DOCETAXEL ACCORD 160mg / 8ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg Docetaxel.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 20 mg Docetaxel.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 80 mg Docetaxel.

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 160 mg Docetaxel.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 0,5 ml Ethanol (395 mg).

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 2 ml Ethanol (1,58 g).

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 4 ml Ethanol (3,16 g).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine klare, blassgelbe bis bräunlich gelbe Lösung.

Docetaxel Accord ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid angezeigt für dieadjuvante Therapie von Patientinnen mit:

* operablem, nodal positivem Brustkrebs,

* operablem, nodal negativem Brustkrebs.

Bei Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie auf solche

Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den international festgelegten

Kriterien zur Primärtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Docetaxel Accord ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Die Docetaxel Accord-Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenemoder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene

Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

Docetaxel Accord ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnenmit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher nochkeine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Docetaxel Accord ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Diefrühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Docetaxel Accord ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem,nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapieangezeigt.

Docetaxel Accord ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nichtresezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinomohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Docetaxel Accord ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patientenmit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom angezeigt.

Docetaxel Accord ist in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie, mit oder ohne

Prednison oder Prednisolon, zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem

Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Docetaxel Accord ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von

Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom dergastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte

Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Docetaxel Accord ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von

Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe vonzytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten

Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht kleinzelligem

Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehendaus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich)über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Zur Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabevon Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe

Abschnitt 4.4).

Zur Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms ist unabhängig von dergleichzeitigen Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation

Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel(siehe Abschnitt 4.4).

G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen.

Docetaxel wird als einstündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgtdie empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion nach der Gabe von

Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen [TAC-

Regime] (siehe hierzu auch 'Dosisanpassung unter der Behandlung“).

Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt dieempfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m2. Zur Therapie nicht vorbehandelter

Patientinnen werden 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m2) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m2 alledrei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der

Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden

Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben,sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von

Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m2 alle drei

Wochen, kombiniert mit zweimal täglich 1.250 mg/m2 Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer

Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-

Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsvon Capecitabin.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinombeträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m2 Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über30-60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen

Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m2 als Monotherapie empfohlen.

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2. Es werden zweimal täglich 5 mg

Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen. Es könnenzweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben werden.

Adenokarzinom des Magens

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von

Cisplatin 75 mg/m2 als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der

Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von

Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene

Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einerhämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe hierzu auch 'Dosisanpassung unter der Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vorund nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, umdas Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Armder Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

* Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im

Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von5-Fluorouracil 750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wirdalle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienteneine Strahlentherapie erhalten.

* Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom(nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter

Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel75 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin, das als30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusionvon 1000 mg/m2 5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochenüber 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine

Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden

Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassung unter der Behandlung

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens ≥ 1.500 Zellen/mm3beträgt.

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten,

Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm3 länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oderkumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die

Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 und/oder von 75 auf 60 mg/m2 verringertwerden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m2 weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlungabgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten Therapievon Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei

Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die

Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m² reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und4.8).

Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/m²reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und derentiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25000 Zellen/mm3 lag, bei

Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nichthämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf65 mg/m2 verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Kombination mit Capecitabin● Zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsvon Capecitabin.

● Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der nächsten

Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis eine

Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 100 % der ursprünglichen Dosisfortgesetzt.

● Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum zweiten Mal eine

Grad-2-Nebenwirkung oder zum ersten Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die

Behandlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, unddann mit 55 mg/m2 Docetaxel fortgesetzt werden.

● Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität setzen

Sie die Docetaxel-Behandlung ab.

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eineneutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden.

Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von60 auf 45 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von

Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklenvon Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei> 1.500 Zellen/mm3 liegt und die Blutplättchenzahl bei > 100.000 Zellen/mm3. Brechen Sie die

Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit

Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Toxizität Dosisanpassung

Diarrhö Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %.

2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Diarrhö Grad 4 1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %.

2. Episode: Abbruch der Therapie.

Stomatitis/Mukositis 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %.

Grad 3 2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen.

3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Stomatitis/Mukositis 1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen.

Grad 4 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat(einschließlich verlängerter Neutropenie, febriler Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen,

G-CSF (z. B. von Tag 6-15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von100 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) aufmehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5facheder oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei

Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren

Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische

Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlenwerden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem

Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALTund/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache deroberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patientenkann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer beistrenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei

Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in der Behandlung des Nasopharyngealkarzinoms bei

Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre ist bisher noch nicht erwiesen.

Es gibt in den Anwendungsgebieten Brustkrebs, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom,

Prostatakarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinom keinen relevanten Nutzen von Docetaxelbei Kindern und Jugendlichen, mit der Ausnahme Typ II und III von wenig differenzierten

Nasopharyngealkarzinomen.

Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keinespeziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.

In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine

Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % empfohlen (siehe die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinationendieser Arzneimittel mit Docetaxel.

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom durcheine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von

Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziertwerden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von

Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich), verabreicht werden.

Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg,jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im

Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patientenverkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxelerhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxel-Zyklus erhalten, wenn sich die

Neutrophilenzahl auf mindestens ≥ 1.500 Zellen/mm3 erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (< 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder länger) währendeines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktionoder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandeltwurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf,wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten

Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie(febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) herabzusetzen.

Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC)behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in geringerem

Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten. Eine primäre

G-CSF-Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC als adjuvante

Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie,verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern. Patienten, die TAC erhalten,sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Gastrointestinale Reaktionen

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Neutropenie, die besonders gefährdet sind,gastrointestinale Komplikationen zu entwickeln. Obwohl die meisten Fälle während des ersten oderzweiten Zyklus eines Docetaxel-haltigen Behandlungsregimes aufgetreten sind, könnte sich zu jeder

Zeit eine Enterokolitis entwickeln und ab dem ersten Tag des Einsetzens zum Tode führen. Patientenmüssen engmaschig auf frühe Anzeichen von schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizitätenüberwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 'Blut“ und 4.8).

Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegenmöglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginnder Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur

Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie

Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Tretenjedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte

Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und einegeeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden. Bei

Patienten, die unter einer vorangegangenen Behandlung mit Paclitaxel Überempfindlichkeits-reaktionen entwickelt haben, besteht das Risiko, unter der Behandlung mit Docetaxel

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, zuentwickeln. Diese Patienten sind während der Therapieeinleitung mit Docetaxel engmaschig zuüberwachen.

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit

Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptomewie Exantheme, gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der

Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) wie Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akutes generalisierendes pustulöses

Exanthem (Acute Generalised Exanthematous Pustulosis, AGEP) wurden unter der Behandlung mit

Docetaxel berichtet. Patienten sind über Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionenzu informieren und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, dieschwere Hautreaktionen vermuten lassen, ist die Anwendung von Docetaxel abzubrechen.

Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascitessollten streng überwacht werden.

Erkrankungen der Atemwege

Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung,

Lungenfibrose und Lungenversagen sind berichtet worden, die tödlich enden können. Fälle von

Strahlenpneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die Patientenengmaschig überwacht, sofort untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Eine

Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen, bis die Diagnose verfügbar ist. Einefrühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern.

Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätztwerden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 besteht bei

Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen

Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöhtsind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis undgastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen,

Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten

Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem

Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren

Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische

Phosphatase das > 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandtwerden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlunggegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem

Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALTund/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache deroberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patientenkann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer beistrenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei

Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxelbehandelt wurden.

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumaberhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthracyclin (Doxorubicin oder

Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe

Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehensind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion solltewährend der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnenzu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.

Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

Trastuzumab.

Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (manchmal tödlich verlaufend)wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in Kombinationstherapie, einschließlich Doxorubicin,5 Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Untersuchung der Herzfunktion zu Beginn der Therapie wird empfohlen.

Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandeltwurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer sofortigen und vollständigenophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO diagnostiziert wird, sollte die

Docetaxel-Behandlung abgebrochen werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Sekundäre Primärtumore wurden berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen

Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wurde, die dafür bekannt sind mit sekundären

Primärtumoren in Zusammenhang zu stehen. Sekundäre Primärtumore (einschließlich akutemyeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und Non-Hodgkin-Lymphom) können mehrere

Monate bis Jahre nach einer Docetaxel-haltigen Behandlung, auftreten. Patienten sollten hinsichtlichsekundärer Primärtumore überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ein Tumorlyse-Syndrom wurde nach dem ersten oder zweiten Zyklus unter der Behandlung mit

Docetaxel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einem Risiko für das Auftreten eines

Tumorlyse-Syndroms (z. B. mit eingeschränkter Nierenfunktion, Hyperurikämie, großen Tumoren,schneller Progression) müssen engmaschig kontrolliert werden. Die Korrektur einer Dehydratationund die Behandlung hoher Harnsäurespiegel werden vor Beginn der Behandlung dringend empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigungder Behandlung mit Docetaxel kontrazeptive Maßnahmen treffen. Männer müssen während der

Behandlung und für 4 Monate nach nach Beendigung der der Behandlung mit Docetaxel kontrazeptive

Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol,

Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycinund Voriconazol) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile

Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden(siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber,

Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegendengastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Herzinsuffizienz (CHF)

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Herzinsuffizienz während der

Therapie und während der Folgezeit (Follow-up-Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mitnodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das

Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitte 4.8 und5.1).

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten fürkrankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signifikant war,konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven

Lymphknoten mit in der abschließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für die Behandlung mit

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit

Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten

Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahrewaren, ≥ 10 % häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexieund peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war ≥ 10 % höher bei

Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms

Von 545 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms(STAMPEDE) alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 296 Patienten 65 Jahre oderälter und 48 Patienten 75 Jahre oder älter. Im Docetaxel-Behandlungsarm berichteten mehr Patienten,die 65 Jahre und älter waren, Überempfindlichkeitsreaktionen, Neutropenie, Anämie,

Flüssigkeitsretention, Dyspnoe und Nagelveränderungen im Vergleich zu Patienten, die jünger als65 Jahre waren. Keine dieser erhöhten Häufigkeiten erreichte einen 10-%-Unterschied gegenüber dem

Kontrollarm. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren,

Neutropenie, Anämie, Diarrhö, Dyspnoe und Infektionen der oberen Atemwege mit einer höheren

Inzidenz berichtet (mind. 10 % höher).

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des Adenokarzinoms des Magens

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit

Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinombehandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die

Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im

Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade)lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um≥ 10 % höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion.

Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 395 mg Ethanol pro

Durchstechflasche, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml Wein.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 1,58 g Ethanol pro

Durchstechflasche, entsprechend 40 ml Bier oder 16 ml Wein.

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 3,16 g Ethanol pro

Durchstechflasche, entsprechend 79 ml Bier oder 32 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patientenmit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Mögliche Auswirkungen auf des Zentralnervensystem sind zu berücksichtigen.

Die Wirkungen anderer Arzneimittel können durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittelverändert werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabevon Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden(dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Ketoconazol und

Erythromycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mitdiesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftretenkönnen.

