DAXAS 500mcg tablets merkblatt medikamente

Daxas 500 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Tablette enthält 500 Mikrogramm Roflumilast.

Jede Filmtablette enthält 198,64 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Gelbe, D-förmige 9 mm große Filmtablette, mit einem einseitig geprägten 'D“.

Daxas ist indiziert zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD (chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung, FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators weniger als 50 %vom Soll) und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit, begleitendzu einer bronchodilatatorischen Therapie.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich eine 250-Mikrogramm-Tablette Roflumilast für28 Tage.

Diese Anfangsdosis soll Nebenwirkungen und Therapieabbrüche durch den Patienten bei

Therapiebeginn reduzieren, sie ist jedoch eine subtherapeutische Dosis. Daher sollte die 250-

Mikrogramm-Dosis ausschließlich als Anfangsdosis angewendet werden (siehe Abschnitte 5.1 und5.2).

Nach 28-tägiger Behandlung mit der 250-Mikrogramm-Anfangsdosis, müssen die Patienten auftitriertwerden auf einmal täglich eine 500-Mikrogramm-Tablette Roflumilast.

Roflumilast 500 Mikrogramm muss unter Umständen über einen Zeitraum von mehreren Wocheneingenommen werden, bis die vollständige Wirkung eintritt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Roflumilast 500 Mikrogramm wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahruntersucht und ist für die Dauertherapie vorgesehen.

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Die klinischen Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Patienten mit leichten

Leberfunktionsstörungen gemäß Klassifizierung nach Child-Pugh A sind nicht ausreichend, um

Aussagen über eine Dosisanpassung zu treffen (siehe Abschnitt 5.2). Daxas sollte daher bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen gemäß Klassifizierung nach

Child-Pugh B oder C dürfen Daxas nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Daxas bei Kindern und

Jugendlichen (unter 18 Jahren).

Zum Einnehmen.

Die Tablette sollte jeweils zur gleichen Tageszeit mit Wasser eingenommen werden, die Einnahme kannunabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörungen (gemäß Klassifizierung nach Child-Pugh B oder

C).

Alle Patienten sollten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren

Anwendung von Daxas unterrichtet werden, bevor sie die Behandlung beginnen.

Notfallarzneimittel

Daxas ist nicht als Notfallarzneimittel zur Therapie des akuten Bronchospasmus indiziert.

Gewichtsverlust

In den klinischen 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 trat bei den mit Roflumilast behandelten

Patienten häufiger ein Gewichtsverlust auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Nach

Beendigung der Therapie mit Roflumilast hatten die meisten dieser Patienten ihr ursprüngliches

Gewicht nach 3 Monaten wiedererlangt.

Bei untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht bei jedem Arztbesuch kontrolliert werden.

Die Patienten sollten angehalten werden, ihr Gewicht in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Im

Fall eines unerklärlichen und klinisch bedeutsamen Gewichtsverlustes sollte die Therapie mit

Roflumilast beendet und die Entwicklung des Körpergewichtes weiter beobachtet werden.

Spezielle klinische Gegebenheiten

Aufgrund nicht ausreichender entsprechender Erfahrungen sollte die Therapie mit Roflumilast bei

Patienten mit den folgenden Erkrankungen nicht begonnen bzw. eine bestehende Behandlung beendetwerden: schwere immunologische Erkrankungen (z. B. HIV-Infektion, multiple Sklerose, Lupuserythematodes, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), schwere akute Infektionskrankheitensowie Krebserkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzinomen); dies gilt auch für Patienten, die mit

Immunsuppressiva (d. h. Methotrexat, Azathioprin, Infliximab, Etanercept oder oralen

Kortikosteroiden zur Langzeitanwendung, ausgenommen systemische Kortikosteroide zurkurzzeitigen Anwendung) behandelt werden. Die Erfahrungen bei Patienten mit latenten Infektionenwie Tuberkulose, viraler Hepatitis, viraler Herpesinfektion und Herpes zoster sind begrenzt.

Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Grad 3 und 4) wurden nicht untersucht, deshalb wird beidiesen Patienten eine Therapie mit Daxas nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit Roflumilast ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Störungen, wie

Schlafstörungen, Angstzuständen, Nervosität und Depressionen, verbunden. Seltene Fälle vonsuizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten, einschließlich Suizid, wurden bei Patienten mit oderohne eindeutige Anzeichen einer Depression in der Anamnese beobachtet, und zwar gewöhnlichinnerhalb der ersten Wochen der Therapie (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn oder Fortführung der

Behandlung mit Roflumilast sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden,falls Patienten über bestehende oder in der Vergangenheit aufgetretene psychiatrische Symptomeberichten. Gleiches gilt, wenn eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneimitteln beabsichtigtwird, die psychiatrische Störungen hervorrufen könnten. Roflumilast wird nicht empfohlen bei

Patienten, die in der Anamnese suizidale Gedanken oder ein suizidales Verhalten aufgrund von

Depressionen zeigten. Patienten und Pflegende sollten angehalten werden, dem Arzt Stimmungs- oder

Verhaltensänderungen oder jegliche suizidalen Gedanken des Patienten mitzuteilen. Solltenpsychiatrische Symptome neu auftreten oder es zu einer Verschlimmerung der psychiatrischen

Symptome kommen oder suizidale Gedanken bzw. ein Suizidversuch erkennbar sein, wird empfohlen,die Therapie mit Roflumilast abzubrechen.

