar in drei

Alterskohorten: ≥ 12 bis < 18 Jahre (n = 29); ≥ 6 bis < 12 Jahre (n = 28); und ≥ 1 bis < 6 Jahre(n = 18).

Der primäre Endpunkt war das dauerhafte Thrombozytenansprechen, definiert als der Anteil der

Patienten, die in den letzten 8 Wochen des 12-wöchigen Behandlungszeitraums in der Kernphase beimindestens 6 von 8 wöchentlichen Thrombozytenmessungen ein Ergebnis von ≥ 50 × 109/l erreichen,ohne Einsatz einer Notfall-Therapie.

Der alternative primäre Endpunkt (der als sekundärer Endpunkt analysiert wurde) war das

Thrombozytenansprechen, definiert als der Anteil der Prüfungsteilnehmer, die in der Kernphasemindestens 2 aufeinanderfolgende Thrombozytenwerte ≥ 50 × 109/l erreichten, ohne Einsatz einer

Notfall-Therapie.

Tabelle 7: Dauerhaftes Thrombozytenansprechen und Thrombozytenansprechen -

Phase-III-Prüfung an Kindern und Jugendlichen mit persistierender oderchronischer ITP

Endpunkt Avatrombopag (n = 54) Placebo (n = 21)

Dauerhaftes Thrombozytenansprechen, n % (primär)

Ja 15 (27,8) 0

Nein 39 (72,2) 21 (100,0)

Differenz der Anteile (Avatrombopag - Placebo) 27,8 (15,8; 39,7)(95%-KI)

Cochran-Mantel-Haenszel (Avatrombopag vs. p = 0,0077a

Placebo) p-Wert

Thrombozytenansprechen, n % (alternativ primär)

Ja 44 (81,5) 0

Nein 10 (18,5) 21 (100,0)

Differenz der Anteile (Avatrombopag - Placebo) 81,5 (71,1; 91,8)(95%-KI)

Cochran-Mantel-Haenszel (Avatrombopag vs. p < 0,0001a

Placebo) p-Werta Entspricht dem p-Wert aus dem exakten Test nach Fisher, der aufgrund der geringen Anzahl von Respondern inden Gruppen anstelle des Cochran-Mantel-Haenszel-Tests verwendet wurde.

Anmerkung: Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test wurde für die Alterskohorte und die

Thrombozytenausgangswerte adjustiert.

Der Anteil der Prüfungsteilnehmer, die eine Notfall-Therapie benötigten, war in der Avatrombopag-

Gruppe (7,4 %) signifikant niedriger (p = 0,0008) als in der Placebo-Gruppe (42,9 %).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Doptelet eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Thrombozytopenieaufgrund von Lebererkrankungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Plasmakonzentrationszeitprofile nach der Einnahme von Avatrombopag waren durch eine kurze

Verzögerungszeit (0,5 bis 0,75 Stunden) gekennzeichnet, wobei die maximale Exposition 6 bis8 Stunden nach der Einnahme auftrat. In einer pharmakokinetischen Studie mit wiederholter

Verabreichung an gesunde Freiwillige wurde der stationäre Zustand am 5. Tag der Einnahme erreicht.

Offene, randomisierte klinische Prüfungen mit Crossover-Design und Wiederholung wurden angesunden Prüfungsteilnehmern zur Bewertung der Auswirkungen von Nahrung mit hohem undniedrigem Fettgehalt auf die Bioverfügbarkeit und die pharmakokinetische Variabilität von

Avatrombopag durchgeführt. Die Einnahme der jeweiligen Lebensmittel hatte keine klinischrelevanten Auswirkungen auf die Höhe (Cmax) oder das Ausmaß (AUC) der Exposition gegenüber

Avatrombopag. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag mit Nahrung gab es jedoch einesignifikante Verringerung (um etwa 50 %) der interindividuellen und intraindividuellen Variabilitätvon AUC und Cmax (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Arzneimittel-Nahrungs-Wechselwirkung

Die gleichzeitige Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeitführte zu keinen klinisch maßgeblichen Änderungen der Geschwindigkeit oder des Ausmaßes der