Im Fall einer Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Häufigkeit des Auftretens von

Docetaxel-Nebenwirkungen aufgrund des reduzierten Metabolismus erhöht sein. Wenn diegleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Itraconazol,

Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und

Voriconazol) nicht vermieden werden kann, muss eine enge klinische Überwachung gewährleistetsein, und es wird eine Dosisanpassung von Docetaxel während der Behandlung mit dem starken

CYP3A4-Inhibitor empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie mit7 Patienten führte die gleichzeitige Gabe von Docetaxel mit dem starken CYP3A4-Inhibitor

Ketoconazol zu einer Abnahme der Docetaxel-Clearance um 49 %.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mitmetastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von

Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter

Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (> 95 %). Obwohl mögliche In-vivo-

Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersuchtwurden, zeigen jedoch In-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie

Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und

Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für

Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch derengleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studiewiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit

Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die

Carboplatin-Monotherapie.

Frauen im gebärfähigen Alter /Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die Docetaxel erhalten, sollten angewiesen werden, eine

Schwangerschaft zu vermeiden und kein Kind zu zeugen und den behandelnden Arzt unverzüglich zuinformieren, falls dies eintritt.

Aufgrund des genotoxischen Risikos von Docetaxel (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen imgebärfähigen Alter während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung mit

Docetaxel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen während der Behandlungund für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Docetaxel eine wirksame Verhütungsmethodeanwenden.

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden,dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt. Wie anderezytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen.

Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es isteindeutig indiziert.

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.

Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die

Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

Studien an Tieren zeigten, dass Docetaxel die männliche Fertilität verändern kann (siehe

Abschnitt 5.3).

Daher müssen sich Männer, die mit Docetaxel behandelt werden vor der Therapie hinsichtlich einer

Spermakonservierung beraten lassen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel sowie die

Nebenwirkungen des Arzneimittels können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Patienten sollten daher vor denmöglichen Auswirkungen des Alkoholgehalts und der Nebenwirkungen dieses Arzneimittels auf die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen gewarnt werden. Patienten solltegeraten werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen während der

Behandlung Nebenwirkungen auftreten.

Zusammenfassung der Sicherheitsprofile für alle Indikationen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxelzurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

* 1.312 Patienten, die 100 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten, bzw. 121 Patienten, die75 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten.

* 258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten.

* 406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten.

* 92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten.

* 255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten.

* 332 Patienten (TAX 327), die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolonerhielten (nur die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in

Zusammenhang stehen, sind angegeben).

* 1.276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX-316- und der GEICAM-9805-Studie), die

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige

Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

* 300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in

Phase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinischwichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

* 174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatinund 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in

Zusammenhang stehen, werden genannt).

* 545 Patienten (STAMPEDE-Studie), die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon und einer Androgendeprivationstherapie erhielten.

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien(grade 3 = G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4), die COSTART- und die MedDRA-Terminologieverwendet. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregradangegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nichtkumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurdenund die mediane Dauer einer schweren Neutropenie [< 500 Zellen/mm3] 7 Tage beträgt), Anämie,

Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der

Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutikaerhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade)dargestellt, die bei ≥ 10 % der Patientinnen berichtet wurden.

Für die Kombination mit Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstiegbezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 % gegenüber 31 %)und Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (≥ 5 %) mit der Behandlung im

Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei Brustkrebspatientinnennach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Für die Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie und mit Prednison oder Prednisolon(STAMPEDE-Studie) werden unerwünschte Ereignisse, die innerhalb der 6 Behandlungszyklen mit

Docetaxel aufgetreten sind und die um mindestens 2 % häufiger im Docetaxel-Arm im Vergleich zum

Kontrollarm aufgetreten sind, gemäß CTCAE-Einstufung dargestellt.

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der

Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten

Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust,

Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch

Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet(siehe Abschnitt 4.4).

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnetdurch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen.

Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet.

Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen(zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am

Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalbeiner Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie

Hautausschläge, gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oderzum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere

Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und

Nagelablösungen einher.

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in

Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder

Extravasaten und Venenschwellungen.

Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme undweniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme, berichtet. Dieperipheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sichgeneralisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die

Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten

Docetaxel-Dosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Infektionen und Infektionen (G3/4: Infektionen mit G4parasitäre 5,7 %; einschließlich Neutropenie (G3/4:

Erkrankungen Sepsis und Pneumonie, 4,6 %)fatal bei 1,7 %)

Erkrankungen des Neutropenie (G4: Thrombozytopenie

Blutes und des 76,4 %); (G4:0,2 %)

Lymphsystems Anämie (G3/4: 8,9 %);

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Hypersensitivität

Immunsystems (G3/4: 5,3 %)

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Periphere sensorische

Nervensystems Neuropathie(G3: 4,1 %);

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4:

4 %);

Dysgeusie (schwer:

0,07 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: Herzversagen0,7 %)

Gefäßerkrankungen Hypotonie;

Hypertonie;

Erkrankungen der Dyspnoe (schwer:

Atemwege, des 2,7 %)

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Stomatitis (G3/4: Obstipation (schwer: Ösophagitis (schwer:

Gastrointestinaltraktes 5,3 %); 0,2 %); 0,4 %)

Diarrhö (G3/4: 4 %); Bauchschmerzen

Übelkeit (G3/4: 4 %); (schwer: 1 %);

Erbrechen (G3/4: 3 %) Gastrointestinale

Hämorrhagie (schwer:

0,3 %)

Erkrankungen der Haut Alopezie;und des Hautreaktionen (G3/4:

Unterhautzellgewebes 5,9 %);

Nagelveränderungen(schwer: 2,6 %)

Skelettmuskulatur-, Myalgie (schwer: Arthralgie

Bindegewebs- und 1,4 %)

Knochenerkrankungen

Allgemeine Flüssigkeitsretention Reaktionen an der

Erkrankungen und (schwer: 6,5 %); Einstichstelle;

Beschwerden am Asthenie (schwer: nicht kardiale

Verabreichungsort 11,2 %); Brustschmerzen

Schmerz (schwer: 0,4 %)

Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg(< 5 %);

G3/4 Anstieg deralkalischen

Phosphatase (< 4 %);

G3/4 AST-Anstieg(< 3 %);

G3/4 ALT-Anstieg(< 2 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 Monotherapie

Selten: Blutungen mit G3/4 Thrombozytopenie.

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die unter der

Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 eine Neurotoxizitätentwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie.

73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 behandeltworden waren, betrug die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, mehrals 1.000 mg/m2 und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen(Spanne von 0-42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patientenmit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne

Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurdesie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für

Docetaxel 75 mg/m2 Monotherapie

MedDRA Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Organklassensystem

Infektionen und parasitäre Infektionen (G3/4: 5 %)

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und Neutropenie (G4: 54,2 %); Febrile Neutropeniedes Lymphsystems Anämie (G3/4: 10,8 %);

Thrombozytopenie (G4: 1,7 %)

Erkrankungen des Hypersensitivität (keine

Immunsystems schwere)

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Periphere sensorische Periphere motorische

Nervensystems Neuropathie Neuropathie (G3/4: 2,5 %)(G3/4: 0,8 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (keine schwere)

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Erkrankungen des Übelkeit (G3/4: 3,3 %); Obstipation

Gastrointestinaltraktes Stomatitis (G3/4: 1,7 %);

Erbrechen (G3/4: 0,8 %);

Diarrhö (G3/4: 1,7 %)

Erkrankungen der Haut und des Alopezie; Nagelveränderungen (schwer:

Unterhautzellgewebes Hautreaktionen (G3/4: 0,8 %) 0,8 %)

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie (schwer: 12,4 %);

Beschwerden am Flüssigkeitsretention (schwer:

Verabreichungsort 0,8 %);

Schmerz

Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 in

Kombination mit Doxorubicin

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Infektionen und Infektion (G3/4: 7,8 %)parasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Neutropenie (G4:

Blutes und des 91,7 %); Anämie

Lymphsystems (G3/4: 9,4 %);

Febrile Neutropenie;

Thrombozytopenie(G4: 0,8 %)

Erkrankungen des Hypersensitivität (G3/4:

Immunsystems 1,2 %)

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Periphere sensorische Periphere motorische

Nervensystems Neuropathie (G3: Neuropathie (G3/4:

0,4 %) 0,4 %)

Herzerkrankungen Herzversagen;

Arrhythmie (keineschwere)

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Erkrankungen des Übelkeit (G3/4: 5 %);

Gastrointestinaltraktes Stomatitis (G3/4:

7,8 %); Diarrhö (G3/4:

6,2 %); Erbrechen(G3/4: 5 %);

Erkrankungen der Haut Alopezie;und des Nagelveränderungen

Unterhautzellgewebes (schwer: 0,4 %);

Hautreaktionen (keineschweren)

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Asthenie (schwer: Reaktionen an der

Erkrankungen und 8,1 %); Einstichstelle

Beschwerden am Flüssigkeitsretention

Verabreichungsort (schwer: 1,2 %);

Schmerz

Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg G3/4 AST-Anstieg(< 2,5 %); (< 1 %);

G3/4 Anstieg der G3/4 ALT-Anstiegalkalischen Phosphatase (< 1 %)(< 2,5 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für

Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Infektionen und Infektion (G3/4: 5,7 %)parasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Neutropenie (G4: Febrile Neutropenie

Blutes und des 51,5 %); Anämie

Lymphsystems (G3/4: 6,9 %);

Thrombozytopenie(G4: 0,5 %)

Erkrankungen des Hypersensitivität

Immunsystems (G3/4: 2,5 %)

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Periphere sensorische

Nervensystems Neuropathie (G3:

3,7 %);

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4:

2 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: Herzversagen0,7 %)

Gefäßerkrankungen Hypotonie (G3/4:

0,7 %)

Erkrankungen des Übelkeit (G3/4: 9,6 %); Obstipation

Gastrointestinaltraktes Erbrechen (G3/4:

7,6 %);

Diarrhö (G3/4: 6,4 %);

Stomatitis (G3/4: 2 %)

Erkrankungen der Haut Alopezie;und des Nagelveränderungen

Unterhautzellgewebes (schwer: 0,7 %);

Hautreaktionen (G3/4:

0,2 %)

Skelettmuskulatur-, Myalgie (schwer:

Bindegewebs- und 0,5 %)

Knochenerkrankungen

Allgemeine Asthenie (schwer: Reaktionen an der

Erkrankungen und 9,9 %); Einstichstelle;

Beschwerden am Flüssigkeitsretention Schmerz

Verabreichungsort (schwer: 0,7 %);

Fieber (G3/4: 1,2 %)

Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg G3/4 AST-Anstieg(2,1 %); (0,5 %);

G3/4 ALT-Anstieg G3/4 Anstieg der(1,3 %) alkalischen

Phosphatase (0,3 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 in

Kombination mit Trastuzumab

MedDRA Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Organklassensystem

Erkrankungen des Blutes und Neutropenie (G3/4: 32 %);des Lymphsystems Febrile Neutropenie(einschließlich Neutropenie mit

Fieber und Antibiotikagabe)oder neutropenische Sepsis

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Parästhesie; Kopfschmerzen;

Nervensystems Dysgeusie; Hypoästhesie

Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion;

Konjunktivitis

Herzerkrankungen Herzinsuffizienz bis hin zum

Herzversagen

Gefäßerkrankungen Lymphödem

Erkrankungen der Atemwege, Epistaxis; Pharyngo-Laryngealedes Brustraums und Schmerzen; Nasopharyngitis;

Mediastinums Dyspnoe;

Husten; Rhinorrhö

Erkrankungen des Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen;

Gastrointestinaltraktes Obstipation; Stomatitis;

Dyspepsie; Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Alopezie; Erythema; Rash;

Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-, Myalgie; Arthralgie; Schmerzen

Bindegewebs- und in den Extremitäten;

Knochenerkrankungen Knochenschmerzen;

Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie; periphere Ödeme; Lethargie

Beschwerden am Pyrexie; Müdigkeit;

Verabreichungsort Schleimhautentzündung;

Schmerzen; Influenzaähnliche

Erkrankung; Brustschmerzen;

Schüttelfrost

Untersuchungen Gewichtszunahme

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 in Kombinationmit Trastuzumab

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und

Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32 %

Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wertwahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m2 bei 97 %der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76 % der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4,basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler

Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus

Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenüber 17 % bei Patientinnen, die mit Docetaxel alleinbehandelt wurden).

