Merkblatt DELTYBA 50mg filmtabletten

Deltyba 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Delamanid.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Runde, gelbe Filmtablette, Durchmesser 11,7 mm, mit der Prägung 'DLM“ und '50“ auf einer Seite.

Deltyba ist zur Anwendung im Rahmen einer geeigneten Kombinationsbehandlung für multiresistente

Lungentuberkulose (MDR-TB) bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern mit einem

Körpergewicht von mindestens 10 kg indiziert, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von

Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Die Behandlung mit Delamanid sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von

Erkrankungen mit multiresistentem Mycobacterium tuberculosis eingeleitet und überwacht werden.

Delamanid muss zur Behandlung von multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) immer im Rahmeneiner geeigneten Kombinationstherapie (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) angewendet werden. Die

Behandlung mit einer geeigneten Kombinationstherapie sollte nach Abschluss der 24-wöchigen

Behandlung mit Delamanid entsprechend der WHO-Richtlinien fortgesetzt werden.

Es wird empfohlen, Delamanid als direkt überwachte Therapie (DOT) anzuwenden.

Die für Erwachsene empfohlene Dosis beträgt 100 mg zweimal täglich, 24 Wochen lang.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von

- ≥ 30 kg bis < 50 kg: die empfohlene Dosis beträgt 50 mg zweimal täglich über einen Zeitraumvon 24 Wochen.

- ≥ 50 kg: die empfohlene Dosis beträgt 100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von24 Wochen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg lesen Sie bitte die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels für Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen.

Die gesamte Behandlungsdauer mit Delamanid beträgt 24 Wochen. Die Datenlage zu einer längeren

Behandlungsdauer ist sehr begrenzt. Wenn die Behandlung mit Delamanid für eine Dauer von mehrals 24 Wochen als notwendig erachtet wird, um eine kurative Behandlung zu erzielen, kann einelängere Therapiedauer erwogen werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Für ältere Patienten liegen keine Daten vor.

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht fürerforderlich gehalten. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Delamanid bei Patienten mitschweren Nierenfunktionsstörungen vor; bei dieser Patientengruppe wird seine Anwendung nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht für erforderlichgehalten. Delamanid wird für Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Deltyba bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als10 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Delamanid sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Serum-Albumin < 2,8 g/dl (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Anwendung bei Patienten mit

Serum-Albumin ≥ 2,8 g/dl).

- Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind (z. B.

Carbamazepin).

Es liegen keine klinischen Daten von Delamanid vor zur Behandlung

- von extrapulmonaler Tuberkulose (z. B. des zentralen Nervensystems, Knochen)

- von Infektionen mit Mykobakterien anderer Arten als aus dem M. tuberculosis-Komplex

- von latenten Infektionen mit M. tuberculosis

Es liegen keine klinischen Daten vor zur Anwendung von Delamanid als Teil einer

Kombinationsbehandlung gegen Wirkstoff-empfindliche M. tuberculosis.

Um der Entwicklung von Resistenzen gegen Delamanid vorzubeugen, darf Delamanid für die

Behandlung von MDR-TB nur in geeigneten Kombinationstherapien nach WHO-Empfehlungenverwendet werden.

Bei mit Delamanid behandelten Patienten wurde eine Verlängerung der QT-Zeit beobachtet. Diese

Verlängerung nimmt in den ersten 6 bis 10 Wochen der Behandlung langsam zu und stabilisiert sichdanach. Die QTc-Verlängerung korreliert sehr eng mit dem Delamanid Hauptmetaboliten DM-6705.

Plasmaalbumin und CYP3A4 regulieren die Bildung bzw. den Stoffwechsel von DM-6705 (siehe

Besondere Erwägungen unten).

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und monatlich während des gesamten Verlaufs der

Behandlung mit Delamanid ein EKG (Elektrokardiogramm) durchzuführen. Wenn vor der ersten

Dosis von Delamanid oder während der Delamanid-Behandlung ein QTcF > 500 ms beobachtet wird,sollte die Behandlung mit Delamanid entweder nicht begonnen oder abgebrochen werden. Wenn die

QTc-Dauer bei männlichen/weiblichen Patienten unter der Behandlung mit Delamanid 450/470 msüberschreitet, sollte bei diesen Patienten das EKG häufiger überwacht werden. Es wird auchempfohlen, vor Behandlungsbeginn die Ausgangswerte der Serum-Elektrolyte, z. B. Kalium, zubestimmen und abnormale Werte gegebenenfalls zu korrigieren.

Bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sollte keine Behandlung mit Delamanid eingeleitetwerden, es sei denn der potentielle Nutzen durch Delamanid überwiegt das mögliche Risiko. Beidiesen Patienten sollten über den gesamten Behandlungszeitraum mit Delamanid sehr häufige EKG-

Kontrollen durchgeführt werden.

