DARUNAVIR KRKA 400mg tablets merkblatt medikamente

Darunavir Krka 400 mg Filmtabletten

Darunavir Krka 800 mg Filmtabletten

Darunavir Krka 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir.

Darunavir Krka 800 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Darunavir Krka 400 mg Filmtabletten

Gelbbraune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung S1. Tablettenmaße:17 x 8,5 mm.

Darunavir Krka 800 mg Filmtabletten

Braunrote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung S3. Tablettenmaße:20 x 10 mm.

Darunavir Krka zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombinationmit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit demhumanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur

Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre undmindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die:

- antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naïv) sind (siehe Abschnitt 4.2).

- ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV-RAMs)und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahlvon ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir beisolchen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir sollte auf Basis der

Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir sollten die Patienten angewiesen werden, nichtohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die

Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärkerverwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungenzur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir geboostert wird (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5).

Darunavir ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor

Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entsprechend die Fachinformation von Ritonavir zubeachten.

Dieses Arzneimittel ist nur als Filmtabletten verfügbar und es ist daher nicht geeignet für Patienten,die keine ganzen Tabletten schlucken können, z. B. junge Kinder. Für die Anwendung bei diesen

Patienten sollte geprüft werden, ob geeignetere Darreichungsformen mit Darunavir zur Verfügungstehen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem

Essen.

Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmaltäglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

- Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz-assoziiert sind (DRV-RAMs)* mit < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer

CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mgeinmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendetwerden. Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die

Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

- Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nichtmöglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mgzweimal täglich mit Essen (siehe Fachinformation von Darunavir Krka 600 mg Tabletten).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens40 kg Körpergewicht)

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem

Essen.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht)

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

- Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100 000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1)kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammenmit dem Essen angewendet werden. Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten könnenangewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

- Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nichtmöglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir Krka600 mg Tabletten beschrieben.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses

Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird,sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Ritonavirzusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nachdem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werdenund der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von

Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er soschnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Esseneinnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht erbis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavireinzunehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir indieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nichtzu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nichterforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir Krka soll bei Kindern nicht angewendet werden,

- die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder

- die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden

Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

Zu weiteren Dosierungsempfehlungen für Kinder siehe Fachinformation von Darunavir Krka 600 mg

Tabletten.

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von

Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nurangewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe

Abschnitte 4.4, pct. 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der

Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, diewährend der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einemalternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als

Alternative erwogen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavirinnerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittelhat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der

Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der

Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird:

- Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

- Die starken CYP3A-Induktoren Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut(Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die

Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlustder Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird:

- Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-

Induktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mitstarken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und

Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde.

Starke CYP3A-Induktoren schließen z. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten

Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige

Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegendenund/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, dasentweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

- Alfuzosin

- Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

- Astemizol, Terfenadin

- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

- Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

- Elbasvir/Grazoprevir

- Cisaprid

- Dapoxetin

- Domperidon

- Naloxegol

- Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

- Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

- Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir alspharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimittelneinzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entwederdie Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten

Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistatoder Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung istkonzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindungverdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten - einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir Krka in Kombination mit Cobicistat oder niedrigdosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100 000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser

Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIsnicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als Bzur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt.

Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindernkönnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenonhat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegelvon etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nichtmehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zuvirologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der

Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit

Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit

Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregimeerfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavirkann als Alternative erwogen werden.

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbarsind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxischeepidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptomeeiner schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder

Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen,

Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind abernicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus

Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir(N=3 063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungeneinschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einergleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombinationmit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der

Behandlung überwacht werden.

Eine besondere Überwachung der Aspartataminotransferase/Alaninaminotransferase (AST/ALT) sollbei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor

Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesonderein den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrigdosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavireinnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt einschließlicheiner klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung,

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie),soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavirbei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindungvon Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Beidialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von

Darunavir/Cobicistat keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit

Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogenwird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und

Fachinformationen von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne

Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken(Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehrals der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) aneiner schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion aufasymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen odereine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie

Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii).

Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüberhinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrigdosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenendurchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daherunterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zurvollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation

Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonaviroder Cobicistat geboostert wird:

- Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-

Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken

CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mitschwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Einegleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit

Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

- Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder

Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von

Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlungmit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung mit

Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion desgleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir kann zu einer suboptimalen Darunavir Cminführen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von

Darunavir Krka 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder

Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen

Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängigdavon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4);weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärkervon Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer

Verstärker)

Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhenkönnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von

Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin,

Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3Ainhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mitstarken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungensind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotikawie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer

Verstärker)

Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige

Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavirführen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-

Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut,

Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-

Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen(siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren,unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen

Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärkenoder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive

Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieseraktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische

Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (engetherapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in

Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und5.2).

Eine klinische 'Cocktail-Studie', in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die

Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in

Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine

Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über

CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und

Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavirund Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B.

Methadon) metabolisier t werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werdenkann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahmevon Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glycoproteine, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir mit den Empfehlungen für

Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene

Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht diepharmakokinetishen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe

Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mitniedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt(siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könntendaher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat alspharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendungvon Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die

Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studienwurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten diegleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jedenpharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen

Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nichtuntersucht als ND).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die

Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck 'geboostertes/geboostertem

Darunavir“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird,konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen,potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

Tabelle 1. Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten Mittels(%)

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir C24h ↓ 38% geboostertem Darunavir und

Dolutegravir Cmax ↓ 11% Dolutegravir ist ohne

Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich.

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mithistorischen pharmakokinetischen Daten

Raltegravir Einige klinische Studien deuten Derzeit scheint der Effekt vondarauf hin, dass Raltegravir eine Raltegravir auf die Darunavir-mäßige Verringerung der Plasmakonzentrationen klinisch

Darunavir- nicht relevant zu sein. Die

Plasmakonzentrationen gleichzeitige Anwendung vonhervorrufen kann. geboostertem Darunavir mit

Raltegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Die gleichzeitige Anwendung von400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND geboostertem Darunavir mit

Didanosin Cmax ↓ 16% Didanosin ist ohne Dosisanpassung

Darunavir AUC ↔ möglich.

Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen

Darunavir Cmax ↔ einzunehmen, demnach sollte es1 Stunde vor oder 2 Stunden nachder Einnahme von geboostertem

Darunavir mit Essen eingenommenwerden.

Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit245 mg einmal täglich Tenofovir Cmin ↑ 37% geboostertem Darunavir

Tenofovir Cmax ↑ 24% kombiniert, so ist ggf. eine#Darunavir AUC ↑ 21% Überwachung der Nierenfunktion#Darunavir Cmin ↑ 24% angezeigt, insbesondere bei#Darunavir Cmax ↑ 16% Patienten mit zugrunde liegenden(↑ Tenofovir durch den Effekt Nierenerkrankungen oderdes MDR1-Transports in den systemischen Erkrankungen sowie

Nierentubuli) bei Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

Darunavir zusammen mit Cobicistatvermindert die Kreatinin-Clearance.

Siehe Abschnitt 4.4, wenn die

Kreatinin-Clearance zur

Dosiseinstellung von

Tenofovirdisoproxil herangezogenwird.

Emtricitabin/Tenofovir- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosisalafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamidbeträgt 200/10 mg einmal täglichbei gleichzeitiger Anwendung mitgeboostertem Darunavir.

Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin unterschiedlichen geboostertem Darunavir mit diesen

Lamivudin Eliminationswege der anderen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen

Stavudin NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, möglich.

Zidovudin Stavudin und Lamivudin),welche primär über die Nieren Darunavir zusammen mit Cobicistatausgeschieden werden, sowie vermindert die Kreatinin-Clearance.von Abacavir, dessen Siehe Abschnitt 4.4, wenn die

Metabolisierung nicht durch Kreatinin-Clearance zur

CYP450 vermittelt wird, sind Dosiseinstellung von Emtricitabinkeine Wechselwirkungen dieser oder Lamivudin herangezogen

Arzneimittel mit geboostertem wird.