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die Docetaxelzusammen mit Trastuzumab erhielten, gegenüber 0 % der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten.

In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor ein Anthracyclin alsadjuvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 in

Kombination mit Capecitabin

MedDRA Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Organklassensystem

Infektionen und parasitäre Mundcandidiasis (G3/4: < 1 %)

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und Neutropenie (G3/4: 63 %); Thrombozytopenie (G3/4: 3 %)des Lymphsystems Anämie (G3/4: 10 %)

Stoffwechsel- und Anorexie (G3/4: 1 %); Dehydrierung (G3/4: 2 %)

Ernährungsstörungen Appetitverlust

Erkrankungen des Dysgeusie (G3/4: < 1 %); Schwindel;

Nervensystems Parästhesie (G3/4: < 1 %) Kopfschmerzen (G3/4: < 1 %);

Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion

Erkrankungen der Atemwege, Pharyngo-Laryngeale Dyspnoe (G3/4: 1 %);des Brustraums und Schmerzen (G3/4: 2 %) Husten (G3/4: < 1 %);

Mediastinums Epistaxis (G3/4: < 1 %)

Erkrankungen des Stomatitis (G3/4: 18 %); Oberbauchbeschwerden;

Gastrointestinaltraktes Diarrhö (G3/4: 14 %); Mundtrockenheit

Übelkeit (G3/4: 6 %);

Erbrechen (G3/4: 4 %);

Obstipation (G3/4: 1 %);

Bauchschmerzen (G3/4: 2 %);

Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: Dermatitis;

Unterhautzellgewebes 24 %); erythematöse Rötung (G3/4:

Alopezie (G3/4: 6 %); < 1 %);

Nagelveränderungen (G3/4: Nagelverfärbung;2 %) Onycholysis (G3/4: 1 %)

Skelettmuskulatur-, Myalgie (G3/4: 2 %); Schmerzen in den Extremitäten

Bindegewebs- und Arthralgie (G3/4: 1 %) (G3/4: < 1 %);

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen (G3/4: 1 %)

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie (G3/4: 3 %); Lethargie;

Beschwerden am Pyrexie (G3/4: 1 %); Schmerzen

Verabreichungsort Abgeschlagenheit/Schwäche(G3/4: 5 %);periphere Ödeme (G3/4: 1 %)

Untersuchungen Gewichtsverlust;

G3/4 Bilirubin-Anstieg (9 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen beim metastasierten kastrationsresistenten

Prostatakarzinom für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon

MedDRA Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Organklassensystem

Infektionen und parasitäre Infektion (G3/4: 3,3 %)

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und Neutropenie (G3/4: 32 %); Thrombozytopenie (G3/4:

des Lymphsystems Anämie (G3/4: 4,9 %) 0,6 %); Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Hypersensitivität (G3/4: 0,6 %)

Immunsystems

Stoffwechsel- und Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Periphere sensorische Periphere motorische

Nervensystems Neuropathie (G3/4: 1,2 %); Neuropathie (G3/4: 0 %)

Dysgeusie (G3/4: 0 %)

Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion(G3/4: 0,6 %)

Herzerkrankungen Abnahme der linksventrikulären

Funktion (G3/4: 0,3 %)

Erkrankungen der Atemwege, Epistaxis (G3/4: 0 %);des Brustraums und Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

Mediastinums Husten (G3/4: 0 %)

Erkrankungen des Übelkeit (G3/4: 2,4 %);

Gastrointestinaltraktes Diarrhö (G3/4: 1,2 %);

Stomatitis/Pharyngitis (G3/4:

0,9 %);

Erbrechen (G3/4: 1,2 %)

Erkrankungen der Haut und des Alopezie; Hautschuppung/Rash (G3/4:

Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen (keine 0,3 %)schweren)

Skelettmuskulatur-, Arthralgie (G3/4: 0,3 %);

Bindegewebs- und Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Müdigkeit (G3/4: 3,9 %);

Beschwerden am Flüssigkeitsretention (schwer:

Verabreichungsort 0,6 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen beim lokal fortgeschrittenen hormonsensitiven

Hochrisiko-Prostatakarzinom oder metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom für Docetaxel75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und einer Androgendeprivationstherapie(STAMPEDE-Studie)

MedDRA Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Organklassensystem

Erkrankungen des Blutes und Neutropenie (G3-4: 12 %),des Lymphsystems Anämie,

Febrile Neutropenie(G3-4: 15 %)

Erkrankungen des Hypersensitivität (G3-4: 1 %)

Immunsystems

Endokrine Erkrankungen Diabetes (G3-4: 1 %)

MedDRA Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Organklassensystem

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit (G3: 1 %)

Erkrankungen des Periphere sensorische Schwindelgefühl

Nervensystems Neuropathie (≥ G3: 2 %)a,

Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen Hypotonie (G3: 0 %)

Erkrankungen der Atemwege, Dyspnoe (G3: 1 %), Pharyngitis (G3: 0 %)des Brustraums und Husten (G3: 0 %),

Mediastinums Infektion der oberen Atemwege(G3: 1 %)

Erkrankungen des Diarrhö (G3: 3 %), Erbrechen (G3: 1 %)

Gastrointestinaltraktes Stomatitis (G3: 0 %),

Obstipation (G3: 0 %),

Übelkeit (G3: 1 %),

Dyspepsie,

Abdominalschmerz (G3: 0 %),

Flatulenz

Erkrankungen der Haut und Alopezie (G3: 3 %)a, Ausschlagdes Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen (G3: 1 %)

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Lethargie (G3-4: 2 %), Fieber (G3: 1 %),und Beschwerden am Grippeartige Symptome Orale Candidose,

Verabreichungsort (G3: 0 %), Hypokalzämie (G3: 0 %),

Asthenie (G3: 0 %), Hypophosphatämie (G3-4: 1 %),

Flüssigkeitsretention Hypokaliämie (G3: 0 %)a Aus der Studie GETUG AFU15

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie mit Docetaxel 75 mg/m2 in

Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316)und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs - gepoolte Daten

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Infektionen und Infektion (G3/4:

parasitäre 2,4 %);

Erkrankungen neutropenische

Infektion (G3/4: 2,6 %)

Erkrankungen des Anämie (G3/4: 3 %);

Blutes und des Neutropenie (G3/4:

Lymphsystems 59,2 %);

Thrombozytopenie(G3/4: 1,6 %);

Febrile Neutropenie(G3/4: NA)

Erkrankungen des Überempfindlichkeit

Immunsystems (G3/4: 0,6 %)

Stoffwechsel- und Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Dysgeusie (G3/4: Periphere motorische Synkope (G3/4: 0 %);

Nervensystems 0,6 %); Neuropathie (G3/4: Neurotoxizität (G3/4:

Periphere sensorische 0 %) 0 %);

Neuropathie (G3/4: Somnolenz (G3/4: 0 %)< 0,1 %)

Augenerkrankungen Konjunktivitis (G3/4: erhöhte< 0,1 %) Tränensekretion (G3/4:

<0,1 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4:

0,2 %)

Gefäßerkrankungen Hitzewallung (G3/4: Hypotonie (G3/4: 0 %); Lymphödem (G3/4:

0,5 %) Phlebitis (G3/4: 0 %) 0 %)

Erkrankungen der Husten (G3/4: 0 %)

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit (G3/4: 5,0 %); Abdominalschmerzen

Gastrointestinaltrakts Stomatitis (G3/4: (G3/4: 0,4 %)6,0 %);

Erbrechen (G3/4:

4,2 %);

Diarrhö (G3/4: 3,4 %);

Obstipation (G3/4:

0,5 %)

Erkrankungen der Haut Alopezie (anhaltend:

und des < 3 %);

Unterhautzellgewebes Hautveränderung(G3/4: 0,6 %);

Nagelveränderungen(G3/4: 0,4 %)

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Skelettmuskulatur-, Myalgie (G3/4: 0,7 %);

Bindegewebs- und Arthralgie (G3/4:

Knochenerkrankungen 0,2 %)

Erkrankungen der Amenorrhö (G3/4: NA)

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine Asthenie (G3/4:

Erkrankungen und 10,0 %);

Beschwerden am Fieber (G3/4: NA);

Verabreichungsort periphere Ödeme(G3/4: 0,2 %)

Untersuchungen (G3/4: 0 %);

Gewichtsabnahme(G3/4: 0,2 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxel 75 mg/m2 in

Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316)und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs

In der Studie TAX 316 trat bei 84 Patientinnen (11,3 %) im TAC-Arm und bei 15 Patientinnen (2 %)im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode auf, die bis indie Nachbeobachtungszeit andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde eine anhaltende periphere sensorische Neuropathie bei 10

Patientinnen (1,3 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,3 %) im FAC-Arm festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 trat bei 10 Patientinnen (1,9 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8%) im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode auf, die bisin die Nachbeobachtungszeit andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende periphere sensorische

Neuropathie bei 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Armfestgestellt.

In der Studie TAX 316 wurde bei 26 Patientinnen (3,5 %) in der TAC-Gruppe und bei 17

Patientinnen (2,3 %) in der FAC-Gruppe eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz festgestellt. Mit

Ausnahme einer Patientin wurde bei allen Patientinnen in jeder Gruppe nach mehr als 30 Tagen

Behandlungszeit eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz (congestive heart failure, CHF)diagnostiziert. 2 Patientinnen im TAC-Behandlungsarm und 4 Patientinnen im FAC-Behandlungsarmstarben aufgrund von Herzversagen. In der Studie GEICAM 9805 entwickelten 3 Patientinnen (0,6 %)im TAC-Arm und 3 Patientinnen (0,6 %) im FAC-Arm eine stauungsbedingte Herzinsuffizienzwährend der Nachbeobachtungszeit. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) hatte keine der Patientinnen im TAC-Arm eine

CHF, eine Patientin im TAC-Arm verstarb an einer dilatativen Kardiomyopathie. Im FAC-Arm wurdeam Ende der Nachbeobachtungszeit bei 1 Patientin (0,2 %) eine anhaltende CHF festgestellt.