Andauernde Unverträglichkeit

Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen treten hauptsächlichwährend der ersten Wochen der Therapie auf und klingen meistens im Verlauf der weiteren Therapieab. Bei einer andauernden Unverträglichkeit sollte die Therapie mit Roflumilast überprüft werden.

Dies kann bei bestimmten Patientengruppen der Fall sein, die einer höheren Exposition ausgesetztsind, z. B. Nichtraucherinnen mit schwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.2) oder bei Patienten, diegleichzeitig mit CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitoren (wie Fluvoxamin und Cimetidin) oder dem

CYP1A2/3A4-Inhibitor Enoxacin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Körpergewicht < 60 kg

Die Behandlung mit Roflumilast kann zu einem erhöhten Risiko von Schlafstörungen (vor allem

Schlaflosigkeit) bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von < 60 kg führen, da bei diesen

Patienten eine höhere Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität vorgefunden wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine klinischen Daten zu einer begleitenden Theophyllin-Dauertherapie vor, daher wird diebegleitende Dauertherapie mit Theophyllin nicht empfohlen.

Lactosegehalt

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Daxas nicht einnehmen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Der hauptsächliche Schritt der Metabolisierung von Roflumilast ist die N-Oxidation von Roflumilastzu Roflumilast-N-Oxid durch die beiden Enzyme CYP3A4 und CYP1A2. Sowohl Roflumilast alsauch Roflumilast-N-Oxid zeigen eine intrinsische Phosphodiesterase-4-(PDE4)-Inhibierungsaktivität.

Daher wird nach der Gabe von Roflumilast die Gesamt-PDE4-Inhibierungaktivität als einkombinierter Effekt von sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-N-Oxid angenommen. Studien zur

Erfassung von Wechselwirkungen mit dem CYP1A2/3A4-Inhibitor Enoxacin sowie den

CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitoren Cimetidin und Fluvoxamin zeigten eine um 25 %, 47 % bzw. 59 %erhöhte Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität. Die untersuchte Dosierung von Fluvoxamin war 50 mg.

Eine gleichzeitige Anwendung von Roflumilast mit diesen Wirkstoffen kann zu einer erhöhten

Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit

Roflumilast überprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung des Cytochrom-P450-Enzyminduktors Rifampicin führte zu einer

Reduktion der Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivitätum etwa 60 %. Daher kann die gleichzeitige

Anwendung von starken Cytochrom-P-450-Enzyminduktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin,

Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen. Daher wird die

Behandlung mit Roflumilast bei Patienten, die starke CytochromP450-Enzyminduktoren erhalten,nicht empfohlen.

Klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit den CYP3A4-Inhibitoren Erythromycinund Ketoconazol zeigten eine Erhöhung der Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität um 9 %. Diegleichzeitige Anwendung von Theophyllin führte zu einer um 8 % erhöhten Gesamt-PDE4-

Inhibierungsaktivität (siehe Abschnitt 4.4). In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen miteinem oralen Kontrazeptivum (Inhaltsstoffe: Gestoden und Ethinylöstradiol) war die Gesamt-PDE4-

Inhibierungsaktivität um 17 % erhöht. Bei Patienten, die die oben genannten Wirkstoffe erhalten, isteine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Mit inhalierbarem Salbutamol, Formoterol und Budesonid sowie mit oralem Montelukast, Digoxin,

Warfarin, Sildenafil und Midazolam wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung eines Antacidums (Kombination von Aluminium- und

Magnesiumhydroxid) führte zu keiner Veränderung der Resorption oder der Pharmakokinetik von

Roflumilast oder seinem N-Oxid.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Daxas einezuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Roflumilast wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, diekeine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Roflumilast während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

An trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Roflumilast die Plazentaschranke passiert.

Vorliegende pharmakokinetische Daten bei Tieren zeigen, dass Roflumilast und/oder seine Metabolitenin die Milch übergehen. Ein Risiko für das mit der Brust gestillte Kind kann nicht ausgeschlossenwerden. Roflumilast sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

In einer Studie zur humanen Spermatogenese zeigte eine Dosis von 500 Mikrogramm Roflumilast keine

Effekte auf die Spermien oder die Fortpflanzungshormone während der 3-monatigen Behandlungszeitsowie der sich daran anschließenden 3-monatigen Nachbeobachtungzeit ohne Behandlung.

Daxas hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (5,9 %), Gewichtsverlust (3,4 %),

Übelkeit (2,9 %), Bauchschmerzen (1,9 %) und Kopfschmerzen (1,7 %). Diese Nebenwirkungentraten überwiegend in den ersten Wochen der Therapie auf und klangen meist im Verlauf der weiteren

Therapie ab.

Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen anhand der MedDRA-Häufigkeits-Klassifikationdargestellt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender klinischer Bedeutungangeordnet.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die mit Roflumilast in klinischen COPD-Studien und nach

Markteinführung beobachtet wurden

Häufigkeit

System- Häufig Gelegentlich Seltenorganklasse

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Angioödeme

Immunsystems

Endokrine Gynäkomastie

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Gewichtsverlust

Ernährungs- verminderter Appetitstörungen

Psychiatrische Schlafstörungen Angstzustände Suizidale Gedanken und

Erkrankungen suizidales Verhalten

Depressionen

Nervosität

Panikattacke

Erkrankungen des Kopfschmerzen Zittern Geschmacksstörungen

Nervensystems Schwindel

Benommenheit

Herzerkrankun- Palpitationengen

Erkrankungen der Infektionen des

Atemwege, des Respirationstraktes

Brustraumes und (ausgenommen

Mediastinums Pneumonien)

Erkrankungen des Diarrhö Gastritis Hämatochezia (Blut im

Gastrointestinal- Übelkeit Erbrechen Stuhl)trakts Bauchschmerzen Gastro-ösophageale Verstopfung

Refluxerkrankung

Dyspepsie

Leber- und Erhöhte Gamma-GT

Gallen- Aspartat-Aminotransferaseerkrankungen (AST) erhöht

Erkrankungen der Ausschlag Urticaria

Haut und des

Unterhautzell-gewebes

Skelettmuskula- Muskelspasmen Blut-Kreatinin-tur-, Bindegewebs- Muskelschwäche Phosphokinase (CPK)und Myalgie erhöht

Knochenerkran- Rückenschmerzenkungen

Allgemeine Unwohlsein

Erkrankungen Asthenieund Beschwerden Müdigkeitam

Verabreichungs-ort

In klinischen Studien sowie nach Markteinführung wurden seltene Fälle von suizidalen Gedanken undsuizidalem Verhalten inklusive Suizid berichtet. Patienten und Pflegende sollten daher angehaltenwerden, den Arzt über solche Gedanken zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Eine höhere Inzidenz von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) bei Patienten, die ≥ 75 Jahresind, wurde in der Studie RO-2455-404-RD bei Patienten beobachtet, die mit Roflumilast im

Vergleich zu Placebo behandelt wurden (3,9 % gegenüber 2,3 %). Die beobachtete Inzidenz war bei

Patienten, die jünger als 75 Jahre waren und mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandeltwurden (3,1 % gegenüber 2,0 %), ebenfalls erhöht.

Körpergewicht < 60 kg

Eine höhere Inzidenz von Schlafstörungen (vor allem Schlaflosigkeit) bei Patienten mit einem

Ausgangskörpergewicht von < 60 kg wurde in der Studie RO-2455-404-RD bei Patienten beobachtet,die mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (6,0 % gegenüber 1,7 %). Die Inzidenzbetrug bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von ≥ 60 kg, die mit Roflumilast im Vergleichzu Placebo behandelt wurden, 2,5 % gegenüber 2,2 %.

Gleichzeitige Behandlung mit langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA)

Verglichen mit Patienten, die gleichzeitig nur mit Roflumilast, einem inhalativen Kortikosteroid (ICS)und einem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) behandelt wurden, wurde in der Studie

RO-2455-404-RD bei Patienten, die gleichzeitig mit Roflumilast, LAMA, ICS und LABA behandeltwurden, eine höhere Inzidenz von Gewichtsverlust, vermindertem Appetit, Kopfschmerzen und

Depression beobachtet. Der Unterschied in der Inzidenz zwischen Roflumilast und Placebo warquantitativ größer bei einer gleichzeitigen Behandlung mit LAMA für Gewichtsverlust (7,2 %gegenüber 4,2 %), verminderten Appetit (3,7 % gegenüber 2,0 %), Kopfschmerzen (2,4 % gegenüber1,1 %) und Depression (1,4 % gegenüber -0,3 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Phase-1-Studien traten nach oraler Gabe von Einzeldosen von 2.500 Mikrogramm und einer

Einzelgabe von 5.000 Mikrogramm (das 10-fache der empfohlenen Dosis) Roflumilast die folgenden

Symptome verstärkt auf: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Palpitationen,

Benommenheit, feuchtkalte Haut sowie arterielle Hypotonie.

Management

Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, eine der Symptomatik angemessene medizinische

Versorgung einzuleiten. Da Roflumilast zu einem großen Teil an Proteine gebunden vorliegt, ist eine

Hämodialyse wenig geeignet, um Roflumilast aus dem Körper zu entfernen. Es ist nicht bekannt, ob

Roflumilast durch eine Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel beiobstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX07

Roflumilast ist ein Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Inhibitor, ein nicht-steroidaler anti-inflammatorischer

Wirkstoff, der sowohl die systemische als auch die mit der COPD einhergehende pulmonale Entzündungbeeinflusst. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der PDE4. In strukturellen undinflammatorischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Pathogenese der COPD spielen, stellt die PDE4eines der wichtigsten Enzyme für den Abbau von cAMP dar. Roflumilast inhibiert mit vergleichbarer

Potenz die Splicingvarianten PDE4A, 4B und 4D im nanomolaren Bereich, seine Affinität zur

Splicingvariante PDE4C ist dagegen etwa 5- bis 10-fach geringer. Dieser Wirkmechanismus und die

Selektivität treffen genauso auf den Hauptmetaboliten Roflumilast-N-Oxid zu.

