Merkblatt DIMETIL FUMARAT ACCORD 120mg magensaftresistente kapseln
Angewendet bei: Multiple Sklerose
Art der Anwendung: oral
Substanz: Dimethylfumarat (Immunmodulator)
ATC: L04AX07 (ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL | IMMUNSUPPRESSIVA | Andere Immunsuppressiva)
Vermeiden Sie Lebendimpfstoffe während der Behandlung, wenn sie kontraindiziert sind.
Dieses Arzneimittel kann das Infektionsrisiko erhöhen.
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Dimethylfumarat ist ein Medikament, das zur Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose eingesetzt wird. Es wirkt, indem es Entzündungen reduziert und Nervenzellen vor oxidativem Stress schützt.
Das Medikament wird oral eingenommen, in der Regel zweimal täglich, wie vom Arzt verordnet. Es ist wichtig, die empfohlene Dosis einzuhalten, um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren.
Nebenwirkungen können Hitzewallungen, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen oder eine Verringerung der Lymphozytenzahl umfassen. In seltenen Fällen können schwere allergische Reaktionen oder progressive multifokale Leukoenzephalopathie auftreten.
Dimethylfumarat wird nicht für Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber diesem Medikament oder aktiven schweren Infektionen empfohlen.
Allgemeine Daten zu DIMETIL FUMARAT ACCORD 120mg
- Substanz: Dimethylfumarat
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-03-2026
- Handelsgesetzbuch: W71685001
- Konzentration: 120mg
- Pharmazeutisches Formblatt: magensaftresistente kapseln
- Quantität: 14
- Produktart: generic
- Rezeptbeschränkungen: P-RF - Arzneimittelrezept, das in der Apotheke aufbewahrt wird (nicht verlängerbar).
Darreichungsformen erhältlich für Dimethylfumarat
Verfügbare Konzentrationen für Dimethylfumarat
- 120mg
- 240mg
- 30mg
Merkblatt DIMETIL FUMARAT ACCORD 120mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels DIMETIL FUMARAT ACCORD 120mg magensaftresistente kapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Dimethylfumarat Accord 120 mg magensaftresistente Hartkapseln
Dimethylfumarat Accord 240 mg magensaftresistente Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Dimethylfumarat Accord 120 mg magensaftresistente Hartkapseln
Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 120 mg Dimethylfumarat.
Dimethylfumarat Accord 240 mg magensaftresistente Hartkapseln
Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 240 mg Dimethylfumarat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Magensaftresistente Hartkapsel (magensaftresistente Kapsel)
Dimethylfumarat Accord 120 mg magensaftresistente Hartkapseln
Hartkapseln aus Gelatine der Größe '0“ (ca. 21,3 x 7,5 mm) mit grünem Ober- und weißem Unterteilund dem Aufdruck 'HR1“ in schwarzer Tinte auf dem Kapselunterteil, die weiße bis gebrochen weiße,runde, beidseitig gewölbte, beidseitig glatte Minitabletten mit magensaftresistentem Überzugenthalten.
Dimethylfumarat Accord 240 mg magensaftresistente Hartkapseln
Hartkapseln aus Gelatine der Größe '0“ (ca. 21,3 x 7,5 mm) mit grünem Ober- und Unterteil und dem
Aufdruck 'HR2“ in schwarzer Tinte auf dem Kapselunterteil, die weiße bis gebrochen weiße, runde,beidseitig gewölbte, beidseitig glatte Minitabletten mit magensaftresistentem Überzug enthalten
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Dimethylfumarat Accord wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und
Jugendlichen ab 13 Jahren mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) angewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung in der
Behandlung von Multipler Sklerose besitzt.
DosierungDie Anfangsdosis beträgt 120 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen sollte die Dosis auf die empfohlene
Erhaltungsdosis von 240 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt hat, darf nicht die doppelte Dosis eingenommenwerden. Der Patient darf nur dann die versäumte Dosis nachträglich einnehmen, wenn zwischen den
Einnahmen ein zeitlicher Abstand von 4 Stunden liegt. Ansonsten sollte der Patient bis zur nächstengeplanten Dosiseinnahme warten.
Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Hitzegefühlund gastrointestinalen Nebenwirkungen reduzieren. Die empfohlene Erhaltungsdosis von 240 mgzweimal täglich sollte innerhalb eines Monats wiederaufgenommen werden.
Dimethylfumarat Accord sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe
Abschnitt 5.2). Für die Patienten, die unter Hitzegefühl oder gastrointestinalen Nebenwirkungenleiden, kann die Einnahme von Dimethylfumarat Accord zusammen mit einer Mahlzeit die
Verträglichkeit verbessern (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).
Besondere PatientengruppenÄltere Menschen
Klinische Studien zu Dimethylfumarat Accord umfassten eine begrenzte Anzahl von Patienten im
Alter von 55 Jahren und älter und schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von65 Jahren und älter ein, um feststellen zu können, ob diese anders als jüngere Patienten auf das
Arzneimittel reagieren (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund der Wirkungsweise des Wirkstoffs gibt eskeine theoretische Begründung für eine erforderliche Dosisanpassung bei älteren Patienten.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Dimethylfumarat Accord wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nichtuntersucht. Auf der Grundlage klinischer Pharmakologiestudien sind keine Dosisanpassungenerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Nieren- oder
Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und JugendlicheDie Dosierung ist bei erwachsenen Patienten sowie bei Kindern und Jugendlichen ab 13 Jahren gleich.
Für Kinder im Alter von 10 - 12 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Zurzeit vorliegende Datenwerden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegebenwerden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dimethylfumarat Accord bei Kindern unter 10 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungZum Einnehmen.
Die Kapsel muss im Ganzen geschluckt werden. Die Kapsel oder ihr Inhalt darf nicht zerdrückt,geteilt, aufgelöst, gelutscht oder gekaut werden, da der magensaftresistente Überzug der Minitabletteneine Reizung des Gastrointestinaltrakts verhindert.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Vermutete oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blut-/Laboruntersuchungen
Nierenfunktion
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden,
Veränderungen der Laborwerte der Niere beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Bedeutungdieser Veränderungen ist nicht bekannt. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (z. B. Kreatinin,
Blut-Harnstoff-Stickstoff und Urintest) vor Behandlungsbeginn, sowie nach einer Behandlungsdauervon 3 und 6 Monaten, danach alle 6 bis 12 Monate und wenn klinisch indiziert, zu überprüfen.
LeberfunktionDie Behandlung mit Dimethylfumarat kann zu einem arzneimittelbedingten Leberschaden,einschließlich eines Leberenzymanstiegs (≥ 3-Fache des oberen Normwerts (ULN)) und eines
Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegels (≥ 2 × ULN), führen. Das Eintreten der Leberschädigung kannnach Tagen, nach mehreren Wochen oder später sein. Nach Absetzen der Behandlung wurde ein
Rückgang der Nebenwirkungen beobachtet. Eine Überprüfung der Aminotransferasen im Serum (z. B.
Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST)) und des Gesamtbilirubinspiegelswird vor Behandlungsbeginn sowie während der Behandlung, wenn klinisch indiziert, empfohlen.
LymphozytenPatienten, die mit Dimethylfumarat behandelt werden, können eine Lymphopenie entwickeln (siehe
Abschnitt 4.8). Vor der Einleitung einer Behandlung mit Dimethylfumarat muss ein aktuelles großes
Blutbild, einschließlich Lymphozyten, bestimmt werden.
Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der Norm liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie eineumfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden. Dimethylfumarat wurde bei
Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozytenzahl nicht untersucht und bei der Behandlungdieser Patienten ist Vorsicht geboten. Die Behandlung darf nicht bei Patienten mit schwerer
Lymphopenie (Lymphozytenwerte < 0,5 × 109/l) angewendet werden.
Nach Beginn der Therapie muss alle 3 Monate ein großes Blutbild, einschließlich Lymphozyten,bestimmt werden.
Erhöhte Wachsamkeit aufgrund eines erhöhten Risikos für eine PML ist bei Patienten mit
Lymphopenie angeraten, und zwar wie folgt:
* Bei Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie (Lymphozytenzahl < 0,5 × 109/l)über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte die Behandlung aufgrund eineserhöhten PML-Risikos abgesetzt werden.
* Bei Patienten mit anhaltender mäßiger Reduktion der absoluten Lymphozytenwerte von≥ 0,5 × 109/l bis < 0,8 × 109/l über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollten
Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Dimethylfumarat erneut überprüft werden.
* Bei Patienten mit Lymphozytenwerten unterhalb der unteren Normgrenze (Lower Limitof Normal; LLN) gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors wird eineregelmäßige Kontrolle der absoluten Lymphozytenzahlen empfohlen.Zusätzliche
Faktoren, die das individuelle PML-Risiko erhöhen könnten, sollten berücksichtigtwerden (siehe Unterabschnitt über PML unten).
Die Lymphozytenwerte sollten bis zur Normalisierung beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Nach
Normalisierung und falls alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen, sollten
Entscheidungen bzgl. eines möglichen erneuten Behandlungsbeginns mit Dimethylfumarat nach
Absetzen der Therapie nach einer klinischen Beurteilung getroffen werden.