In der Studie TAX316 wurde eine bis in die Nachbeobachtungszeit anhaltende Alopezie nach dem

Ende der Chemotherapie in 687 von 744 TAC-Patientinnen (92,3%) und in 645 von 736 FAC-

Patientinnen (87,6 %) gemeldet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane

Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) bestand eine anhaltende Alopezie bei 29 der TAC-Patientinnen(3,9 %) und 16 der FAC-Patientinnen (2,2 %).

In der Studie GEICAM 9805 trat bei 49 Patientinnen (9,2 %) im TAC-Arm und bei 35 Patientinnen(6,7 %) im FAC-Arm eine Alopezie während der Behandlungsperiode auf, die bis in die

Nachbeobachtungszeit andauerte. Eine Alopezie im Zusammenhang mit der Studienmedikationbegann oder verschlechterte sich während der Nachbeobachtungszeit bei 42 Patientinnen (7,9 %)imTAC-Arm und bei 30 Patientinnen (5,8 %) im FAC-Arm. Am Ende der Nachbeobachtungszeit(mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende Alopezie bei3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.

In der Studie TAX 316 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat und bis indie Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, bei 202 von744 Patientinnen(27,2 %) im TAC-Arm und bei 125 von 736 Patientinnen (17,0 %) im FAC-Armberichtet.

Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde eineanhaltende Amenorrhö bei 121 von 744 TAC-Patientinnen (16,3 %) und bei 86 von 736 FAC-

Patientinnen (11,7 %) festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat undbis in die Nachbeobachtungszeit andauerte, bei 18 Patientinnen (3,4 %) im TAC-Arm und bei5 Patientinnen (1,0 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende Amenorrhö bei7 Patientinnen (1,3 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm festgestellt.

In der Studie TAX 316 traten bei 119 von 744 TAC-Patientinnen (16,0 %) und bei 23 von 736 FAC-

Patientinnen (3,1 %) periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die bis in die

Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerten. Am Ende der

Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltendeperiphere Ödeme bei 19 TAC-Patientinnen (2,6 %) und bei 4 FAC-Patientinnen (0,5 %) festgestellt.

In der Studie TAX 316 wurden bei 11 von 744 TAC-Patientinnen (1,5 %) und bei 1 von 736 FAC-

Patientinnen (0,1 %) Lymphödeme, die während der Behandlungsperiode auftraten und in die

Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerten, berichtet. Am Ende der

Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltende

Lymphödeme bei 6 TAC-Patientinnen (0,8 %) und bei 1 FAC-Patientin (0,1 %) festgestellt.

In der Studie TAX 316 wurde bei 236 von 744 TAC-Patientinnen (31,7 %) und bei 180 von 736 FAC-

Patientinnen (24,5 %) Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und bis in die

Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, berichtet. Am Ende der

Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde anhaltende

Asthenie bei 29 TAC-Patientinnen (3,9 %) und bei 16 FAC-Patientinnen (2,2 %) festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 traten bei 4 Patientinnen (0,8 %) im TAC-Arm und 2 Patientinnen(0,4 %) im FAC-Arm periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die bis in die

Nachbeobachtungszeit andauerten. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurden anhaltende periphere Ödeme bei keiner

Patientin (0 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt. Lymphödeme, diewährend der Behandlungsperiode auftraten und bis in die Nachbeobachtungszeit andauerten, wurdenbei 5 Patientinnen (0,9 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm beobachtet. Am

Ende der Nachbeobachtungszeit wurden anhaltende Lymphödeme bei 4 Patientinnen (0,8 %) im TAC-

Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.

Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und bis in die Nachbeobachtungszeitandauerte, wurde bei 12 Patientinnen (2,3 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-

Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit wurde anhaltende Asthenie bei 2 Patientinnen(0,4 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm festgestellt.

Akute Leukämie/Myelodysplastisches Syndrom

Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit zu der Studie TAX 316 wurde über 3 Fälle von akuter

Leukämie von den 744 Patientinnen (0,4 %) der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den736 Patientinnen (0,1 %) der FAC-Gruppe berichtet. Eine Patientin (0,1 %) der TAC-Gruppe und1 Patientin (0,1 %) der FAC-Gruppe verstarben an akuter myeloischer Leukämie (AML) während der

Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Fälle von myelodysplastischem

Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen (0,3 %) der TAC-Gruppe und bei 1 der 736 Patientinnen(0,1 %) der FAC-Gruppe berichtet.

Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit der Studie GEICAM 9805 trat eine akute Leukämie bei1 von 532 Patientinnen (0,2 %) im TAC-Arm auf. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen im FAC-

Arm berichtet. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem

Syndrom diagnostiziert.

Neutropenische Komplikationen

Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4, febrilen

Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre

G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studievorgeschrieben wurde.

Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF-Prophylaxeerhalten haben (GEICAM 9805)

Ohne primäre G-CSF- Mit primärer G-CSF-

Prophylaxe Prophylaxe(n = 111) (n = 421)n (%) n (%)

Neutropenie (Grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)

Febrile Neutropenie 28 (25,2) 23 (5,5)

Neutropenische Infektion 14 (12,6) 21 (5,0)

Neutropenische Infektion 2 (1,8) 5 (1,2)(Grad 3-4)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

MedDRA Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Organklassensystem

Infektionen und parasitäre Neutropenische Infektion;

Erkrankungen Infektion (G3/4: 11,7 %)

Erkrankungen des Blutes und Anämie (G3/4: 20,9 %);des Lymphsystems Neutropenie (G3/4: 83,2 %);

Thrombozytopenie (G3/4:

8,8 %);

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Hypersensitivität (G3/4: 1,7 %)

Immunsystems

Stoffwechsel- und Anorexie (G3/4: 11,7 %)

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Periphere sensorische Schwindel (G3/4: 2,3 %);

Nervensystems Neuropathie (G3/4: 8,7 %) Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 1,3 %)

Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion (G3/4:

0 %)

Erkrankungen des Ohrs und des verändertes Hörvermögen

Labyrinths (G3/4: 0 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 1,0 %)

Erkrankungen des Diarrhö (G3/4: 19,7 %); Obstipation (G3/4: 1,0 %);

Gastrointestinaltraktes Übelkeit (G3/4: 16 %); Gastrointestinalschmerzen

Stomatitis (G3/4: 23,7 %); (G3/4: 1,0 %);

Erbrechen (G3/4: 14,3 %) Ösophagitis/Dysphagie/

Odynophagie (G3/4: 0,7 %)

Erkrankungen der Haut und des Alopezie (G3/4: 4,0 %) Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7 %);

Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen (G3/4:

0,7 %);

Hautschuppung (G3/4: 0 %)

Allgemeine Erkrankungen und Lethargie (G3/4: 19,0 %);

Beschwerden am Fieber (G3/4: 2,3 %);

Verabreichungsort Flüssigkeitsretention(schwer/lebensbedrohlich: 1 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2 %bzw. 13,5 % der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3 % der Patienten(10,7 % der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten beiprophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1 % bzw. 3,4 % der Patienten auf, ohne prophylaktische

Gabe von G-CSF bei 15,6 % bzw. 12,9 % der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Kopf-Hals-Karzinomen für Docetaxel 75 mg/m² in

Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

* Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Infektionen und Infektion (G3/4: 6,3 %);parasitäre Erkrankungen Neutropenische

Gutartige, bösartige und Tumorschmerzenunspezifische (G3/4: 0,6 %)

Neubildungen(einschließlich Zystenund Polypen)

Erkrankungen des Neutropenie (G3/4: Febrile Neutropenie

Blutes und des 76,3 %);

Lymphsystems Anämie (G3/4: 9,2 %);

Thrombozytopenie(G3/4: 5,2 %)

Erkrankungen des Hypersensitivität (keine

Immunsystems schwere)

Stoffwechsel- und Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Dysgeusie/Parosmie; Schwindel

Nervensystems Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4:

0,6 %)

Augenerkrankungen erhöhte

Tränensekretion;

Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs beeinträchtigtesund des Labyrinths Hörvermögen

Herzerkrankungen Myokardischämie Arrhythmie (G3/4:

(G3/4: 1,7 %) 0,6%)

Gefäßerkrankungen venöse Erkrankung(G3/4: 0,6 %)

Erkrankungen des Übelkeit (G3/4: 0,6 %); Obstipation;

Gastrointestinaltraktes Stomatitis (G3/4: Ösophagitis/Dysphagie/4,0 %); Odynophagie (G3/4:

Diarrhö (G3/4: 2,9 %); 0,6 %);

Erbrechen (G3/4: Abdominalschmerzen;0,6 %) Dyspepsie;

Gastrointestinale

Hämorrhagie (G3/4:

0,6 %)

Erkrankungen der Haut Alopezie (G3/4: 10,9%) Rash/Juckreiz;und des trockene Haut;

Unterhautzellgewebes Hautschuppung (G3/4:

0,6 %)

Skelettmuskulatur-, Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Allgemeine Lethargie (G3/4:

Erkrankungen und 3,4 %);

Beschwerden am Pyrexie (G3/4: 0,6 %);

Verabreichungsort Flüssigkeitsretention;

Ödem

Untersuchungen Gewichtszunahme

* Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Infektionen und Infektion (G3/4: 3,6 %) Neutropenischeparasitäre Infektion

Erkrankungen

Gutartige, bösartige Tumorschmerzenund unspezifische (G3/4: 1,2 %)

Neubildungen(einschließlich Zystenund Polypen)

Erkrankungen des Neutropenie (G3/4:

Blutes und des 83,5 %);

Lymphsystems Anämie (G3/4:

12,4 %);

Thrombozytopenie(G3/4: 4,0 %);

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Hypersensitivität

Immunsystems

Stoffwechsel- und Anorexie (G3/4:

Ernährungsstörungen 12,0 %)

Erkrankungen des Dysgeusie/Parosmie Schwindel (G3/4:

Nervensystems (G3/4: 0,4 %); 2,0%);

Periphere sensorische Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: Neuropathie (G3/4:

1,2 %) 0,4%)

Augenerkrankungen erhöhte Konjunktivitis

Tränensekretion

Erkrankungen des Ohrs beeinträchtigtesund des Labyrinths Hörvermögen (G3/4:

1,2 %)

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: Myokardischämie2,0 %)

Gefäßerkrankungen venöse Erkrankung

MedDRA Sehr häufige Häufige Gelegentliche

Organklassensystem Nebenwirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen

Erkrankungen des Übelkeit (G3/4: Dyspepsie (G3/4:

Gastrointestinaltraktes 13,9 %); 0,8 %);

Stomatitis (G3/4: Gastrointestinal-20,7 %); schmerzen (G3/4:

Erbrechen (G3/4: 1,2 %);8,4 %); Gastrointestinale

Diarrhö (G3/4: 6,8 %); Hämorrhagie (G3/4:

Ösophagitis/Dysphagie/ 0,4 %)

Odynophagie (G3/4:

12,0 %);

Obstipation (G3/4:

0,4 %)

Erkrankungen der Haut Alopezie (G3/4: trockene Haut;und des 4,0 %); Hautabschuppung

Unterhautzellgewebes Rash/Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Myalgie (G3/4: 0,4 %)

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Lethargie (G3/4:

Erkrankungen und 4,0 %);

Beschwerden am Pyrexie (G3/4: 3,6 %);

Verabreichungsort Flüssigkeitsretention(G3/4: 1,2 %);

Ödem (G3/4: 1,2 %)

Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme

Post-Marketing-Experience

Sekundäre Primärtumore (Häufigkeit nicht bekannt), einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom, wurdenin Zusammenhang mit Docetaxel berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen

Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wurde, die dafür bekannt sind, mit sekundären

Primärtumoren in Zusammenhang zu stehen. Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches

Syndrom (Häufigkeit: gelegentlich) wurden in klinischen Studien, die das Behandlungsschema TACzur Behandlung von Brustkrebs untersuchten, berichtet.