In experimentellen Modellen führt die Hemmung der PDE4 zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegelnund vermindert die COPD-assoziierten Fehlfunktionen der Leukozyten, der glatten Gefäßmuskelzellender Atemwege und Lunge, der Endothel- und Epithelzellen der Atemwege und der Fibroblasten. Nacheiner in-vitro-Stimulation von humanen Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen oder Lymphozytenunterdrücken Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid die Ausschüttung von inflammatorischen

Mediatoren, wie z. B. Leukotrien B4, reaktiven Sauerstoffverbindungen, Tumornekrosefaktor-Alpha,

Interferon-Gamma und Granzym B.

Bei COPD-Patienten reduzierte Roflumilast die Neutrophilen im Sputum. Außerdem verminderte

Roflumilast den Einstrom von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege gesunder Probandennach einer Endotoxin-Provokation.

In zwei konfirmatorischen 1-Jahresstudien mit identischem Design (M2-124, M2-125) und zweiergänzenden 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) wurden insgesamt 4.768 Patienten randomisiert, vondenen 2.374 mit Roflumilast behandelt wurden. Es handelte sich um doppelblinde, placebokontrollierte

Parallelgruppenstudien.

In die 1-Jahresstudien wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD (forciertes

Einsekundenvolumen FEV1 ≤ 50 % vom Soll) und chronischer Bronchitis eingeschlossen, diemindestens eine dokumentierte Exazerbation im vorangegangenen Jahr hatten und bei Studienbeginn

Symptome gemäß einer Husten- bzw. Sputumskala zeigten. Langwirksame Beta-Agonisten (LABAs)waren in den Studien erlaubt und wurden von ca. 50 % der Patienten angewendet. Kurzwirksame

Anticholinergika (SAMAs) waren bei Patienten erlaubt, die keine LABAs nahmen. Notfallmedikationenwie Salbutamol oder Albuterol waren im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glukokortikoide und

Theophyllin durften aber nicht angewendet werden. Patienten ohne Exazerbation in der Anamnese warenausgeschlossen.

In der gepoolten Analyse der beiden 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 verbesserte sich die Lungen-funktion signifikant durch 500 Mikrogramm Roflumilast einmal täglich verglichen mit Placebo:durchschnittlich um 48 ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, primärer Endpunkt, p < 0,0001) bzw. um55 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p < 0,0001). Diese Verbesserung der Lungenfunktion zeigtesich zum Zeitpunkt der ersten Messung nach 4 Wochen und blieb bis zu einem Jahr (Ende der

Behandlung) erhalten. Die Zahl der mittelgradigen Exazerbationen (Definition: systemische

Glukokortikoide erforderlich) und schwergradigen Exazerbationen (Definition: Hospitalisierung nötigund/oder Todesfolge) nach einem Jahr betrug pro Patient und Jahr 1,142 unter Roflumilastbehandlunggegenüber 1,374 unter Placebo. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 16,9 % (95 %-

KI: 8,2 % - 24,8 %) (primärer Endpunkt, p < 0,0003). Diese Wirkungen waren ähnlich, unabhängig voneiner Vorbehandlung mit inhalativen Glukokortikoiden oder einer Begleittherapie mit LABAs. In der

Subgruppe der Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Anamnese (mehr als 2 Exazerbationen imletzten Jahr) betrug die Exazerbationsrate 1,526 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,941 unter

Placebo, welches einer relativen Risikoreduktion von 21,3 % (95 %-KI: 7,5 % - 33,1 %) entspricht. Inder Subgruppe der Patienten mit mittelschwerer COPD verminderte Roflumilast verglichen mit Placebodie Exazerbationsrate nicht signifikant.

Die Reduktion von mittelgradigen/schwergradigen Exazerbationen betrug durchschnittlich 21 %(p = 0,0011) bei Patienten mit Roflumilast plus LABA verglichen mit der Placebogruppe plus LABA.

Bei Patienten ohne begleitende LABA-Therapie betrug die entsprechende Reduktion der Exazerbationendurchschnittlich 15 % (p = 0,0387). Die Zahl der verstorbenen Patienten (alle Todesursachen) waridentisch in der Placebo- und der Roflumilast-Gruppe (42 Todesfälle pro Gruppe; 2,7 % pro Gruppe;gepoolte Analyse).

