DARUNAVIR MYLAN 600mg tablets merkblatt medikamente

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Darunavir.

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Darunavir.

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Darunavir.

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 9,7 mm x 4,6 mm groß, mit Prägung'M“ auf der einen Seite und 'DV1“ auf der anderen Seite.

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 12,75 mm x 6,3 mm groß, mit

Prägung 'M“ auf der einen Seite und 'DV2“ auf der anderen Seite.

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 16,5 mm x 8,2 mm groß, mit Prägung'M“ auf der einen Seite und 'DV3“ auf der anderen Seite.

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 21,2 mm x 10,6 mm groß, mit

Prägung 'M“ auf der einen Seite und 'DV5“ auf der anderen Seite.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen

Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten können zur Erreichung dergeeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2):● Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen,einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.● Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonaviraufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit denverschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden.

Die Anwendung von Darunavir sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen

Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir sollten die Patienten angewiesen werden, nichtohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die

Therapie abzubrechen.

Darunavir Mylan ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor

Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem

Essen. Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg kann angewendet werden, um die Dosisvon zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Die Anwendung der 75 mg und 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis istangebracht, wenn Schluckschwierigkeiten bei den 300 mg oder 600 mg Tabletten vorliegen. Bevor

Darunavir Tabletten verschrieben werden, sollte bei kleinen Kindern die Fähigkeit, ganze Tabletten zuschlucken, überprüft werden. Bei kleinen Kindern, die keine Tabletten schlucken können, solltegeprüft werden, ob geeignetere Darreichungsformen von Darunavir zur Verfügung stehen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten

Dosierungsempfehlungen für ART-naïve Patienten siehe Fachinformation von Darunavir Mylan400 mg und 800 mg Tabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden

Tabelle dargestellt.

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

Darunavir-Tabletten und Ritonavira

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglicha Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Esseneinzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem

Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden,aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und< 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/lbesitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden

Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für

Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nichtüberschreiten.

Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

Darunavir-Tabletten und Ritonavira

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich Dosis (zweimal täglich eingenommeneingenommen mit dem Essen) mit dem Essen)≥ 15 kg - < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg 375 mg Darunavir /50 mg Ritonavir

Ritonavir einmal täglich zweimal täglich≥ 30 kg - < 40 kg 675 mg Darunavir /100 mg 450 mg Darunavir /60 mg Ritonavir

Ritonavir einmal täglich zweimal täglich≥ 40 kg 800 mg Darunavir /100 mg 600 mg Darunavir /100 mg Ritonavir

Ritonavir einmal täglich zweimal täglicha Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wennjedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von

Darunavir /Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitorenvorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungschema wird für bereits mit Protease-Inhibitorenvorbehandelte Patienten empfohlen.

Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aberinnerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patientenangewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Ritonavir zusammen mit dem

Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der

Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er soschnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir Mylan mit Ritonavir zusammen mit dem Esseneinnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht erbis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir Mylan mit Ritonavireinzunehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir indieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nichtzu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir /Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nichtangewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patientengetestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir /Ritonavir soll aufgrund von

Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4und 5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir und Ritonavir sind in den Tabellen obendargestellt.

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von

Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir soll während der Schwangerschaft nur angewendetwerden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.6und 5.2).

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Mylan mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalbvon 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen

Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen.

Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

- Alfuzosin

- Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

- Astemizol, Terfenadin

- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung(siehe

Abschnitt 4.5)

- Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

- Elbasvir/Grazoprevir

- Cisaprid

- Dapoxetin

- Domperidon

- Naloxegol

- Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

- Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

- Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung undin Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten

Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zuverändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung istkonzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindungverdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten - einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrigdosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). Indieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-

Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die

Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbarsind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxischeepidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptomeeiner schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder

Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen,

Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind abernicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus

Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir Mylan sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir(N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungeneinschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einergleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavirdurchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere

Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis,

Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in

Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sichverschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhungder Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler

Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörungmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindungvon Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken(Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehrals der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) aneiner schweren Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch

Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptomesollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studienmit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine

Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune

Hepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des

Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlungauftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenendurchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daherunterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zurvollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen

Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierungvon Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir Mylan enthält Natrium

Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg)pro Dosis, d.h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärkenoder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir zusammen mit Arzneimitteln, deren aktive

Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu reduzierten Plasmakonentrationen dieser aktiven

Metabolite führen, was zu einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit führen könnte (siehe

Wechselwirkungstabelle weiter unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen(enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca.14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische 'Cocktail-Studie', in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die

Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in

Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine

Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann.

Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6(z. B. Flecainid, Propafenon, Metropolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und

Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavirund Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B.

Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werdenkann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahmevon Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen

Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen,was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind

Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir undanderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavirvermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispielesind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden

Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jedenpharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen

Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nichtuntersucht als ND).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mitniedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe

Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittelkönnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigtsein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird,konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen,potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir C24h ↓ 38% Darunavir zusammen mit niedrig

Dolutegravir Cmax ↓ 11% dosiertem Ritonavir und Dolutegravir

Darunavir ↔* ist ohne Dosisanpassungen möglich.

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischenpharmakokinetischen Daten

Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf Derzeit scheint der Effekt vonhin, dass Raltegravir eine mäßige Raltegravir auf die Darunavir-

Verringerung der Darunavir- Plasmakonzentrationen klinisch nicht

Plasmakonzentrationen hervorrufen relevant zu sein. Die gleichzeitigekann. Anwendung von Darunavir undniedrig dosiertem Ritonavir mit

Raltegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Darunavir zusammen mit niedrig400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND dosiertem Ritonavir und Didanosin

Didanosin Cmax ↓ 16% ist ohne Dosisanpassung möglich.