- Bekannte angeborene Verlängerung des QTc-Intervalls oder jeglicher klinische Umstand, derzu einer Verlängerung des QTc-Intervalls oder zu einem QTc > 500 ms führt.

- Symptomatische Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese.

- Jegliche Herzerkrankungen, die für Arrhythmien prädisponieren, wie schwere Hypertonie,linksventrikuläre Hypertrophie (einschließlich hypertropher Kardiomyopathie) oderkongestives Herzversagen, die mit einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktioneinhergeht.

- Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.

- Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Zudiesen gehören unter anderem:

- Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Procainamid,

Chinidin, Hydrochinidin, Sotalol).

- Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Sertindol, Sultoprid, Chlorpromazin, Haloperidol,

Mesoridazin, Pimozid oder Thioridazin), Antidepressiva.

- Bestimmte Antibiotika, einschließlich:

- Makrolide (z. B. Erythromycin, Clarithromycin)

- Moxifloxacin, Sparfloxacin (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Verwendung mitanderen Fluorchinolonen)

- Bedaquilin

- Triazol-Antimykotika

- Pentamidin

- Saquinavir

- Bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin).

- Bestimmte Antimalariamittel bei denen QT-Verlängerungen auftreten können (z. B.

Halofantrin, Chinin, Chloroquin, Artesunat/Amodiaquin,

Dihydroartemisinin/Piperaquin).

- Cisaprid, Droperidol, Domperidon, Bepridil, Diphemanil, Probucol, Levomethadyl,

Methadon, Vinca-Alkaloide, Arsentrioxid.

In einer klinischen Studie ging Hypoalbuminämie bei mit Delamanid behandelten Patienten mit einemerhöhten Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls einher. Delamanid ist bei Patienten mit

Albuminwerten < 2,8 g/dl kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die eine

Delamanidanwendung bei einem Serumalbumin < 3,4 g/dl beginnen oder bei denen die

Serumalbuminwerte während der Behandlung in diesen Bereich abfallen, müssen während desgesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Lopinavir/Ritonavir)ging mit einer 30 % höheren Exposition des Metaboliten DM-6705 einher, der mit einer QTc-

Verlängerung in Zusammenhang gebracht wird. Wenn also die gleichzeitige Anwendung von

Delamanid mit einem starken CYP3A4-Inhibitor für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert,während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollendurchzuführen.

Alle QTcF-Verlängerungen über 60 ms gingen mit der gleichzeitigen Anwendung von

Fluorchinolonen einher. Falls die gleichzeitige Gabe als unerlässlich erachtet wird, um eineangemessene Behandlung für MDR-TB zusammenzustellen, ist es empfehlenswert, während desgesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchzuführen.

Deltyba wird für Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Delamanid bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen vor; bei dieser Patientengruppe wird seine Anwendung nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Paradoxe Arzneimittelwirkung

Nach der Marktzulassung wurden unter Deltyba Fälle von paradoxen Arzneimittelwirkungen(klinische oder radiologische Verschlechterung bestehender Läsionen oder Entwicklung neuer

Läsionen bei einem Patienten, der zuvor unter einer geeigneten antimykobakteriellen Behandlung eine

Verbesserung gezeigt hatte) berichtet. Paradoxe Arzneimittelwirkungen treten häufig nurvorübergehend auf und sollten nicht als ausbleibendes Ansprechen auf die Behandlungfehlinterpretiert werden. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion wird eine Fortsetzung dergeplanten Kombinationstherapie empfohlen und bei Bedarf sollte eine symptomatische Therapie zur

Unterdrückung der überschießenden Immunreaktion eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Deltyba Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Klinische Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin an gesunden Probanden zeigen, dass diegleichzeitige Gabe von Delamanid (200 mg täglich) für 15 Tage mit starken Induktoren (Rifampicin300 mg täglich) von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 die Exposition gegenüber Delamanid um bis zu45 % reduziert. Mit dem schwachen Induktor Efavirenz (600 mg täglich für 10 Tage) wurde beigleichzeitiger Anwendung mit Delamanid (100 mg zweimal täglich) keine klinisch relevante

Reduktion der Delamanid-Exposition beobachtet.

In klinischen Wechselwirkungsstudien an gesunden Probanden wurde Delamanid allein (100 mgzweimal täglich) und mit Tenofovirdisoproxil (245 mg täglich) oder Lopinavir/Ritonavir (400/100 mgtäglich) für 14 Tage und mit Efavirenz für 10 Tage (600 mg täglich) angewendet. Die Delamanid-

Exposition blieb unverändert (< 25 % Unterschied) mit den Anti-HIV-Arzneimitteln

Tenofovirdisoproxil und Efavirenz, war aber in Kombination mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die

Lopinavir/Ritonavir enthielten, leicht erhöht.