In zwei weiteren 1-Jahresstudien (M2-111, M2-112) wurden insgesamt 2.690 Patienten aufgenommenund randomisiert. Im Gegensatz zu den beiden konfirmatorischen Studien waren eine chronische

Bronchitis bzw. COPD-Exazerbationen in der Anamnese nicht erforderlich, um in diese Studieneingeschlossen zu werden. Inhalative Glukokortikoide wurden von 809 (61 %) der mit Roflumilastbehandelten Patienten angewendet, langwirksame Beta-Agonisten (LABAs) und Theophyllin warendagegen nicht erlaubt. Mit 500 Mikrogramm Roflumilast einmal täglich verbesserte sich die

Lungenfunktion signifikant gegenüber Placebo - durchschnittlich um 51 ml (prä-bronchodilatatorischer

FEV1, p < 0,0001) bzw. um 53 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p < 0,0001). Die Exazerbationsrate(gemäß Protokolldefinition) wurde durch Roflumilast in den einzelnen Studien nicht signifikant reduziert(relative Risikoreduktion: 13,5 % in Studie M2-111 und 6,6 % in Studie M2-112, p = nicht signifikant).

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war unabhängig von der begleitenden Behandlung mit inhalativen

Kortikosteroiden.

Zwei ergänzende 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) schlossen Patienten ein, die vor Studienbeginnseit mindestens 12 Monaten an COPD litten. In beide Studien wurden Patienten mit mittelschwerer bisschwerer COPD, einer weitgehend irreversiblen Atemwegsobstruktion und einem FEV1 von 40-70 %vom Soll aufgenommen. Roflumilast oder Placebo wurden zusätzlich zu einer bestehenden Behandlungmit einem langwirksamen Bronchodilatator gegeben, und zwar zu Salmeterol (Studie M2-127) bzw.

Tiotropium (Studie M2-128). In den beiden 6-Monatsstudien verbesserte sich der prä-bronchodilatatorische FEV1 signifikant um 49 ml (primärer Endpunkt, p < 0,0001) zusätzlich zumbronchodilatatorischen Effekt der begleitenden Salmeterol-Therapie der Studie M2-127 bzw. um 80 ml(primärer Endpunkt, p < 0,0001) zusätzlich zur begleitenden Tiotropium-Therapie der Studie M2-128.

Für die 1-Jahresstudie RO-2455-404-RD wurden COPD-Patienten mit einem Ausgangs-FEV1 von< 50 % des vorhergesagten Solls (vor Anwendung des Bronchodilators) sowie häufigen

Exazerbationen in der Anamnese ausgewählt. Die Studie hat die Wirkung von Roflumilast auf COPD-

Exazerbationsraten bei Patienten untersucht, die mit einer fixen Kombination von LABA undinhalativen Kortikosteroiden im Vergleich zu Placebo behandelt wurden. Insgesamt wurden1.935 Patienten auf eine doppelt verblindete Medikation randomisiert und ungefähr 70 % nutztenwährend der Studie außerdem einen langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA). Derprimäre Endpunkt war die Reduktion der mittel- oder schwergradigen COPD-Exazerbationsraten pro

Patient pro Jahr. Die schwergradigen COPD-Exazerbationsraten und Änderungen des FEV1 wurden alswichtige sekundäre Endpunkte ausgewertet.

Tabelle 2. Zusammenfassung der Endpunkte für die COPD-Exazerbation in der Studie RO-2455-404-

RD

Placebo Verhältnis Roflumilast/Placebo(N=966 2-

Roflumilast ) Verhäl Veränder seitiger

Exazerbations Analysem (N=969) Rate tnisrat ung p-

- kategorie odell Rate (n) (n) e (%) 95 %-KI Wertmittel- oder Poisson- 0,805 0,927 0,753;0,868 -13,2 0,0529schwergradig Regression (380) (432) 1,002mittelgradig Poisson- 0,574 0,627 0,775;0,914 -8,6 0,2875

Regression (287) (333) 1,078schwergradig negative 0,239 0,3150,601;binomiale (151) (192) 0,757 -24,3 0,01750,952

Regression

Es bestand ein Trend in Richtung Reduktion von mittel- oder schwergradigen Exazerbationen bei

Patienten, die über 52 Wochen mit Roflumilast im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, der jedochnicht statistisch signifikant war (Tabelle 2). Bei einer prä-spezifizierten Sensitivitätsanalyse unter

Verwendung des negativen binomialen Regressionsmodells zeigte die Behandlung einen statistischsignifikanten Unterschied von -14,2 % (Verhältnisrate: 0,86; 95 %-KI: 0,74 bis 0,99).

Die Verhältnisraten der Per-Protocol-Poisson-Regressionsanalyse und der nicht signifikanten

Sensitivität für Poisson-Regression-Intention-to-treat-Analyse mit Drop-Out-Wahrscheinlichkeit lagenbei 0,81 (95 %-KI: 0,69 bis 0,94) und 0,89 (95 %-KI: 0,77 bis 1,02).

Reduktionen wurden in den Subgruppen der Patienten, die gleichzeitig mit LAMA (Verhältnisrate:0,88; 95 %-KI: 0,75 bis 1,04) behandelt wurden, und der Subgruppe, die nicht mit LAMA(Verhältnisrate: 0,83; 95 %-KI: 0,62 bis 1,12) behandelt wurden, erreicht.