Magnetresonanztomographie (MRT)
Vor Einleitung der Therapie mit Dimethylfumarat sollte eine Ausgangs-MRT-Untersuchung (i. d. R.
innerhalb von 3 Monaten) als Referenz vorliegen. Die Notwendigkeit weiterer MRT-Untersuchungensollte gemäß nationaler und lokaler Empfehlungen in Betracht gezogen werden. Im Rahmen einererhöhten Wachsamkeit kann die MRT-Bildgebung bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko in
Bezug auf eine PML vermutet wird, in Betracht gezogen werden. Liegt ein klinischer Verdacht auf
PML vor, so sollte unverzüglich eine MRT-Untersuchung zu diagnostischen Zwecken durchgeführtwerden.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten wurden Fälle von PML gemeldet (siehe
Abschnitt 4.8). PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufeneopportunistische Infektion, die tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.
Fälle von PML sind unter Dimethylfumarat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln im Rahmeneiner Lymphopenie (Lymphozytenwerte unterhalb der unteren Normgrenze) aufgetreten. Eineanhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko unter Dimethylfumarat zuerhöhen, doch auch bei Patienten mit leichter Lymphopenie kann das Risiko nicht ausgeschlossenwerden.
Weitere Faktoren, die im Rahmen einer Lymphopenie möglicherweise zu einem erhöhten PML-Risikobeitragen, sind u. a.:
- Die Dauer der Dimethylfumarat-Therapie. Die PML-Fälle traten nach ca. 1 bis 5 Jahren der
Behandlung auf, obwohl der genaue Zusammenhang mit der Behandlungsdauer unbekannt ist.
- Eine deutliche Abnahme der CD4+- und inbesondere der CD8+-T-Zellzahlen, die eine wichtige
Rolle bei der Immunabwehr spielen (siehe Abschnitt 4.8) und
- eine vorherige immunsuppressive oder immunmodulierende Therapie (siehe unten).
Ärzte sollten ihre Patienten beurteilen, um festzustellen, ob die Symptome auf eine neurologische
Dysfunktion hinweisen, und wenn ja, ob diese Symptome typisch für eine MS sind odermöglicherweise auf eine PML hindeuten.
Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Dimethylfumaratabzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen, einschließlich
Nachweis von JCV-DNA in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) mittels quantitativer
Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Die Symptome einer PML können denen eines MS-Schubs ähneln.
Die typischen mit einer PML assoziierten Symptome sind vielfältig, schreiten im Laufe von Tagen bis
Wochen fort und umfassen eine progrediente Schwäche einer Körperhälfte oder Schwerfälligkeit von
Gliedmaßen, Sehstörungen, Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, diezu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen. Ärzte sollten besonders auf Symptomeachten, die auf eine PML hindeuten und vom Patienten eventuell nicht wahrgenommen werden.
Außerdem sollten die Patienten angehalten werden, ihre Partner oder Betreuungspersonen über ihre
Behandlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nichtbemerkt werden.
PML kann nur bei Vorliegen einer JCV-Infektion auftreten. Es ist zu berücksichtigen, dass der
Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit von anti-JCV-Antikörpertests vom Serum bei mit
Dimethylfumarat behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Außerdem muss auch beachtetwerden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalen Lymphozytenzahlen) die
Möglichkeit einer späteren JCV-Infektion nicht ausschließt.
Wenn ein Patient eine PML entwickelt, muss Dimethylfumarat dauerhaft abgesetzt werden.
Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
Es wurden keine Studien mit Dimethylfumarat durchgeführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit beider Umstellung von Patienten von einer anderen immunmodulierenden Therapie auf Dimethylfumaratuntersucht haben. Eine vorherige immunsuppressive Therapie kann zur Entwicklung einer PML beimit Dimethylfumarat behandelten Patienten beitragen.
PML-Fälle wurden bei Patienten berichtet, die zuvor mit Natalizumab behandelt wurden, bei dem
PML ein bekanntes Risiko ist. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass Fälle von PML, die kurz nach dem
Absetzen von Natalizumab auftreten, möglicherweise keine Lymphopenie aufweisen.
Des Weiteren trat ein Großteil der bestätigten PML-Fälle bei mit Dimethylfumarat behandelten
Patienten mit einer vorherigen immunmodulierenden Behandlung auf.
Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen immunmodulierenden Therapie auf
Dimethylfumarat sollte die entsprechende Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der vorherigen
Therapie berücksichtigt werden, um eine additive immunologische Wirkung bei gleichzeitiger
Verminderung des Risikos einer MS-Reaktivierung zu vermeiden. Ein großes Blutbild wird vor
Einleitung der Dimethylfumarat-Therapie und regelmäßig im weiteren Behandlungsverlauf empfohlen(siehe Blut-/Laboruntersuchungen weiter oben).
Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Dimethylfumarat wurde bei Patienten mit schwerer Nieren- oder schwerer Leberfunktionsstörungnicht untersucht, daher ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).
Schwere aktive Magen-Darm-Erkrankung
Dimethylfumarat wurde bei Patienten mit schwerer aktiver Magen-Darm-Erkrankung nicht untersucht,daher ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten.
Hitzegefühl
In klinischen Studien berichteten 34 % der Patienten unter Dimethylfumarat über Hitzegefühl. Beidem Großteil der Patienten war das Hitzegefühl leicht oder mäßiggradig ausgeprägt. Daten aus Studienan gesunden freiwilligen Probanden weisen darauf hin, dass ein mit Dimethylfumarat-assoziiertes
Hitzegefühl wahrscheinlich durch Prostaglandin vermittelt wird. Eine kurzfristige Behandlung mit75 mg Acetylsalicylsäure ohne magensaftresistenten Überzug kann bei Patienten von Nutzen sein, dievon einem nicht tolerierbaren Hitzegefühl betroffen sind (siehe Abschnitt 4.5). In zwei Studien angesunden freiwilligen Probanden waren das Auftreten und der Schweregrad des Hitzegefühls währendder Einnahmedauer verringert.
In klinischen Studien berichteten 3 von insgesamt 2560 Patienten unter Dimethylfumaratschwerwiegende Hitzegefühlsymptome, bei denen es sich wahrscheinlich um Überempfindlichkeits-oder anaphylaktische Reaktionen handelte. Diese Nebenwirkungen waren nicht lebensbedrohlich,führten aber zu einer Krankenhauseinweisung. Verordnende Personen und Patienten sollten sich beischwerwiegenden Hitzegefühlsymptomen dieser Möglichkeit bewusst sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.5und 4.8).
Anaphylaktische ReaktionenNach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie/anaphylaktoider Reaktion nach Einnahme von
Dimethylfumarat berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Symptome können Dyspnoe, Hypoxie, Hypotonie,
Angioödem, Ausschlag oder Urtikaria umfassen. Der Mechanismus, der Dimethylfumarat-indizierten
Anaphylaxie ist unbekannt. In der Regel treten diese Reaktionen nach der ersten Einnahme auf,können aber auch jederzeit während der Behandlung auftreten und schwerwiegend undlebensbedrohlich sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung mit Dimethylfumaratzu beenden und sofort medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen oder
Symptome einer Anaphylaxie haben. Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden (siehe
Abschnitt 4.8).
InfektionenIn placebokontrollierten Studien der Phase 3 war die Häufigkeit von Infektionen (60 % versus 58 %)und schwerwiegenden Infektionen (2 % versus 2 %) bei Patienten unter Dimethylfumarat bzw.
Placebo vergleichbar. Aufgrund der immunmodulierenden Eigenschaften von Dimethylfumarat (siehe
Abschnitt 5.1) sollte jedoch, falls der Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ein Aussetzender Behandlung mit Dimethylfumarat in Erwägung gezogen werden. Vor Wiederaufnahme der
Therapie sollten Nutzen und Risiken erneut überprüft werden. Patienten, die Dimethylfumaraterhalten, sind anzuweisen, Symptome einer Infektion einem Arzt mitzuteilen. Patienten mitschwerwiegenden Infektionen dürfen die Behandlung mit Dimethylfumarat erst nach Abklingen der
Infektion(en) beginnen.
Bei Patienten mit Lymphozytenwerten < 0,8 × 109/l oder < 0,5 × 109/l (siehe Abschnitt 4.8) wurdekeine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Falls die Therapie trotz
Bestehens einer anhaltenden mäßigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risikoeiner opportunistischen Infektion, einschließlich einer PML, nicht ausgeschlossen werden (siehe
Abschnitt 4.4 Unterabschnitt PML).
Herpes-zoster-Infektionen
Im Zusammenhang mit Dimethylfumarat wurden Fälle von Herpes zoster berichtet (siehe
Abschnitt 4.8) . Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend. Es wurden jedoch auchschwerwiegende Fälle, darunter disseminierte Herpes-zoster-Infektion, Herpes zoster ophthalmicus,
Herpes zoster oticus, neurologische Herpes-zoster-Infektion, Herpes-zoster-Meningoenzephalitis und
Herpes-zoster-Meningomyelitis, berichtet. Diese Nebenwirkungen können jederzeit während der
Behandlung auftreten. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Herpes zoster zuüberwachen, insbesondere wenn gleichzeitig eine Lymphopenie besteht. Beim Auftreten von Herpeszoster sollte eine geeignete Behandlung dafür verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerwiegenden
Infektionen ist zu erwägen, bis zum Abklingen der Infektion auf eine Behandlung zu verzichten (siehe
Abschnitt 4.8).