Darunavir AUC ↔

Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen

Darunavir Cmax ↔ einzunehmen, demnach sollte es1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der

Einnahme von Darunavir/Ritonavirmit Essen eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit245 mg einmal täglich ‡ Tenofovir Cmin ↑ 37% Darunavir bei gleichzeitiger

Tenofovir Cmax ↑ 24% Anwendung von niedrig dosiertem#Darunavir AUC ↑ 21% Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine#Darunavir Cmin ↑ 24% Überwachung der Nierenfunktion#Darunavir Cmax ↑ 16% angezeigt, insbesondere bei Patienten(↑ Tenofovir durch den Effekt des mit zugrunde liegenden

MDR1-Transports in den Nierentubuli) Nierenerkrankungen odersystemischen Erkrankungen sowiebei Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

Emtricitabin/Tenofovir- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosisalafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamidbeträgt 200/10 mg einmal täglich,wenn Darunavir zusammen mitniedrig dosiertem Ritonavirangewendet wird.

Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege der Darunavir und niedrig dosiertem

Lamivudin anderen NRTIs (Zidovudin, Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne

Stavudin Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), Dosisanpassungen möglich.

Zidovudin welche primär über die Nierenausgeschieden werden, sowie von

Abacavir, dessen Metabolisierung nichtdurch CYP450 vermittelt wird, sindkeine Wechselwirkungen dieser

Arzneimittel mit Darunavir beigleichzeitiger Anwendung von niedrigdosiertem Ritonavir zu erwarten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)

Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von Efavirenz600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% und Darunavir mit niedrig dosiertem

Efavirenz Cmax ↑ 15% Ritonavir ist ggf. eine klinische#Darunavir AUC ↓ 13% Überwachung im Hinblick auf eine#Darunavir Cmin ↓ 31% mit der erhöhten Verfügbarkeit von#Darunavir Cmax ↓ 15% Efavirenz einhergehende(↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) ZNS-Toxizität angezeigt.(↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion)

Efavirenz in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mgeinmal täglich kann zu einersuboptimalen Darunavir Cmin führen.

Wenn Efavirenz mit

Darunavir/Ritonavir kombiniertwerden muss, sollte

Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und

Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich

Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung angewendet

Darunavir Cmin ↔ werden.

Darunavir Cmax ↔

Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% Darunavir und niedrig dosiertem

Nevirapin Cmax ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne#Darunavir: Die Konzentrationen Dosisanpassungen möglich.waren konsistent zu historischen Daten.(↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)

Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% Darunavir und niedrig dosiertem

Rilpivirin Cmax ↑ 79% Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne

Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.

Darunavir Cmin ↓ 11%

Darunavir Cmax ↔

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem

Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne#Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.#Darunavir Cmin ↔#Darunavir Cmax ↔

Atazanavir: Vergleich von

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmaltäglich mit Atazanavir 300 mg einmaltäglich in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg zweimal täglich in

Kombination mit Atazanavir 300 mgeinmal täglich.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir zusammen mit niedrig

Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei#Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls#Darunavir Cmin ↑ 44% eine Dosisanpassung von Indinavir#Darunavir Cmax ↑ 11% von 800 mg zweimal täglich auf600 mg zweimal täglich

Indinavir: Vergleich von gerechtfertigt.

Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimaltäglich mit

Indinavir/Darunavir/Ritonavir800/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg in Kombination mit

Indinavir 800 mg zweimal täglich.

Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von1.000 mg zweimal #Darunavir Cmin ↓ 42% Darunavir zusammen mit niedrigtäglich #Darunavir Cmax ↓ 17% dosiertem Ritonavir und Saquinavir

Saquinavir AUC ↓ 6% wird nicht empfohlen.

Saquinavir Cmin ↓ 18%

Saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: Vergleich von

Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mgzweimal täglich mit

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir1.000/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg in Kombination mit

Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) umtäglich Lopinavir Cmax ↓ 2% 40% wurden entsprechende

Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die

Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt. Daher

Darunavir Cmax ↓ 21%‡ ist die gemeinsame Anwendung von

Lopinavir AUC ↔ Darunavir zusammen mit niedrig

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir Cmin ↑ 13% dosiertem Ritonavir und dem533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmax ↑ 11% Kombinationspräparattäglich Darunavir AUC ↓ 41% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert

Darunavir Cmin ↓ 55% (siehe Abschnitt 4.3).

Darunavir Cmax ↓ 21%‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Die Dosierung von Maraviroc sollte150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND 150 mg zweimal täglich betragen, bei

Maraviroc Cmax ↑ 129% gleichzeitiger Anwendung mit

Die Darunavir/Ritonavir Darunavir zusammen mit niedrig

Konzentrationen waren konsistent zu dosiertem Ritonavir.historischen Daten

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertem Darunavir und

Darunavir die Plasmakonzentrationen Alfuzosin ist kontraindiziert (siehevon Alfuzosin erhöht. Abschnitt 4.3).(CYP3A-Inhibition)

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt Darunavir zusammen mit niedrigund kann daher durch Darunavir dosiertem Ritonavir kann einezusammen mit niedrig dosiertem Verringerung der Alfentanil-Dosis

Ritonavir inhibiert werden. notwendig sein, und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der

Risiken für eine verlängerte oderverzögerte Atemdepressionnotwendig.