Die Rate für schwergradige Exazerbationen wurde in der gesamten Patientengruppe reduziert(Verhältnisrate: 0,76; 95 %-KI: 0,60 bis 0,95) mit einer Rate von 0,24 pro Patient/Jahr im Vergleich zueiner Rate von 0,32 pro Patient/Jahr bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Eine ähnliche

Reduktion wurde in der Subgruppe von Patienten, die gleichzeitig mit LAMA (Verhältnisrate: 0,77;95 %-KI: 0,60 bis 0,99) und in der Subgruppe, die nicht mit LAMA (Verhältnisrate: 0,71; 95 %-KI:0,42 bis 1,20) behandelt wurde, erreicht.

Roflumilast hat die Lungenfunktion nach 4 Wochen verbessert, welche über 52 Wochenaufrechterhalten blieb. Nach Anwendung des Bronchodilators stieg der FEV1 in der Roflumilast-

Gruppe um 52 ml (95 %-KI: 40,65 ml) und sank in der Placebo-Gruppe um 4 ml (95 %-KI: -16,9 ml).

Nach der Gabe des Bronchodilators zeigte der FEV1 eine klinisch signifikante Verbesserungzugunsten Roflumilast um 56 ml gegenüber Placebo (95%-KI: 38,73 ml).

17 (1,8 %) Patienten in der Roflumilast-Gruppe und 18 (1,9 %) Patienten in der Placebo-Gruppeverstarben während des doppelt verblindeten Behandlungszeitraums aus verschiedenen Gründen und 7(0,7 %) Patienten aus jeweils beiden Gruppen verstarben aufgrund einer COPD-Exazerbation. Das

Verhältnis von Patienten, die mindestens 1 unerwünschtes Ereignis während des doppelt verblindeten

Behandlungszeitraums erlitten, lag bei 648 (66,9 %) Patienten in der Roflumilast-Gruppe und bei 572(59,2 %) Patienten in der Placebo-Gruppe. Die beobachteten Nebenwirkungen für Roflumilast in

Studie RO-2455-404-RD entsprachen denen, die bereits in Abschnitt 4.8 aufgeführt sind.

Es beendeten mehr Patienten der Roflumilast-Gruppe (27,6 %) aus jeglichem Grund die Einnahme der

Studienmedikation als Patienten der Placebo-Gruppe (19,8 %) (Risikoverhältnis: 1,40; 95 %-KI: 1,19bis 1,65). Zu den Hauptgründen für einen Abbruch der Studie gehörten der Widerruf der

Einverständniserklärung und die berichteten Nebenwirkungen.

Anfangsdosis-Titrationsstudie

Die Verträglichkeit von Roflumilast wurde in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden

Parallelgruppen-Studie (RO-2455-302-RD) bei Patienten mit schwerer COPD und chronischer

Bronchitis untersucht. Beim Screening mussten die Patienten mindestens eine Exazerbation imvorangegangenen Jahr gehabt und für mindestens 12 Wochen eine Standarddauertherapie zur

Behandlung der COPD erhalten haben. Insgesamt wurden 1.323 Patienten randomisiert, die

Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochen (n=443), Roflumilast 500 Mikrogrammjeden zweiten Tag für 4 Wochen, gefolgt von Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für8 Wochen (n=439), oder Roflumilast 250 Mikrogramm einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von

Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen (n=441), erhielten.

Über die gesamte Studiendauer von 12 Wochen war die Prozentzahl der Patienten, die die Behandlungaus jeglichen Gründen abbrachen, statistisch signifikant geringer bei Patienten, die initial Roflumilast250 Mikrogramm einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von Roflumilast 500 Mikrogramm einmaltäglich für 8 Wochen (18,4 %) erhielten, verglichen mit denjenigen, die Roflumilast 500 Mikrogrammeinmal täglich für 12 Wochen erhielten (24,6 %; Odds Ratio 0,66; 95 %-KI [0,47; 0,93], p=0,017). Die

Abbruchrate bei Patienten, die 500 Mikrogramm jeden zweiten Tag für 4 Wochen, gefolgt von500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen erhielten, war statistisch nicht signifikantunterschiedlich im Vergleich zu denen, die 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochen erhielten.

Die Prozentzahl der Patienten, bei denen eine therapiebedingte Nebenwirkung (Treatment Emergent

Adverse Event, TEAE) von Bedeutung auftrat, definiert als Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen,verminderter Appetit, Insomnie und Abdominalschmerz (sekundärer Endpunkt), war nominalstatistisch signifikant geringer bei Patienten, die initial Roflumilast 250 Mikrogramm einmal täglichfür 4 Wochen, gefolgt von Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen erhielten(45,4 %), verglichen mit denjenigen, die Roflumilast 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochenerhielten (54,2 %; Odds-Ratio 0,63; 95 %-KI [0,47; 0,83], p=0,001). Die Rate der Patienten, bei deneneine TEAE von Bedeutung auftrat, war bei denjenigen, die 500 Mikrogramm jeden zweiten Tag für4 Wochen, gefolgt von 500 Mikrogramm einmal täglich für 8 Wochen erhielten, statistisch nichtsignifikant unterschiedlich im Vergleich zu denen, die 500 Mikrogramm einmal täglich für 12 Wochenerhielten.