Darunavir zu erwarten.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)

Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit

Efavirenz Cmax ↑ 15% niedrig dosiertem Ritonavir ist ggf.#Darunavir AUC ↓ 13% eine klinische Überwachung im#Darunavir Cmin ↓ 31% Hinblick auf eine mit der erhöhten#Darunavir Cmax ↓ 15% Verfügbarkeit von Efavirenz(↑ Efavirenz durch CYP3A- einhergehende ZNS-Toxizität

Inhibition) angezeigt.(↓ Darunavir durch CYP3A-

Induktion) Efavirenz in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mgeinmal täglich kann zu einersuboptimalen Darunavir Cminführen. Wenn Efavirenz mit

Darunavir/Ritonavir kombiniertwerden muss, sollte

Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit

Darunavir zusammen mit Cobicistatwird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und

Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich

Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung angewendet

Darunavir Cmin ↔ werden.

Darunavir Cmax ↔

Die gleichzeitige Anwendung mit

Darunavir zusammen mit Cobicistatwird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% Darunavir und niedrig dosiertem

Nevirapin Cmax ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne#Darunavir: Die Konzentrationen Dosisanpassungen möglich.waren konsistent zu historischen

Daten. Die gleichzeitige Anwendung mit(↑ Nevirapin durch CYP3A- Darunavir zusammen mit Cobicistat

Inhibition) wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% geboostertem Darunavir mit

Rilpivirin Cmax ↑ 79% Rilpivirin ist ohne

Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.

Darunavir Cmin ↓ 11%

Darunavir Cmax ↔

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir†

Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem

Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne#Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.#Darunavir Cmin ↔#Darunavir Cmax ↔ Darunavir zusammen mit Cobicistatsoll nicht in Kombination mit einer

Atazanavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz

Atazanavir/Ritonavir angewendet werden, die eine300/100 mg einmal täglich mit pharmakokinetische Verstärkung

Atazanavir 300 mg einmal durch die gleichzeitige Anwendungtäglich in Kombination mit mit einem CYP3A4-Inhibitor

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg benötigt (siehe Abschnitt 4.5).zweimal täglich.

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich in Kombinationmit Atazanavir 300 mg einmaltäglich.

Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir zusammen mit niedrig

Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei#Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls#Darunavir Cmin ↑ 44% eine Dosisanpassung von Indinavir#Darunavir Cmax ↑ 11% von 800 mg zweimal täglich auf600 mg zweimal täglich

Indinavir: Vergleich von gerechtfertigt.

Indinavir/Ritonavir 800/100 mgzweimal täglich mit Darunavir zusammen mit Cobicistat

Indinavir/Darunavir/Ritonavir soll nicht in Kombination mit einer800/400/100 mg zweimal täglich anderen antiretroviralen Substanz

Darunavir: Vergleich von angewendet werden, die eine

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg pharmakokinetische Verstärkungzweimal täglich mit durch die gleichzeitige Anwendung

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg mit einem CYP3A4-Inhibitorin Kombination mit Indinavir benötigt (siehe Abschnitt 4.5).800 mg zweimal täglich.

Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von1 000 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↓ 42% Darunavir zusammen mit niedrig#Darunavir Cmax ↓ 17% dosiertem Ritonavir und Saquinavir

Saquinavir AUC ↓ 6% wird nicht empfohlen.

Saquinavir Cmin ↓ 18%

Saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir zusammen mit Cobicistatsoll nicht in Kombination mit einer

Saquinavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz

Saquinavir/Ritonavir angewendet werden, die eine1 000/100 mg zweimal täglich pharmakokinetische Verstärkungmit durch die gleichzeitige Anwendung

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir mit einem CYP3A4-Inhibitor1 000/400/100 mg zweimal benötigt (siehe Abschnitt 4.5).täglich.

