DAURISMO 100mg tablets merkblatt medikamente

Daurismo 25 mg Filmtabletten

Daurismo 100 mg Filmtabletten

Daurismo 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Glasdegibmaleat, entsprechend 25 mg Glasdegib.

Jede Filmtablette enthält 1,3 mg Lactose-Monohydrat.

Daurismo 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Glasdegibmaleat, entsprechend 100 mg Glasdegib.

Jede Filmtablette enthält 5 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtabletten (Tabletten).

Daurismo 25 mg Filmtabletten

Runde, gelbe Filmtablette mit einem Durchmesser von 7 mm und der Prägung 'Pfizer“ auf einer und'GLS 25“ auf der anderen Seite.

Daurismo 100 mg Filmtabletten

Runde, blassorangefarbene Filmtablette mit einem Durchmesser von 11 mm und der Prägung 'Pfizer“auf der einen und 'GLS 100“ auf der anderen Seite.

Daurismo wird angewendet in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC, low-dosecytarabine) für die Behandlung von neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer

Leukämie (AML) bei erwachsenen Patienten, die nicht für eine Standard-Induktionschemotherapieinfrage kommen.

Daurismo sollte nur von einem Arzt oder unter der Aufsicht eines Arztes verordnet werden, der in der

Anwendung von Arzneimitteln für die Behandlung von Krebserkrankungen Erfahrung hat.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Glasdegib einmal täglich in Kombination mit niedrig dosiertem

Cytarabin (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung mit Glasdegib sollte fortgesetzt werden, solange der

Patient einen klinischen Nutzen von der Behandlung hat.

Verspätete Einnahme oder Auslassen einer Glasdegib-Dosis

Falls eine Dosis erbrochen wird, sollte keine weitere Dosis als Ersatz gegeben werden. Stattdessensollte bis zur nächsten geplanten Einnahme abgewartet werden. Wenn eine Dosis ausgelassen odernicht zur üblichen Zeit eingenommen wird, sollte die Einnahme erfolgen, sobald der Patient darandenkt, es sei denn, es sind mehr als 10 Stunden seit der letzten geplanten Einnahme vergangen. Indiesem Fall sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen werden. Es sollten keine 2 Dosengleichzeitig eingenommen werden, um eine ausgelassene Dosis zu ersetzen.

Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit können Dosisanpassungen erforderlich sein. Fallseine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte die Glasdegib-Dosis auf 50 mg einmal täglich oralverringert werden.

Hinweise zur Dosisanpassung und zum Umgang mit bestimmten Nebenwirkungen finden sich in

Tabelle 1, 2, 3 und 4.

Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund des Alters, der ethnischen Zugehörigkeit, des Geschlechtsoder Körpergewichts des jeweiligen Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beurteilung von Laborwerten und QT-Veränderungen vor Beginn der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung und mindestens einmal wöchentlich während des ersten Monats sind

Blutbild, Elektrolyte, Nieren- und Leberfunktion zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.4). Die

Kreatinkinasewerte (CK) im Serum sind vor Beginn der Behandlung und anschließend je nachklinischer Indikation zu untersuchen (z. B. bei Meldung von muskulären Anzeichen und Symptomen,siehe Abschnitt 4.4). Elektrokardiogramme (EKG) sind vor Beginn der Behandlung, etwa eine Wochenach Beginn der Behandlung und anschließend in den folgenden zwei Monaten einmal monatlichaufzuzeichnen und auf Verlängerungen des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc, QT corrected forheart rate) zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1. Dosisanpassung und Behandlung bei Nebenwirkungen - verlängertes QT-Intervall(Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls in mindestens 2 separaten

Elektrokardiogrammen [EKG])

Nebenwirkung: Dosisanpassung und Behandlungsempfehlungen

EKG QTverlängert

Frequenzkorrigierte Untersuchung der Elektrolytwerte mit Substitution bei entsprechenders QT-Intervall klinischer Indikation480 ms bis 500 ms

Prüfen und Anpassen von Begleitmedikation mit bekannter QT-verlängernder Wirkung (siehe Abschnitt 4.5)

Mindestens einmal wöchentliche EKG-Überwachung für 2 Wochen nach

Normalisierung der QT-Verlängerung auf höchstens 480 ms.

Frequenzkorrigierte Untersuchung der Elektrolytwerte mit Substitution bei entsprechenders QT-Intervall klinischer Indikationlänger als 500 ms

Prüfen und Anpassen von Begleitmedikation mit bekannter QT-verlängernder Wirkung (siehe Abschnitt 4.5)

Aussetzen der Behandlung mit Daurismo

Wiederaufnahme der Behandlung mit Daurismo mit niedrigerer Dosis(50 mg einmal täglich), sobald sich das frequenzkorrigierte QT auf Werteim Bereich einer Abweichung von 30 ms gegenüber dem Ausgangswertoder bei höchstens 480 ms normalisiert hat.

Mindestens einmal wöchentliche EKG-Überwachung für 2 Wochen nach

Normalisierung der QT-Verlängerung

Mögliche erneute Dosiserhöhung von Daurismo auf 100 mg pro Tag, fallseine andere Ursache der QT-Verlängerung gefunden wird

Frequenzkorrigierte Endgültiges Absetzen von Daurismo

QT-Verlängerungundlebensbedrohliche

Arrhythmie

Tabelle 2. Dosisanpassung und Behandlung bei CK-Erhöhungen und unerwünschten

Ereignissen der Muskeln

Nebenwirkung: Dosisanpassung und Behandlungsempfehlungen

Schweregrad der

CK-Erhöhung

Grad 1 Fortsetzung der Behandlung mit Daurismo in derselben Dosierung und[CK-Erhöhung wöchentliche Überwachung der CK-Werte bis zur Normalisierung auf den> ULN bis 2,5 x Ausgangswert, danach einmal monatlich, Überwachung von Muskelsymptomen

ULN] auf Veränderungen bis zur Normalisierung auf den Ausgangswert

Regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion (Serumkreatinin) und

Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr

Grad 2 ohne Aussetzen von Daurismo und wöchentliche Überwachung der CK-Werte bis zur

Beeinträchtigung der Normalisierung auf den Ausgangswert

Nierenfunktion(Serumkreatinin Überwachung von Muskelsymptomen bis zur Normalisierung auf den≤ ULN) Ausgangswert, bei Normalisierung Wiederaufnahme der Behandlung mit[CK-Erhöhung Daurismo mit derselben Dosisstufe und anschließende monatliche Messung der> 2,5 x ULN bis 5 x CK-Werte.