Patienten, die einmal täglich eine 500-Mikrogramm-Dosis erhielten, wiesen eine mediane PDE4-

Inhibierungsaktivität von 1,2 (0,35; 2,03) auf und solche, die einmal täglich eine 250-Mikrogramm-

Dosis erhielten, wiesen eine mediane PDE4-Inhibierungsaktivität von 0,6 (0,20; 1,24) auf. Eine

Langzeitanwendung auf dem 250-Mikrogramm-Niveau induziert möglicherweise keine ausreichende

PDE4-Inhibition, um eine klinische Wirkung zu erzielen. 250 Mikrogramm einmal täglich ist einesubtherapeutische Dosis und sollte ausschließlich als Anfangsdosis für die ersten 28 Tage angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Daxas eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung im Menschen. Der dabei entstehendepharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast-N-Oxid. Da sowohl Roflumilast als auch

Roflumilast-N-Oxid die PDE4 in vivo inhibieren, basieren die pharmakokinetischen Aussagen auf der

Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität, d. h. auf der Gesamtkonzentration von Roflumilast und

Roflumilast-N-Oxid.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach einmaliger oraler Gabe von 500 Mikrogramm Roflumilast beträgtetwa 80 %. Im nüchternen Zustand wurden maximale Roflumilast-Plasmakonzentrationen in der Regeletwa 1 h nach Verabreichung gemessen (Spanne zwischen 0,5 und 2 h). Die maximale Konzentrationdes N-Oxid-Metaboliten wurde nach etwa 8 h erreicht (Spanne zwischen 4 und 13 h).

Nahrungsaufnahme führt zu keiner Beeinflussung der Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität, aber zu einer

Verzögerung um 1 h bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) von Roflumilast und zueiner Reduktion der Cmax um etwa 40 %. Die Cmax und tmax von Roflumilast-N-Oxid bleiben dagegen vonder Nahrungsaufnahme unbeeinflusst.

Die Plasmaproteinbindung von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid beträgt etwa 99 % bzw. 97 %.

Das Verteilungsvolumen bei einmaliger Gabe von 500 µg Roflumilast beträgt ungefähr 2,9 l/kg.

Aufgrund seiner physiko-chemischen Eigenschaften verteilt sich Roflumilast leicht in Organen und

Geweben einschließlich dem Fettgewebe von Mäusen, Hamstern und Ratten. Einer frühen

Distributionsphase mit ausgeprägter Verteilung ins Gewebe folgt sehr wahrscheinlich bedingt durchdie Metabolisierung von Roflumilast zum Roflumilast-N-Oxid eine Eliminationsphase mit merklicher

Umverteilung aus dem Fettgewebe. Diese Studien mit radioaktiv markiertem Roflumilast an Rattenzeigten auch nur einen geringen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke. Es existieren keine

Hinweise auf eine spezifische Akkumulation oder Retention von Roflumilast oder seinen Metabolitenin Organen oder im Fettgewebe.

Roflumilast wird intensiv durch Phase-I-(Cytochrom-P450-System)- und Phase-II-(Konjugation)-

Reaktionen metabolisiert. Roflumilast-N-Oxid ist der wichtigste im menschlichen Plasma beobachtete

Metabolit. Die Plasma-AUC des N-Oxid Metaboliten ist etwa 10-fach größer als die Plasma-AUC von

Roflumilast. Daher wird der N-Oxid-Metabolit als die hauptbeitragende Substanz zur Gesamt-PDE4-

Inhibierungsaktivität in vivo angesehen.

In vitro Studien und klinische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass Roflumilasthauptsächlich durch CYP1A2 und 3A4 zum N-Oxid metabolisiert wird. Basierend auf weiteren invitro Untersuchungen an humanen Leberzellmikrosomen konnte gezeigt werden, dass durchtherapeutische Plasmakonzentrationen von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid weder CYP1A2 noch2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 bzw. 4A9/11 gehemmt werden. Daher besteht nur einegeringe Wahrscheinlichkeit, dass es zu relevanten Interaktionen mit Substanzen kommt, die durchdiese P450-Enzyme metabolisiert werden. Weiterhin wurden in in vitro Studien keine Induktion von

CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 bzw. 3A4/5 und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 durch

Roflumilast beobachtet.

Die Plasma-Clearance nach einer intravenösen Kurzzeitinfusion von Roflumilast beträgt etwa 9,6 l/h.

Nach oraler Gabe beträgt die mittlere effektive Plasmahalbwertszeit von Roflumilast etwa 17 h unddie seines N-Oxid-Metaboliten etwa 30 h. Steady-state-Plasmakonzentrationen nach einmal täglicher

Gabe wurden nach etwa 4 Tagen (Roflumilast) bzw. 6 Tagen (Roflumilast-N-Oxid) erreicht. Nachoraler oder intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Roflumilast wurde ein radioaktiver Anteilvon etwa 20 % im Fäces und etwa 70 % im Urin als inaktive Metaboliten wiedergefunden.