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Flecainid dass Darunavir die Antiarrhythmika mit Darunavirsystemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser zusammen mit niedrig dosiertem

Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. Ritonavir ist Vorsicht geboten und

Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) eine Überwachung dertherapeutischen Konzentrationen,falls möglich, wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von

Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin

Ivabradin mit Darunavir zusammen mit niedrig

Chinidin dosiertem Ritonavir ist

Ranolazin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen therapeutischen0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND Breite von Digoxin empfiehlt sich,

Digoxin Cmax ↑ 29% bei mit Darunavir/Ritonavir(↑ Digoxin durch eine vermutliche behandelten Patienten zunächst die

P-gp-Inhibition) geringstmögliche Dosis von Digoxinzu verordnen. Die Dosis von Digoxinist sorgfältig zu titrieren, um diegewünschte klinische Wirkung beigleichzeitiger Beurteilung desklinischen Allgemeinzustands des

Patienten zu erzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit Darunavir bei

Clarithromycin Cmax ↑ 26% gleichzeitiger Anwendung von#Darunavir AUC ↓ 13% niedrig dosiertem Ritonavir ist#Darunavir Cmin ↑ 1% Vorsicht geboten.#Darunavir Cmax ↓ 17%14-OH-Clarithromycin Konzentrationen Siehe Fachinformation vonwaren in Kombination mit Clarithromycin für

Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. Dosierungsempfehlungen bei(↑ Clarithromycin durch CYP3A- Patienten mit

Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) Nierenfunktionsstörung.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban Anwendung von geboostertem geboostertem Darunavir mit direkten

Darunavir mit diesen Antikoagulantien oralen Antikoagulanzien (DOAK),kann die Konzentrationen der die durch CYP3A4 metabolisiert und

Antikoagulantien erhöhen. durch P-gp transportiert werden, wird(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) nicht empfohlen, da dies zu einemerhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir:

Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Einzeldosis: transportiert aber nicht durch

Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird,

Dabigatran Cmax ↑ 64% (einschließlich Dabigatranetexilatund Edoxaban), gleichzeitig mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal Darunavir/Ritonavir angewendettäglich: wird, soll eine klinische

Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine

Dabigatran Cmax ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in

Betracht gezogen werden.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen kann die gleichzeitige geboostertem Darunavir mit

Anwendung von geboostertem Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe

Darunavir mit Ticagrelor die Abschnitt 4.3).

Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertemgeboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen.

Plasmakonzentration der aktiven

Metabolite von Clopidogrel vermindern,was zu einer Abnahme dergerinnungshemmenden Wirkung von Es wird die Anwendung von anderen

Clopidogrel führen kann. Thrombozytenaggregationshemmernempfohlen, die nicht von einer

CYP-Inhibition oder -Induktionbetroffen sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Im Falle einer Kombination von

Warfarin kann bei gleichzeitiger Warfarin mit Darunavir bei

Anwendung von Darunavir zusammen gleichzeitiger Anwendung vonmit niedrig dosiertem Ritonavir niedrig dosiertem Ritonavir wird einebeeinflusst werden. Überwachung der INR-Werte(international normalized ratio)empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Darunavir mit gleichzeitiger

Phenytoin dass Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig dosiertem

Plasmakonzentrationen von Darunavir Ritonavir sollte nicht mit diesenund seiner pharmakokinetischen Arzneimitteln kombiniert werden.

Verstärker senken.(Induktion der CYP450-Enzyme)

Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% Dosisanpassung empfohlen. Wenn

Carbamazepin Cmax ↑ 43% die Notwendigkeit besteht,

Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und

Darunavir Cmin ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren,

Darunavir Cmax ↔ sollten die Patienten auf potentielle

Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen hin überwachtwerden. Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwachtund die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen hin titriert werden.

Basierend auf den

Untersuchungsergebnissen kann eserforderlich sein, die Carbamazepin-

Dosis in Anwesenheit von

Darunavir/Ritonavir um 25% bis50% zu reduzieren.

Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von

Anwendung von geboostertem Clonazepam mit geboostertem

Darunavir mit Clonazepam kann die Darunavir wird eine klinische

Konzentrationen von Clonazepam Überwachung empfohlen.erhöhen. (CYP3A-Inhibition)

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise bei20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% gleichzeitiger Anwendung dieser

Paroxetin Cmax ↓ 36% Antidepressiva mit Darunavir#Darunavir AUC ↔ zusammen mit niedrig dosiertem#Darunavir Cmin ↔ Ritonavir ist eine Dosistitration des#Darunavir Cmax ↔ Antidepressivums, basierend auf der

Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% klinischen Auswertung des50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% Ansprechens auf das

Sertralin Cmax ↓ 44% Antidepressivum. Außerdem sollte#Darunavir AUC ↔ bei Patienten, die stabil auf eines#Darunavir C ↓ 6% dieser Antidepressiva eingestellt sindmin#D und die eine Behandlung mitarunavir Cmax ↔ Darunavir zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir beginnen, das

Ansprechen auf das Antidepressivumüberwacht werden.

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Desipramin Darunavir zusammen mit niedrig Antidepressiva mit Darunavir

Imipramin dosiertem Ritonavir und diesen zusammen mit niedrig dosiertem

Nortriptylin Antidepressiva kann die Ritonavir wird eine klinische

Trazodon Konzentrationen der Antidepressiva Überwachung empfohlen, und eserhöhen. kann eine Dosisanpassung des(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) Antidepressivums notwendig sein.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

ANTIEMETIKA

Domperidon Nicht untersucht Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig

Plasmakonzentration von Voriconazol mit Darunavir und niedrig dosiertemvermindern. Ritonavir angewendet werden, es sei(Induktion der CYP450-Enzyme) denn, die Abschätzung des

Nutzen/Risiko-Verhältnissesrechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol.

Fluconazol Nicht untersucht. Darunavir kann die Vorsicht ist geboten und eine

Isavuconazol Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung wird

Itraconazol Antimykotika erhöhen und Posaconazol, empfohlen. Ist eine gleichzeitige

Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Anwendung erforderlich, so sollte

Fluconazol können die Konzentrationen die Tagesdosis von Itraconazol nichtvon Darunavir erhöhen. über 200 mg liegen.(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitigersystemischer Anwendung von

Clotrimazol und Darunavir mit niedrigdosiertem Ritonavir können sich die

Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder Clotrimazol erhöhen.

Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend aufdem populationspharmakokinetischen

Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren-

Anwendung von Colchicin und oder Leberfunktion wird eine

Darunavir mit niedrig dosiertem Reduktion der Colchicindosis oder

Ritonavir kann die Exposition von eine Unterbrechung der Behandlung

Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder mit Colchicin empfohlen, wenn eine

P-gp-Inhibition) Behandlung mit Darunavir mitniedrig dosiertem Ritonavirnotwendig ist. Für Patienten mit

Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin und Darunavir zusammenmit niedrig dosiertem Ritonavirkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Darunavir und80/480 mg, 6 Dosen in Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin könnender Stunde 0, 8, 24, 36, Artemether Cmax ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig48 und 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% angewendet werden; allerdings sollte

Dihydroartemisinin Cmin ↔ wegen des Anstiegs der Exposition

Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% von Lumefantrin die Kombination

Lumefantrin AUC ↑ 175% mit Vorsicht angewendet werden.

Lumefantrin Cmin ↑ 126%

Lumefantrin Cmax ↑ 65%

Darunavir AUC↔

Darunavir Cmin ↓ 13%

Darunavir Cmax ↔

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A- Rifapentin und Darunavir in

Induktoren und vermindern die Kombination mit niedrig dosiertem

Konzentrationen anderer Protease- Ritonavir wird nicht empfohlen.

Inhibitoren erheblich. Dies kannvirologisches Versagen und Die gleichzeitige Anwendung von

Resistenzentwicklung zur Folge haben Rifampicin und Darunavir in(CYP450-Enzyminduktion). Beim Kombination mit niedrig dosiertem

Versuch, der verminderten Exposition Ritonavir ist kontraindiziert (siehedurch eine Erhöhung der Dosierung Abschnitt 4.3).anderer Protease-Inhibitoren in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir zu begegnen, wurden mit

Rifampicin sehr häufig unerwünschte

Wirkungen an der Leber beobachtet.

Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis150 mg einmal jeden Rifabutin C **min ↑ ND um 75% der normalen Dosis vonzweiten Tag Rifabutin C **max ↔ 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg

Darunavir AUC ↑ 53% einmal jeden zweiten Tag) und ein

Darunavir Cmin ↑ 68% verstärktes Monitoring hinsichtlich

Darunavir Cmax ↑ 39% Rifabutin-bedingter Nebenwirkungen

** Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin ist bei Patienten, die eine(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) Kombination mit Darunavirzusammen mit Ritonavir erhalten,

Die Interaktionsstudie zeigte eine ver- angezeigt. Im Falle vongleichbare systemische Rifabutin- Sicherheitsbedenken, sollte eine

Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit weitere Verlängerung des300 mg einmal täglich allein und mit Dosierungsintervalls von Rifabutin150 mg einmal jeden zweiten Tag in und/oder eine Überwachung der

Kombination mit Darunavir/Ritonavir Rifabutin-Spiegel in Betracht(600/100 mg zweimal täglich), bei gezogen werden.einem ca. 10-fachen Anstieg der Offizielle Empfehlungen bezüglich

Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten einer angemessenen Behandlung von25-O-Desacetylrifabutin. Weiterhin war Tuberkulose bei HIV infiziertendie AUC der Summe der aktiven Patienten sollten berücksichtigt

Fraktion von Rifabutin werden.(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl- Basierend auf dem Sicherheitsprofil

Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, von Darunavir/Ritonavir rechtfertigtwährend die Cmax vergleichbar blieb. der Anstieg der Darunavir-

Daten zum Vergleich mit einer 150 mg Verfügbarkeit in Gegenwart voneinmal täglichen Vergleichsdosierung Rifabutin keine Dosisanpassung vonfehlen. Darunavir/Ritonavir.

Diese Dosisreduktion um 75% ist(Rifabutin ist ein Induktor und Substrat auch anwendbar, wenn Patientenvon CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwen- andere Dosierungen als 300 mg/Tagdung von Darunavir, das gemeinsam mit Rifabutin erhalten (basierend auf100 mg Ritonavir angewendet wurde, pharmakokinetischenund Rifabutin (150 mg einmal jeden Modellierungen).zweiten Tag) wurde ein Anstieg dersystemischen Exposition von Darunavirbeobachtet.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Nilotinib dass Darunavir die Darunavir zusammen mit niedrig

Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser dosiertem Ritonavir könnten sich die

Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. Konzentrationen dieser Arzneimittel(CYP3A-Inhibition) erhöhen, was zu möglicherweisevermehrten Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von Darunavirzusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir mit einem dieserantineoplastischen Arzneimittel solltemit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von

Irinotecan Everolimus oder Irinotecan und

Darunavir zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir wird nichtempfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Die gleichzeitige Anwendung vondass Darunavir die Darunavir zusammen mit niedrig

Plasmakonzentrationen dieser dosiertem Ritonavir und Quetiapin ist

Antipsychotika erhöht. kontraindiziert, da sie die Quetiapin-(CYP3A-Inhibition) bedingte Toxizität erhöhen kann.

Erhöhte Quetiapin-Konzentrationenkönnen zum Koma führen (siehe

Abschnitt 4.3).

Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Risperidon dass Darunavir die Darunavir zusammen mit niedrig

Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser dosiertem Ritonavir kann eine

Antipsychotika erhöht. Dosisreduktion dieser Arzneimittel(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- erforderlich sein.