ULN]

Regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion (Serumkreatinin) und

Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr

Bei Wiederauftreten von Symptomen Daurismo bis zur Normalisierung auf den

Ausgangswert aussetzen, Wiederaufnahme der Behandlung mit 50 mg Daurismopro Tag und Einhaltung derselben Empfehlungen für die Überwachung. Falls

Symptome anhalten, ist ein endgültiges Absetzen von Daurismo in Betracht zuziehen.

Grad 3 oder 4 ohne Aussetzen von Daurismo und wöchentliche Überwachung der CK-Werte bis zur

Beeinträchtigung der Normalisierung auf den Ausgangswert, Überwachung von Muskelsymptomen

Nierenfunktion auf Veränderungen bis zur Normalisierung auf den Ausgangswert

Nebenwirkung: Dosisanpassung und Behandlungsempfehlungen

Schweregrad der

CK-Erhöhung(Serumkreatinin Regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion (Serumkreatinin) und≤ ULN) Sicherstellung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr[Grad 3 (CK-

Erhöhung Bei unbeeinträchtigter Nierenfunktion und Normalisierung der CK-Werte auf> 5 x ULN bis den Ausgangswert kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit 50 mg10 x ULN)] Daurismo pro Tag in Betracht gezogen werden. Die CK-Werte sollten nach der[Grad 4 (CK- Wiederaufnahme der Behandlung mit Daurismo 2 Monate lang wöchentlich und

Erhöhung anschließend monatlich gemessen werden.> 10 x ULN)]

Grad 2, 3 oder 4 mit Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist Daurismo auszusetzen, auf eine

Beeinträchtigung der ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten und der Patient auf andere, sekundäre

Nierenfunktion Ursachen der Nierenfunktionsstörung zu untersuchen.(Serumkreatinin> ULN gemäß Wöchentliche Überwachung von CK-Werten und Kreatininwerten im Serum bis

CTCAE 4.0) zur Normalisierung auf den Ausgangswert

Überwachung von Muskelsymptomen auf Veränderungen bis zur

Normalisierung auf den Ausgangswert

Falls CK-Werte und Kreatininwerte im Serum auf den Ausgangswertzurückgehen, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit 50 mg Daurismopro Tag in Betracht gezogen werden. Die CK-Werte sind 2 Monate langwöchentlich und anschließend monatlich zu überwachen. Andernfalls ist die

Behandlung endgültig abzubrechen.

Abkürzungen: CK = Creatine Kinase (Kreatinkinase); Cr = Creatinine (Kreatinin); ULN = Upper Limit of

Normal (obere Normgrenze); CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine

Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen).

Tabelle 3. Dosisanpassung und Behandlung bei Nebenwirkungen - hämatologische Toxizität

Nebenwirkung: Dosisanpassung und Behandlungsempfehlungen

Hämatologische

Toxizität

Thrombozyten< 10 x 109/l über Endgültiges Absetzen von Daurismo und niedrig dosiertem Cytarabineinen Zeitraum vonmehr als 42 Tagenohne Erkrankung

Neutrophilenzahl< 0,5 x 109/l über Endgültiges Absetzen von Daurismo und niedrig dosiertem Cytarabineinen Zeitraum vonmehr als 42 Tagenohne Erkrankung

Tabelle 4. Dosisanpassung und Behandlung bei Nebenwirkungen - nicht-hämatologische

Toxizität

Nebenwirkung: Dosisanpassung und Behandlungsempfehlungen

Nicht-hämatologische Falls die Nebenwirkung auf niedrig dosiertes Cytarabin und nicht auf

Toxizität Daurismo zurückgeführt wird, kann die Dosis des niedrig dosierten

Cytarabins angepasst und die Daurismo-Dosis beibehalten werden.

Grad 3* Aussetzen der Behandlung mit Daurismo und/ oder niedrig dosiertem

Cytarabin bis zur Verbesserung der Symptome auf Grad ≤ 1 oder

Ausgangswert

Wiederaufnahme der Behandlung mit Daurismo mit derselben Dosisstufeoder verringerter Dosis (50 mg)

Wiederaufnahme der Behandlung mit niedrig dosiertem Cytarabin mitderselben Dosisstufe oder verringerter Dosis (15 mg oder 10 mg)

Bei erneut auftretender Toxizität endgültiges Absetzen der Behandlung mit

Daurismo und/ oder niedrig dosiertem Cytarabin†

Grad 4* Aussetzen der Behandlung mit Daurismo bis zur Verbesserung der

Symptome auf Grad ≤ 1 oder Ausgangswert

Nach Erholung des Patienten, Wiederaufnahme der Behandlung mit

Daurismo mit reduzierter Dosis (50 mg) oder endgültiges Absetzen im

Ermessen des verordnenden Arztes

* Einstufung gemäß CTCAE 4.0: Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittelschwer, Grad 3 = schwer,

Grad 4 = lebensbedrohlich† Bei einer Entscheidung für ein endgültiges Absetzen von niedrig dosiertem Cytarabin sollte auch Daurismoabgesetzt werden, es sei denn, der Patient hat einen klinischen Nutzen von der Behandlung und verträgt die

Behandlung mit Daurismo gut.

Abkürzungen: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterienvon unerwünschten Ereignissen)

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktoren

Eine gleichzeitige Anwendung von Daurismo mit mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktoren solltevermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Daurismo-Dosis je nach Verträglichkeit erhöhtwerden, siehe Tabelle 5. 7 Tage nach dem Absetzen des mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktorssollte die vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor verwendete Daurismo-Dosiswiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 5. Empfehlungen für die Dosisanpassung von Daurismo bei gleichzeitiger Anwendungvon mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktoren

Aktuelle Dosis Angepasste Dosis100 mg einmal täglich oral 200 mg einmal täglich oral50 mg einmal täglich oral 100 mg einmal täglich oral

Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird keine

Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Es liegen keine Daten zu hämodialysepflichtigen Patienten vor (siehe

Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (Alter ≥ 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daurismo bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von< 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Daurismo sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendetwerden, da in der pädiatrischen Population kein signifikanter therapeutischer Nutzen zu erwarten ist,der über den Nutzen verfügbarer Therapien für diese Patientenpopulation hinausgehen würde (siehe

Abschnitt 5.1)

Daurismo ist oral einzunehmen. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.