Knochenmarkdepression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet.

Disseminierte intravasale Koagulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem

Organversagen, wurde berichtet.

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (Häufigkeit nicht bekannt) unter Docetaxel berichtet bei

Patienten, die unter einer vorangegangenen Therapie mit Paclitaxel Überempfindlichkeitsreaktionenentwickelt hatten.

Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeitbeobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, dietypischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit

Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Seltenwurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanalverschluss mitübermäßigem Augentränen berichtet. Fälle von zystoiden Maculaödemen (CMO) sind bei Patientenberichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.

In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.

Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (Häufigkeit nicht bekannt),manchmal tödlich verlaufend, wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in

Kombinationstherapie, einschließlich Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid,behandelt wurden.

Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Ein akutes Atemnotsyndrom und Fälle mit interstitieller Pneumonie und manchmal tödlicher

Lungenfibrose wurden selten beobachtet.

Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine

Radiotherapie erhielten.

Seltene Fälle von Enterokolitis, einschließlich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropenieinduzierter

Enterokolitis, wurden berichtet, die potenziell tödlich verlaufen können (Häufigkeit nicht bekannt).

In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen einschließlich

Enterokolitis und gastrointestinaler Perforation berichtet. Selten kam es zu mechanischem undparalytischem Ileus.

In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang,insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

Es wurde über Fälle von kutanem Lupus erythematodes, bullösen Hautausschlägen wie Erythemamultiforme und schweren Nebenwirkungen der Haut wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischeepidermale Nekrolyse (TEN) und akutes generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP) unter

Docetaxel berichtet. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen beinormalerweise zuvor aufgetretenen peripheren Lymphödemen berichtet. Es wurden Fälle vonanhaltender Alopezie (Häufigkeit nicht bekannt) berichtet.

Nieren- und Harnwegserkrankungen

Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz und -versagen berichtet. In ungefähr 20 % dieser Fälle gab eskeine Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen, wie z. B. begleitend verabreichte,nierenschädigende Arzneimittel und Magen-Darm-Erkrankungen.

Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten berichtet.

Recall-Reaktion an der Injektionsstelle (Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren

Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle) wurde an derfrüheren Extravasationsstelle beobachtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Blutdruck begleitet. Von

Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

Es wurden Fälle von Störungen des Elektrolytgleichgewichts berichtet. Fälle von Hyponatriämie sindberichtet worden, meistens verbunden mit Dehydratation, Erbrechen und Pneumonie. Hypokaliämie,

Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sind üblicherweise in Verbindung mit gastrointestinalen

Erkrankungen und insbesondere mit Diarrhö beobachtet worden. Ein Tumorlyse-Syndrom, potenzielltödlich, wurde berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Skelettmuskulaturerkrankungen

Myositis wurde unter Docetaxel berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für

Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eineentsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei

Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zuerwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere

Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wiemöglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete

Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, pflanzliche Alkaloide und anderenatürliche Mittel, Taxane, ATC-Code: L01CD 02.

Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten

Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisationgehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxelan die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört,welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen

Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen.

Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer.

Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die vermehrt p-Glykoproteinbilden, das auf dem 'Multidrug Resistance Gene“ codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom

Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen

Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie

Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs (TAX 316)

Die Daten einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von

Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebsund KPS  80 % zwischen 18 und 70 Jahren.

Nach Stratifikation nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1-3, 4+) wurden 1.491 Patientinnenrandomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und

Cyclophosphamid 500 mg/m2 Docetaxel 75 mg/m2 (TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgtvon Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (FAC-Arm). Beide Therapieregimewurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben.

Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser

Bolus am ersten Tag gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen verabreicht, beidenen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder

Infektion).

Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oralzweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. Inbeiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-Statusnach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurdein den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtliniengeplant und bei 69 % der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 72 % der Patientinnen,die FAC erhielten.

Es wurden zwei Interimsanalysen und eine abschließende Analyse durchgeführt. Die erste

Interimsanalyse wurde für den Zeitpunkt von 3 Jahren, nachdem die Hälfte der Patientinnen in die

Studie eingeschlossen war, geplant. Die zweite Interimsanalyse wurde durchgeführt, nachdem400 DFS-Ereignisse berichtet worden waren, welche zu einer medianen Nachbeobachtungsdauer von55 Monaten führten. Die endgültige Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen ihre 10-Jahres-

Nachbeobachtungsuntersuchung erreichten (es sei denn sie hatten ein DFS-Ereignis oder fielen vorheraus der Nachbeobachtung heraus). Krankheitsfreies Überleben (DFS) war der primäre

Wirksamkeitsendpunkt und die Gesamtüberlebensrate (OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.

Die endgültige Analyse wurde mit einer aktuellen medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monatendurchgeführt. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längereskrankheitsfreies Überleben gezeigt.

Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 10 Jahren war bei mit TAC behandelten

Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (39 % gegenüber 45 %), was eineabsolute Risikoreduzierung von 6 % (p = 0,0043) bedeutete. Auch die Gesamtüberlebenszeit nach10 Jahren war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm (76 % gegenüber 69 %), was eineabsolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 7 % (p = 0,002) bedeutete. Da der beobachtete Nutzenbei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten beim krankheitsfreien Überleben und beim

Gesamtüberleben statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für

TAC-Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der endgültigen Analyse nichtvollständig belegt werden.

Zusammenfassend zeigen die Studienergebnisse ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TACverglichen mit FAC.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognosefaktoren analysiert:

Krankheitsfreies Überleben Gesamtüberlebenszeit

Patientinnen- Zahl Hazard 95 % CI p = Hazard 95 % CI p =gruppe der Ratio* Ratio*

Patien-tinnen

Zahl derpositiven

Lymphknoten

Gesamt 745 0,80 0,68- 0,043 0,74 0,61- 0,00200,93 0,901-3 467 0,72 0,58- 0,0047 0,62 0,46- 0,00080,91 0,824+ 278 0,87 0,70- 0,2290 0,87 0,67- 0,27461,09 1,12

*Eine Hazard Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC im Verhältnis zu FAC mit einer längerenkrankheitsfreien Überlebenszeit und Gesamtüberlebenszeit einhergeht.

Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen(GEICAM 9805)

Die Daten einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von

Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs,die für eine Chemotherapie infrage kommen. 1.060 Patientinnen wurden randomisiert und erhieltenentweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2

Docetaxel 75 mg/m2 (539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgt von

Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (521 Patienten im FAC-Arm), alsadjuvante Therapie für Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs mit hohem

Rezidivrisiko gemäß den St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße > 2 cm und/oder negativer

Estrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status und/oder hohe histologische Differenzierung/hoher

Kerngrad [Grad 2 bis 3] und/oder Alter < 35 Jahre). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wocheneinmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen

Arzneimittel wurden intravenös am ersten Tag alle drei Wochen gegeben. Eine primäre Prophylaxemit G-CSF wurde im TAC-Arm vorgeschrieben, nachdem 230 Patientinnen randomisiert wordenwaren. Die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen

Infektionen Grad 4 wurde bei Patientinnen, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten,vermindert (siehe Abschnitt 4.8). In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen-und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie einmal täglich20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine

Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien verabreicht und bei 57,3 % der Patientinnenangewendet, die TAC erhielten, und bei 51,2 % der Patientinnen, die FAC erhielten.

Eine primäre Analyse und eine aktualisierte Analyse wurden durchgeführt. Die primäre Analysewurde durchgeführt, als alle Patientinnen eine Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren (mediane

Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten) absolviert hatten. Die aktualisierte Analyse wurdedurchgeführt, als alle Patientinnen die 10-Jahres-Visite der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) absolviert hatten (es sei denn, sie hatten ein

DFS-Ereignis oder sind vorher aus der Nachbeobachtungszeit ausgeschieden). Das krankheitsfreie

Überleben (disease free survival, DFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt und das

Gesamtüberleben (overall survival, OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten wurde für den TAC-Arm im Vergleichzu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Wahrscheinlichkeiteines Rückfalls war bei mit TAC behandelten Patientinnen um 32 % geringer als bei den mit FACbehandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,68; 95 % CI [0,49-0,93]; p = 0,01). Während dermedianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war die Wahrscheinlichkeit eines

Rückfalls bei mit TAC behandelten Patientinnen um 16,5 % geringer als bei den mit FAC behandelten

Patientinnen (Hazard Ratio = 0,84; 95 % CI [0,65-1,08]; p = 0,1646). DFS-Daten waren statistischnicht signifikant, aber mit einem positiven Trend zugunsten von TAC verbunden.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten war die Gesamtüberlebenszeit im

TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm, was eine Reduzierung des Todesfallrisikos der mit

TAC behandelten Patientinnen von 24 % bedeutete (Hazard Ratio = 0,76; 95 % CI [0,46-1,26;p = 0,29]). Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede bei der Verteilung der

Gesamtüberlebenszeit zwischen den beiden Gruppen.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war bei mit TACbehandelten Patientinnen das Todesfallsrisiko um 9 % im Vergleich zu den mit FAC behandelten

Patientinnen reduziert (Hazard Ratio = 0,91; 95 % CI [0,63-1,32]). Die Überlebensrate war 93,7 % im

TAC-Arm und 91,4 % im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 8-Jahres-Nachbeobachtung und lag bei 91,3 %im TAC-Arm und bei 89 % im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 10-Jahres-Nachbeobachtung.

Das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC im Vergleich zu FAC blieb unverändert.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognosefaktoren in der Primäranalyse (während der medianen Nachbeobachtungszeit von77 Monaten) analysiert (siehe nachfolgende Tabelle):

Analyse der Untergruppe Adjuvante Therapie von Patientinnen mit nodal negativem Brustkrebs(Intent-to-Treat-Analyse)

Krankheitsfreies Überleben

Patientinnengruppe Anzahl der Hazard Ratio* 95 % CI

Patientinnen in der

TAC-Gruppe

Gesamt 539 0,68 0,49-0,93

Altersklasse 1< 50 Jahre 260 0,67 0,43-1,05≥ 50 Jahre 279 0,67 0,43-1,05

Altersklasse 2< 35 Jahre 42 0,31 0,11-0,89≥ 35 Jahre 497 0,73 0,52-1,01

Hormonrezeptor-

Status

Negativ 195 0,7 0,45-1,1

Positiv 344 0,62 0,4-0,97

Tumorgröße 2 cm 285 0,69 0,43-1,1> 2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Histologischer Grad

Grad 1 (einschließlich 64 0,79 0,24-2,6

Grad nicht bestimmt)

Grad 2 216 0,77 0,46-1,3

Grad 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopausaler Status

Prämenopausal 285 0,64 0,40-1

Postmenopausal 254 0,72 0,47-1,12

*Eine Hazard Ratio (TAC/FAC) kleiner als 1 gibt an, dass TAC mit einer längeren krankheitsfreien

Überlebenszeit assoziiert ist als FAC.