Einleitung der Behandlung
Die Behandlung muss schrittweise begonnen werden, um das Auftreten von Hitzegefühl undgastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Fanconi-Syndrom
Es wurde über Fälle von Fanconi-Syndrom bei einem Arzneimittel berichtet, das Dimethylfumarat in
Kombination mit anderen Fumarsäureestern enthält. Eine frühzeitige Diagnose des Fanconi-Syndromsund der Abbruch der Dimethylfumarat-Behandlung sind wichtig, um das Entstehen einer
Niereninsuffizienz und Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Diewichtigsten Anzeichen sind Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel),
Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine
Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwächeeinhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nichtlokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrücheauftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom auch ohne erhöhte Kreatininwerteoder eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das
Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.
Sonstige BestandteileDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antineoplastische, immunsuppressive oder Kortikosteroid-Therapien
Dimethylfumarat wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen oder immunsuppressiven
Therapien untersucht, daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten. In klinischen
Studien zur Multiplen Sklerose wurde die gleichzeitige Behandlung von Schüben mit einerkurzzeitigen intravenösen Anwendung von Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten
Zunahme der Infektion assoziiert.
ImpfstoffeDie gleichzeitige Anwendung von Totimpfstoffen gemäß den nationalen Impfempfehlungen kannwährend der Dimethylfumarat-Therapie in Betracht gezogen werden. In einer klinischen Studie mitinsgesamt 71 Patienten mit RRMS, entwickelten Patienten, die für mindestens 6 Monate mit 240 mg
Dimethylfumarat zweimal täglich behandelt wurden (n=38) oder nicht-pegyliertes Interferon fürmindestens 3 Monate erhielten (n=33) eine vergleichbare Immunantwort (definiert als einen≥ 2-fachen Anstieg des vor der Impfung vorhandenen Titers infolge der Impfung) gegen Tetanustoxoid(Recall-Antigen) und einen konjugierten Meningokokken-C-Polysaccharid-Impfstoff (Neoantigen),während die Immunantwort auf verschiedene Serotypen eines unkonjugierten 23-valenten
Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffes (T-Zell-unabhängiges Antigen) in beiden
Behandlungsgruppen variierte. Eine positive Immunantwort, definiert als eine ≥ 4-fache Zunahme des
Antikörper-Titers gegenüber den drei Impfstoffen, wurde von weniger Probanden in beiden
Behandlungsgruppen erreicht. Es wurden zahlenmäßig geringe Unterschiede in der Antwort auf das
Tetanustoxoid und das Pneumokokken-Serotyp-3-Polysaccharid zugunsten von nicht-pegyliertem
Interferon festgestellt.
Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffenbei Patienten, die Dimethylfumarat einnehmen, vor. Lebendimpfstoffe können ein erhöhtes Risikoeiner klinischen Infektion mit sich bringen und sollten Patienten unter Dimethylfumarat nichtverabreicht werden, außer wenn in Ausnahmefällen dieses potentielle Risiko von dem Risiko einer
Nichtimpfung der Patienten überwogen wird.
Andere Fumarsäurederivate
Während der Behandlung mit Dimethylfumarat sollte die gleichzeitige Anwendung von
Fumarsäurederivaten (topisch oder systemisch) vermieden werden.
Beim Menschen wird Dimethylfumarat überwiegend durch Esterasen verstoffwechselt, bevor es dengroßen Blutkreislauf erreicht. Eine weitere Verstoffwechselung erfolgt durch den Zitronensäurezyklusohne Beteiligung des Cytochrom-P450 (CYP)-Systems. Mögliche Wechselwirkungsrisiken wurden in
In-vitro-CYP-Inhibitions- und -Induktionsstudien, einer p-Glycoproteinstudie oder Studien zur
Proteinbindung von Dimethylfumarat und Monomethylfumarat (der Primärmetabolit des
Dimethylfumarats) nicht festgestellt.
Wirkung anderer Substanzen auf Dimethylfumarat
Bei Patienten mit Multipler Sklerose häufig angewendete Arzneimittel, intramuskuläres Interferonbeta-1a und Glatirameracetat, wurden klinisch auf potentielle Wechselwirkungen mit Dimethylfumaratuntersucht und veränderten das pharmakokinetische Profil von Dimethylfumarat nicht.
Ergebnisse von Studien an gesunden freiwilligen Probanden deuten darauf hin, dass ein mit
Dimethylfumarat-assoziiertes Hitzegefühl wahrscheinlich durch Prostaglandin vermittelt wird. In zwei
Studien an gesunden freiwilligen Probanden veränderte die Einnahme von 325 mg (oder äquivalenter)
Acetylsalicylsäure ohne magensaftresistenten Überzug 30 Minuten vor Dimethylfumarat über eine
Einnahmedauer von 4 Tagen bzw. von 4 Wochen das pharmakokinetische Profil von Dimethylfumaratnicht. Mögliche Risiken im Zusammenhang mit einer Acetylsalicylsäure-Therapie sollten vor dergleichzeitigen Gabe von Dimethylfumarat bei Patienten mit RRMS in Betracht gezogen werden. Einelangfristige (> 4 Wochen) kontinuierliche Anwendung von Acetylsalicylsäure wurde nicht untersucht(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Eine gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (wie z. B. Aminoglycosiden,
Diuretika, nicht-steroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika oder Lithium) kann das Risiko renaler
Nebenwirkungen (z. B. Proteinurie, siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten unter Dimethylfumarat erhöhen(siehe Abschnitt 4.4, Blut-/Laboruntersuchungen).
Der Konsum von mäßigen Mengen Alkohol veränderte die Exposition gegenüber Dimethylfumaratnicht und war nicht mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Der Konsum größerer Mengenhochprozentiger alkoholischer Getränke (über 30 % Vol. Alkohol) sollte innerhalb einer Stunde nach
Einnahme von Dimethylfumarat vermieden werden, da Alkohol die Häufigkeit gastrointestinaler
Nebenwirkungen erhöhen kann.
Wirkungen von Dimethylfumarat auf andere Substanzen
In-vitro-CYP-Induktionsstudien zeigten keine Wechselwirkungen zwischen Dimethylfumarat undoralen Kontrazeptiva. In einer In-vivo-Studie führte die gleichzeitige Gabe von Dimethylfumarat undeinem kombinierten oralen Kontrazeptivum (Norgestimat und Ethinylestradiol) zu keiner relevanten
Veränderung der Exposition des oralen Kontrazeptivums.
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogeneenthalten, durchgeführt, jedoch ist ein Effekt von Dimethylfumarat auf die Exposition dieser
Kontrazeptiva nicht zu erwarten.
Kinder und JugendlicheStudien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei
Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Dimethylfumarat während der Schwangerschaft und bei Frauenim gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Dimethylfumarat sollte in der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewandt werden, wennder mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein
Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit
Dimethylfumarat verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind alsauch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
FertilitätBisher liegen keine Erfahrungen zu den Auswirkungen von Dimethylfumarat auf die Fertilität des
Menschen vor. Daten aus präklinischen Studien weisen nicht darauf hin, dass Dimethylfumarat miteinem erhöhten Risiko verminderter Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dimethylfumarat Accord hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hitzegefühl (35 %) und gastrointestinale Ereignisse (z. B.
Diarrhoe (14 %) , Übelkeit (12 %), Abdominalschmerz (10 %), Schmerzen im Oberbauch (10 %)).
Hitzegefühl und gastrointestinale Ereignisse beginnen tendenziell im frühen Behandlungsverlauf(hauptsächlich während des ersten Monats) und diese Ereignisse können bei Patienten mit Hitzegefühlund gastrointestinalen Ereignissen während der Behandlung mit Dimethylfumarat weiterhin periodischauftreten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlungführten, sind Hitzegefühl (3 %) und gastrointestinale Ereignisse (4 %).
In placebokontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien der Phase 2 und 3 erhielten insgesamt2513 Patienten Dimethylfumarat für eine Dauer von bis zu 12 Jahren, mit einem
Gesamtexpositionsäquivalent von 11.318 Personenjahren. Insgesamt 1169 Patienten erhieltenmindestens 5 Jahre lang eine Behandlung mit Dimethylfumarat und 426 Patienten erhielten mindestens10 Jahre lang eine Behandlung mit Dimethylfumarat. Die in unkontrollierten klinischen Studiengewonnenen Erfahrungen entsprechen den Erfahrungen aus placebokontrollierten klinischen Studien.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die aus klinischen Studien,
Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Spontanmeldungen stammen.
Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA als 'bevorzugte Bezeichnung“ den MedDRA-
Systemorganklassen zugeordnet. Die Häufigkeitsangaben der unten aufgeführten Nebenwirkungenwerden folgenden Kategorien zugeordnet:
- Sehr häufig (≥ 1/10)
- Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
- Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
- Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
- Sehr selten (< 1/10 000)
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Systemorganklassen
Nebenwirkung Häufigkeitskategoriegemäß MedDRA
Infektionen und Gastroenteritis Häufigparasitäre Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Nicht bekannt
Erkrankungen (PML)
Herpes zoster Nicht bekannt
Erkrankungen des Lymphopenie Häufig
Blutes und des Leukopenie Häufig
Lymphsystems Thrombozytopenie Gelegentlich
Erkrankungen des Überempfindlichkeit Gelegentlich
Immunsystems Anaphylaxie Nicht bekannt
Dyspnoe Nicht bekannt
Hypoxie Nicht bekannt
Hypotonie Nicht bekannt
Angioödem Nicht bekannt
Erkrankungen des
Brennen Häufig
Nervensystems
Gefäßerkrankungen Hitzegefühl Sehr häufig
Hitzewallung Häufig
Erkrankungen der
Atemwege, des
Rhinorrhoe Nicht bekannt
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig
Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig
Schmerzen Oberbauch Sehr häufig
Abdominalschmerz Sehr häufig
Erbrechen Häufig
Dyspepsie Häufig
Gastritis Häufig
Gastrointestinale Erkrankung Häufig
Leber- und Aspartataminotransferase erhöht Häufig
Gallenerkrankungen Alaninaminotransferase erhöht Häufig
Arzneimittelbedingter Leberschaden Selten
Erkrankungen der Pruritus Häufig
Haut und des Ausschlag Häufig
Unterhautgewebes Erythem Häufig
Alopezie Häufig
Erkrankungen der
Proteinurie Häufig
Nieren und Harnwege
Allgemeine
Erkrankungen und
Wärmegefühl Häufig
Beschwerden am
Verabreichungsort
Untersuchungen Ketonkörper im Urin Sehr häufig
Albumin im Urin nachweisbar Häufig
Leukozytenzahl erniedrigt Häufig
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenHitzegefühl
In den placebokontrollierten Studien war bei Patienten unter Dimethylfumarat im Vergleich zu mit
Placebo behandelten Patienten die Häufigkeit von Hitzegefühl (34 % versus 4 %) und Hitzewallungen(7 % versus 2 %) erhöht. Als Hitzegefühl (Flushing) werden üblicherweise Rötung oder Hitzewallungbeschrieben, kann aber auch andere Ereignisse umfassen (z. B. Wärme, Rötung, Juckreiz und
Brennen). Ereignisse mit Hitzegefühl beginnen tendenziell im frühen Behandlungsverlauf(hauptsächlich während des ersten Monats) und bei Patienten mit Hitzegefühl können diese Ereignisseweiterhin periodisch im gesamten Behandlungsverlauf mit Dimethylfumarat auftreten. Bei Patientenmit Hitzegefühl wies der Großteil Hitzegefühl auf, das leicht oder mäßiggradig war. Insgesamtbrachen 3 % der Patienten unter Dimethylfumarat die Behandlung aufgrund von Hitzegefühl ab. Die
Häufigkeit schwerwiegender Hitzegefühle, die als generalisiertes Erythem, Hautausschlag und/oder
Pruritus beschrieben werden können, lag bei 1 % der Patienten unter Dimethylfumarat (siehe
Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).
Gastrointestinale NebenwirkungenDie Häufigkeit gastrointestinaler Ereignisse (z. B. Diarrhoe [14 % versus 10 %], Übelkeit [12 %versus 9 %], Schmerzen im Oberbauch [10 % versus 6 %], Abdominalschmerz [9 % versus 4 %],
Erbrechen [8 % versus 5 %] und Dyspepsie [5 % versus 3 %]) war bei Patienten unter
Dimethylfumarat im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten erhöht. Gastrointestinale
Nebenwirkungen beginnen tendenziell im frühen Behandlungsverlauf (hauptsächlich während desersten Monats) und bei Patienten mit gastrointestinalen Ereignissen können diese Ereignisse weiterhinperiodisch im gesamten Behandlungsverlauf mit Dimethylfumarat auftreten. Der Großteil dergastrointestinalen Ereignisse war leicht oder mäßiggradig. Vier Prozent (4 %) der Patienten unter
Dimethylfumarat brachen die Behandlung aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ab. Die
Häufigkeit schwerwiegender gastrointestinaler Ereignisse, einschließlich Gastroenteritis und Gastritis,wurde bei unter 1 % der Patienten unter Dimethylfumarat beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).
LeberfunktionBasierend auf Daten aus placebokontrollierten Studien wies die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten
Werten hepatische Transaminase-Werte auf, die < dem 3-Fachen des ULN lagen. Die vermehrte
Inzidenz der erhöhten Werte für hepatische Transaminasen bei Patienten unter Dimethylfumarat im
Vergleich zu Placebo wurde hauptsächlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet. Erhöhte
Werte der Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase auf das ≥ 3-Fache des ULN wurdenjeweils bei 5 % bzw. 2 % der Patienten unter Placebo und 6 % bzw. 2 % der Patienten unter
Dimethylfumarat beobachtet. Behandlungsabbrüche aufgrund erhöhter Werte der hepatischen
Transaminasen lagen bei < 1 % und waren bei Patienten unter Dimethylfumarat oder Placebovergleichbar. In placebokontrollierten Studien wurden keine Erhöhungen der Transaminasen auf das≥ 3-Fache des ULN mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das > 2-Fache des ULNbeobachtet.
Leberenzymerhöhungen und Fälle von arzneimittelbedingten Leberschäden (Erhöhungen der
Transaminasen auf das ≥ 3-Fache des ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins auf das> 2-Fache des ULN) wurden nach der Zulassung während der Behandlung mit Dimethylfumaratberichtet. Die Werte normalisierten sich wieder nach dem Absetzen der Behandlung.
Lymphopenie
In den placebokontrollierten Studien wiesen die meisten Patienten (> 98 %) normale Lymphozytenzahlvor Beginn der Behandlung auf. Bei Behandlung mit Dimethylfumarat verringerte sich diedurchschnittliche Lymphozytenzahl im Verlauf des ersten Jahres mit einem nachfolgenden Plateau. Im
Durchschnitt verminderte sich die Lymphozytenzahl um ungefähr 30 % des Ausgangswerts. Diedurchschnittlichen und mittleren Lymphozytenzahlen blieben innerhalb normaler Grenzen.
Lymphozytenzahlen < 0,5 × 109/l wurden bei < 1 % der mit Placebo behandelten Patienten und 6 %der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Lymphozytenzahlen < 0,2 × 109/l wurdenbei 1 Patienten unter Dimethylfumarat und bei keinem Patienten unter Placebo beobachtet.
In (kontrollierten und nicht-kontrollierten) klinischen Studien wiesen 41 % der mit Dimethylfumaratbehandelten Patienten eine Lymphopenie auf (in diesen Studien definiert als Werte < 0,91 × 109/l).
Eine leichte Lymphopenie (Werte ≥ 0,8 × 109/l bis < 0,91 × 109/l) wurde bei 28 % der Patientenbeobachtet; eine mäßige Lymphopenie (Werte ≥ 0,5 × 109/l bis < 0,8 × 109/l), die über einen Zeitraumvon mindestens sechs Monaten anhielt, wurde bei 11 % der Patienten beobachtet; eine schwere
Lymphopenie (Werte < 0,5 × 109/l), die über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten anhielt,wurde bei 2 % der Patienten beobachtet. In der Gruppe mit schwerer Lymphopenie blieb die Mehrheitder Lymphozytenwerte bei fortgesetzter Behandlung bei < 0,5 × 109/l.
Darüber hinaus war in einer unkontrollierten, prospektiven Studie nach Markteinführung in Woche 48der Behandlung mit Dimethylfumarat (n=185) die Anzahl der CD4+-T-Zellen bei bis zu 37 % der
Patienten mäßig (≥ 0,2 × 109/l bis < 0,4 × 109/l) bzw. bei 6 % stark (< 0,2 × 109/l) zurückgegangen,während die CD8+-T-Zellen häufiger verringert wurden, nämlich bei bis zu 59 % der Patienten um
Werte < 0,2 × 109/l und bei 25 % der Patienten um Werte < 0,1 × 109/l. In kontrollierten undnicht-kontrollierten klinischen Studien wurden Patienten, die die Dimethylfumarat-Therapie mit
Lymphozytenwerten unterhalb der LLN abbrachen, auf eine Erholung der Lymphozytenwerte bis zur
LLN überwacht (siehe Abschnitt 5.1).
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Bei der Behandlung mit Dimethylfumarat wurden Fälle von Infektionen mit dem
John-Cunningham-Virus (JCV), die eine PML verursachten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine PMLkann tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen. In einer der klinischen Studienentwickelte ein Patient unter der Einnahme von Dimethylfumarat eine PML im Rahmen eineranhaltenden schweren Lymphopenie (Lymphozytenzahlen überwiegend < 0,5 × 109/l über 3,5 Jahre)mit tödlichem Ausgang. Nach Markteinführung traten PML-Fälle auch bei mäßigen und leichten
Lymphopenien (> 0,5 × 109/l bis < LLN gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors) auf.