Patienten sollte empfohlen werden, die Tabletten jeden Tag etwa zur gleichen Uhrzeit einzunehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aufgrund des Wirkmechanismus und gemäß Erkenntnissen aus Toxizitätsstudien zur embryofetalen

Entwicklung bei Tieren kann Daurismo bei Verabreichung an Schwangere zu embryofetalem Tod oderschweren Geburtsfehlern führen. Schwangere sollten hinsichtlich des möglichen Risikos für den Fetusaufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Daurismo sollte bei Schwangeren und gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht angewendetwerden. Vor der Einleitung der Behandlung mit Daurismo sollte der Schwangerschaftsstatus von

Patientinnen im gebärfähigen Alter geprüft werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geratenwerden, während der Behandlung mit Daurismo und mindestens 30 Tage lang nach der letzten Dosisstets wirksame Verhütungsmittel anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Glasdegib kann ins Sperma übergehen. Männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen sollten aufdas mögliche Risiko einer Exposition über das Sperma hingewiesen werden. Solchen Patienten solltegeraten werden, während der Behandlung mit Daurismo und mindestens 30 Tage lang nach der letzten

Dosis stets ein wirksames Verhütungsmittel anzuwenden, einschließlich eines Kondoms (mit

Spermizid, falls verfügbar), selbst nach einer Vasektomie, um die Exposition einer schwangeren odergebärfähigen Partnerin zu verhindern (siehe Abschnitt 4.6).

Wenn eine Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten während der Behandlung mit

Daurismo oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis schwanger wird oder eine

Schwangerschaft vermutet, muss sofort der behandelnde Arzt informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Basierend auf den Erkenntnissen aus nicht-klinischen Sicherheitsstudien hat Glasdegib das Potentialdie Fortpflanzungsfunktion bei Männern zu beeinträchtigen. Männer sollten sich vor Beginn der

Behandlung mit Daurismo hinsichtlich eines wirksamen Fertilitätserhalts beraten lassen (siehe

Abschnitt 4.6).

In einer randomisierten Studie (Studie 1) an Patienten mit AML und Hochrisiko-MDS(myelodysplastischem Syndrom), die mit Daurismo und niedrig dosiertem Cytarabin im Vergleich zuniedrig dosiertem Cytarabin allein behandelt wurden, wurde bei 3,5 % der Patienten, die mit Daurismomit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, im EKG ein verlängertes QT des Grads 3/4berichtet, im Vergleich zu 2,4 % der Patienten, die niedrig dosiertes Cytarabin allein erhielten.

Die Elektrolytwerte sollten vor Beginn der Behandlung mit Daurismo sowie im ersten Monatmindestens einmal wöchentlich und anschließend während der gesamten Dauer der Therapie einmalmonatlich gemessen werden. Elektrolytstörungen sollten ausgeglichen werden.

Gleichzeitig eingenommene Arzneimittel sollten geprüft werden. Für Arzneimittel mit bekannter QT-verlängernder Wirkung und/ oder stark hemmender Wirkung auf CYP3A4 sollten andere Arzneimittelin Betracht gezogen werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Daurismo, etwa eine Woche nach Beginn der Behandlung undanschließend in den folgenden zwei Monaten einmal monatlich sollten EKGs geschrieben und auf

Verlängerungen des QTc-Intervalls untersucht werden. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-

Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen oder bei Patienten, die Arzneimittel mitbekannter QT-verlängernder Wirkung einnehmen, wird eine häufigere EKG-Überwachung empfohlen.

Bei einem auffälligen Befund sollte das EKG wiederholt werden. Auffälligkeiten sollten umgehendbehandelt und Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

Blutbild und Überwachung der Leberfunktion

Vor Beginn der Behandlung und mindestens einmal wöchentlich im ersten Monat sind Blutbild und

Leberfunktion zu beurteilen. Anschließend sind Leberfunktion und Blutbild je nach klinischer

Indikation zu überwachen, jedoch mindestens einmal im Monat. Bei Auftreten einer Leber- oderhämatologischen Toxizität kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Muskelbezogene unerwünschte Ereignisse

In Studie 1 wurden bei 22,6 % der Patienten, die mit Daurismo mit niedrig dosiertem Cytarabinbehandelt wurden, Muskelspasmen beobachtet, im Vergleich zu 4,8 % der Patienten, die niedrigdosiertes Cytarabin allein erhielten.

Alle Patienten, die eine Therapie mit Daurismo beginnen, müssen über das Risiko für muskelbezogeneunerwünschte Ereignisse aufgeklärt und angewiesen werden, jegliche(n) Muskelschmerz,

Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche ungeklärter Ursache während der Behandlung mit

Daurismo bzw. dann, wenn Symptome nach dem Absetzen der Behandlung weiter bestehen,umgehend zu melden.

Die CK-Werte im Serum sollten vor Beginn der Behandlung mit Daurismo und anschließend je nachklinischer Indikation untersucht werden (z. B. bei Meldung von muskulären Anzeichen und

Symptomen). Die Behandlung stark erhöhter CK-Werte gemäß der aktuellen, vor Ort geltenden

Standards in der klinischen Praxis und unter Befolgung entsprechender Behandlungsrichtlinien wirdempfohlen. Die Empfehlungen zur Dosisanpassung und Behandlung sollten befolgt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder Risikofaktoren für

Nierenfunktionsstörungen sollten engmaschig überwacht werden. Die Nierenfunktion sollte vor

Beginn der Therapie und im ersten Monat der Behandlung mit Daurismo mindestens einmalwöchentlich überwacht werden. Elektrolyte und Nierenfunktion sollten während der Dauer der

Therapie einmal monatlich überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Laktoseintoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Glasdegib

In vitro ist CYP3A4 für den Großteil des Glasdegib-Abbaus verantwortlich und trägt zur Bildunganderer unwichtigerer oxidativer Metaboliten bei. CYP2C8 und UGT1A9 spielen eine untergeordnete

Rolle bei der Verstoffwechselung von Glasdegib.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Glasdegib erhöhen können

Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, erhöhte in einer Dosis von 400 mg einmal täglichüber 7 Tage die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCinf) einer Einzeldosis mit200 mg Glasdegib peroral bei gesunden Teilnehmern um das ca. 2,4-fache und die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) um 40 %. Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit starken CYP3A4-

Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Telaprevir, Troleandomycin, Voriconazol, Ritonavir, Grapefruit oder Grapefruitsaft) ist Vorsichtgeboten, da es zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Glasdegib kommen kann. Wenn möglich,sollte ein anderes Begleitmedikament mit keiner oder minimaler CYP3A4-Inhibition gewählt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen verändern

Eine gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis 100 mg Glasdegib unter Nüchternbedingungenund mehrerer Dosen des Protonenpumpenhemmers (PPI) Rabeprazol führte zu keiner Veränderung der

Plasmaexposition von Glasdegib (AUCinf-Verhältnis: 100,6 %). Glasdegib darf gleichzeitig mit

Magensäureblockern (einschließlich PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten und lokal wirkender

Säurehemmer) verabreicht werden.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Glasdegib verringern können

Rifampicin, ein starker Induktor von CYP3A4, verringerte in einer Dosis von 600 mg einmal täglichüber 11 Tage die mittlere AUCinf einer Einzeldosis mit 100 mg Glasdegib bei gesunden Teilnehmernum ca. 70 % und die Cmax um 35 %. Eine gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-

Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut)sollte vermieden werden, da sich dadurch die Plasmakonzentration von Glasdegib wahrscheinlichverringern würde.