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mgin Kombination mit Saquinavir1 000 mg zweimal täglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir†

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC)täglich Lopinavir Cmax ↓ 2% um 40% wurden entsprechende

Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die

Darunavir C ↓ 51%‡min Kombination nicht entwickelt.

Darunavir C ↓ 21%‡max Daher ist die gemeinsame

Lopinavir AUC ↔ Anwendung von geboostertem

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir Cmin ↑ 13% Darunavir und dem533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmax ↑ 11% Kombinationspräparattäglich Darunavir AUC ↓ 41% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert

Darunavir Cmin ↓ 55% (siehe Abschnitt 4.3).

Darunavir Cmax ↓ 21%‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Bei gleichzeitiger Anwendung mit150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND geboostertem Darunavir sollte die

Maraviroc Cmax ↑ 129% Dosis von Maraviroc 150 mg

Die Darunavir/Ritonavir zweimal täglich betragen.

Konzentrationen warenkonsistent zu historischen Daten.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen ist zu erwarten, geboostertem Darunavir mitdass Darunavir die Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe

Plasmakonzentrationen von Abschnitt 4.3).

Alfuzosin erhöht.(CYP3A-Inhibition)

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil Nicht untersucht. Der Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Metabolismus von Alfentanil geboostertem Darunavir kann einewird durch CYP3A vermittelt Verringerung der Alfentanil-Dosisund kann daher durch notwendig sein, und es ist einegeboostertes Darunavir inhibiert Überwachung hinsichtlich derwerden. Risiken für eine verlängerte oderverzögerte Atemdepressionnotwendig.

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung

Flecainid erwarten, dass geboostertes dieser Antiarrhythmika mitsystemisches Lidocain Darunavir die geboostertem Darunavir ist

Mexiletin Plasmakonzentrationen dieser Vorsicht geboten und eine

Propafenon Antiarrhythmika erhöht. Überwachung der therapeutischen(CYP3A- und/oder CYP2D6- Konzentrationen, falls möglich,

Inhibition) wird empfohlen.

Amiodaron

Bepridil Die gleichzeitige Anwendung von

Dronedaron Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Ivabradin Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin

Chinidin mit geboostertem Darunavir ist

Ranolazin kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin

Digoxin Cmax ↑ 29% wird empfohlen, bei mit(↑ Digoxin durch eine geboostertem Darunavirvermutliche P-gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst diegeringstmögliche Dosis von

Digoxin zu verordnen. Die Dosisvon Digoxin ist sorgfältig zutitrieren, um die gewünschteklinische Wirkung beigleichzeitiger Beurteilung desklinischen Allgemeinzustands des

Patienten zu erzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit geboostertem

Clarithromycin Cmax ↑ 26% Darunavir ist Vorsicht geboten.#Darunavir AUC ↓ 13%#Darunavir Cmin ↑ 1% Siehe Fachinformation von#Darunavir Cmax ↓ 17% Clarithromycin für14-OH-Clarithromycin Dosierungsempfehlungen bei

Konzentrationen waren in Patienten mit

Kombination mit Darunavir Nierenfunktionsstörung./Ritonavir nicht achweisbar.(↑ Clarithromycin durch

CYP3A-Inhibition und mögliche

P-gp-Inhibition)

ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mitgeboostertem Darunavir mit direkten oralen Antikoagulanziendiesen Antikoagulanzien kann (DOAK), die durch CYP3A4die Konzentrationen der metabolisiert und durch P-gp

Antikoagulanzien erhöhen. transportiert werden, wird nicht(CYP3A- und/oder P-gp- empfohlen, da dies zu einem

Inhibition) erhöhten Blutungsrisiko führenkann.