In einigen PML-Fällen, bei denen die T-Zell-Subpopulation zum Zeitpunkt der PML-Diagnosebestimmt wurde, waren die CD8+-T-Zellzahlen auf < 0,1 × 109/l gesunken, wobei die Abnahme beiden CD4+-T-Zellzahlen variierte (im Bereich von < 0,05 bis 0,5 × 109/l) und eher der Gesamtschwereder Lymphopenie-Erkrankung entsprach (< 0,5 × 109/l bis < LLN). Demnach war der
CD4+/CD8+-Quotient bei diesen Patienten erhöht.
Eine anhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko bei Dimethylfumarat zuerhöhen, allerdings traten auch bei Patienten mit leichter Lymphopenie Fälle von PML auf. Zudem tratdie Mehrheit der PML-Fälle nach Markteinführung bei Patienten mit > 50 Jahren auf.
Herpes-zoster-Infektionen
Bei der Anwendung von Dimethylfumarat wurde über Fälle von Herpes-zoster-Infektionen berichtet.
In der Langzeit-Verlängerungsstudie, in der 1736 MS-Patienten behandelt wurden, zeigten ca. 5 % der
Patienten ein oder mehrere Herpes-zoster-Ereignisse, von denen 42 % leicht, 55 % mittelschwer und3 % schwer verliefen. Die Zeit bis zum Auftreten der Infektion nach der ersten Dimethylfumarat-Dosisreichte von ca. 3 Monaten bis zu 10 Jahren. Bei vier Patienten kam es zu schwerwiegenden
Ereignissen, die alle wieder abklangen. Die meisten Patienten, darunter auch diejenigen, die eineschwerwiegende Herpes-zoster-Infektion durchmachten, wiesen Lymphozytenwerte oberhalb derunteren Normgrenze auf. Bei einer Mehrheit der Patienten mit Lymphozytenwerten unter der unteren
Normgrenze wurde die Lymphopenie als mäßig oder schwer eingestuft. Die meisten der nach
Markteinführung gemeldeten Herpes-zoster-Infektionen verliefen nicht schwerwiegend und sprachengut auf die Behandlung an. Es liegen nur begrenzte Daten zur absoluten Lymphozytenzahl (ALC) bei
Patienten mit Herpes-zoster-Infektionen nach Markteinführung vor. In den Fällen, in denen Werteberichtet wurden, lag jedoch bei den meisten Patienten eine mäßige (≥ 0,5 × 109/l bis 0,8 × 109/l) oderschwere Lymphopenie (< 0,5 × 109/l bis 0,2 × 109/l) vor (siehe Abschnitt 4.4).
LaboranomalienIn den placebokontrollierten Studien waren die Werte der Ketone im Urin (1+ oder größer) bei
Patienten unter Dimethylfumarat (45 %) höher verglichen mit Placebo-Patienten (10 %). In denklinischen Studien wurden keine unerwünschten klinischen Folgen beobachtet.
Die Spiegel von 1,25-Dihydroxyvitamin D sanken bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten im
Vergleich zu Placebo (mittlerer prozentualer Rückgang ab Ausgangswert im Jahr 2 von 25 % versus15 %) und die Spiegel des Parathormons (PTH) stiegen bei mit Dimethylfumarat behandelten
Patienten im Vergleich zu Placebo (mittlerer prozentualer Anstieg ab Ausgangswert im Jahr 2 von29 % versus 15 %). Die durchschnittlichen Werte für beide Parameter blieben innerhalb normaler
Grenzen.
Eine vorübergehende Erhöhung der mittleren Eosinophilenzahlen wurde in den ersten 2
Behandlungsmonaten beobachtet.
Kinder und JugendlicheIn einer 96-wöchigen offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie wurden Kinderund Jugendliche mit RRMS (n=7 im Alter von 10 bis unter 13 Jahren und n=71 im Alter von 13 bisunter 18 Jahren) mit 120 mg zweimal täglich für 7 Tage, gefolgt von 240 mg zweimal täglich für dierestliche Behandlungsdauer behandelt. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen warähnlich wie das, das zuvor bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde.
Das Design der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen unterschied sich von denplacebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen. Daher kann ein Einfluss des klinischen
Studiendesigns auf die zahlenmäßigen Unterschiede bei den unerwünschten Ereignissen zwischen
Kindern und Jugendlichen und der Erwachsenenpopulation nicht ausgeschlossen werden.
Gastrointestinale Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums,
Kopfschmerzen und Dysmenorrhoe wurden bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet (≥ 10 %)als bei der Erwachsenenpopulation. Diese unerwünschten Ereignisse wurden mit den folgenden
Prozentangaben bei Kindern und Jugendlichen berichtet:
* Kopfschmerzen wurden bei 28 % der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten bzw. bei 36 %der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet.
* Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 74 % der mit Dimethylfumarat behandelten
Patienten bzw. bei 31 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet. Davonwurden Abdominalschmerz und Erbrechen unter der Dimethylfumarat-Behandlung amhäufigsten berichtet.
* Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums wurden bei 32 % der mit
Dimethylfumarat behandelten Patienten bzw. bei 11 % der mit Interferon beta-1a behandelten
Patienten berichtet. Davon wurden oropharyngeale Schmerzen und Husten unter
Dimethylfumarat am häufigsten berichtet.
* Dysmenorrhoe wurde bei 17 % der mit Dimethylfumarat behandelten Patientinnen bzw. bei 7 %der mit Interferon beta-1a behandelten Patientinnen berichtet.
In einer kleinen 24-wöchigen offenen, nicht-kontrollierten klinischen Studie an Kindern und
Jugendlichen mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, gefolgtvon 240 mg zweimal täglich für die restliche Behandlungsdauer; n=22) mit einer anschließenden96-wöchigen Verlängerungsstudie (240 mg zweimal täglich; n=20) erschien das Sicherheitsprofilähnlich wie das, welches bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es wurden Fälle von Überdosierung mit Dimethylfumarat berichtet. Die in diesen Fällenbeschriebenen Symptome stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Dimethylfumaratüberein. Es gibt weder bekannte therapeutische Interventionen, um die Elimination von
Dimethylfumarat zu erhöhen, noch ist ein Gegenmittel bekannt. Im Falle einer Überdosierung wirdempfohlen, eine unterstützende symptomatische Behandlung, wie klinisch indiziert, einzuleiten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva,
ATC-Code: L04AX07
WirkmechanismusDer Mechanismus, durch den Dimethylfumarat die therapeutischen Wirkungen bei Multipler Skleroseausübt, ist nicht vollständig bekannt. Präklinische Studien weisen darauf hin, dasspharmakodynamische Dimethylfumarat-Reaktionen anscheinend primär durch die Aktivierung des
Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden. Es wurdenachgewiesen, dass Dimethylfumarat Nrf2-abhängige antioxidative Gene bei Patienten hochreguliert(z. B. NAD(P)H-Dehydrogenase, Quinon 1; [NQO1]).
Pharmakodynamische WirkungenWirkungen auf das Immunsystem
In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat entzündungshemmende undimmunmodulatorische Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Hauptmetabolitvon Dimethylfumarat, reduzierten in präklinischen Modellen signifikant die Immunzellaktivierung unddie nachfolgende Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen als Reaktion auf
Entzündungsstimuli. In klinischen Studien mit Psoriasis-Patienten beeinflusste Dimethylfumarat die
Lymphozytenphänotypen, indem die Profile der entzündungsfördernden Zytokine (TH1, TH17)runterreguliert wurden und eine entzündungshemmende Produktion (TH2) begünstigten.
Dimethylfumarat zeigte eine therapeutische Wirkung auf mehrere Modelle entzündlicher undneuroentzündlicher Schädigungen. In Studien der Phase 3 an MS-Patienten (DEFINE, CONFIRM und
ENDORSE) verringerte sich bei Behandlung mit Dimethylfumarat die durchschnittliche
Lymphozytenzahl im Durchschnitt um ungefähr 30 % des Ausgangswerts im Verlauf des ersten Jahresmit nachfolgendem Plateau. In diesen Studien wurden Patienten, die die Behandlung mit
Lymphozytenzahlen unterhalb der LLN (0,9 × 109/l) abbrachen, auf eine Erholung der
Lymphozytenzahlen bis zur LLN beobachtet.
Abbildung 1 zeigt den Anteil der Patienten, die nach der Kaplan-Meier-Methode schätzungsweise die
LLN ohne anhaltende schwere Lymphopenie erreichen. Der Ausgangswert für die Erholung (RBL,recovery baseline) war definiert als der letzte absolute Lymphozytenwert (ALC) während der
Behandlung vor dem Absetzen der Therapie. Die geschätzten Anteile der Patienten, die eine Erholungauf LLN (absoluter Lymphozytenwert ≥ 0,9 x 109/l) bis Woche 12 und Woche 24 und beim
Ausgangswert für die Erholung (RBL) eine leichte, mäßige oder schwere Lymphopenie hatten, sind in
Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 mit 95 % Konfidenzintervallen dargestellt. Der Standardfehler des
Kaplan-Meier-Schätzers zur Schätzung der Überlebensfunktion wurde anhand der Greenwood-Formelberechnet.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit einer Erholung auf≥ 910 Zellen/mm3 (0,9 × 109/l) LLN vom Ausgangswert für die Erholung (RBL)
Hinweis: 500 Zellen/mm3, 800 Zellen/mm3, 910 Zellen/mm3 entsprechen 0,5 x 109/l, 0,8 x 109/lbeziehungsweise 0,9 x 109/l.