Simulationen mit physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellen wiesen darauf hin, dass einegleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (einem mäßig stark wirksamen Induktor von CYP3A4) und

Glasdegib zu einer Verringerung der AUCinf von Glasdegib um 55 % und der Cmax um 25 % führte.

Eine gleichzeitige Anwendung mäßig starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz,

Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentrationen von

Glasdegib ebenfalls verringern können (siehe Abschnitt 4.4). Kann die gleichzeitige Anwendungmäßig starker CYP3A4-Induktoren nicht vermieden werden, sollte die Daurismo-Dosis erhöht werden(siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen von Glasdegib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Glasdegib kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. Die gleichzeitige Anwendung von

Glasdegib mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-pointes-Tachykardien induzieren (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Sotalol,

Chinidin, Droperidol, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Pimozid), sollte sorgfältig abgewogenwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Arzneistofftransporter

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Glasdegib in klinisch relevanten Konzentrationenmöglicherweise den über P-Glykoprotein (P-gp, Verdauungstrakt) und Breast Cancer Resistance

Protein (BCRP, systemisch und Verdauungstrakt) vermittelten Arzneistofftransport hemmen kann. P-gp- oder BCRP-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollten somit bei einer

Kombination mit Glasdegib mit Vorsicht angewendet werden.

In-vitro-Studien zur Transporterinhibition

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Glasdegib in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer

Hemmung von MATE1 und MATE2K führen kann.

Gebärfähige Frauen/ Verhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähigen Frauen, die Daurismo einnehmen, sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zuvermeiden. Vor der Einleitung der Behandlung sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter der

Schwangerschaftsstatus geprüft werden. Frauen, die während der Behandlung mit Daurismoschwanger werden, sollten über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Aufgrund des Wirkmechanismus und gemäß Erkenntnissen aus Tierstudien zur embryofetalen

Entwicklung kann Daurismo bei Verabreichung an Schwangere dem Fetus schaden. Frauen imgebärfähigen Alter, die dieses Arzneimittel erhalten, sollten während der Behandlung und mindestens30 Tage lang nach der letzten Dosis Daurismo stets wirksame Verhütungsmittel anwenden. Wenn eine

Patientin während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis Daurismoschwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, muss sie umgehend ihren Arzt benachrichtigen(siehe Abschnitt 4.4).

Glasdegib kann ins Sperma übergehen. Während der Behandlung und mindestens 30 Tage lang nachder letzten Dosis Daurismo sollten Männer kein Sperma spenden. Männliche Patienten mit weiblichen

Partnerinnen sollten auf das mögliche Risiko einer Exposition über das Sperma hingewiesen werden.

Solchen Patienten sollte geraten werden, während der Behandlung mit Daurismo und mindestens30 Tage lang nach der letzten Dosis stets ein wirksames Verhütungsmittel anzuwenden, einschließlicheines Kondoms (mit Spermizid, falls verfügbar), selbst nach einer Vasektomie, um die Expositioneiner schwangeren oder gebärfähigen Partnerin zu verhindern. Männliche Patienten müssen umgehendihren Arzt informieren, wenn ihre Partnerin während der Behandlung oder in den 30 Tagen nach derletzten Dosis Daurismo schwanger wird (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung von Daurismo bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Aufgrund des

Wirkmechanismus und gemäß Erkenntnissen aus Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung bei

Tieren kann Glasdegib bei Verabreichung an Schwangere dem Fetus schaden (siehe Abschnitt 5.3).

Daurismo sollte bei Schwangeren und gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine Studien an Menschen zur Untersuchung der Auswirkungen von Glasdegib auf die

Milchproduktion, den Übergang in die Muttermilch oder die Auswirkungen auf das gestillte Kinddurchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Glasdegib und seine Metaboliten beim Menschen in die

Muttermilch übergehen. In Anbetracht möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten

Kindern durch Glasdegib wird das Stillen während der Behandlung und mindestens eine Woche langnach der letzten Dosis Daurismo nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den Erkenntnissen aus nicht-klinischen Sicherheitsstudien hat Glasdegib das Potentialdie Fortpflanzungsfunktion bei Männern zu beeinträchtigen. Männer sollten sich vor Beginn der

Behandlung mit Daurismo hinsichtlich eines wirksamen Fertilitätserhalts beraten lassen. Aufgrundseines Wirkmechanismus kann Daurismo die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Daurismo hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten mit Fatigue oder anderen Symptomen (z. B. Muskelkrämpfen, Schmerzen,

Übelkeit) mit Auswirkungen auf die normale Reaktionsfähigkeit während der Einnahme von

Daurismo sollten beim Führen eines Kraftfahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht waltenlassen.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Daurismo basiert auf Daten aus klinischen Studien, einschließlich

Studie 1 an 84 Patienten mit AML (n = 75) und Hochrisiko-MDS (n = 9). Die mediane Expositiongegenüber Daurismo im gesamten Datensatz betrug 75,5 Tage.

Die am häufigsten (≥ 20 %) gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die Daurismo erhielten, waren

Anämie (45,2 %), Blutungen (45,2 %), febrile Neutropenie (35,7 %), Übelkeit (35,7 %), Appetitvermindert (33,3 %), Fatigue (30,9 %), Muskelspasmen (30,9 %), Thrombozytopenie (30,9 %),

Pyrexie (29,7 %), Diarrhoe (28,5 %), Pneumonie (28,5 %), Dysgeusie (26,1 %), peripheres Ödem(26,1 %), Obstipation (25 %), Abdominalschmerz (25 %), Ausschlag (25 %), Dyspnoe (25 %),

Erbrechen (21,4 %) und Gewichtsabnahme (20,2 %).

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die zu Dosisverringerungen bei Patienten führten, die

Daurismo erhielten, waren Muskelspasmen (4,7 %), Fatigue (3,5 %), febrile Neutropenie (3,5 %),

Anämie (2,3 %), Thrombozytopenie (2,3 %) und Elektrokardiogramm QT verlängert (2,3 %). Die amhäufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die zu einem endgültigen Abbruch der Behandlung bei mit

Daurismo behandelten Patienten führten, waren Pneumonie (5,9 %), febrile Neutropenie (3,5 %) und

Übelkeit (2,3 %).

Tabelle 6 zeigt die unter Daurismo berichteten Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit jeglichen Grades angegeben.