Exploratorische Subgruppen-Analysen des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen, die den St.-

Gallen-Kriterien zur Chemotherapie von 2009 entsprechen (ITT-Gruppe), wurden durchgeführt undnachfolgend präsentiert

Hazard Ratio

TAC FAC (TAC/FAC)

Subgruppe (n = 539) (n = 521) (95 % CI) p-Wert

Erfüllen die relative

Indikation für eine

Chemotherapiea

Nein 18/214 26/227 0,796 (0,434-1,459) 0,4593(8,4 %) (11,5 %)

Ja 48/325 69/294 0,606 (0,42-0,877) 0,0072(14,8 %) (23,5 %)

TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid.

FAC = 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid.

CI = Konfidenzintervall.

ER = Estrogen-Rezeptor.

PR = Progesteron-Rezeptor.aER/PR negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße > 5 cm.

Für die geschätzte Hazard Ratio wurde ein proportionales Cox-Hazard-Modell mit den

Behandlungsgruppen als Faktor genutzt.

Docetaxel als Monotherapie

Es wurden zwei randomisierte Phase-III-Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen

Dosierung von 100 mg/m2 alle 3 Wochen durchgeführt. Insgesamt umfassten diese Studien326 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und392 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte.

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin(75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (52 % gegenüber 37 %,p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen,p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber

Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel27 Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p = 0,54). Drei Patientinnen (2 %), die mit Docetaxelbehandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsretentionen, wohingegen15 Patientinnen (9 %), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die Behandlung wegen Kardiotoxizitätunterbrachen (3 Fälle von Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang).

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte, wurde Docetaxel mit einer

Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen)verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (33 % gegenüber 12 %, p < 0,0001), verlängerte die

Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p = 0,0004) undverlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p = 0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem

Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.

Eine offene, multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als Monotherapie mit

Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen, die ineiner vorherigen Therapie ein Anthracyclin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patientinnenrandomisiert, die entweder eine Monotherapie mit Docetaxel 100 mg/m2 als einstündige Infusionerhielten oder Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion. Beide Regime wurden alle 3 Wochenwiederholt.

Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6 Wochen;p < 0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne denprimären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32 % gegenüber 25 %, p = 0,10), zu beeinflussen.

Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet (55,4 %) alsbei Paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin

Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit 429 vorher unbehandelten Patientinnen mitmetastasiertem Brustkrebs wurde mit Doxorubicin (50 mg/m2) in Kombination mit Docetaxel(75 mg/m2) (AT-Arm) gegen Doxorubicin (60 mg/m2) in Kombination mit Cyclophosphamid(600 mg/m2) (AC-Arm) durchgeführt. Beide Dosierungsschemata wurden alle drei Wochen, jeweilsam 1. Tag, verabreicht.

* Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm signifikant länger als im AC-Arm,p = 0,0138. Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95 % CI: 33,4 - 42,1) im AT-Arm und31,9 Wochen (95 % Cl: 27,4 - 36,0) im AC-Arm.

* Die Gesamt-Responserate (ORR) war gegenüber dem AC-Arm im AT-Arm signifikant erhöht,p = 0,009. Die ORR betrug 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) im AT-Arm und 46,5 % (95 % CI:

39,8 - 53,2) im AC-Arm.

In dieser Studie wurde im AT-Arm ein häufigeres Auftreten von schwerer Neutropenie (90 %gegenüber 68,6 %), Neutropenie mit Fieber (33,3 % gegenüber 10 %), Infektionen (8 % gegenüber2,4 %), Diarrhö (7,5 % gegenüber 1,4 %), Asthenie (8,5 % gegenüber 2,4 %) und Schmerzen (2,8 %gegenüber 0 %) als im AC-Arm beobachtet. Andererseits wurde im AC-Arm häufiger eine schwere

Anämie (15,8 % gegenüber 8,5 %) als im AT-Arm beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich im AC-Armhäufiger eine schwere Kardiotoxizität wie Herzinsuffizienz (3,8 % gegenüber 2,8 %), Reduzierung derabsoluten linksventrikulären Auswurfrate (LVEF) um mehr als 20 % (13,1 % gegenüber 6,1 %) bzw.

um mehr als 30 % (6,2 % gegenüber 1,1 %). Der Tod trat bei 1 Patientin im AT-Arm(Herzinsuffizienz) und bei 4 Patientinnen im AC-Arm ein (einmal aufgrund eines septischen Schocksund dreimal wegen Herzinsuffizienz).

In beiden Behandlungsarmen war die Lebensqualität, kontrolliert anhand des EORTC-Fragebogens,vergleichbar und veränderte sich während der Behandlung und der Nachbeobachtung nicht.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mitmetastasiertem Mammakarzinom eingesetzt, deren Tumore HER2 überexprimierten und die vorhernoch keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.

186 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2) in Kombinationmit Trastuzumab oder als Monotherapie; 60 % der Patientinnen hatten zuvor bereits eine

Anthracyclin-basierte adjuvante Chemotherapie erhalten. Docetaxel plus Trastuzumab war wirksambei Patientinnen unabhängig davon, ob sie vorher Anthracycline adjuvant erhalten hatten.

Die Immunohistochemie war die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression(IHC) in dieser pivotalen Studie. Eine kleine Anzahl der Patientinnen wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87 % der teilnehmenden Patientinnen eine

Erkrankung, die IHC 3+ war, und 95 % der teilnehmenden Patientinnen hatten eine Erkrankung mit

IHC 3+ und/oder FISH-positiv. Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabellezusammengefasst:

Parameter Docetaxel plus Trastuzumab1 Docetaxel1n = 92 n = 94

Ansprechrate 61 % 34 %(95 % CI) (50-71) (25-45)

Mediane Ansprechzeit 11,4 5,1(Monate) (9,2-15,0) (4,4-6,2)(95 % CI)

Mediane TTP (Monate) 10,6 5,7(95 % CI) (7,6-12,9) (5,0-6,5)

Mediane Überlebenszeit 30,52 22,12(Monate) (26,8-n. b.) (17,6-28,9)(95 % CI)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progression); 'n. b.“ bedeutet, dass der Wert nichtbestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.1 Gesamtpopulation (intent-to-treat).2 Geschätzte mediane Überlebenszeit.

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatzvon Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen

Chemotherapie, die ein Anthracyclin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnenrandomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle3 Wochen) plus Capecitabin (1.250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einereinwöchigen Therapiepause) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit

Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die

Überlebensrate war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination höher (p = 0,0126).

Die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352 Tagen(Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population(Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 29,7 %(Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mitder Docetaxel-Capecitabin-Kombination länger (p < 0,0001). Der mediane Zeitraum bis zum

Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 128 Tagen(Docetaxel allein).

Nicht kleinzelliger Lungenkrebs

Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie

In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten waren die Zeit bis zur Progression(12,3 Wochen gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberlebensrate für Docetaxel in einer Dosierungvon 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert. Auch die 1-Jahres-

Überlebensrate war für Docetaxel (40 %) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16 %) verlängert.

Der Bedarf an morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln(p < 0,01), anderen krankheitsbedingten Arzneimitteln (p = 0,06) und Strahlentherapie (p < 0,01) warbei Patienten mit Docetaxel-Therapie in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven

Behandlung geringer.

In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responserate 6,8 %, und der mediane Zeitraumbis zum Fortschreiten der Erkrankung war 26,1 Wochen.

Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten

Patienten

In einer Phase-III-Studie wurden 1.218 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium IIIBoder IV und einem Karnofsky-Index von 70 % oder größer, die vorher keine Chemotherapie erhaltenhatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel (T) als einstündige

Infusion, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (Cis) über 30-60 Minuten (TCis), alle drei Wochen75 mg/m2 Docetaxel als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC6 mg/ml·min) über 30-60 Minuten oder am Tag 1, 8, 15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m2

Vinorelbin (V) über 6-10 Minuten, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin am Tag 1 (VCis).

In der folgenden Tabelle sind die Überlebensrate, der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der

Erkrankung und die Responserate für zwei Studienarme aufgezeigt:

TCis VCis Statistische Auswertungn = 408 n = 404

Gesamtüberlebensrate(primärer Endpunkt):

Mediane Überlebensdauer (Monate) 11,3 10,1 Hazard Ratio: 1,122[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*1-Jahres-Überlebensrate (%) 46 41 Differenz: 5,4 %[95 % CI: -1,1; 12,0]2-Jahres-Überlebensrate (%) 21 14 Differenz: 6,2 %[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediane Zeit bis zur Progression(Wochen): 22,0 23,0 Hazard Ratio: 1,032[95 % CI: 0,876; 1,216]

Gesamtansprechrate (%): 31,6 24,5 Differenz: 7,1 %[95 % CI: 0,7; 13,5]

*Korrigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifikationsfaktoren (Erkrankungsstatus,

Behandlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation.

Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit EuroQoL-5D,

Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten Symptome und Änderung des 'Karnofsky

Performance Status“ ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate der primären

Endpunkte.

Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eineäquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden.

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Prednisolon wurden ineiner randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (TAX 327) bei Patienten mitmetastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1006 Patientenmit KPS  60 randomisiert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet:

* Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 10 Zyklen

* Docetaxel 30 mg/m2 wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6 Wochen

* Mitoxantron 12 mg/m2 alle 3 Wochen über 10 Zyklen.

Bei allen 3 Dosierungsregimen wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimaltäglich als Begleitmedikation verabreicht.

Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten eine signifikant längere

Gesamtüberlebenszeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden.

Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen wurde, warnicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-Kontrollarm. Endpunkte fürdie klinische Wirksamkeit im Docetaxel-Arm im Vergleich zu dem Kontrollarm sind in der folgenden

Tabelle zusammengefasst:

Endpunkt Docetaxel Docetaxel Mitoxantronalle 3 Wochen wöchentlich alle 3 Wochen

Zahl der Patienten 335 334 337

Mediane Überlebensdauer (Monate) 18,9 17,4 16,595 % CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6)

Hazard Ratio 0,761 0,912 --95 % CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) --p-Wert†* 0,0094 0,3624 --

Zahl der Patienten 291 282 300

PSA**-Ansprechrate (%) 45,4 47,9 31,795 % CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3)p-Wert* 0,0005 < 0,0001 --

Zahl der Patienten 153 154 157

Ansprechrate Schmerzen (%) 34,6 31,2 21,795 % CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9)p-Wert* 0,0107 0,0798 --

Zahl der Patienten 141 134 137

Ansprechrate Tumor (%) 12,1 8,2 6,695 % CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1)p-Wert* 0,1112 0,5853 --†Stratifizierter log rank test.

*Schwelle für statistische Signifikanz = 0,0175.

**PSA: Prostataspezifisches Antigen.

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas besseres

Sicherheitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte Patienten von derwöchentlichen Gabe einen Nutzen haben.

Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den

Behandlungsgruppen beobachtet.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom

STAMPEDE-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel mit gleichzeitiger Anwendung des

Behandlungsstandards (Androgendeprivationstherapie) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenemhormonsensitiven Hochrisiko-Prostatakarzinom oder mit metastasiertem hormonsensitivem

Prostatakarzinom wurden in einer randomisierten, multizentrischen, multi-Arm multi-Stage (MAMS)

Studie mit einem Phase-II/III-Studiendesign (STAMPEDE - MRC PR08) untersucht. Insgesamtwurden 1776 männliche Patienten in die folgenden Behandlungsarme randomisiert:

* Behandlungsstandard + Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen

* Behandlungsstandard allein

Zur Anwendung von Docetaxel wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimaltäglich als Begleitmedikation verabreicht.

Von den 1776 randomisierten Patienten hatten 1086 (61 %) eine metastasierte Erkrankung, von denen362 Patienten auf Docetaxel in Kombination mit Behandlungsstandard randomisiert wurden und724 Patienten den Behandlungsstandard allein erhielten.

Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom war das mediane Gesamtüberleben in der

Docetaxel-Gruppe signifikant länger im Vergleich zu der Gruppe, die nur den Behandlungsstandarderhielt. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zum Behandlungsstandard verlängerte sich das mediane

Gesamtüberleben um 19 Monate (HR = 0,76; 95 % KI = 0,62 - 0,92; p = 0,005).

Die Wirksamkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm für

Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und dem

Behandlungsstandard bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem

Prostatakarzinom (STAMPEDE)

Endpunkt Docetaxel + Behandlungsstandard

Behandlungsstandard allein

Anzahl der Patienten mit 362 724metastasiertem Prostatakarzinom

Medianes Gesamtüberleben 62 43(Monate)95 % KI 51-73 40-48

Adjustierte Hazard Ratio 0,7695 % KI (0,62 - 0,92)p-Werta 0,005

Überleben ohne Therapieversagenb

Median (Monate) 20,4 1295 % KI 16,8 - 25,2 9,6 - 12

Adjustierte Hazard Ratio 0,6695 % KI (0,57 - 0,76)p-Werta < 0,001a p-Wert berechnet aus dem Likelihood-Quotienten-Test und adjustiert für alle

Stratifikationsfaktoren (außer Zentrum und geplante Hormontherapie) und stratifiziert nach

Studienphaseb Überleben ohne Therapieversagen (Failure-free survival): Zeit von der Randomisierung biszum ersten Auftreten mindestens eines Ereignisses aus: biochemisches Versagen (definiert alsein PSA-Anstieg von 50 % über dem 24-wöchigen Nadir-Wert und über 4 ng/ml sowie einer

Bestätigung durch Retest oder Behandlung); Progression entweder lokal, in den Lymphknotenoder durch Fernmetastasen; skelettbezogenes Ereignis oder Tod durch Prostatakarzinom.

CHAARTED-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Docetaxel zu Beginn einer

Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem

Prostatakarzinom wurden in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (CHAARTED)untersucht. Insgesamt wurden 790 männliche Patienten in die beiden Behandlungsgruppenrandomisiert.

* ADT + Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen mit Beginn der ADT

* ADT allein

Das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Gruppe war signifikant länger als in der Gruppe mit

ADT allein. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zur Androgendeprivationstherapie verlängerte sichdas mediane Gesamtüberleben um 13,6 Monate (HR = 0,61, 95 % KI = 0,47 - 0,80, p = 0,0003).

Die Wirksamkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm sind inder nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Wirksamkeit von Docetaxel und ADT bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertemhormonsensitivem Prostatakarzinom (CHAARTED)

Endpunkt Docetaxel + ADT ADT allein

Anzahl an Patienten 397 393

Medianes Gesamtüberleben (Monate)alle Patienten 57,6 44,095 % KI 49,1 - 72,8 34,4 - 49,1

Adjustierte Hazard Ratio 0,61 -95 % KI (0,47 - 0,80) -p-Werta 0,0003 --

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) 19,8 11,695 % KI 16,7 - 22,8 10,8 - 14,3

Adjustierte Hazard Ratio 0,60 -95 % KI 0,51 - 0,72 -p-Wert* < 0,0001 -

PSA-Ansprechen** nach 6 Monaten - n (%) 127 (32,0) 77 (19,6)p-Werta* < 0,0001 -

PSA-Ansprechen** nach 12 Monaten - 110 (27,7) 66 (16,8)n (%) < 0,0001 -p-Werta*

Zeit bis zum kastrationsresistenten

Prostatakarzinomb

Median (Monate) 20,2 11,795 % KI (17,2 - 23,6) (10,8 - 14,7)

Adjustierte Hazard Ratio 0,61 -95 % KI (0,51 - 0,72) -p-Werta* < 0,0001 -

Zeit bis zur klinischen Progressionc

Median (Monate) 33,0 19,895 % KI (27,3 - 41,2) (17,9 - 22,8)

Adjustierte Hazard Ratio 0,61 --95 % KI (0,50 - 0,75) --p-Werta* < 0,0001 --a Zeit bis Event-Variablen: Stratifizierter Log-Rank-Test

Ansprechrate-Variablen: Exakter Fisher-Test

* p-Wert für beschreibende Zwecke

** PSA-Ansprechen: Prostataspezifisches Antigen-Ansprechen: PSA-Wert < 0.2 ng/ml, gemessenan 2 aufeinanderfolgenden Messungen, die mind. 4 Wochen auseinander liegen.b Zeit bis zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom = Zeit von der Randomisierung bis zur PSA-

Progression oder klinischen Progression (d. h. zunehmende symptomatische Knochenmetastasen,

Progression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Kriterien oderklinische Verschlechterung aufgrund der Krebserkrankung gemäß Prüferbeurteilung), je nachdem,was zuerst auftritt.c Zeit bis zur klinischen Progression = Zeit von der Randomisierung bis zur klinischen Progression(d. h. zunehmende symptomatische Knochenmetastasen, Progression gemäß RECIST-Kriterien oderklinische Verschlechterung aufgrund der Krebserkrankung gemäß Prüferbeurteilung).

Adenokarzinom des Magens

Es wurde eine multizentrische, offene, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des

Magens einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone festzustellen, die keinevorhergehende Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.

Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 an Tag 1) in

Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (1000 mg/m2 pro Tag über5 Tage) behandelt. Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und4 Wochen für den CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei6 (mit einer Streubreite von 1-16) für den TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von1-12) für den CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (time to progression(TTP)). Die Risikoreduktion für die Progression betrug 32,1 % und war verbunden mit einersignifikant längeren TTP (p = 0,0004) zugunsten des TCF-Arms. Auch das Gesamtüberleben war im

TCF-Arm signifikant länger (p = 0,0201), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um22,7 %. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens

Endpunkt TCF CFn = 221 n = 224

Mediane TTP (Monate) 5,6 3,7(95 % CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47)

Hazard Ratio 1,473(95 % CI) (1,189-1,825)

*p-Wert 0,0004

Mediane Überlebensdauer (Monate) 9,2 8,6(95 % CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46)2-Jahres-Abschätzung (%) 18,4 8,8

Hazard Ratio 1,293(95 % CI) (1,041-1,606)

*p-Wert 0,0201

Gesamtansprechrate (CR+PR) (%) 36,7 25,4p-Wert 0,0106

Fortschreiten der Erkrankung als beste16,7 25,9

Gesamtansprechrate (%)

*Unstratifizierter log rank test.

Subgruppenanalysen über Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere

Ergebnisse für den TCF-Arm im Vergleich zu dem CF-Arm.

Eine aktualisierte Analyse der Überlebensdauer nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von41,6 Monaten zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, favorisiert aber das TCF-

Regime und zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am ausgeprägtesten im Zeitraumzwischen 18 und 30 Monaten der Nachbeobachtungszeit beobachtet wird.

Insgesamt zeigten die Lebensqualität (QoL) und der klinische Nutzen übereinstimmend eine

Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Patienten, die mit TCF behandelt wurden, weisen einelängere Zeit bis zu einer 5-prozentigen definitiven Verschlechterung des allgemeinen

Gesundheitszustandes nach dem QLQ-C30 Questionnaire (p = 0,0121) auf sowie eine längere Zeit biszu einer definitiven Verschlechterung des 'Karnofsky Performance Status“ (p = 0,0088) im Vergleichzu den Patienten, die mit CF behandelt wurden.

Kopf-Hals-Karzinome

* Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer multizentrischen, offenen,randomisierten Phase-III-Studie (TAX323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358 Patienten mitinoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem 'WHO Performance Status“ von 0 oder 1randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten75 mg/m2 Docetaxel (T), gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil(F) pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochenüber 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (≥ 25 % Reduktion derzweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der

Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestensnach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie (RT) gemäßgültigen Richtlinien (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgtvon 1000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (≥ 25 %

Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Endeder Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war,frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie gemäßgültigen Richtlinien (PF/RT). Die lokoregionale Strahlentherapie wurde entweder konventionellfraktioniert (1,8 Gy - 2,0 Gy einmal am Tag, 5 Tage die Woche bei einer Gesamtdosis von 66 bis70 Gy) oder mit akzelerierten/hyperfraktionierten Regimen (zweimal am Tag, mit einem

Mindestabstand von 6 Stunden zwischen den Teildosen, 5 Tage die Woche) durchgeführt. Insgesamtwurden für akzelerierte Regime 70 Gy und für hyperfraktionierte Schemata 74 Gy empfohlen. Dieoperative Entfernung war im Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der Strahlentherapie,möglich. Patienten im TPF-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mgoral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare

Therapie. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-

Arm im Vergleich zum PF-Arm signifikant länger, p = 0,0042 (medianes progressionsfreies

Überleben: 11,4 gegenüber 8,3 Monaten), bei einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von33,7 Monaten. Auch die mediane Gesamtüberlebenszeit war signifikant länger im TPF-Arm im

Vergleich zum PF-Arm (medianes Gesamtüberleben: 18,6 gegenüber 14,5 Monaten), verbunden miteiner Risikoreduktion von 28 % für die Mortalität, p = 0,0128. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind inder nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit inoperablem lokalfortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Endpunkt Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FUn = 177 n = 181

Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) 11,4 8,3(95 % CI) (10,1-14,0) (7,4-9,1)

Adjustierter Hazard Ratio 0,70(95 % CI) (0,55-0,89)

*p-Wert 0,0042

Mediane Überlebensdauer (Monate) 18,6 14,5(95 % CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7)

Hazard Ratio 0,72(95 % CI) (0,56-0,93)

**p-Wert 0,0128

Bestes Gesamtansprechen auf Chemotherapie (%) 67,8 53,6(95 % CI) (60,4-74,6) (46,0-61,0)

***p-Wert 0,006

Bestes Gesamtansprechen auf Studienbehandlung[Chemotherapie +/- Radiotherapie] (%) 72,3 58,6(95 % CI) (65,1-78,8) (51,0-65,8)

***p-Wert 0,006

Mediane Ansprechzeit auf Chemotherapie  n = 128 n = 106

Radiotherapie (Monate) 15,7 11,7(95 % CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Hazard Ratio 0,72(95 % CI) (0,52-0,99)

**p-Wert 0,0457

Eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU.