Resorption von Avatrombopag. Die Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oderfettarmen Mahlzeit verringerte jedoch sowohl die interindividuelle als auch die intraindividuellepharmakokinetische Variabilität von Avatrombopag um etwa 50 %. Daher wird empfohlen,

Avatrombopag zusammen mit Nahrung einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Studien legen nahe, dass Avatrombopag stark an humane Plasmaproteine gebunden ist( > 96 %). Das scheinbare Verteilungsvolumen von Avatrombopag bei Patienten mit

Thrombozytopenie und chronischer Lebererkrankung, basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse, liegt bei etwa 180 l, und bei Patienten mit chronischer

Immunthrombozytopenie beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen ca. 235 l, was darauf hindeutet,dass Avatrombopag weiträumig verteilt wird.

Die oxidative Verstoffwechselung von Avatrombopag wird hauptsächlich von CYP2C9 und CYP3A4vermittelt. Avatrombopag ist ein Substrat für den P-Glycoprotein (P-gp)-vermittelten Transport, wobeibei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag und einem starken P-gp-Hemmer keine klinischbedeutsamen Unterschiede in der Erhöhung der Thrombozytenwerte zu erwarten sind. Basierend aufin-vitro-Studien ist davon auszugehen, dass keine anderen Transportproteine (OATP1B1, OATP1B3,

OCT2, OAT1 und OAT3) eine maßgebliche Rolle bei der Disposition von Avatrombopag spielen.

Tabelle 8: Arzneimittelwechselwirkungen: Änderungen der Pharmakokinetik von

Avatrombopag in Gegenwart eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Geometrischer mittlerer Anteil [90 % KI] von

Gleichzeitig verabreichtes Avatrombopag PK mit/ohne gleichzeitig

Arzneimittel* verabreichtem Arzneimittel (kein Einfluss = 1,00)

AUC0-inf Cmax

Starker CYP3A-Hemmer

Itraconazol 1,37 1,07(1,10; 1,72) (0,86; 1,35)

Mittelstarker CYP3A- oder CYP2C9-Hemmer

Fluconazol 2,16 1,17(1,71; 2,72) (0,96; 1,42)

Mittelstarker CYP2C9- und starker CYP3A-Induktor

Rifampin 0,57 1,04(0,47; 0,62) (0,88; 1,23)

P-gp-Hemmer

Cyclosporin 0,83 0,66(0,65; 1,04) (0,54; 0,82)

P-gp- und mittelstarker CYP3A-Hemmer

Verapamil 1,61 1,26(1,21; 2,15) (0,96; 1,66)

* im stationären Zustand, ausgenommen Cyclosporin, das als Einzeldosis verabreicht wurde

Wirkung von Avatrombopag

Avatrombopag hemmt CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und

CYP3A in vitro nicht, induziert CYP1A, CYP2B6, CYP2C und CYP3A in vitro nicht, und induziert

CYP2C8 und CYP2A in vitro schwach.

Avatrombopag hemmt den organischen Anionen-Transporter (OAT) 1 und 3 und das

Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), nicht jedoch das organische Anionen-Transporter-Polypeptid(OATP) 1B1 und 1B3 und den organischen Kationentransporter (OCT) 2 in vitro.

Wirkung auf Transportproteine

Avatrombopag ist ein Substrat für den P-Glycoprotein (P-gp)-vermittelten Transport (siehe Tabelle 8).

Avatrombopag ist kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 und OAT3.

Avatrombopag wird vorwiegend im Stuhl ausgeschieden. Nach der Verabreichung einer20 mg-Einzeldosis von 14C-Avatrombopag an gesunde männliche Prüfungsteilnehmer wurden 88 %der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin festgestellt. Von den 88 % des wirkstoffbezogenen Materials im

Stuhl wurden 77 % als Ausgangswirkstoff (34 %) und als 4-Hydroxymetabolit (44 %) identifiziert. Im

Plasma konnten keine Metabolite von Avatrombopag nachgewiesen werden.

Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit (% CV) von Avatrombopag beträgt ungefähr19 Stunden (19 %). Der Mittelwert (% CV) der Clearance von Avatrombopag wird auf 6,9 l/h (29 %)geschätzt.