Tabelle 6: In klinischen Studien gemeldete Nebenwirkungen (N = 84)

Alle Grade

Bevorzugte

Systemorganklasse

Bezeichnung Häufigkeit Alle Grade Grad ≥ 3 (%)(%)

Infektionen und Pneumonie Sehr häufig 28,5 23,8parasitäre Sepsis Häufig 5,9 5,9

Erkrankungen Infektion der Häufig 5,9 1,1

Harnwege

Erkrankungen des Anämie Sehr häufig 45,2 41,6

Blutes und des Febrile Neutropenie Sehr häufig 35,7 35,7

Lymphsystems Thrombozytopenie Sehr häufig 30,9 30,9

Neutropenie Sehr häufig 15,4 11,9

Stoffwechsel- und Appetit vermindert Sehr häufig 33,3 3,5

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Dysgeusiea Sehr häufig 26,1 0

Nervensystems

Herzerkrankungen Elektrokardiogramm Häufig 8,3 3,5

QT verlängertb

Vorhofflimmern Häufig 7,1 2,3

Gefäßerkrankungen Blutungenc Sehr häufig 45,2 11,9

Erkrankungen der Dyspnoe Sehr häufig 25 7,1

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Sehr häufig 35,7 2,3

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig 28,5 4,7

Obstipation Sehr häufig 25 1,1

Abdominalschmerzd Sehr häufig 25 0

Erbrechen Sehr häufig 21,4 2,3

Stomatitis Häufig 4,7 0

Erkrankungen der Ausschlage Sehr häufig 25 2,3

Haut und des Alopezie Sehr häufig 10,7 0

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Muskelspasmenf Sehr häufig 30,9 5,9

Bindegewebs- und Arthralgie Sehr häufig 11,9 0

Knochenerkrankungen

Allgemeine Fatigue Sehr häufig 30,9 14,2

Erkrankungen und Gewichtsabnahme Sehr häufig 20,2 2,3

Beschwerden am Pyrexie Sehr häufig 29,7 2,3

Verabreichungsort peripheres Ödem Sehr häufig 26,1 0

Untersuchungen Thrombozytenzahl Sehr häufig 16,6 16,6vermindert

Leukozytenzahl Sehr häufig 15,4 13vermindert

Neutrophilenzahl Sehr häufig 13 13vermindert

a. Dysgeusie umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Dysgeusie, Ageusie.

b. Elektrokardiogramm QT verlängert umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Elektrokardiogramm

QT verlängert, Tachykardie ventrikulär.

c. Blutungen umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Petechien, Epistaxis, Kontusionsblutung,

Hämatom, intrakranielle Blutung, Purpura, Rektalblutung, Analblutung, Ekchymose, gastrointestinale

Blutungen, Zahnfleischbluten, Hämaturie, Blutung, Blutung Mund, Hirnblutung, Bindehautblutung,

Augenkontusion, Augenblutung, Magenblutung, Hämatemesis, Hämoptysis, Hämorrhoidalblutung, Hämatom ander Implantatstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Retroperitonealhämatom, Subarachnoidalblutung,thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Trachealblutung, Harnröhrenblutung.

d. Abdominalschmerz umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Abdominalschmerz, Schmerzen

Oberbauch, Schmerzen Unterbauch.

e. Ausschlag umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Erythem, Pruritus, Ausschlag, makulöser

Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz.

f. Muskelspasmen umfasst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Muskelkontraktionen unwillkürlich,

Muskelspasmen, Muskelverspannung, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie.

Muskelspasmen

In Studie 1 wurden bei 22,6 % der Patienten im Arm mit Daurismo mit niedrig dosiertem Cytarabin

Muskelspasmen (alle Grade) gemeldet, im Vergleich zu 4,8 % im Arm mit niedrig dosiertem

Cytarabin allein. Muskelspasmen der Grade 3 und 4 wurden bei 4,7 % der Patienten im Arm mit

Daurismo mit niedrig dosiertem Cytarabin im Vergleich zu keinem Patienten im Arm mit niedrigdosiertem Cytarabin allein berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Daurismo. Die Behandlung bei einer Überdosis Daurismo solltesymptomatisch unter EKG-Überwachung erfolgen.

Glasdegib wurde in klinischen Studien in einer Dosis bis 640 mg/Tag verabreicht. Gemeldetedosislimitierende Toxizitäten waren Übelkeit, Erbrechen, Dehydratation, Hypotonie, Fatigue,

Schwindelgefühl, Hypoxie, Pleuraerguss und peripheres Ödem.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XJ03

Glasdegib hemmt den Hedgehog (Hh)-Signalweg durch Bindung an Smoothened (SMO), ein

Transmembranprotein. Dies führt zu einer Verringerung der Aktivität des GLI-Transkriptionsfaktors(Glioma-Associated Oncogene) und nachgeschalteter Signalwege. Der Hh-Signalweg sorgt für die

Aufrechterhaltung einer Population von Leukämiestammzellen. Durch die Bindung von Glasdegib an

SMO und Hemmung seiner Aktivität wird die GLI1-Konzentration in AML-Zellen und das Leukämie-verursachende Potenzial von AML-Zellen verringert. Der Hh-Signalweg ist außerdem an der

Entwicklung einer Resistenz gegenüber einer Chemotherapie und zielgerichteten Therapie beteiligt. Ineinem präklinischen AML-Modell hemmte Glasdegib in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabindas Tumorwachstum stärker als Glasdegib oder niedrig dosiertes Cytarabin allein. Der

Wirkmechanismus der Kombinationstherapie ist jedoch noch nicht vollständig erforscht.

Herz-Elektrophysiologie

Eine Verlängerung des herzfrequenzkontrollierten QT-Intervalls (QTc-Intervalls) wurde bei Patientenbeobachtet, die eine supratherapeutische Dosis Daurismo von > 270 mg erhielten. Die Auswirkungeneiner Behandlung mit Glasdegib auf das frequenzkorrigierte QT-Intervall wurden in einerrandomisierten, doppelblinden 4-armigen-Crossover-Studie mit einer Einzeldosis und Kontrolle durch

Placebo und unverblindetes Moxifloxacin an 36 gesunden Teilnehmern untersucht. Beitherapeutischen Plasmakonzentrationen (die mit einer 150-mg-Einzeldosis erreicht werden) betrug diegrößte Placebo- und Baseline-korrigierte Veränderung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls 8,03 ms(90 %-KI: 5,85; 10,22 ms). Bei etwa der doppelten therapeutischen Konzentration (d. h.supratherapeutisch, erreicht mit einer 300-mg-Einzeldosis) lag die QTc-Veränderung bei 13,43 ms(95 %-KI: 11,25; 15,61 ms). Moxifloxacin (400 mg), das als Positivkontrolle verwendet wurde, führtezu einer mittleren QTc-Veränderung gegenüber Baseline von 13,87 ms. Keiner der Teilnehmererreichte das kategorische Kriterium eines absoluten frequenzkorrigierten QT-Intervalls von ≥ 480 msoder eine Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls gegenüber Baseline um ≥ 30 ms nach