In-vitro-Studien zeigten, dass Delamanid die CYP450-Isozyme nicht hemmt.

In-vitro-Studien zeigten, dass Delamanid und seine Metaboliten in 5- bis 20-fach höheren

Konzentrationen als die Cmax im Steady State nachweislich keine Wirkungen auf die Transporter

MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und BSEP haben. Dajedoch die Konzentration im Darm potentiell viel höhere Werte als diese mehrfach höheren Werte der

Cmax erreichen kann, besteht das Potential, dass Delamanid eine Wirkung auf diese Transporter habenkönnte.

In einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, wurde Delamanidallein (200 mg täglich) und mit Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (300/720/1 800 mg täglich) oder

Ethambutol (1 100 mg täglich) für 15 Tage angewendet. Die Exposition der gleichzeitigangewendeten Anti-TB-Arzneimittel (Rifampicin [R]/Isoniazid [H]/Pyrazinamid [Z]) wurde nichtbeeinträchtigt. Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid erhöhte die Steady-State-

Plasmakonzentrationen von Ethambutol signifikant um ca. 25 %, die klinische Relevanz istunbekannt.

In klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien an gesunden Probanden wurde Delamanid allein(100 mg zweimal täglich) und mit Tenofovirdisoproxil (245 mg täglich) oder Lopinavir/Ritonavir(400/100 mg täglich) für 14 Tage und mit Efavirenz für 10 Tage (600 mg täglich) angewendet.

Delamanid in Kombination mit Anti-HIV-Arzneimitteln, Tenofovirdisoproxil, Lopinavir/Ritonavirund Efavirenz, zeigte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln.

Vorsicht ist bei der Anwendung von Delamanid bei Patienten geboten, die bereits Arzneimittelerhalten, die mit QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4) in Zusammenhang gebracht werden. Diegleichzeitige Gabe von Moxifloxacin und Delamanid bei MDR-TB-Patienten wurde nicht untersucht.

Die Anwendung von Moxifloxacin wird bei Patienten, die mit Delamanid behandelt werden, nichtempfohlen.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Delamanid bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Deltyba während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Delamanid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten dass Delamanid /

Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene /

Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlungmit Deltyba nicht stillen.

Deltyba hatte bei Tieren keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3). Es gibt keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Delamanid auf die Fertilitätbeim Menschen.

Es ist zu erwarten, dass Deltyba einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen hat. Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führenoder Maschinen zu bedienen, wenn sie irgendeine Nebenwirkung bemerken, die ihre Fähigkeiten,diese Aktivitäten auszuführen, beeinflussen könnte (z. B. treten Kopfschmerzen sehr häufig und

Tremor häufig auf).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Delamanid + eineroptimierten Basistherapie (OBR) behandelt wurden (d. h. Inzidenz > 10 %), sind Übelkeit (32,9 %),

Erbrechen (29,9 %), Kopfschmerzen (28,4 %), Erkrankungen und Störungen des Schlafes (28,2 %),

Schwindelgefühl (22,4 %), Gastritis (15,9 %) und verminderter Appetit (13,1 %).

Die Liste der Nebenwirkungen und Häufigkeiten basiert auf den Ergebnissen von 2 doppelblinden,

Placebo-kontrollierten klinischen Studien sowie Spontanmeldungen. Die unerwünschten

Arzneimittelwirkungen werden nach MedDRA Organsystem und der von MedDRA bevorzugten

Terminologie aufgelistet. Innerhalb jeder einzelnen Systemorganklasse werden die Nebenwirkungennach Häufigkeitskategorien von sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle: Nebenwirkungen von Delamanid

Systemorgankla Häufigkeit Häufigkeit Häufigkeit Häufigkeit nichtsse sehr häufig häufig gelegentlich bekannt

Endokrine - Hypothyreosea - -

Erkrankungen

Stoffwechsel- Appetit - - -und vermindert

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Psychosec - -

Erkrankungen und Störungen Angstddes Schlafesb Depressione

Halluzinationf

Erkrankungen Schwindelgefühl Hypoästhesie Lethargie -des Kopfschmerzeng Tremor

Nervensystems

Herzerkrankunge - Atrioventrikuläre - -n r Block ersten

Grades

Ventrikuläre

Extrasystolen

Erkrankungen der - Rachenreizung - -

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen Übelkeit Dyspepsie - -des Erbrechen