Avatrombopag zeigte eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einzeldosen von 10 mg (dem0,5-Fachen der niedrigsten zugelassenen Dosis) bis 80 mg (dem 1,3-Fachen der höchsten empfohlenen

Dosis).

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Avatrombopag-Plasmakonzentrationen ausklinischen Prüfungen an gesunden Prüfungsteilnehmern und Patienten mit Thrombozytopenieaufgrund einer chronischen Lebererkrankung oder gesunden Prüfungsteilnehmern und Patienten mit

ITP, die 11 % (84/787) bzw. 4 % (24/577) der Prüfpopulation ≥ 65 Jahre umfasste, zeigte, dass das

Alter keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Avatrombopag hat (siehe Abschnitt 4.2).

Rassen- oder ethnische Gruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Avatrombopag-Plasmakonzentrationen aus denklinischen Prüfungen an gesunden Prüfungsteilnehmern, Patienten mit Thrombozytopenie aufgrundeiner chronischen Lebererkrankung und Patienten mit ITP zeigte, dass die Exposition gegenüber

Avatrombopag in den verschiedenen untersuchten Rassen ähnlich waren.

Eingeschränkter Nierenfunktion

Studien am Menschen haben gezeigt, dass die Ausscheidung über die Nieren weder für den

Ausgangsstoff Avatrombopag noch für die Ausscheidung seines Metaboliten von Bedeutung ist.

Aufgrund des bekannten Stoffwechselprofils von Avatrombopag und der Tatsache, dass nur 6 % der

Dosis im Urin ausgeschieden werden, wird die Wahrscheinlichkeit von Auswirkungen einer

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag als sehr gering angesehen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die populationspharmakokinetische Analyse von Avatrombopag bei gesunden Prüfungsteilnehmernund Prüfungsteilnehmern mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung zeigteähnliche Expositionen bei gesunden Prüfungsteilnehmern und Prüfungsteilnehmern mit leichter undmittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault).

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Avatrombopag wurde bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (CrCL < 30 ml/min, Cockcroft-Gault) einschließlich Patienten, die eine

Hämodialyse benötigen, nicht untersucht.

Eingeschränkter Leberfunktion

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Avatrombopag-Plasmaexpositionen bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung anhand der MELD-Scores (Model for

End Stage Liver Disease) und der Child-Turcotte-Pugh-Scores bewertet. Zwischen Patienten mit

Child-Turcotte-Pugh-Scores (Bereich = 5 bis 12) oder MELD-Scores (Bereich = 4 bis 23) undgesunden Prüfungsteilnehmern wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Expositiongegenüber Avatrombopag beobachtet. Die Avatrombopag-Plasmaexposition war bei Patienten mitchronischer Lebererkrankung infolge einer Virushepatitis (n = 242), einer nichtalkoholbedingten

Steatohepatitis (n = 45) und einer alkoholbedingten Lebererkrankung (n = 49) in denzulassungsrelevanten Phase-III-Prüfungen vergleichbar mit jener gesunder Prüfungsteilnehmer(n = 391). Aufgrund der begrenzten verfügbaren Informationen sollte Avatrombopag bei Patienten mit

Child-Pugh-Stadium C nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden

Risiken überwiegt.

Avatrombopag stimuliert die Thrombozytenbildung bei Mäusen, Ratten, Affen oder Hunden aufgrundder einzigartigen Spezifizität für den TPO-Rezeptor nicht. Deshalb lassen sich Daten aus diesen

Tierstudien zu möglichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Anstieg der

Thrombozytenwerte aufgrund von Avatrombopag nicht vollständig auf den Menschen übertragen.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Die primäre Toxizität von Avatrombopag in Zulassungsstudien mit wiederholter Verabreichung lagbei hohen Dosen im Magen mit ausreichenden Sicherheitsmargen im Vergleich zur Exposition bei dermaximalen empfohlenen Dosierung beim Menschen; diese Effekte waren selbst bei den Studien zurchronischen Toxizität reversibel.

In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten traten bei hohen Dosen im Magen

Tumore (Karzinoide) des neuroendokrinen Zellsystems (enterochromaffine Zellen, ECL-Zellen) auf.