Erhalt jeglicher Therapie. Keine der EKG-Veränderungen wurde als klinisch signifikant eingestuftoder vom Prüfarzt als unerwünschtes Ereignis gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich wurden nach Einzel- und Mehrfachdosen (5 mg bis 640 mg einmal täglich) serielle

Dreifach-EKG geschrieben, um die Auswirkung von Glasdegib als Einzelwirkstoff auf dasfrequenzkorrigierte QT-Intervall bei 70 Patienten mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen

Stadium zu beurteilen. Auf der Grundlage der Exposure-Response-Analyse (Beziehung zwischen

Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma und Änderung des QTc-Intervalls) betrug die geschätztemittlere Veränderung des QTc-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 5,30 ms (95 %-KI: 4,40;6,24 ms) bei der mittleren beobachteten Cmax im Steady-State nach Gabe der empfohlenen Dosis

Glasdegib von 100 mg einmal täglich.

Daurismo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin wurde in einer multizentrischen,randomisierten, offenen Phase-2-Studie (Studie 1) an insgesamt 132 Patienten untersucht. 116 der

Patienten hatten eine bisher unbehandelte de novo oder sekundäre AML und kamen aus mindestenseinem der folgenden Gründe nicht für eine intensive Chemotherapie infrage: a) Alter > 75 Jahre,b) schwere Herzerkrankung, c) Ausgangswert des Leistungsstatus (Performance Status) gemäß Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2, d) Serumkreatinin-Ausgangswert > 1,3 mg/dl. Die

Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf 28-Tage-Zyklen mit Daurismo (100 mg einmal täglich peroral)in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (20 mg zweimal täglich s.c. an Tag 1 bis 10 jedes28-Tage-Zyklus, n = 78) oder 28-Tage-Zyklen mit niedrig dosiertem Cytarabin allein (n = 38) bis zum

Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität randomisiert. Die Patientenwurden bei der Randomisierung nach prognostischen Risikofaktoren gemäß zytogenetischer

Untersuchungen stratifiziert (günstige/ mittlere oder ungünstige Prognose).

Demografische Angaben und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn sind in Tabelle 7 dargestellt. Diebeiden Behandlungsarme waren im Allgemeinen in Bezug auf die demografischen Angaben und

Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn ausgeglichen. In beiden Armen wiesen 40 % der AML-

Patienten eine ungünstige Prognose gemäß zytogenetischem Risiko auf. 60 % hatten eine günstige/mittlere Prognose.

Die Wirksamkeit wurde anhand einer Verbesserung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS,definiert als Zeitraum vom Datum der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache) im Arm mit

Daurismo mit niedrig dosiertem Cytarabin im Vergleich zu niedrig dosiertem Cytarabin alleinuntersucht. Nach einer medianen Nachbeobachtung von etwa 20 Monaten mit 81 % gemeldeten

Todesfällen war der Arm mit Daurismo mit niedrig dosiertem Cytarabin dem Arm mit niedrigdosiertem Cytarabin allein bei AML-Patienten überlegen (Abbildung 1). Die Ergebnisse zur

Wirksamkeit sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 7. Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei AML-Patienten zu Studienbeginn

Demografische Daten und Daurismo mit Niedrig dosiertes

Krankheitsmerkmale niedrig dosiertem Cytarabin allein

Cytarabin (n = 38)(n = 78)

Demografische Angaben

Median (Min, Max, Jahre) 77 (64, 92) 76 (58, 83)≥ 75 Jahre, n (%) 48 (62) 23 (61)

Geschlecht, n (%)

Männer 59 (76) 23 (61)

Frauen 19 (24) 15 (39)

Ethnische Zugehörigkeit, n (%)

Weiße 75 (96) 38 (100)

Schwarze oder Afroamerikaner 1 (1) 0 (0)

Asiaten 2 (3) 0 (0)

Krankheitsmerkmale

Anamnese, n (%)de novo AML 38 (49) 18 (47)sekundäre AML 40 (51) 20 (53)

Vorbehandlung mit demethylierenden 11 (14) 6 (16)

Substanzen (Decitabin oder Azacitidin), n(%)

ECOG PSa, n (%)0 bis 1 36 (46) 20 (53)2 41 (53) 18 (47)

Zytogenetischer Risikostatus, n (%)günstig/ mittel 49 (63) 21 (55)ungünstig 29 (37) 17 (45)

Schwere Herzerkrankung bei 20 (53)52 (67)

Studienbeginn, n (%)

Serumkreatinin bei Studienbeginn 15 (19) 5 (13)> 1,3 mg/dl,n (%)

Abkürzungen: AML = akute myeloische Leukämie, ECOG PS = Leistungsstatus (Performance Status) gemäß

Eastern Cooperative Oncology Group, n = Anzahl Patienten

a. Für einen Patienten im Arm mit Daurismo mit niedrig dosiertem Cytarabin wurde kein ECOG PS bei

Studienbeginn angegeben.

Tabelle 8. Ergebnisse zur Wirksamkeit bei AML in Studie 1

Endpunkt/ Studienpopulation Daurismo mit Niedrig dosiertesniedrig dosiertem Cytarabin allein

Cytarabin

OS in der AML-Studienpopulation n = 78 n = 38

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 8,3 (4,7; 12,2) 4,3 (1,9; 5,7)

Hazard Ratio (95 %-KI)a 0,463 (0,299; 0,717)p-Wertb 0,0002

OS in der Studienpopulation mit de novon = 38 n = 18

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 6,6 (3,7; 12,4) 4,3 (1,3; 10,7)

Hazard Ratio (95 %-KI)a 0,670 (0,362; 1,239)p-Wertb 0,0991

OS in der Studienpopulation mitn = 40 n = 20sekundärer AML

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 9,1 (4,4; 16,5) 4,1 (1,5; 6,4)

Hazard Ratio (95 %-KI)a 0,287 (0,151; 0,548)p-Wertb < 0,0001

Gruppe mit günstigem/mittleremn = 49 n = 21zytogenetischen Risiko

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 11,1 (7,1; 14,9) 4,4 (1,8; 8,7)

Hazard Ratio (95 %-KI)a 0,417 (0,233; 0,744)p-Wertb 0,0011

Gruppe mit ungünstigem zytogenetischenn = 29 n = 17

Risiko

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 4,4 (3,4; 9,1) 3,1 (1,1; 6,4)

Hazard Ratio (95 %-KI)a 0,528 (0,273; 1,022)p-Wertb 0,0269

Abkürzungen: AML = akute myeloische Leukämie, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl Patienten,

OS = Gesamtüberleben (overall survival)

a. Hazard Ratio (Daurismo mit niedrig dosiertem Cytarabin/niedrig dosiertes Cytarabin allein) basierend auf Cox

Proportional Hazard-Modell mit Stratifizierung nach Prognose

b. 1-seitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-rank-Test basierend auf zytogenetischem Risiko

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben von AML-Patienten

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, LDAC = niedrig dosiertes Cytarabin (low-dose Ara-C),

OS = Gesamtüberleben (overall survival).