Tabelle 1: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit leichter Lymphopenie bei
Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von
Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie
Anzahl von Patienten mit leichter Baseline Woche 12 Woche 24
Lymphopeniea mit Risiko N=86 N=12 N=4
Anteil, der die LLN erreichen wird 0,81 0,90(95 % KI) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96)a Patienten mit ALC < 0,9 x 109/l und ≥ 0,8 x 109/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mitanhaltender schwerer Lymphopenie.
Tabelle 2: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit mäßiger Lymphopenie bei der
Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von
Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie
Anzahl von Patienten mit mäßiger Baseline Woche 12 Woche 24
Lymphopeniea mit Risiko N=124 N=33 N=17
Anteil, der die LLN erreichen wird 0,57 0,70(95 % KI) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80)a Patienten mit ALC < 0,8 x 109/l und ≥ 0,5 x 109/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mitanhaltender schwerer Lymphopenie.
Tabelle 3: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit schwerer Lymphopenie bei der
Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von
Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie
Anzahl von Patienten mit Baseline Woche 12 Woche 24schwerer Lymphopeniea mit N=18 N=6 N=4
Risiko
Anteil, der die LLN erreichen wird 0,43 0,62(95 % KI) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88)a Patienten mit ALC < 0,5 x 109/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer
Lymphopenie.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitEs wurden 2 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien über 2 Jahre (DEFINE mit1234 Patienten und CONFIRM mit 1417 Patienten) mit Patienten mit RRMS durchgeführt. Patientenmit progressiven MS-Verlaufsformen waren nicht in diesen Studien eingeschlossen.
Wirksamkeit (siehe Tabelle 4) und Sicherheit wurden bei den Patienten anhand der Expanded
Disability Status Scale (EDSS)-Grade 0 bis einschließlich 5 nachgewiesen, die im Jahr vor der
Randomisierung mindestens 1 Schub hatten oder in den 6 Wochen vor der Randomisierung einer MRTdes Gehirns unterzogen wurden, die mindestens eine Gadolinium (Gd+)-aufnehmende Läsionaufzeigte. Die CONFIRM-Studie umfasste einen Auswerter-verblindeten (d.h. der
Studienarzt/Prüfarzt, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, war verblindet)
Glatirameracetat-Referenzkomparator.
In der DEFINE-Studie wiesen die Patienten folgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter39 Jahre, Krankheitsdauer 7,0 Jahre, EDSS-Grad 2,0. Darüber hinaus zeigten 16 % der Patienten einen
EDSS-Grad > 3,5, 28 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 42 % hatten vorher schon anderezugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 36 % der Patienten, die der Studiebeitraten Gd+-Läsionen bei Baseline (Durchschnitt der Gd+-Läsionen: 1,4).
In der CONFIRM-Studie wiesen die Patienten folgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter37 Jahre, Krankheitsdauer 6,0 Jahre, EDSS-Grad 2,5. Darüber hinaus zeigten 17 % der Patienten einen
EDSS-Grad > 3,5, 32 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 30 % hatten vorher schon anderezugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 45 % der Patienten, die der Studiebeitraten, Gd+-Läsionen bei Baseline (Durchschnitt der Gd+-Läsionen: 2,4).
Im Vergleich zu Placebo wiesen Patienten unter Dimethylfumarat eine klinisch bedeutsame undstatistisch signifikante Verminderung auf hinsichtlich: des primären Endpunkts in der DEFINE-Studie,des Anteils der Patienten mit Schüben nach 2 Jahren; und des primären Endpunkts der
CONFIRM-Studie, der jährlichen Schubrate (ARR, annualised relapse rate) über 2 Jahre.
Tabelle 4: Klinische und MRT-Endpunkte der DEFINE- und der CONFIRM-Studie
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimethyl- Placebo Dimethyl- Glatiramer-fumarat fumarat acetat240 mg 240 mg
Klinische Endpunktea
Anzahl der Patienten 408 410 363 359 350
Jährliche Schubrate 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Rate Ratio 0,47 0,56 0,71(95 % KI) (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93)
Anteil mit Schüben 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Hazard-Ratio 0,51 0,66 0,71(95 % KI) (0,40; 0,66) (0,51; 0,86) (0,55; 0,92)
Anteil mit 12-wöchiger 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#bestätigter
Behinderungsprogression
Hazard-Ratio 0,62 0,79 0,93(95 % KI) (0,44; 0,87) (0,52; 1,19) (0,63; 1,37)
Anteil mit 24-wöchiger 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#bestätigter
Behinderungsprogression
Hazard-Ratio 0,77 0,62 0,87(95 % KI) (0,52; 1,14) (0,37; 1,03) (0,55; 1,38)
MRT-Endpunkteb
Anzahl der Patienten 165 152 144 147 161
Durchschn. (mittlere) 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6
Anzahl neuer oder sich (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)***neu vergrößernder
T2-Läsionen über 2 Jahre
Durchschn. Ratio 0,15 0,29 0,46
Läsion (0,10; 0,23) (0,21; 0,41) (0,33; 0,63)(95 % KI)
Durchschn. (mittlere) 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7
Anzahl von (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**
Gd+-Läsionen nach 2
Jahren
Quotenverhältnis 0,10 0,26 0,39(Odds Ratio) (0,05; 0,22) (0,15; 0,46) (0,24, 0,65)(95 % KI)
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimethyl- Placebo Dimethyl- Glatiramer-fumarat fumarat acetat240 mg 240 mg
Durchschn. (mittlere) 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5
Anzahl neuer (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)**
T1-hypointenser Läsionenüber 2 Jahre
Durchschn. Ratio 0,28 0,43 0,59
Läsion (0,20; 0,39) (0,30; 0,61) (0,42; 0,82)(95 % KI)aAlle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intention-to-treat-Analysen; bMRT-Analyse in MRT-Kohorte
*P-Wert < 0,05; **P-Wert < 0,01; ***P-Wert < 0,0001; #nicht statistisch signifikant
In eine offene, nicht-kontrollierte Verlängerungsstudie über 8 Jahre (ENDORSE) wurden 1736geeignete RRMS-Patienten aus den Zulassungsstudien (DEFINE und CONFIRM) aufgenommen. Dasprimäre Ziel der Studie war die Bewertung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat bei Patientenmit RRMS. Von den 1736 Patienten wurde etwa die Hälfte (909, 52 %) 6 Jahre oder länger behandelt.
501 Patienten wurden in allen 3 Studien kontinuierlich mit Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglichbehandelt, und 249 Patienten, die in der DEFINE- und CONFIRM-Studie zuvor mit Placebo behandeltworden waren, erhielten in der ENDORSE-Studie eine Therapie mit 240 mg zweimal täglich.
Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit zweimal täglicher Gabe erhielten, wurden bis zu12 Jahre lang behandelt.
In der ENDORSE-Studie hatte mehr als die Hälfte aller Patienten, die mit Dimethylfumarat 240 mgzweimal täglich behandelt wurden, keinen Rückfall. Bei Patienten, die in allen 3 Studienkontinuierlich zweimal täglich behandelt wurden, betrug die bereinigte ARR in der DEFINE- und
CONFIRM-Studie 0,187 (95 % KI: 0,156; 0,224) und in der ENDORSE-Studie 0,141 (95 % KI:
0,119; 0,167). Bei Patienten, die zuvor mit Placebo behandelt wurden, sank die bereinigte ARR von0,330 (95 % KI: 0,266; 0,408) in der DEFINE- und CONFIRM-Studie auf 0,149 (95 % KI: 0,116;0,190) in der ENDORSE-Studie.
In der ENDORSE-Studie hatte die Mehrheit der Patienten (> 75 %) keine bestätigte
Behinderungsprogression (gemessen als andauernde Behinderungsprogression über 6 Monate). Diegepoolten Ergebnisse aus den drei Studien zeigten, dass die mit Dimethylfumarat behandelten
Patienten konsistente und niedrige Raten einer bestätigten Behinderungsprogression mit einemleichten Anstieg der mittleren EDSS-Werte in der ENDORSE-Studie aufwiesen.
MRT-Untersuchungen (bis Jahr 6, einschließlich 752 Patienten, die zuvor in die MRT-Kohorte der
DEFINE- und CONFIRM-Studie aufgenommen worden waren) zeigten, dass die Mehrheit der
Patienten (etwa 90 %) keine Gd-aufnehmenden Läsionen aufwies. Die jährliche bereinigtedurchschnittliche Anzahl neuer oder sich neu vergrößernder T2- und neuer T1-Läsionen blieb über die6 Jahre hinweg niedrig.
Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität:
In der DEFINE- und CONFIRM-Studie wurde in einer Patientensubgruppe mit hoher
Krankheitsaktivität ein konstanter Behandlungseinfluss auf Schübe beobachtet, während die
Auswirkung auf die Zeit bei 3-monatiger anhaltender Behinderungsprogression nicht eindeutignachgewiesen wurde. Aufgrund des Studiendesigns wurde eine hohe Krankheitsaktivität definiert als:
- Patienten mit 2 oder mehr Schüben in einem Jahr und mit einer oder mehreren
Gd-aufnehmenden Läsionen im MRT des Gehirns (n=42 bei DEFINE, n=51 bei CONFIRM),oder
- Patienten, die nicht auf eine vollständige und angemessene Beta-Interferon-Verabreichungansprachen (mindestens ein Behandlungsjahr) mit mindestens 1 Schub im Vorjahr unter
Therapie und mindestens 9 T2-hyperintensen Läsionen im MRT des Gehirns oder mindestens 1
Gd-aufnehmende Läsion, oder Patienten mit einer unveränderten bzw. erhöhten Schubrate im
Vorjahr im Vergleich zu den vorhergehenden 2 Jahren (n=177 bei DEFINE; n=141 bei
CONFIRM).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Dimethylfumarat bei Kindern und Jugendlichen mit RRMSwurde in einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten (Interferon beta-1a) Parallelgruppen-
Studie bei Patienten mit RRMS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren untersucht. 150 Patienten wurdenrandomisiert einer Behandlung mit Dimethylfumarat (240 mg zweimal täglich oral) oder mit
Interferon beta-1a (30 µg i.m. einmal wöchentlich) über 96 Wochen zugewiesen. Der primäre
Endpunkt war der Anteil von Patienten ohne neue oder sich neu vergrößernde T2-hyperintense
Läsionen auf MRT-Aufnahmen des Gehirns in Woche 96. Der wichtigste sekundäre Enpunkt war die
Anzahl von neuen oder sich neu vergrößernden T2-hyperintensen Läsionen auf MRT-Aufnahmen des
Gehirns in Woche 96. Es wurden deskriptive Statistiken erstellt, da für den primären Endpunkt keine
Bestätigungshypothese vorgesehen war.
Der Anteil von Patienten im Intention-to-treat (ITT)-Kollektiv ohne neue oder sich neu vergrößernde
T2-Läsionen im MRT in Woche 96 im Vergleich zu Baseline betrug 12,8 % für Dimethylfumarat bzw.
2,8 % in der Interferon-beta-1a-Gruppe. Die mittlere Anzahl neuer oder sich neu vergrößernder
T2-Läsionen in Woche 96 im Vergleich zu Baseline, bereinigt um die Anzahl der T2-Läsionen und das
Lebensalter bei Baseline (ITT-Kollektiv unter Ausschluss von Patienten ohne MRT-Daten), betrug12,4 für Dimethylfumarat und 32,6 für Interferon beta-1a.
Die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Schubs lag am Ende des 96-wöchigen offenen
Studienzeitraums bei 34 % in der Dimethylfumarat-Gruppe und bei 48 % in der
Interferon-beta-1a-Gruppe.
Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13 bis unter 18 Jahren), die
Dimethylfumarat erhielten, entsprach qualitativ dem, das zuvor bei erwachsenen Patienten beobachtetwurde (siehe Abschnitt 4.8).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Oral angewendetes Dimethylfumarat wird durch Esterasen schnell präsystemisch hydrolysiert undwird in seinen aktiven Primärmetaboliten, Monomethylfumarat, umgewandelt. Dimethylfumarat istnach der oralen Gabe von Dimethylfumarat im Plasma nicht quantifizierbar. Daher wurden allepharmakokinetischen Analysen bezüglich Dimethylfumarat mit Monomethylfumarat-Konzentrationenim Plasma durchgeführt. Pharmakokinetische Daten wurden an Patienten mit Multipler Sklerose undgesunden Probanden erhoben.
ResorptionTmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da die Dimethylfumarat magensaftresistenten
Hartkapseln Minitabletten enthalten, die mit einem magensaftresistenten Überzug geschützt sind,erfolgt die Resorption erst dann, wenn diese den Magen verlassen haben (im Allgemeinen unter1 Stunde). Nach einer oralen Gabe von 240 mg zweimal täglich mit einer Mahlzeit betrug bei
Patienten mit Multipler Sklerose der mittlere Spitzenwert (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition(Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, AUC) 8,02 h x mg/l. Insgesamt stiegen Cmax und AUCungefähr dosisproportional in den untersuchten Dosisbereichen (120 mg bis 360 mg). Bei Patientenmit Multipler Sklerose wurden als Teil eines Dosierungsschemas dreimal täglich zwei 240 mg-Dosenim Abstand von 4 Stunden verabreicht. Dies führte zu einer minimalen Expositionsakkumulation miteinem Anstieg des mittleren Cmax von 12 % im Vergleich zur zweimal täglichen Dosierung (1,72 mg/lbei zweimal täglich gegenüber 1,93 mg/l bei dreimal täglich), ohne Auswirkung auf die Sicherheit.
Nahrung hat keinen klinischen signifikanten Effekt auf die Exposition von Dimethylfumarat.
Aufgrund der besseren Verträglichkeit hinsichtlich Hitzegefühl oder gastrointestinaler
Nebenwirkungen sollte Dimethylfumarat jedoch mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe
Abschnitt 4.2).
VerteilungDas scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Gabe von 240 mg Dimethylfumarat variiert zwischen60 l und 90 l. Die humane Plasmaproteinbindung von Monomethylfumarat schwankt üblicherweisezwischen 27 % und 40 %.
BiotransformationBeim Menschen wird Dimethylfumarat weitgehend verstoffwechselt, wobei unter 0,1 % der Dosis alsunverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden wird. Es wird anfänglich durch Esterasenverstoffwechselt, die im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben allgegenwärtig sind, bevor esden großen Blutkreislauf erreicht. Eine weitere Verstoffwechselung erfolgt durch den
Zitronensäurezyklus ohne Beteiligung des Cytochrom-P450 (CYP)-Systems. Eine Einzeldosis-Studiemit 240 mg 14C-Dimethylfumarat identifizierte im menschlichen Plasma Glucose als prädominanten
Metaboliten. Weitere zirkulierende Metaboliten waren Fumarsäure, Zitronensäure und
Monomethylfumarat. Die nachgeschaltete Verstoffwechselung der Fumarsäure erfolgt durch den
Zitronensäurezyklus mit Exhalation von CO2 als primärem Eliminationsweg.
EliminationDas Ausatmen von CO2 stellt den Primärweg der Dimethylfumaratelimination dar, der 60 % der Dosisausmacht. Elimination über die Nieren und den Stuhl stellen sekundäre Eliminationswege dar undmachen 15,5 % bzw. 0,9 % der Dosis aus.
Die terminale Halbwertszeit von Monomethylfumarat ist kurz (ungefähr 1 Stunde) und bei der
Mehrzahl der Patienten ist nach 24 Stunden kein zirkulierendes Monomethylfumarat mehr vorhanden.
Bei mehreren Dosen von Dimethylfumarat nach dem Behandlungsschema entstand keine
Akkumulation von Dimethylfumarat oder von Monomethylfumarat.
LinearitätDie Dimethylfumarat-Exposition steigt bei Einmal- und Mehrfachdosen im untersuchten Dosisbereichvon 120 mg bis 360 mg ungefähr dosisproportional.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Basierend auf den Analysis of Variance (ANOVA) Ergebnissen, ist das Körpergewicht bei Patientenmit RRMS die Hauptkovariate der Exposition (nach Cmax und AUC), wirkte sich aber nicht auf die
Sicherheits- und Wirksamkeitsparameter aus, die in klinischen Studien beurteilt wurden.
Geschlecht und Alter hatten keine klinische signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von
Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nichtuntersucht.
NierenfunktionsstörungenDa der Weg über die Nieren ein sekundärer Eliminationsweg für Dimethylfumarat ist, über denweniger als 16 % der verabreichten Dosis ausgeschieden wird, wurde keine Untersuchung der
Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
LeberfunktionsstörungenDa Dimethylfumarat und Monomethylfumarat durch Esterasen ohne Beteiligung des CYP450-Systemsverstoffwechselt werden, wurde eine Beurteilung der Pharmakokinetik bei Patienten mit
Leberfunktionsstörungen nicht durchgeführt.
Kinder und JugendlicheDas pharmakokinetische Profil von 240 mg Dimethylfumarat zweimal täglich wurde in einer kleinen,offenen, nicht-kontrollierten Studie an Patienten mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren (n=21)untersucht. Die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat bei diesen Jugendlichen Patienten stimmte mitder zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten überein (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0-12h:
3,62±1,16 h x mg/l, was einer täglichen Gesamt-AUC von 7,24 h x mg/l entspricht).
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die in den Abschnitten zu Toxikologie und Reproduktionstoxizität unten beschriebenen
Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach
Expositionen vergleichbar den klinischen Expositionen auf.
GenotoxizitätDimethylfumarat und Monomethylfumarat waren in einer Reihe von in vitro Untersuchungen negativ(Ames, Chromosomenaberration in Säugerzellen). Dimethylfumarat war im in vivo
Mikronukleusassay bei Ratten negativ.
KarzinogeneseStudien zur Karzinogenität von Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über einen Zeitraumbis zu 2 Jahren durchgeführt. Dimethylfumarat wurde oral mit Dosen von 25, 75, 200 und400 mg/kg/Tag bei Mäusen und mit Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag bei Ratten verabreicht.