Gastrointestinaltr Gastritishakts

Skelettmuskulatu - Muskuläre - -r-, Bindegewebs- Schwächeund Muskelspasmen

Knochenerkrankungen

Allgemeine - Brustkorbschmer - Paradoxe

Erkrankungen z Arzneimittelwirkund Beschwerden ungam

Verabreichungsort

Untersuchungen - Kortisol erhöhti - -

Elektrokardiogramm QTverlängert

Ereignisbegriffe, die für das gleiche medizinische Konzept oder Erkrankung stehen, wurdenzusammengefasst und in Tabelle 'Nebenwirkungen von Delamanid“ als einzelne Nebenwirkungberichtet. Bevorzugte Begriffe, die in den doppelblinden klinischen Studien tatsächlich berichtetwurden und zur jeweiligen Nebenwirkung gehören, sind unten in Klammern aufgeführt:

a. Hypothyreose (Hypothyreose, primäre Hypothyreose)

b. Erkrankungen und Störungen des Schlafes (Einschlafstörung, Schlaflosigkeit, Schlafstörung,

Alptraum)

c. Psychose (akute Psychose, Psychose, reaktive Psychose, substanzbedingte psychotische Störung)

d. Angst (Angst, Angststörung, generalisierte Angststörung)

e. Depression (Anpassungsstörung mit depressiver Verstimmung, depressive Verstimmung,

Depression, endogene Depression, Angst und depressive Störung gemischt, persistierende Depression,schizoaffektive Störung depressiver Typ)

f. Halluzination (Halluzination; Halluzination, akustisch; Halluzination, optisch; Halluzination, taktil;

Halluzination, gemischt; hypnopompe Halluzination; hypnagoge Halluzination)g. Kopfschmerzen (Kopfbeschwerden, Kopfschmerzen, Migräne, Sinuskopfschmerzen,

Spannungskopfschmerz, vaskulärer Kopfschmerz)h. Gastritis (chronische Gastritis, Gastritis, erosive Gastritis)i. Kortisol erhöht (Cushing Syndrom, Hyperadrenokortizismus, Kortisol erhöht)

Bei Patienten, die in den Phase 2 und 3 Studien eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamaniderhielten, lag der mittlere placebokorrigierte QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei4,7 - 7,6 ms in Monat 1 bzw. 5,3 ms - 12,1 ms in Monat 2. Die Inzidenz für ein QTcF-

Intervall > 500 ms lag bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, bei0,6 % (1/161) - 2,1 % (7/341) gegenüber 0 % (0/160) - 1,2 % (2/170) bei Patienten, die

Placebo + OBR erhielten, während die Inzidenz einer QTcF-Veränderung um > 60 ms gegenüber dem

Ausgangswert bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, bei 3,1 %(5/161) - 10,3 % (35/341) lag gegenüber 0 % (0/160) - 7,1 % (12/170) bei Patienten, die Placeboerhielten.

Bei Patienten, die in den Phase-2- und Phase-3-Studien Delamanid + OBR erhielten, betrug die

Häufigkeit 7,9 % (Kategorie häufig), im Vergleich zu einer Häufigkeit von 6,7 % bei Patienten, die

Placebo + OBR erhielten.

Auf der Grundlage einer Studie (siehe Abschnitt 5.1) mit 37 pädiatrischen Patienten im Alter von 0bis 17 Jahren wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei

Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.

Nach Markteinführung wurde vorwiegend in der pädiatrischen Population über Fälle von

Halluzination berichtet. Die Inzidenz von Halluzination in klinischen Studien lag bei Kindern (5,4 %)und Erwachsenen (1 %) bei häufig.

Nach Markteinführung wurde vorwiegend in der pädiatrischen Population über Fälle von Alpträumenberichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Delamanid-Überdosierung beobachtet. Allerdingszeigten weitere klinische Daten, dass bei Patienten, die zweimal täglich 200 mg, d. h. 400 mg

Delamanid täglich erhielten, das Sicherheitsprofil mit jenem von Patienten, die die empfohlene Dosisvon 100 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar ist. Jedoch wurden einige Nebenwirkungenhäufiger beobachtet, und die Häufigkeit von QT-Verlängerungen nahm dosisabhängig zu. Die

Behandlung einer Überdosierung sollte sofortige Maßnahmen zur Entfernung von Delamanid aus dem

Magen-Darm-Trakt und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen umfassen. Häufige EKG-Kontrollensollten durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der

Tuberkulose, ATC-Code: J04AK06.

Die pharmakologische Wirkung von Delamanid umfasst die Hemmung der Synthese dermykobakteriellen Zellwandkomponenten Methoxy- und Keto-Mykolsäure. Die identifizierten

Delamanid-Metaboliten besitzen keine anti-mykobakterielle Aktivität.

Delamanid besitzt keine In-vitro-Aktivität gegen andere Bakterienspezies als Mykobakterien.