Die Verbesserung des OS war konsistent in allen gemäß ihrem zytogenetischen Risiko vordefinierten

Untergruppen.

Gemäß prüferberichtetem Ansprechen wurde in der Gruppe mit Daurismo mit niedrig dosiertem

Cytarabin eine numerisch höhere Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR,definiert als absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 000/μl, Thrombozytenzahl ≥ 100 000/μl, < 5 %

Knochenmarkblasten, Transfusionsunabhängigkeit und Fehlen einer extramedullären Erkrankung)erzielt (17,9 % [95 %-KI: 9,4 %, 26,5 %]) als im Arm mit niedrig dosiertem Cytarabin allein (2,6 %[95 %-KI: 0,0 %, 7,7 %]).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Daurismo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von AMLgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach einer Einzeldosis von 100 mg Glasdegib wird rasch die Spitzenkonzentration im Plasma erreicht.

Die mediane Tmax beträgt 2 Stunden. Nach wiederholter Gabe von 100 mg einmal täglich bis zum

Erreichen des Steady-State variierte die mediane Tmax für Glasdegib zwischen etwa 1,3 Stunden und1,8 Stunden.

Auswirkungen von Nahrungsmitteln

Nach oraler Einnahme von Glasdegib-Tabletten beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 77,1 %im Vergleich zur intravenösen Verabreichung. Die Einnahme von Glasdegib mit einer fettreichen,kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer um 16 % niedrigeren Exposition (AUCinf) im Vergleich zumnüchternen Zustand über Nacht. Die Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Pharmakokinetikvon Glasdegib werden als nicht klinisch relevant eingestuft. Glasdegib kann mit einer Mahlzeit oderunabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nach einer Dosierung von 100 mg Glasdegib einmal täglich betrug der Mittelwert(Variationskoeffizient, %VK) für die Cmax von Glasdegib 1 252 ng/ml (44 %) und die AUCtau17 210 ng×hr/ml (54 %) bei Krebspatienten.

In vitro bindet Glasdegib zu 91 % an menschliche Plasmaproteine. Der Mittelwert (%VK) desapparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) lag bei Patienten mit hämatologischen Malignomen nacheiner Einzeldosis von 100 mg Glasdegib bei 188 (20) l.

Der primäre Stoffwechselweg für Glasdegib besteht aus N-Demethylierung, Glucuronidierung,

Oxidierung und Dehydrogenierung. Im Plasma waren N-Desmethyl- und N-Glucuronid-Metabolitenvon Glasdegib für 7,9 % bzw. 7,2 % der zirkulierenden Radioaktivität verantwortlich. Andere

Metaboliten im Plasma machten jeweils < 5 % der zirkulierenden Radioaktivität aus.

In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien zur CYP-Hemmung und -Induktion

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Glasdegib von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4beeinflusst wird. Bezüglich weiterer Informationen zu mäßig stark wirksamen CYP3A4-Induktorenbeachten Sie bitte Abschnitt 4.5. Bei gesunden Teilnehmern erhöhte ein starker CYP3A4-Inhibitor bei

Anwendung einer oralen Einzeldosis von 200 mg Glasdegib, die mittlere AUCinf um das 2,4-Facheund die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um 40 %. Bei gesunden Teilnehmern verringerte einstarker CYP3A4-Induktor bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Glasdegib die mittlere

AUCinf um 70 % und die Cmax um 35 %. Die Anwendung von Glasdegib mit starken CYP3A4

Induktoren ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Glasdegib mit starken CYP3A4-

Inhibitoren ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Die mittlere ( SD) Halbwertszeit im Plasma von Glasdegib betrug nach Einnahme einer Einzeldosisvon 100 mg Glasdegib 17,4  3,7 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance nach

Mehrfachdosierung betrug 6,45 l/Std. Nach Einnahme einer radioaktiv markierten 100-mg-Dosis

Glasdegib durch gesunde Teilnehmer wurden durchschnittlich 48,9 % bzw. 41,7 % der radioaktivmarkierten Dosis in Urin und Fäzes wiedergefunden. Die mittlere Massenbilanz der dosierten

Radioaktivität in den Exkrementen betrug insgesamt 90,6 %. Unverändertes Glasdegib war der

Hauptbestandteil in menschlichem Plasma und machte 69,4 % des wirkstoffbezogenen

Gesamtmaterials aus. Unverändertes Glasdegib in Urin und Fäzes machte jeweils 17,2 % bzw. 19,5 %der Dosis aus.

Linearität/ Nicht-Linearität

Die systemische Glasdegib-Exposition im Steady-State (Cmax und AUCtau) erhöhte sich in

Dosis-abhängiger Weise im Dosisbereich von 5 mg bis 600 mg einmal täglich.

Daten aus einer speziell auf diese Untersuchung ausgerichteten pharmakokinetischen Studie zeigen,dass die Plasmaexposition gegenüber Glasdegib insgesamt (AUCinf und Cmax) zwischen Teilnehmernmit normaler Leberfunktion und Teilnehmern mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-

Klasse B) ähnlich waren, während bei Teilnehmern mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-

Pugh-Klasse C) die geometrischen Mittelwerte für AUCinf und Cmax um jeweils 24 % bzw. 42 %niedriger waren als in der Gruppe mit normaler Leberfunktion. Die Exposition gegenüberungebundenem Glasdegib (AUCinf der ungebundenen Substanz) ist im Vergleich zu Teilnehmern mitnormaler Leberfunktion bei Teilnehmern mit mäßig und stark eingeschränkter Leberfunktion umjeweils 18 % bzw. 16 % erhöht. Der Höchstwert der Exposition gegenüber ungebundenem Glasdegib(Cmax der ungebundenen Substanz) erhöhte sich um 1 % bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion undverringerte sich um 11 % bei stark eingeschränkter Leberfunktion, jeweils im Vergleich zu

Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevanteingestuft.

Daten aus einer speziell auf diese Untersuchung ausgerichteten pharmakokinetischen Studie an

Teilnehmern mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen darauf hin, dass sich die

Gesamtexposition gegenüber Glasdegib (AUCinf) um jeweils 105 % bzw. 102 % bei Teilnehmern mitmäßiger (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) bzw. starker (eGFR < 30 ml/min) Einschränkung der

Nierenfunktion erhöhte, im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR≥ 90 ml/min). Die maximale Glasdegib-Exposition (Cmax) erhöhte sich um 37 % bzw. 20 % bei

Teilnehmern mit mäßig bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion, im Vergleich zu Teilnehmern mitnormaler Nierenfunktion. Die Veränderungen werden nicht als klinisch relevant eingestuft.