Eine verlängerte Hypergastrinämie, die in Toxizitätsstudien beobachtet wurde, wurde alswahrscheinliche Ursache der Karzinoide im Magen angesehen. Hypergastrinämie-bezogene

Magenkarzinoide bei Nagetieren gelten im Allgemeinen als geringes Risiko bzw. wenig relevant fürden Menschen.

Avatrombopag erwies sich in einer in-vitro-Revertantenuntersuchung an Bakterien (AMES-Test) alsnicht mutagen, in einem in-vitro-Chromosomenaberrationsassay an menschlichen Lymphozyten bzw.in einem in vivo-Mikrokerntest an Knochenmark von Ratten als nicht klastogen.

Tiertoxikologie und/oder -pharmakologie

In 4-wöchigen oder längeren Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurdenbehandlungsbedingte Magenläsionen bei Mäusen, Ratten und Javaneraffen beobachtet. Bei diesen

Arten ging Avatrombopag mit histopathologischen Veränderungen in der Fundusschleimhaut des

Drüsenmagens einher, die durch eine Degeneration des Drüsenepithels mit einer Abnahmeausgereifter Parietalzellen gekennzeichnet waren. Dieser Effekt war nicht mit einer

Entzündungsreaktion oder Anzeichen von Erosion oder Geschwürbildung verbunden. Der

Schweregrad der Magenläsionen war von der Dosis und der Dauer der Avatrombopag-Verabreichungabhängig und zeigte während der Erholungsphase einen deutlichen Trend zur Reversibilität. Die

Expositionen (AUC) bei Dosen, bei denen keine gastrischen Läsionen auftraten, lagen 3- bis 33-mal sohoch wie die Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis (MRHD).

Avatrombopag hatte bei der 22-fachen Exposition gegenüber der AUC bei Patienten, die mit derempfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich behandelt wurden, keinen Einfluss auf die Fertilität oderdie frühe embryonale Entwicklung bei männlichen Ratten, ebensowenig wie bei weiblichen Ratten bei114-facher Exposition.

Ausscheidung in die Milch

Avatrombopag war in der Milch laktierender Ratten nach oraler Verabreichung von radioaktivmarkiertem Avatrombopag vorhanden. Die pharmakokinetischen Parameter von Avatrombopag in der

Milch waren denen im Plasma mit einem Expositionsverhältnis von Avatrombopag-bezogener

Radioaktivität (Milch zu Plasma) von 0,94 ähnlich.

In einer 10-wöchigen Toxikologiestudie an juvenilen Ratten wurde Avatrombopag in Dosen zwischen20 und 300 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag waren keine durch das

Prüfpräparat bedingten Todesfälle oder klinischen Anzeichen festzustellen. Im Magen traten bei Gabevon 100 und 300 mg/kg/Tag eine dosisabhängige Degeneration, regenerative Hyperplasie und

Atrophie des Drüsenepithels auf. Die Expositionen von männlichen Ratten bei 100 mg/kg/Tagentsprachen dem 14-Fachen der AUC bei Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis von 60 mgeinmal täglich. Bei Expositionen, die dem 7-Fachen der AUC von Patienten unter der maximalempfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich entsprachen, rief Avatrombopag bei männlichenjuvenilen Ratten keine Veränderungen am Magen hervor. Bei weiblichen Tieren wurde bei einer Dosisvon 300 mg/kg/Tag als Nebenbefund auch eine erhöhte Inzidenz von fokalen Mineralisierungen in den

Nieren festgestellt (die Exposition der weiblichen Ratten entsprach dem 50-Fachen der Expositionbeim Menschen, basierend auf der AUC bei einer täglichen Dosis von 60 mg).

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460 (i))

Crospovidon Typ B (E1202)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Talkum (E553b)

Macrogol 3350 (E1521)

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung (mit Polyamid und Polyvinylchlorid laminierte Aluminiumfolie mit Durchdrückfolieaus Aluminium- und Polyethylenterephthalatfolie) mit entweder 10 oder 15 Filmtabletten. Jeder

Umkarton enthält eine Blisterpackung mit 10 oder 15 Filmtabletten oder zwei Blisterpackungen mit15 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Schweden

EU/1/19/1373/001

EU/1/19/1373/002

EU/1/19/1373/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Februar 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur verfügbar http://www.ema.europa.eu.