*Cox-Modell (Anpassung für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadiensowie WHO Performance Status).

**Log rank test.

***Chi-Quadrat-Test.

Parameter zur Lebensqualität

Patienten, die mit TPF behandelt wurden, erfuhren eine signifikant geringere Verschlechterung ihresallgemeinen Gesundheitszustandes im Vergleich zu den Patienten, die mit PF behandelt wurden(p = 0,01; unter Benutzung der EORTC QLQ-C30-Skala).

Parameter zum klinischen Nutzen

Die für Kopf-Hals-Karzinome entwickelte Skala 'Performance Status Scale - Head and Neck“(PSS-HN) zur Bestimmung der Sprachverständlichkeit, der Fähigkeit, in der Öffentlichkeit zu essen,und der Normalität der Essgewohnheiten/Ernährungsweise zeigte signifikant günstigere Ergebnissezugunsten TPF im Vergleich zu PF.

Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des 'WHO Performance Status“ war im TPF-Armsignifikant länger im Vergleich zum PF-Arm. Der Schmerzintensitäts-Score verbesserte sich währendder Behandlung in beiden Gruppen, was ein angemessenes Schmerzmanagement anzeigt.

* Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokalfortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einerrandomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In dieser Studiewurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem 'WHO Performance Status“ von0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Die Studienpopulation umfasste

Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einerchirurgischen Heilung und Patienten, die einen Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit betraf ausschließlich die Endpunkte für das Überleben, der Erfolg des

Organerhaltes wurde nicht explizit erfasst.

Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als intravenöse Infusion am Tag 1,gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P), das als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusionverabreicht wurde, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1.000 mg/m25-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 4. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklenwiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine

Chemoradiotherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF/CRT) erhalten. Patienten im Vergleichsarmerhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion am Tag 1,gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tagvon Tag 1 bis Tag 5. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle

Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine CRT gemäß Protokoll(PF/CRT) erhalten.

Patienten in beiden Behandlungsarmen sollten nach der Induktionschemotherapie, frühestens nach3 Wochen und nicht später als 8 Wochen nach dem Start des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 desletzten Zyklus), eine CRT für 7 Wochen erhalten. Während der Strahlentherapie wurde wöchentlich

Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige intravenöse Infusion bei maximal 7 Dosen gegeben. Die

Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer einmal täglichen Fraktionierung (2 Gy pro

Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, bei einer Gesamtdosis von 70-72 Gy) durchgeführt.

Operationen am Primärtumor und/oder am Hals konnten jederzeit im Anschluss an die CRT in

Betracht gezogen werden. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Studienarm erhielten prophylaktisch

Antibiotika. Der primäre Endpunkt für die klinische Wirksamkeit in dieser Studie, das

Gesamtüberleben (OS), war für das Docetaxel-haltige Regime signifikant länger (log rank test,p = 0,0058) als für PF (medianes OS: 70,6 gegenüber 30,1 Monaten), verbunden mit einer

Risikoreduktion für die Mortalität um 30 % verglichen zu PF (Hazard Ratio [HR] = 0,70, 95 %

Konfidenzintervall [CI) = 0,54-0,90] mit einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von41,9 Monaten. Der sekundäre Endpunkt, PFS, zeigte eine Risikoreduktion für die Progression oderden Todesfall um 29 % und ein um 22 Monate verlängertes medianes PFS (35,5 Monate für TPF und13,1 für PF). Dieses Ergebnis war ebenfalls statistisch signifikant mit einem HR von 0,71; 95 % CI0,56-0,90; log rank test p = 0,004. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelleaufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patientenmit lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Endpunkt Docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FUn = 255 n = 246

Medianes Gesamtüberleben (Monate) 70,6 30,1(95 % CI) (49,0-NA) (20,9-51,5)

Hazard Ratio: 0,70(95 % CI) (0,54-0,90)

*p-Wert 0,0058

Medianes PFS (Monate) 35,5 13,1(95 % CI) (19,3-NA) (10,6-20,2)

Hazard Ratio: 0,71(95 % CI) (0,56-0,90)

**p-Wert 0,004

Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) 71,8 64,2auf Chemotherapie (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2)(95 % CI)

***p-Wert 0,070

Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) 76,5 71,5auf Studienbehandlung [Chemotherapie (70,8-81,5) (65,5-77,1)+/- Chemoradiotherapie] (%)(95 % CI)

***p-Wert 0,209

Eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + Fluorouracil.

*Nicht adjustierter log rank test.

**Nicht adjustierter log rank test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.

***Chi-Quadrat-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.

NA = nicht zutreffend.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat das Referenzarzneimittel, das Docetaxel enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen in Brustkrebs, nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom,

Kopf-Hals-Karzinome, ausgenommen TypII und III des wenig differenzierten

Nasopharyngealkarzinoms, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20-115 mg/m2 in

Phase-I-Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig.

Die Pharmakokinetik folgt einem Dreikompartimentmodell mit Halbwertszeiten für -, - und (-terminale)-Phasen von entsprechend 4 min, 36 min bzw. zwischen 11,1 Stunden und 17,5 Stunden beieiner Probennahme von bis zu 24 Stunden. Eine zusätzliche Studie zur Beurteilung der

Pharmakokinetik von Docetaxel in ähnlichen Dosen (75 - 100 mg/m2) bei Patienten, jedoch über einlängeres Zeitintervall (über 22 Tage), ergab eine längere mittlere terminale Eliminationshalbwertszeitzwischen 91 und 120 Stunden. Die späte Phase ist teilweise auf einen relativ langsamen Efflux von

Docetaxel aus dem peripheren Kompartiment zurückzuführen.

Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i. v. Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 µg/ml und die

AUC 4,6 µg/ml/h. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im

Steady State 113 l. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörperclearance betragen ca.

50 %. Docetaxel ist zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C-markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxelwurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppeinnerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6 % derverabreichten Radioaktivität im Urin und 75 % in Faeces festgestellt wurden. 80 % der in Faecesgefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreierinaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.

Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu denaus Phase-I-Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder

Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Bei einer geringen Anzahl Patienten (n = 23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate

Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST  1,5fache der oberen Normalwerte, alkalische

Phosphatase  2,5fache der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27 % erniedrigt (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxelunverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.

Doxorubicin

In der Kombination beeinflusste Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den Plasmaspiegel von

Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die Pharmakokinetik von Docetaxel,

Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde nicht beeinflusst durch deren gleichzeitige Gabe.

Capecitabin

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel undumgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von

Docetaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel auf die Pharmakokinetik des

Hauptmetaboliten von Capecitabin 5’-DFUR.

Cisplatin

Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationstherapie mit Cisplatin war ähnlich der nach

Monotherapie. Das pharmakokinetische Profil von kurz nach einer Docetaxel-Infusion gegebenem

Cisplatin ist ähnlich dem von Cisplatin allein.

Cisplatin und 5-Fluorouracil

Die kombinierte Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei 12 Patienten mit soliden

Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der jeweiligen einzelnen Arzneimittel.

Prednison und Dexamethason

Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit Standard-Dexamethason-

Prämedikation wurde bei 42 Patienten untersucht.

Prednison

Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Docetaxel wirkt in vitro genotoxisch durch einen aneugenen Mechanismus beim Test auf

Chromosomenveränderungen bei CHO-K1-Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Eserzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames-Test oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay.

Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, dieeinen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

Polysorbat 80

Citronensäure

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre.

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort nach dem Öffnenverwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauerund Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel

Aus mikrobiologischer Sicht muss die Verdünnung unter kontrollierten und aseptischen Bedingungenstattfinden und das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden. Für den Fall, dass es nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel, so wie empfohlen, ist die Docetaxel-Infusionslösung bei

Lagerung unter 25 °C 6 Stunden lang stabil. Sie sollte innerhalb von 6 Stunden (einschließlich dereinstündigen intravenösen Infusion) verwendet werden. Die Infusionslösung darf nicht länger als6 Stunden bei 25 °C an das Infusionsbesteck angeschlossen bleiben.

Außerdem konnte die physikalische und chemische Stabilität der gebrauchsfertigen, wie empfohlenzubereiteten, Infusionslösung in PVC-freien Beuteln für bis zu 48 Stunden bei Lagerung zwischen2 und 8 °C gezeigt werden.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem Gummistopfen aus Fluorotec Plus(Ethylentetrafluorethylen-Folie) und Aluminiumsiegel und einem orangefarbenen Flip-off-Verschluss,enthält 1 ml Konzentrat.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem Gummistopfen aus Fluorotec Plus(Ethylentetrafluorethylen-Folie) und Aluminiumsiegel und einem roten Flip-off-Verschluss, enthält4 ml Konzentrat.

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem Gummistopfen aus Fluorotec Plus(Ethylentetrafluorethylen-Folie) und Aluminiumsiegel und einem roten Flip-off-Verschluss, enthält8 ml Konzentrat.

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche.

Bei der Zubereitung der Docetaxel -Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika erforderlichen

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen.

Bei Kontaminationen der Haut mit Docetaxel Accord-Konzentrat oder der Infusionslösung mussumgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei Kontamination der Schleimhaut mit

Docetaxel Accord-Konzentrat oder der Infusionslösung muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Zubereitung zur intravenösen Anwendung

Zubereitung der Infusionslösung

Andere Arzneimittel, die Docetaxel enthalten und aus 2 Durchstechflaschen bestehen(Konzentrat und Lösungsmittel), dürfen NICHT zusammen mit diesem Arzneimittel, das nur1 Durchstechflasche Konzentrat enthält, verwendet werden. Docetaxel Accord 20 mg/1 ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erfordert KEINE vorherige Verdünnung miteinem Lösungsmittel und kann unmittelbar zur Infusionslösung hinzugefügt werden.

Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort verwendet werden.

Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, sollte die erforderliche Anzahl der

Packungen Docetaxel Accord-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendungfür 5 Minuten bei unter 25 °C stehen gelassen werden.

Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstechflaschen

Docetaxel Accord-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nötig sein. Die erforderliche

Menge von Docetaxel Accord-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist aseptisch mit einergraduierten Spritze mit einer 21G Kanüle zu entnehmen.

Bei Docetaxel Accord 20 mg/1 ml beträgt die Konzentration von Docetaxel in der

Durchstechflasche 20 mg/ml.

Das erforderliche Volumen von Docetaxel Accord-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungmuss einem 250-ml-Infusionsbeutel mit einer einzigen Injektion ('one shot“) zugegeben werden,welcher eine 5-prozentige Glucoselösung oder eine isotonische Natriumchloridlösung zur Infusionenthält.

Falls eine größere Dosis als 190 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an

Infusionsmedium zu verwenden, so dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nichtüberschritten wird.

Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels per Hand durch Hin-und-her-Kippen.

Die Infusionslösung in dem Infusionsbeutel sollte innerhalb von 6 Stunden bei unter 25 °C,einschließlich der einstündigen Infusion beim Patienten, verwendet werden.

Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten sollte die Docetaxel Accord-Infusionslösungvor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfenwerden.

Die Docetaxel-Infusionslösung ist übersättigt und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren.

Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/12/769/001

EU/1/12/769/002

EU/1/12/769/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Mai 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Februar 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.