Von den Patienten, die einer Behandlung mit Daurismo mit niedrig dosiertem Cytarabin zugeordnetwaren (n = 88, Studie 1), waren 97,7 % mindestens 65 Jahre alt. 60,2 % der Patienten warenmindestens 75 Jahre alt. An Studie 1 nahmen zu wenig Patienten unter 65 Jahren teil, um Unterschiedein Bezug auf Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten über 65 Jahren festzustellen.

Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht

Für Patienten unter 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Populationspharmakokinetische

Analysen an erwachsenen Patienten (n = 269) weisen darauf hin, dass Alter, ethnische Zugehörigkeit,

Geschlecht und Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Glasdegib haben.

Nach wiederholter oraler Verabreichung von Glasdegib bei Ratten und Hunden über eine Dauer vonjeweils bis zu 26 bzw. 39 Wochen wurden als Zielorgane vor allem Nieren (Degeneration/ Nekrose)bei Ratten und Hunden, Leber (Nekrose/ Entzündung) nur bei Hunden sowie Hoden (Degeneration),

Wachstum der Schneidezähne (Nekrose/ Bruch), Knochenwachstum (teilweiser bis vollständiger

Epiphysenverschluss) und periphere Nerven (Axondegeneration) nur bei Ratten identifiziert.

Zusätzlich wurden klinische Veränderungen wie Alopezie, Gewichtsverlust und Muskeltremor/-zucken, d. h. bekannte Klasseneffekte von SMO-Inhibitoren, bei beiden Spezies beobachtet. Diesesystemischen Toxizitäten waren im Allgemeinen dosisabhängig und traten bei Expositionen von ca.dem < 0,03- bis 8 fachen der humantherapeutischen Exposition auf. Diese wurde anhand eines

Vergleichs der nichtklinisch und klinisch beobachteten ungebundenen AUC bei der empfohlenenklinischen Dosis von 100 mg einmal täglich berechnet.

Eine vollständige Reversibilität der Toxizitäten von Nieren (Degeneration/ Nekrose), peripheren

Nerven (Axondegeneration) und Samenkanälchen (Hodendegeneration) sowie der klinischen

Beobachtungen in Form von Muskeltremor/-zucken wurde nach einer bis zu 16-wöchigen

Rekonvaleszenz beobachtet. Für die Leber (Nekrose/ Entzündung) wurde eine teilweise Erholungnachgewiesen. Alopezie, Auswirkungen auf Knochen und Zähne und Hypospermatogenese in den

Hoden bildeten sich nicht zurück. Des Weiteren wurde bei telemetrischen Messungen bei Hunden eine

QTc-Verlängerung bei einer Exposition mit einer ungebundenen Cmax festgestellt, die etwa dem4-fachen der beobachteten ungebundenen Cmax bei der empfohlenen klinischen Dosis von 100 mgeinmal täglich entsprach.

Glasdegib war in vitro im Bakterien-Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen und im In-vitro-

Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten nicht klastogen. Glasdegib war im

Mikronukleustest an Ratten weder klastogen noch aneugen.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Glasdegib durchgeführt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurden im männlichen Fortpflanzungstrakt

Nebenwirkungen im Sinne von Veränderungen der Hoden bei Glasdegib-Dosen von ≥ 50 mg/kg/Tagfestgestellt. Es handelte sich um eine minimale bis schwerwiegende Hypospermatogenese mitteilweisem oder vollständigem Verlust von Spermatogonien, Spermatozyten und Spermatiden sowieeiner Degeneration der Testes. Die Hypospermatogenese bildete sich nicht zurück, während sich die

Degeneration der Hoden normalisierte. Die Dosis, bei der Nebenwirkungen der Hoden bei männlichen

Ratten festgestellt wurden, wurde als 50 mg/kg/Tag identifiziert, mit einer entsprechendensystemischen Exposition, die etwa dem 8-fachen der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen

Dosis von 100 mg einmal täglich entspricht (basierend auf der ungebundenen AUC der jeweiligen

Spezies). Der Sicherheitsgrenzwert für den NOAEL (No Observed Adverse Effect Level,10 mg/kg/Tag) liegt bei 0,6 und ist niedriger als klinisch relevant.

In Studien zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen war Glasdegibschwerwiegend fetotoxisch. Dies zeigte sich an einer vollständigen Resorption und/ oder Abort des

Fetus. Bei niedrigeren Dosisstufen wurden teratogene Effekte nachgewiesen. Zu den teratogenen

Effekten zählten kraniofaziale Fehlbildungen, Fehlbildungen von Gliedmaßen, Pfoten/Fingern, Stammund Schwanz, Hirndilatation, Fehlposition/-bildung der Augen, deformierter Kopf, kleine Zunge,

Fehlen von Gaumen, Zähnen und Eingeweiden, Zwerchfellhernie, Ödem, persistierender Truncusarteriosus, Herzfehler, Fehlen von Lunge, Trachea, und Rippen, Fehlbildungen der Wirbelsäule und

Fehlbildungen oder Fehlen von Strukturen des appendikulären Skeletts (vor allem der langen

Knochen). Schwere Fehlbildungen in der Entwicklungsphase wurden bei systemischen Expositionendes Muttertiers festgestellt, die niedriger waren als die relevante Exposition beim Menschen bei derempfohlenen Dosis von 100 mg einmal täglich.

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Calciumdihydrogenphosphat (E341ii)

Magnesiumstearat (E470b)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O(E172)

Eisen(III-)oxid (E172) (nur 100-mg-Tabletten)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC (Polyvinylchlorid)-Blisterpackung mit Aluminiumfolienversiegelung mit 10 Filmtabletten oder

HDPE-Flasche (Polyethylen hoher Dichte) mit Polypropylenverschluss mit 30 oder 60 Filmtabletten.

Daurismo 25 mg Filmtabletten

Ein Karton enthält 60 Filmtabletten in 6 Blisterpackungen.

Ein Karton enthält 60 Filmtabletten in einer HDPE-Flasche.

Daurismo 100 mg Filmtabletten

Ein Karton enthält 30 Filmtabletten in 3 Blisterpackungen.

Ein Karton enthält 30 Filmtabletten in einer HDPE-Flasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

Daurismo 25 mg Filmtabletten

EU/1/20/1451/001

EU/1/20/1451/002

Daurismo 100 mg Filmtabletten

EU/1/20/1451/003

EU/1/20/1451/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juni 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.