Inhibition)

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von

Pimozid Lurasidon, Pimozid oder Sertindol

Sertindol und Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung von

Metoprolol dass Darunavir die Darunavir mit Betablockern wird

Timolol Plasmakonzentrationen dieser eine klinische Überwachung

Betablocker erhöht. empfohlen. Eine Dosisreduktion des(CYP2D6-Inhibition) Betablockers sollte in Betrachtgezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von

Diltiazem Darunavir zusammen mit niedrig diesen Arzneimitteln und Darunavir

Felodipin dosiertem Ritonavir ist mit einem mit niedrig dosiertem Ritonavir wird

Nicardipin Anstieg der Plasmakonzentrationen der eine klinische Überwachung der

Nifedipin Calciumkanalblocker zu rechnen. therapeutischen Wirkungen und

Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Nebenwirkungen empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von

CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal geboostertem Darunavir und

Corticosteroide täglich gleichzeitig mit 50 µg Corticosteroiden (alle Arten der(einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal Anwendung), die durch CYP3A

Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden metabolisiert werden, kann das

Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, Risiko systemischer

Mometason, Prednison, stiegen die Corticosteroidwirkungen wie Morbus

Triamcinolon) Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel Cushing und adrenaler Suppressionsignifikant an, während die endogenen erhöhen.

Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken(90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Die gleichzeitige Verabreichung mit

Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation CYP3A-metabolisiertenvon Fluticason zu erwarten. Systemische Corticosteroiden wird nichtcorticosteroide Wirkungen empfohlen, es sei denn, dereinschließlich Morbus Cushing und potenzielle Nutzen für den Patienten

Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt das Risiko; in diesem Fallsind bei Patienten berichtet worden, die sollten die Patienten im Hinblick auf

Ritonavir zusammen mit inhalativ oder systemische Corticosteroidwirkungenintranasal angewendetem Fluticason überwacht werden.erhalten hatten. Die Wirkungen einerhohen systemischen Alternative Corticosteroide, die

Fluticason-Verfügbarkeit auf die weniger stark vom CYP3A-

Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher Metabolismus abhängen, z. B.nicht bekannt. Beclometason, sollten insbesonderefür eine langfristige Anwendung in

Andere Corticosteroide: Erwägung gezogen werden.

Wechselwirkungen nicht untersucht. Die

Plasmakonzentration dieser Arzneimittelkann erhöht werden, wenn siezusammen mit geboostertem Darunavirverabreicht werden, was zu einerreduzierten Cortisolkonzentration im

Serum führt.

Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann Systemisches Dexamethason solltedie Plasmakonzentrationen von bei gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir verringern. Darunavir in Kombination mit(CYP3A-Induktion) niedrig dosiertem Ritonavir mit

Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan

Anwendung von Bosentan und sollte bei Patienten überwacht

Darunavir mit niedrig dosiertem werden, die gleichzeitig Darunavir

Ritonavir kann die Plasmakonzentration mit niedrig dosiertem Ritonavirvon Bosentan ansteigen. anwenden.

Es wird erwartet, dass Bosentan die

Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder seiner pharmakokinetischen

Verstärker vermindert.(CYP3A-Induktion)

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Die gleichzeitige Anwendung von

Exposition von Grazoprevir erhöhen. geboostertem Darunavir mit(CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Elbasvir/Grazoprevir istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertem Darunavir mitgeboostertes Darunavir die Exposition Glecaprevir/Pibrentasvir wird nichtvon Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. empfohlen.(P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-

Inhibition)

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Darunavir zusammen mit niedrig(Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die dosiertem Ritonavir darf nicht mit

Plasmakonzentrationen von Darunavir Präparaten kombiniert werden, dieund Ritonavir vermindert. Johanniskraut (Hypericum(CYP450-Induktion) perforatum) enthalten (siehe

Abschnitt 4.3). Wenn ein Patientbereits Johanniskraut anwendet, istdas Johanniskraut abzusetzen undwenn möglich die Viruslast zuüberprüfen. Die Darunavir- (undauch Ritonavir-) Verfügbarkeit kannmit dem Absetzen von Johanniskrautansteigen. Der induzierende Effektkann noch für mindestens 2 Wochennach Therapieende von

Johanniskraut anhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Simvastatin dass sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können

Lovastatin und Simvastatin bei zu einer Myopathie, einschließlichgleichzeitiger Anwendung von Rhabdomyolyse führen. Die

Darunavir zusammen mit niedrig gleichzeitige Anwendung vondosiertem Ritonavir deutlich erhöhen. Darunavir mit niedrig dosiertem(CYP3A-Inhibition) Ritonavir und Lovastatin bzw.

Simvastatin ist daher kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach Darunavir mit niedrig dosiertem

Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach Ritonavir angewendet werden,#Darunavir/Ritonavir empfiehlt sich für Atorvastatin eine

Anfangsdosis von 10 mg einmaltäglich. In Abhängigkeit vomklinischen Ansprechen des Patientenkann die Atorvastatin-Dosis dannallmählich erhöht werden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und Darunavir mit

Pravastatin Cmax ↑ 63% niedrig dosiertem Ritonavir¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer erforderlich, so wird empfohlen, mitkleineren Untergruppe der Studienteilnehmer der geringstmöglichen Dosis vonbeobachtet Pravastatin zu beginnen und dann beigleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ von Rosuvastatin und Darunavir mit║ basierend auf publizierten Daten mit niedrig dosiertem Ritonavir

Darunavir/Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mitder geringstmöglichen Dosis von

Rosuvastatin zu beginnen und dannbei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung ist

Überlegungen ist zu erwarten, dass kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).geboostertes Darunavir bei gleichzeitiger

Anwendung die Exposition von

Lomitapid erhöht.(CYP3A-Inhibition)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig dosiertem150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ Ritonavir gleichzeitig mit#Darunavir Cmax ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten ohne

Dosisanpassungen angewendetwerden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit Bei einer gleichzeitigen Anwendung

Sirolimus dieser Immunsuppressiva erhöht sich bei muss der Plasmaspiegel des

Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von jeweiligen Immunsuppressivums

Darunavir mit niedrig dosiertem überwacht werden.