Mutationen in einem der fünf Gene, die Coenzym F420 kodieren, werden als Mechanismus für die

Resistenz von Mykobakterien gegen Delamanid vermutet. Die In-vitro-Häufigkeit spontaner

Resistenzen gegen Delamanid war vergleichbar mit denen für Isoniazid und höher als die für

Rifampicin. Während der Behandlung traten Resistenzen gegen Delamanid auf (siehe Abschnitt 4.4).

Delamanid besitzt keine Kreuzresistenz mit einem der derzeit verwendeten Anti-Tuberkulose-

Arzneimittel mit Ausnahme von Pretomanid. In-vitro-Studien haben eine Kreuzresistenz mit

Pretomanid gezeigt. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Delamanid und Pretomanidüber denselben Stoffwechselweg aktiviert werden.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK(minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing (EUCAST) für Delamanid festgelegt und sind hier aufgeführt:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Delamanid wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien hinsichtlich der Behandlungvon MDR-TB evaluiert. Die Analysen der SCC wurden mit einer modifizierten Intent-to-Treat-

Population durchgeführt, in der Patienten eingeschlossen waren, die zu Studienbeginn positive

Kulturen hatten und deren Isolate sowohl gegen Isoniazid als auch Rifampicin resistent waren, d. h.bei denen eine MDR-TB vorlag.

In der ersten Studie (Studie 204) erreichten 64/141 (45,4 %) der Patienten, die nach Randomisierung100 mg Delamanid BID + OBR erhielten und 37/125 (29,6 %) der Patienten, die nach

Randomisierung Placebo (PLC) + OBR erhielten, die Zwei-Monats-Sputumkonversionsrate (SCC)(d. h. von Keimwachstum von Mycobacterium tuberculosis zu keinem Keimwachstum in den ersten2 Monaten und Beibehaltung für einen weiteren Monat) (p = 0,0083). Außerdem wurde festgestellt,dass die SCC bei der Behandlungsgruppe, die nach Randomisierung 100 mg BID erhielt, schnellereintrat als bei der Behandlungsgruppe, die nach Randomisierung Placebo + OBR erhielt (p = 0,0056).

In der zweiten Studie (Studie 213) wurde Delamanid 100 mg BID oral als Zusatztherapie zu einer

OBR für 2 Monate angewendet, gefolgt von 200 mg einmal täglich für 4 Monate. Die mediane Zeitbis zur SCC lag in der Delamanid + OBR-Gruppe bei 51 Tagen im Vergleich zu 57 Tagen in der PLC+ OBR-Gruppe (p = 0,0562 unter Verwendung der stratifizierten, modifizierten Peto-Peto

Modifikation des Wilcoxon-Rangsummentests nach Gehan). Das Verhältnis von Patienten, die nachder 6-monatigen Behandlungsphase eine SCC erreichten (Sputumkonversionsrate), lag in der

Delamanid + OBR-Behandlungsgruppe bei 87,6 % (198/226) im Vergleich zu 86,1 % (87/101) in der

Placebo + OBR-Behandlungsgruppe (p = 0,7131).

Alle bis zum Zeitpunkt der SCC fehlenden Kulturen wurden in der primären Analyse als positive

Kulturen gewertet. Es wurden zwei Sensitivitäts-Analysen durchgeführt - eine 'Last observationcarried forward“ (LOCF) Analyse und eine Analyse unter Verwendung der 'Bookending“ Methodik(dazu war erforderlich, dass die vorherigen und folgenden Kulturen beide negative Kulturen waren,um ein negatives Ergebnis zu unterstellen, andernfalls wurde ein positives Ergebnis unterstellt). Beidezeigten in der Delamanid + OBR-Gruppe eine um 13 Tage kürzere mediane Zeit bis zur SCC(p = 0,0281 für LOCF und p = 0,0052 für 'Bookending“).

Eine Delamanid-Resistenz (definiert als MIC ≥ 0,2 µg/ml) wurde zu Beginn von Studie 204 bei 2 von316 Patienten und zu Beginn von Studie 213 bei 2 von 511 Patienten festgestellt (4 von 827 Patienten[0,48 %]). Eine Delamanid-Resistenz trat bei 4 von 341 Patienten (1,2 %) auf, die in Studie 213

Delamanid nach Randomisierung über einen Zeitraum von 6 Monaten erhielten. Diese vier Patientenerhielten zusätzlich zu Delamanid nur zwei weitere Arzneimittel.

end-TB-Studie (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB)

Die end-TB-Studie (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB, end-TB) war eineunabhängige, vom Prüfarzt initiierte, multinationale, offene, randomisierte, kontrollierte

Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III in Patienten ab einem Alter von 15 Jahren mit pulmonaler