Bei Mäusen stieg die Häufigkeit von Nierentubuluskarzinomen bei 75 mg/kg/Tag bei einer Exposition(AUC) äquivalent zur für den Menschen empfohlenen Dosis. Bei Ratten stieg die Häufigkeit von
Nierentubuluskarzinomen und Leydig-Zell-Adenomen der Hoden bei 100 mg/kg/Tag bei einer
Exposition, die ungefähr der doppelten für den Menschen empfohlenen Dosis entsprach. Die Relevanzdieser Ergebnisse ist für das Risiko für den Menschen nicht bekannt.
Die Häufigkeit von Plattenepithelkarzinomen und Karzinomen im nichtglandulären Magen(Vormagen) war bei Mäusen bei äquivalenter Exposition zur für den Menschen empfohlenen Dosisund bei Ratten bei Exposition unter der für den Menschen empfohlenen Dosis erhöht (basierend auf
AUC). Der Vormagen von Nagetieren hat kein Pendant beim Menschen.
ToxikologieEs wurden nichtklinische Studien an Nagetieren, Kaninchen und Affen durchgeführt, denen eine
Dimethylfumaratsuspension (Dimethylfumarat in 0,8 % Hydroxypropylmethylzellulose) mittels einer
Sonde oral verabreicht wurde. In der Studie zur chronischen Toxizität bei Hunden wurde
Dimethylfumarat oral als Kapsel verabreicht.
Nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat wurden bei Mäusen, Ratten, Hundenund Affen Nierenveränderungen beobachtet. Bei allen Spezies wurde eine Regeneration der
Nierentubuli-Epithelien beobachtet, was auf eine Schädigung hinweist. Bei Ratten mit einerlebenslangen Dosierung (2-Jahres-Studie) wurde eine Hyperplasie der Nierentubuli beobachtet. Bei
Hunden, die 11 Monate lang eine tägliche orale Dosis von Dimethylfumarat erhielten, wurde der fürkortikale Atrophie berechnete Abstand bei dem 3-Fachen der empfohlenen Dosis auf der Grundlagevon AUC beobachtet. Bei Affen, die 12 Monate lang eine tägliche orale Dosis von Dimethylfumaraterhielten, wurde Einzelzellnekrose beim 2-Fachen der empfohlenen Dosis auf der Grundlage von AUCbeobachtet. Interstitielle Fibrose und kortikale Atrophie wurden beim 6-Fachen der empfohlenen Dosisauf der Grundlage von AUC beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist für den Menschen nichtbekannt.
Bei Ratten und Hunden wurde in den Hoden eine Degeneration des Samenepithels festgestellt. Diese
Ergebnisse wurden bei Ratten bei ungefähr der empfohlenen Dosis und bei Hunden bei der 3-Fachenempfohlenen Dosis festgestellt (AUC-Grundlage). Die Relevanz dieser Ergebnisse ist für den
Menschen nicht bekannt.
In Studien mit einer Dauer von 3 Monaten oder länger wurden im Vormagen von Mäusen und Ratten
Plattenepithelhyperplasie und Hyperkeratose, Entzündung, Plattenepithelpapillome und -karzinomegefunden. Der Vormagen von Mäusen und Ratten hat kein Pendant beim Menschen.
Reproduktions- und EntwicklungstoxizitätEine orale Verabreichung von Dimethylfumarat bei männlichen Ratten von 75, 250 und375 mg/kg/Tag vor und während der Paarungszeit hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (mindestensdas 2-Fache der empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage) keine Auswirkungen auf die männliche
Fruchtbarkeit. Eine orale Verabreichung von Dimethylfumarat bei weiblichen Ratten von 25, 100 und250 mg/kg/Tag vor und während der Paarungszeit und bis zum Tag 7 der Gestation führte zu einer
Verminderung der Anzahl der Brunstzyklen per 14 Tage und Erhöhung der Anzahl der Tiere mitverlängertem Diöstrus bei der höchsten getesteten Dosis (das 11-Fache der empfohlenen Dosis auf
AUC-Grundlage). Diese Veränderungen wirkten sich jedoch nicht auf die Fertilität oder die Anzahlder erzeugten lebensfähigen Föten aus.
Es wurde nachgewiesen, dass Dimethylfumarat über die Plazentamembran in das fetale Blut von
Ratten und Kaninchen gelangt, mit einem Verhältnis der Fötus- zu Mutterplasmakonzentration von0,48 bis 0,64 bzw. 0,1. Bei Ratten oder Kaninchen wurden bei keiner Dimethylfumarat-Dosis
Fehlbildungen beobachtet. Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat mit Dosen von 25, 100 und250 mg/kg/Tag bei trächtigen Ratten während der Organogenese führte zu Nebenwirkungen beim
Muttertier bei der 4-Fachen empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage und zu einem niedrigen
Fötusgewicht und verzögerter Ossifikation (Mittelfußknochen und Phalangen der Hintergliedmaßen)bei der 11-Fachen empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage. Das niedrigere Fötusgewicht und dieverzögerte Ossifikation wurden als sekundäre Auswirkung der Toxizität des Muttertiers erachtet(vermindertes Körpergewicht und verminderte Nahrungsaufnahme).
Eine orale Verabreichung von Dimethylfumarat bei trächtigen Kaninchen während der Organogenesemit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag wirkten sich nicht auf die Entwicklung des Embryos/Fötusaus und führten zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers bei der 7-Fachen empfohlenen
Dosis und zu einer erhöhten Fehlgeburtenrate bei der 16-Fachen empfohlenen Dosis auf
AUC-Grundlage.
Eine orale Verabreichung von Dimethylfumarat bei Ratten während der Trag- und Laktationszeit von25, 100 und 250 mg/kg/Tag führte zu einem niedrigeren Körpergewicht der F1-Nachkommen und zueiner Verzögerung der sexuellen Reife bei männlichen F1-Ratten bei der 11-Fachen empfohlenen
Dosis auf AUC-Grundlage. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen. Dasniedrigere Körpergewicht der Nachkommen wurde als sekundäre Auswirkung der Toxizität des
Muttertiers erachtet.
Toxizität bei juvenilen Tieren
Zwei Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten mit täglicher oraler Verabreichung von Dimethylfumaratab dem postnatalen Tag 28 (PND 28) bis einschließlich zum PND 90 - 93 (dies entspricht einem Altervon ungefähr 3 Jahren oder älter beim Menschen) zeigten ähnliche Zielorgantoxizitäten in Niere und
Vormagen wie bei adulten Tieren. In der ersten Studie zeigte Dimethylfumarat bis zur höchsten Dosisvon 140 mg/kg/Tag (etwa das 4,6-Fache der für den Menschen empfohlenen Dosis auf der Grundlagebegrenzter AUC-Daten bei Kindern und Jugendlichen) keinen Einfluss auf die Entwicklung, dasneurologische Verhalten oder die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Ebenso wurden inder zweiten Studie an juvenilen männlichen Ratten bis zur höchsten Dosis Dimethylfumarat von375 mg/kg/Tag (etwa das 15-Fache der mutmaßlichen AUC bei der für Kinder und Jugendlicheempfohlenen Dosis) keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und deren
Nebenorgane beobachtet. Allerdings wurden bei juvenilen männlichen Ratten ein verminderter
Knochenmineralgehalt sowie eine verringerte Knochendichte des Femurs und der Lendenwirbelfestgestellt. Bei juvenilen Ratten wurden außerdem nach oraler Verabreichung von Diroximelfumarat,einem anderen Fumarsäureester, der in vivo zum selben aktiven Metaboliten Monomethylfumaratverstoffwechselt wird, im Rahmen einer Osteodensitometrie Veränderungen festgestellt. Die Dosisohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) für die bei der Osteodensitometrie festgestellten
Veränderungen bei juvenilen Ratten beträgt das ungefähr 1,5-Fache der vermutlichen AUC bei der für
Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosis. Ein Zusammenhang der Wirkungen auf die Knochen undeinem geringeren Körpergewicht ist möglich, die Beteiligung einer direkten Wirkung kann jedochnicht ausgeschlossen werden. Die Knochenbefunde sind für erwachsene Patienten nur von begrenzter
Relevanz. Die Relevanz für Kinder und Jugendliche ist nicht bekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt (Minitabletten mit magensaftresistentem Überzug)
Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet
Talkum
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.)
Triethylcitrat
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph. Eur.)
KapselhülleGelatine
Titandioxid (E171)
Brillantblau FCF (E133)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Kapselaufdruck (Schwarze Drucktinte)
Schellack (E904)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Kaliumhydroxid (E525)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
120 mg Kapseln:
14 Kapseln in PVC/PE/PVDC//Al-Blisterpackungen.
14 x 1 Kapsel in perforierten PVC/PE/PVDC//Al-Einzeldosis-Blisterpackungen.
240 mg Kapseln:
56 oder 168 Kapseln in PVC/PE/PVDC//Al-Blisterpackungen.
56 x 1 oder 168 x 1 Kapsel in perforierten PVC/PE/PVDC//Al-Einzeldosis-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.