Ritonavir.(CYP3A-Inhibition)

Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus und Darunavirzusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung von Salmeterol und Salmeterol und Darunavir mit niedrig

Darunavir mit niedrig dosiertem dosiertem Ritonavir wird nicht

Ritonavir kann die Plasmakonzentration empfohlen. Die Kombination kannvon Salmeterol ansteigen. zu einem erhöhtem Risiko fürkardiovaskuläre Nebenwirkungen mit

Salmeterol, einschließlich QT-

Verlängerung, Palpitationen und

Sinustachykardie führen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung vonindividuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine

Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mit55 mg bis 150 mg einmal Darunavir/Ritonavir begonnen wird.täglich Aufgrund der Induktion des

Metabolismus durch Ritonavir kannbei gemeinsamer Anwendung übereinen längeren Zeitraum trotzdemeine höhere Methadondosisnotwendig sein. Da bei einigen

Patienten eine Dosisanpassungerforderlich sein kann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der Erhöhung8/2 mg-16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ der pharmakokinetischen Parametertäglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% bei Norbuprenorphin wurde bisher

Norbuprenorphin AUC ↑ 46% nicht nachgewiesen. Eine

Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Dosisanpassung für Buprenorphin

Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% bei gleichzeitiger Anwendung von

Naloxon AUC ↔ Darunavir/Ritonavir dürfte nicht

Naloxon Cmin ND erforderlich sein, es wird jedoch eine

Naloxon Cmax ↔ sorgfältige klinische Beobachtungauf Zeichen einer Opiattoxizitätempfohlen.

Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von

Oxycodon Überlegungen kann geboostertes geboostertem Darunavir mit diesen

Tramadol Darunavir die Plasmakonzentrationen Analgetika wird eine klinischedieser Analgetika erhöhen. Überwachung empfohlen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Nicht untersucht mit Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ethinylestradiol Darunavir/Ritonavir. Darunavir mit einem Drospirenon-(3 mg/0,02 mg einmal haltigen Produkt wird aufgrund destäglich) möglichen Risikos einer

Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β Bei gleichzeitiger Anwendung von

Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β estrogenhaltigen Kontrazeptiva und35 µg/1 mg einmal Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β Darunavir mit niedrig dosiertemtäglich Norethisteron AUC ↓ 14% β Ritonavir sind alternative oder

Norethisteron Cmin ↓ 30% β zusätzliche Methoden der

Norethisteron Cmax ↔ β Empfängnisverhütung zu empfehlen.β mit Darunavir/Ritonavir

Patienten, die Estrogene als

Hormonersatztherapie anwenden,sollten klinisch auf Anzeichen eines

Estrogenmangels überwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie #, ergaben Die Kombination von Avanafil underektilen Dysfunktion sich vergleichbare Darunavir mit niedrig dosiertem

Avanafil Sildenafil-Verfügbarkeiten bei einer Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Sildenafil Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige

Tadalafil und einer Einzeldosis von 25 mg Anwendung von anderen

Vardenafil Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung PDE-5-Hemmern zur Behandlungvon Darunavir und niedrig dosiertem der erektilen Dysfunktion und

Ritonavir. Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir sollte mit Vorsichterfolgen. Ist eine gleichzeitige

Anwendung von Sildenafil,

Vardenafil oder Tadalafil und

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir indiziert, so empfiehlt sichfür Sildenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 25 mg in 48 Stunden, für

Vardenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 2,5 mg in 72 Std. und für

Tadalafil eine Einzeldosis vonhöchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis vonpulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Sildenafil zur Behandlung der

Hypertonie Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil pulmonalen arteriellen Hypertonie und zusammen mit Darunavir und niedrig

Tadalafil Darunavir mit niedrig dosiertem dosiertem Ritonavir wurde nicht

Ritonavir kann die Plasmakonzentration ermittelt. Es gibt ein erhöhtesvon Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. Potential für sildenafilassoziierte(CYP3A-Inhibition) Nebenwirkungen (einschließlich

Sehstörungen, Hypotonie,verlängerte Erektion und Synkope).

Daher ist eine gemeinsame

Anwendung von Darunavir mitniedrig dosiertem Ritonavir und

Sildenafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von

Tadalafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonieund Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig dosiertem20 mg einmal täglich #Darunavir Cmin ↔ Ritonavir gleichzeitig mit#Darunavir Cmax ↔ Protonenpumpenhemmern ohne

Dosisanpassungen angewendetwerden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer

Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung(%)

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clorazepat werden weitgehend über CYP3A Darunavir mit diesen

Diazepam metabolisiert. Die gemeinsame Sedativa/Hypnotika wird eine

Estazolam Anwendung mit Darunavir/Ritonavir klinische Überwachung empfohlen,

Flurazepam kann zu einem beträchtlichen und eine Dosisreduktion der

Midazolam (parenteral) Konzentrationsanstieg dieser Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht

Zolpidem Arzneimittel führen. gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Wenn Darunavir mit niedrigparenteral verabreichtem Midazolam mit dosiertem Ritonavir zusammen mit

Darunavir zusammen mit niedrig parenteral verabreichtem Midazolamdosiertem Ritonavir kann zu einem angewendet wird, soll dies in einerbeträchtlichen Konzentrationsanstieg intensivmedizinischen oderdieses Benzodiazepins führen. Daten zur vergleichbaren Einrichtung, die einegleichzeitigen Anwendung von lückenlose klinische Überwachungparenteralem Midazolam und anderen und adäquate medizinische

Proteaseinhibitoren weisen auf einen Betreuung im Falle vonmöglichen drei- bis vierfachen Anstieg Atemdepression und/oder überlangerder Midazolam-Plasmaspiegel hin. Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine

Dosisanpassung für Midazolam musserwogen werden, insbesondere wennmehr als eine Einzeldosis Midazolamverabreicht wird.