TB verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, das resistent gegen Rifampicin und empfindlichgegenüber Fluorchinolonen war. Dabei wurden fünf 9-monatige orale Behandlungsschemata mit derzu jenem Zeitpunkt empfohlenen WHO-Standardversorgung (Standard of Care, SoC) verglichen(hauptsächlich individualisierte Behandlungsschemata mit einer Behandlungsdauer von≥ 18 Monaten). Drei der 9-monatigen Behandlungsschemata enthielten Delamanid: BDLLfxZ(Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid), DCLLfxZ (Delamanid,

Clofazimin, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid) und DCMZ (Delamanid, Clofazimin,

Moxifloxacin und Pyrazinamid). Delamanid wurde in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich (BID)verabreicht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit einem günstigen Ergebnis in

Woche 73, definiert als das Fehlen eines ungünstigen Ergebnisses und entweder zweiaufeinanderfolgenden negativen Kulturen (darunter eine zwischen Woche 65 und 73) oder einemgünstigen bakteriologischen, radiologischen und klinischen Verlauf. Ungünstige Ergebnisseumfassten Tod (jeglicher Ursache), den Ersatz oder die Zugabe eines Arzneimittels im Rahmen derexperimentellen Behandlungsschemata oder von zwei Medikamenten beim Standardtherapieschemaoder die Initiierung einer neuen Behandlung der Rifampicin-resistenten Tuberkulose. Die maximale

Dauer der Nachbeobachtung betrug 104 Wochen.

Die modifizierte Intention-to-Treat (mITT)-Population umfasste alle Teilnehmer, die randomisiertwurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten und für die vor der

Randomisierung eine positive Mycobacterium tuberculosis-Kultur vorlag.

Die mITT-Population umfasste 37,8 % Frauen. Das mediane Alter lag bei 32 Jahren und25 Teilnehmer (3,6 %) waren jünger als 18 Jahre; 14,0 % hatten eine HIV-Infektion und 57,1 % der

Teilnehmer zeigten Kavitäten auf dem Röntgenthorax.

Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 2. Primäre Wirksamkeitsanalyse für endTB (mITT)

BDLLfxZ DCLLfxZ DCMZ Standardtherapie(N = 122) (N = 118) (N = 107) (N = 119)

Teilnehmer mit 104 (85,2) 93 (78,8) 89 (83,2) 96 (80,7)günstigem

Ergebnis - n (%)

Unterschied zur 4,6 -1,9 2,5

Standardtherapie (-4,9 bis 14,1) (-12,1 bis 8,4) (-7,5 bis 12,5)(95-%-KI)

Basierend auf einem hierarchischem Testverfahren im Rahmen der mITT-Analyse wurde für vierexperimentelle Behandlungsschemata keine Unterlegenheit gegenüber der Standardtherapiefestgestellt. Die Nichtunterlegenheit gegenüber der Standardtherapie wurde für zwei der drei

Behandlungsschemata, die Delamanid enthielten (BDLLfxZ und DCMZ), gezeigt. Die Daten aus

Woche 104 bestätigten diese Ergebnisse.

Die WHO-Analyse zu den Daten aus Woche 104 ergab, dass sowohl das DCMZ- als auch das

DCLLfxZ-Behandlungsschema mit einer höheren Versagensrate (ausbleibende Kulturkonversionbzw. Kulturreversion) oder Rezidivrate sowie einem höheren Niveau an verstärkter Resistenz(“amplified resistance”) verbunden war als die SoC-Gruppe und nicht gegenüber der SoC-

Behandlung bevorzugt wird. Die Versagens- oder Rezidivraten lagen für die SoC bei 2,5 %, für

BDLLfxZ bei 1,6 %, für DCLLfxZ bei 11,0 % und für DCMZ bei 11,2 %. Die Amplifikation der

Arzneimittelresistenz wurde für SoC und BDLLfxZ bei 0,0 %, für DCLLfxZ bei 4,0 % und für

DCMZ bei 6,7 % ermittelt.

BEAT-TB-Studie Südafrika

BEAT-TB war eine unabhängige, vom Prüfarzt initiierte, multizentrische, offene, pragmatische,randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III bei Patienten ab einem Alter von6 Jahren mit pulmonaler TB verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, das zumindest gegen

Rifampicin resistent war. Die randomisierten Teilnehmer erhielten entweder das sechsmonatige

BDLLfxC-Behandlungsschema (Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Clofazimin) oderals Kontrolle das zu jenem Zeitpunkt in Südafrika übliche neunmonatige oder längere