Die Pharmakokinetik von Roflumilast bzw. seinem N-Oxid-Metaboliten ist über einen Dosisbereichvon 250 bis 1000 Mikrogramm dosisproportional.

Bei älteren Menschen, Frauen und Personen mit nicht kaukasischer Abstammung ist die Gesamt-PDE4-

Inhibierungsaktivität erhöht, bei Rauchern hingegen ist sie etwas erniedrigt. Keine dieser

Veränderungen wird als klinisch relevant eingestuft, so dass keine Dosisanpassung bei diesen

Patientengruppen erforderlich ist. Bei einer Kombination dieser Merkmale, z. B. bei nichtrauchenden

Frauen mit schwarzer Hautfarbe, kann es zu einer erhöhten Exposition und damit zu einer andauernden

Unverträglichkeit kommen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Roflumilast überprüft werden(siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie RO-2455-404-RD lag im Vergleich mit der Gesamtbevölkerung die Gesamt-PDE4-

Inhibierungsaktivität, ex vivo bestimmt mit ungebundenen Anteilen, 15 % höher bei Patienten im Altervon ≥ 75 Jahren und 11 % höher bei Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von < 60 kg (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 10 - 30 ml/min) um etwa 9 % reduziert, so dass keine Dosisanpassung bei diesen

Patienten erforderlich ist.

Die Pharmakokinetik bei einer täglichen Einmalgabe von 250 Mikrogramm Roflumilast wurde bei 16

Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child-Pugh Aoder B) untersucht. Bei diesen Patienten war die Gesamt-PDE4-Inhibierungsaktivität um etwa 20 %(Child-Pugh A) bzw. 90 % (Child-Pugh B) erhöht. Basierend auf einer Simulation kann von einer

Dosisproportionalität zwischen 250 Mikrogramm und 500 Mikrogramm Roflumilast bei Patienten mitleichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ausgegangen werden. Vorsicht ist daher bei

Child-Pugh-A-Patienten angezeigt (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit moderater bis schwerer

Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child-Pugh B oder C) sollte Roflumilast nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Hinweise auf ein immunotoxisches, hautirritierendes oder phototoxisches Potenzial vor.

Bei Ratten wurde eine leichte Reduktion der männlichen Fertilität in Zusammenhang mit einer

Nebenhoden-Toxizität gebracht. Trotz höherer verabreichter Dosen konnte bei weiteren Nagetierensowie Nicht-Nagerspezies, einschließlich Affen, keine Nebenhoden-Toxizität bzw. Veränderung der

Spermien festgestellt werden.

In einer von zwei Studien zur embryonalen Entwicklung der Ratte wurde bei einer Dosis, die toxische

Effekte beim Muttertier auslöste, eine höhere Inzidenz einer unvollständigen Ossifikation des

Schädelknochens beobachtet. In einer von drei Studien zur Fertilität und embryofötalen Entwicklung der

Ratte wurde die Frucht nach der Implantation nicht gehalten; dies trat allerdings nicht bei Kaninchen auf.

Bei Mäusen wurde eine Verlängerung der Gestation beobachtet.

Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

In den sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien wurden die meisten relevanten

Beobachtungen bei Dosierungen bzw. Expositionen gemacht, die über denen in der klinischen Therapievorgesehenen liegen. Die Beobachtungen umfassen hauptsächlich Beschwerden gastrointestinaler Art(z. B. Erbrechen, erhöhte Magensäuresekretion, gastrale Erosionen, intestinale Entzündungen) oderkardiale Befunde (z. B. fokale Blutungen, Hämosiderinablagerungen, lympho-histiozytäre Infiltrationdes rechten Vorhofs bei Hunden bzw. erniedrigter Blutdruck und erhöhte Herzfrequenz bei Ratten,

Meerschweinchen und Hunden).

Eine nager-spezifische Toxizität in der Nasenschleimhaut wurde bei Toxizitätsstudien nach wiederholter

Gabe und Karzinogenitätsstudien beobachtet. Dieser Effekt beruht vermutlich auf der Bildung eines

ADCP (4-Amino-3,5-dichloro-pyridin) N-Oxid-Zwischenproduktes, welches speziell in der

Nasenschleimhaut der Nager gebildet wird und welches eine spezielle Bindungsaffinität bei diesen

Spezies (z. B. Maus, Ratte, Hamster) aufweist.

Kern

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Povidon (K90)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Überzug

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 14, 28, 30, 84, 90 oder 98 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/10/636/001 10 Filmtabletten

EU/1/10/636/002 30 Filmtabletten

EU/1/10/636/003 90 Filmtabletten

EU/1/10/636/004 14 Filmtabletten

EU/1/10/636/005 28 Filmtabletten

EU/1/10/636/006 84 Filmtabletten

EU/1/10/636/007 98 Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. Juli 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Mai 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.