Midazolam (oral) Darunavir zusammen mit niedrig

Triazolam dosiertem Ritonavir und Triazolamoder oralem Midazolam istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodinoder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodin oder

Solifenacin kann notwendig sein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregimedurchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B.(Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen

Therapieempfehlungen wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektionbei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie dieklinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direktegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dannangewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität beiden Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesenwerden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurdejedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichteberichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt,

Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, diehäufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter

Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren

Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurdenkeine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit

Darunavir/Ritonavir

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich Herpes simplex

Gelegentlich Thrombozytopenie,

Neutropenie, Anämie,

Selten Leukopenie

Eosinophilie

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-)

Gelegentlich Hypothyreose, TSH-

Blutspiegel erhöht

Häufig Diabetes mellitus,

Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie,

Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie,verminderter Appetit,

Gewichtsabnahme,

Gewichtszunahme,

Hyperglykämie,

Insulinresistenz,vermindertes HDL,vermehrter Appetit,

Polydipsie,

Laktatdehydrogenase im Bluterhöht

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression,

Desorientiertheit,

Angstzustände,

Schlafstörungen, abnorme

Träume, Alpträume,verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände,

Stimmungsveränderung,

Unruhe

Häufig Kopfschmerzen, periphere

Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie,

Hypästhesie, Dysgeusie,

Aufmerksamkeitsstörung,

Einschränkung der

Gedächtnisleistung,

Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall,

Ageusie, Störungen des

Schlafrhythmus

Gelegentlich konjunktivale Hyperämie,trockenes Auge

Selten Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Drehschwindel

Gelegentlich Myokardinfarkt, Anginapectoris, im

Elektrokardiogrammverlängertes QT-Intervall,

Selten akuter Myokardinfarkt,

Sinusbradykardie,

Gelegentlich Hypertonie, Erröten

Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis,

Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö

Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit,

Bauchschmerzen, erhöhte

Amylase im Blut, Dyspepsie,aufgeblähter Bauch,

Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis,gastroösophageale

Refluxkrankheit, aphtöse

Stomatitis, Würgereiz,

Mundtrockenheit,abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase,

Aufstoßen,

Empfindungsstörung im

Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis,

Cheilitis, trockene Lippen,belegte Zunge

Häufig Alaninaminotransferaseerhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische

Hepatitis, Steatosis hepatis,

Hepatomegalie,

Transaminasen erhöht,

Aspartataminotransferaseerhöht, Bilirubin im Bluterhöht, Alkalische

Phosphatase im Blut erhöht,

Gammaglutamyltransferaseerhöht

Häufig Hautausschlag (inklusivemakulärer, makulopapulärer,papulärer, erythematöser undjuckender Ausschlag),

Gelegentlich Angioödem, generalisierter

Hautausschlag, allergische

Dermatitis, Urtikaria,

Ekzem, Erythem,

Hyperhidrose,

Nachtschweiß, Alopezie,

Akne, trockene Haut,

Nagelpigmentierung

Selten

DRESS, Stevens-Johnson-

Syndrom, Erythemamultiforme, Dermatitis,seborrhoische Dermatitis,

Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxisch epidermale

Nekrolyse, akutegeneralisierteexanthematische Pustulose

Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose,

Muskelspasmen,

Muskelschwäche, Arthralgie,

Extremitätenschmerzen,

Osteoporose, erhöhte

Kreatinphosphokinase im

Blut

Selten muskuloskelettale

Steifigkeit, Arthritis,

Gelenksteifigkeit

Gelegentlich akutes Nierenversagen,

Nierenversagen,

Nephrolithiasis, erhöhtes

Kreatinin im Blut,

Proteinurie, Bilirubinurie,

Dysurie, Nykturie,

Pollakisurie

Selten verminderte renale

Kreatinin-Clearance,

Kristall-Nephropathie§

Gelegentlich erektile Dysfunktion,

Gynäkomastie

Häufig Asthenie, Ermüdung(Fatigue)

Gelegentlich

Pyrexie, Thoraxschmerz,peripheres Ödem,allgemeines Unwohlsein,

Hitzegefühl, Reizbarkeit,

Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales

Gefühl, Xerosis§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach

Markteinführung mit der 'Dreierregel“ berechnet.

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb derersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall vonschweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patiententrat - ungeachtet der Kausalität - Hautausschlag unter Therapieregimen mit

Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingteingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das

Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leichtbis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger entstehen. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune

Hepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse könnenviele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von

Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert(siehe Abschnitt 5.1):● 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren undmit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffenerhielten.

● 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren undmit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die

Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimaltäglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

● 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren undmindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten(siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlungerhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohnechronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim

Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir alsorale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurdenan gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf einesignifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE10.

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen ausdem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegenein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine50-prozentige Zelltoxizität.

Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange(> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im

Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser

Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte

Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 odermehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V)bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlungentwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als untererund oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sindempfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlichwaren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavirempfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und

TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN

Woche 192 Woche 48 Woche 48

Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/

Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mgeinmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich

N = 343 N = 294 N = 296 N = 298

Absolute Anzahl der 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)virologischen Versagena,n (%)

Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)supprimiert

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen,die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28

Mutationen

PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen,die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N

PI

Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26

Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22

Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22

Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24

Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23

Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22

Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für

TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)b IAS-USA-Liste

Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlichbleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzenmit anderen PIs beobachtet.

Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naïven erwachsenen Patienten siehe die

Fachinformation von Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg Tabletten.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglichbei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimaltäglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie

TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-

III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-

Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten miteinem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei

ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN

Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungs-600/100 mg 400/100 mg unterschiedzweimal täglich + zweimal täglich + (95%

OBR OBR Konfidenzintervall

N = 298 N = 297 der Differenz)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5%(2,9; 18,1)b

CD4+-Zellzahl: Mittlere 88 81

Veränderung gegenüber

Baseline (x 106/l)ca Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir-/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert< 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogenauf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der

Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der

Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen,verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8;13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierungzum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,

I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN

Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N = 294 N = 296

HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b< 50 Kopien/mla

Baseline HIV-1 RNA(Kopien/ml)< 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Baseline CD4+

Zellzahl (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1-Stamm

Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere 108 112 -5d (-25; 16)

Veränderung gegenüber

Baseline (x 106/l)ea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPXd Differenz der Mittelwertee 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohlfür die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt

Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammenmit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom

Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein

Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein

OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen dergepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48 Woche 96

Behand- Darunavir/ Kontrolle Behandlungsun- Darunavir/ Kontrolle Behandlungsun-lungserfolg Ritonavir n = 124 terschied Ritonavir n = 124 terschied600/100 mg 600/100 mgzweimal zweimaltäglich n = 131 täglich n = 131

HIV RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1%< 50 Kopien/ (59) (14) (23,4%; 44,1%)c (51) (11) (20,1; 40,0)cmla

CD4+-Zell- 103 17 86 133 15 118zahl: Mittlere (57; 114)c (83,9; 153,4)c

Veränderunggegenüber

Baseline(x 106/l)ba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb 'Last Observation Carried Forward“-Bewertungc 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltendeantivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml)ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche

Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sindprädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf

Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und

Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER-und DUET-Studien.

Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb

Ansprechen Alle 0-2 3 ≥ 4 Alle ≤10 10-40 > 40(HIV-1-RNA Bereiche Bereiche< 50 Kopien/mlin Woche 24)%, n/N

Alle Patienten 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118

Patienten ohne 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%oder mit 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94erneuter

Anwendungvon ENFc

Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb

Ansprechen Alle 0-2 3 ≥ 4 Alle ≤10 10-40 > 40(HIV-1-RNA Bereiche Bereiche< 50 Kopien/mlin Woche 24)%, n/N

Patienten mit 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17%erstmaliger 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24

Anwendungvon ENFda Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf

Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50c 'Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nichtzum ersten Mal angewendet habend 'Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naïven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg Tabletten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiertwurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderenantiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast vonmindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer

Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt,zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zuden 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen derbeobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI

Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir

N = 80

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 47,5% (38)

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam esbei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen

Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen(Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis <6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasierteszweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten

Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewichterhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische

Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert< 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis< 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavirin Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für

Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

ARIEL

Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg

N = 5 N = 16

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

CD4+ ProzentualeVeränderung gegenüber Baselineb 4 4

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 16 241a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur

Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten unddritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir(600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregimeuntersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst.

Bei den Kindern der 31 Studenteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapiefortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavirwurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die

Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden

Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zugesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen vonα1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von

Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einembeträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von2,5 - 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg

Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82%an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca.

14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

Darunavir-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die

Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasmavorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf dieaktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative

Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das

Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urinca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca.41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zueiner systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis<20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbarensystemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewichtzeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen

Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasmaund eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische

Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeitvon Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen

Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg

Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine

DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keinewesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagenjedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nichtklinisch relevant.

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studiemit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denengesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegenungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische

Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die

Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurdennicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Die Darunavir- und -Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteileines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleichzur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir diepharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phaseweniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen

Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und derpostpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12)

Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364

AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340

Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216a n = 11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen

Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und derpostpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16)

Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.70462.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790

AUC24h, ng.h/ml 92.116 ± 29.241

Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC42h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase.

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen

Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur einemoderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) undan der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einemgeringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüseund zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim

Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierungentsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen beimaternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhaltenund Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb deshumantherapeutischen Bereichs (AUC-0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalbdes humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchungzur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavirzu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der

Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit

Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an

Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der

Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven

Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keinefunktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit

Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eineerhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma,

Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit derin adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit derarzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte

Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstagoder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und

Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der

Leberenzyme beim Menschen, ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen

Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten übereine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Eswurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenzhepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre

Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einerstatistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen

Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei

Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von

Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte

Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsen-neoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische

Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) unddem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosenbei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronischprogressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem invivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflanzlich]

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der HDPE-Flasche: 100 Tage

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 480 Tabletten und 480x1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 480 Tabletten und 480x1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 480 Tabletten.

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 240 Tabletten und 240x1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 240 Tabletten und 240x1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 60 und 240 Tabletten.

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 30, 60 und 120 Tabletten und 120x1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 30, 60 und 120 Tabletten und 120x1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 30 und 120 Tabletten.

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 30 und 60 Tabletten und 60x1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 30 und 60 Tabletten und 60x1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 30, 60, 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

EU/1/16/1140/001

EU/1/16/1140/002

EU/1/16/1140/003

EU/1/16/1140/004

EU/1/16/1140/005

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

EU/1/16/1140/006

EU/1/16/1140/007

EU/1/16/1140/008

EU/1/16/1140/009

EU/1/16/1140/010

EU/1/16/1140/011

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

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EU/1/16/1140/013

EU/1/16/1140/014

EU/1/16/1140/015

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EU/1/16/1140/017

EU/1/16/1140/018

EU/1/16/1140/019

EU/1/16/1140/020

EU/1/16/1140/021

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

EU/1/16/1140/030

EU/1/16/1140/031

EU/1/16/1140/032

EU/1/16/1140/033

EU/1/16/1140/034

EU/1/16/1140/035

EU/1/16/1140/036

EU/1/16/1140/037

EU/1/16/1140/038

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Januar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. September 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.