Behandlungsschema. Nach Erhalt des FQ-DST-Ergebnisses wurde entweder Levofloxacin (wenn FQ-resistent) oder Clofazimin (wenn FQ-empfindlich) aus dem Behandlungsschema entfernt (d. h.abgesetzt oder nicht eingeleitet, je nachdem, wann die DST-Ergebnisse zur Verfügung standen). Das

Behandlungsschema konnte für 6 Monate verabreicht oder auf 9 Monate verlängert werden, wennkeine klinische oder bakteriologische Verbesserung eintrat.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein Behandlungserfolg am Ende der Behandlung, gefolgt voneinem Behandlungserfolg am Ende der Nachbeobachtung. Ein Behandlungserfolg, gemessen am Endeder Behandlung, war definiert als entweder 'geheilt“, d. h. adäquate Therapietreue (Einnahme von≥ 80 % der Dosen) gemäß Prüfplan ohne Nachweis eines Versagens der Behandlung sowie der

Nachweis der Negativität der letzten beiden Sputumproben am Ende der Behandlung (Abstand von≥ 14 Tagen), oder als 'Behandlung abgeschlossen“, d. h. adäquate Therapietreue (wie oben) ohne

Nachweis eines Versagens der Behandlung, aber ohne Nachweis, dass ≥ 2 aufeinanderfolgende

Kulturen im Abstand von ≥ 14 Tagen negativ waren. Ein Behandlungserfolg zum Ende der

Nachbeobachtung, gemessen 76 Wochen nach Behandlungsbeginn, war definiert als entweder'geheilt“, d. h. negative Kultur am Ende der Nachbeobachtung oder 'Kultur negativ“ zum Zeitpunktder letzten Vorstellung des Patienten (wenn der Patient vor dem Ende der Nachbeobachtung ausselbiger ausgeschieden war und wenn er zum Zeitpunkt des letzten verfügbaren Studienbesuchs einerfolgreiches Behandlungsergebnis hatte).

In dieser Studie waren 42 % der Teilnehmer weiblich. Das mediane Alter lag bei 35,0 Jahren; 30(7 %) Patienten waren < 18 Jahre alt. Die Hälfte der Patienten (51 %) war HIV-positiv.

Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 3. Primäre Wirksamkeitsanalyse für BEAT-TB (ITT)

BDLLfxC Kontrolle(N = 202) (N = 200)

Behandlungserfolg am Ende 174 (86,1 %) 172 (86,0 %)von Behandlung und

Nachbeobachtung - n (%)

Bereinigte Risikodifferenz (95- -0,2 % (-6,9 %; 6,5 %)%-KI)

In der ITT-Population erwies sich das BDLLfxC-Behandlungsschema gegenüber dem Kontroll-

Schema als nicht unterlegen. Die Versagensraten (ausbleibende Kulturkonversion bzw.

Kulturreversion) oder Rezidivraten betrugen 8,4 % für BDLLfxC und 7,0 % für die Kontrollgruppe.

Die Amplifikation der Arzneimittelresistenz betrug in der BDLLfxC-Gruppe 2,5 % und in der

Kontrollgruppe 3,0 %.

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Delamanid in Kombination mit einer

Basistherapie (Background regimen - BR) wurden in der Studie 242-12-232 (10 Tage

Pharmakokinetik), gefolgt von der Studie -233 (Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit),beides einarmige, offene Studien, die 37 Patienten mit einem medianen Alter von 4,55 Jahren(Bereich von 0,78 bis 17,60 Jahren) einschlossen, von denen 25 (67,6 %) asiatische und 19 (51,4 %)weibliche Patienten waren, untersucht.

Pädiatrische Patienten wurden in vier Gruppen eingeschlossen:

Gruppe 1: 12 bis 17 Jahre (7 Patienten), Gruppe 2: 6 bis 11 Jahre (6 Patienten), Gruppe 3: 3 bis5 Jahre (12 Patienten) und Gruppe 4: 0 bis 2 Jahre (12 Patienten). Das mittlere Körpergewicht der

Patienten zu Beginn der Studie insgesamt betrug 19,5 kg und in den Gruppen 1, 2, 3 und 4 lag dasmittlere Körpergewicht bei 38,4 kg, 25,1 kg, 14,8 kg bzw. 10,3 kg.

Die Patienten hatten eine bestätigte oder wahrscheinliche MDR-TB-Infektion und sollten gemäß der

WHO-Empfehlung eine 26-wöchige Behandlung mit Delamanid + OBR und anschließend nur OBRerhalten. Die Patienten in den Gruppen 1 und 2 erhielten Filmtabletten. Die Delamanid-Dosis in

Gruppe 1 betrug zweimal täglich 100 mg und in Gruppe 2 zweimal täglich 50 mg. Die angewendeten

Dosen waren höher als die derzeit empfohlene gewichtsbezogene Dosierung bei Kindern und

Jugendlichen. Die Patienten in den Gruppen 3 und 4 erhielten Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen. Diese Darreichungsform für Kinder und Jugendliche ist nichtbioäquivalent zu den Filmtabletten. Patienten in Gruppe 3 erhielten zweimal täglich 25 mg und die

Patienten in Gruppe 4 erhielten abhängig vom Körpergewicht Dosen zwischen zweimal täglich 10 mgund einmal täglich 5 mg. Die in Gruppe 4 angewendeten Dosen waren niedriger als die derzeit für

Kinder und Jugendliche empfohlene gewichtsabhängige Dosierung.

Anhand der Daten aus den beiden Studien mit Kindern und Jugendlichen wurde eine Populations-PK-

Analyse durchgeführt, um die Dosen bei pädiatrischen Patienten zu ermitteln, die eine vergleichbare

Delamanid-Exposition bewirken würden, wie sie bei erwachsenen Patienten mit MDR-TB beobachtetwurde. Die Daten bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg waren zu begrenzt,um Dosen für diese Patientengruppe zu bestimmen.

Die orale Bioverfügbarkeit von Delamanid nimmt, im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen

Magen, um das ca. 2,7-fache zu, wenn es mit einer Standard-Mahlzeit eingenommen wird. Diemaximalen Plasmakonzentrationen werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme ungefähr4 Stunden nach der Dosis erreicht.

Delamanid bindet stark an alle Plasmaproteine mit einer Gesamtplasmaproteinbindung von ≥ 99,5 %.

Delamanid zeigt ein großes apparentes Verteilungsvolumen (Vz/F von 2 100 l).

Delamanid wird vor allem im Plasma durch Albumin und zu einem geringeren Teil durch CYP3A4metabolisiert. Bisher wurde das metabolische Profil von Delamanid noch nicht komplett aufgeklärt,und es besteht ein Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln, wenn signifikante unbekannte Metaboliten entdeckt werden. Die identifizierten

Metaboliten zeigen keine anti-mykobakterielle Aktivität, aber einige tragen zur QTc-Verlängerungbei, vor allem DM-6705. Die Konzentrationen der identifizierten Metaboliten nehmen fortschreitendzu und erreichen nach 6 bis 10 Wochen Steady-State.

Delamanid wird aus dem Plasma mit einer Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) von 30 bis 38 Stundeneliminiert. Delamanid wird nicht im Urin ausgeschieden.

Die Delamanid-Plasma-Exposition steigt unterproportional bei steigender Dosis.

Bei der Behandlung mit den empfohlenen Delamanid-Dosen für Jugendliche und Kinder mit einem

Körpergewicht von mindestens 10 kg (siehe Abschnitt 4.2) wurde eine ähnliche Plasma-Expositionwie bei Erwachsenen erreicht.

Im Urin sind weniger als 5 % einer oralen Dosis von Delamanid nachweisbar. Eine leichte

Nierenfunktionsstörung (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) scheint die Delamanid- Exposition nichtzu beeinflussen. Deshalb ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine

Dosisanpassung erforderlich. Es ist nicht bekannt, ob Delamanid und seine Metaboliten durch

Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden.

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht für erforderlichgehalten. Delamanid wird bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nichtempfohlen.

In den klinischen Studien nahmen keine Patienten von ≥ 65 Jahren teil.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassendie präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Delamanid und/oderseine Metaboliten besitzen das Potenzial, die kardiale Repolarisation über die Blockade der hERG-

Kaliumkanäle zu beeinflussen. Beim Hund wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikationim lymphatischen Gewebe verschiedener Organe Schaummakrophagen beobachtet. Dieser Befundwar teilweise reversibel; seine klinische Relevanz ist unbekannt. Beim Kaninchen zeigte sich in

Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation eine hemmende Wirkung von Delamanid und/oderseinen Metaboliten auf die Vitamin-K-abhängige Blutgerinnung. Beim Kaninchen wurde in

Reproduktionsstudien bei Gabe maternaltoxischer Dosen embryofetale Toxizität beobachtet.

Pharmakokinetische Daten bei Tieren zeigten eine Ausscheidung von Delamanid/Metaboliten in die

Muttermilch. In Ratten war die Cmax für Delamanid in der Muttermilch 4-fach höher als im Blut. In

Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten stimmten alle mit der Behandlung von Delamanidzusammenhängenden Befunde mit denen überein, die bei erwachsenen Tieren festgestellt wurden.

Hypromellosephthalat

Povidon

All-rac-α-Tocopherol

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Carmellose-Calcium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 8000

Titandioxid

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung:48 Tabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Otsuka Novel Products GmbH

Erika-Mann-Straße 2180636 München

Deutschland

EU/1/13/875/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.