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir:

Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Einzeldosis: transportiert aber nicht durch CYP3A4

Dabigatran AUC ↑ 72% metabolisiert wird (einschließlich

Dabigatran Cmax ↑ 64% Dabigatranetexilat und Edoxaban),gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg angewendet wird, soll eine klinischeeinmal täglich: Überwachung und/oder eine

Dabigatran AUC ↑ 18% Dosisreduktion des DOAK in Betracht

Dabigatran Cmax ↑ 22% gezogen werden.

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Darunavir/Cobicistat:

Einzeldosis: Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Dabigatran AUC ↑ 164% transportiert aber nicht durch CYP3A4

Dabigatran Cmax ↑ 164% metabolisiert wird (einschließlich

Dabigatranetexilat und Edoxaban),

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg gleichzeitig mit Darunavir/Cobicistateinmal täglich: angewendet wird, ist eine klinische

Dabigatran AUC ↑ 88% Überwachung und eine Dosisreduktion

Dabigatran Cmax ↑ 99% erforderlich.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen kann die geboostertem Darunavir mitgleichzeitige Anwendung von Ticagrelor ist kontraindiziert (siehegeboostertem Darunavir mit Abschnitt 4.3).

Ticagrelor die Konzentrationenvon Ticagrelor erhöhen(CYP3A- und/oder P-gp-

Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung vongleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem

Clopidogrel mit geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. Es

Darunavir kann die wird die Anwendung von anderen

Plasmakonzentration der aktiven Thrombozytenaggrega-

Metabolite von Clopidogrel tionshemmern empfohlen, die nichtvermindern, was zu einer von einer CYP-Inhibition

Abnahme der oder -Induktion betroffen sind (z. B.gerinnungshemmenden Wirkung Prasugrel).von Clopidogrel führen kann.

Warfarin Nicht untersucht. Die Im Falle einer Kombination von

Konzentration von Warfarin Warfarin mit geboostertemkann bei gleichzeitiger Darunavir wird eine Überwachung

Anwendung von geboostertem der INR-Werte (international

Darunavir beeinflusst werden. normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu Darunavir mit gleichzeitiger

Phenytoin erwarten, dass Phenobarbital und Anwendung von niedrig dosiertem

Phenytoin die

Plasmakonzentrationen von Ritonavir sollte nicht mit diesen

Darunavir und seiner Arzneimitteln kombiniert werden.pharmakokinetischen Verstärkersenken. Die Anwendung dieser Arzneimittel(Induktion der CYP450-Enzyme) mit Darunavir/Cobicistat istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% Dosisanpassung empfohlen. Wenn

Carbamazepin Cmax ↑ 43% die Notwendigkeit besteht,

Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und

Darunavir Cmin ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren,

Darunavir Cmax↔ sollten die Patienten auf potentielle

Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen hin überwachtwerden. Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwachtund die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen hin titriert werden.

Basierend auf den

Untersuchungsergebnissen kann eserforderlich sein, die

Carbamazepin-Dosis in

Anwesenheit von

Darunavir/Ritonavir um 25% bis50% zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepinund Darunavir zusammen mit

Cobicistat ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Clonazepam Nicht untersucht. Die Bei gleichzeitiger Anwendung vongleichzeitige Anwendung von Clonazepam mit geboostertemgeboostertem Darunavir mit Darunavir wird eine klinische

Clonazepam kann die Überwachung empfohlen.

Konzentrationen von

Clonazepam erhöhen. (CYP3A-

Inhibition)

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% bei gleichzeitiger Anwendung

Paroxetin Cmax ↓ 36% dieser Antidepressiva mit#Darunavir AUC ↔ geboostertem Darunavir ist eine#Darunavir Cmin ↔ Dosistitration des#Darunavir Cmax ↔ Antidepressivums, basierend aufder klinischen Auswertung des

Ansprechens auf das

Antidepressivum. Außerdem solltebei Patienten, die stabil auf einesdieser Antidepressiva eingestelltsind und die eine Behandlung mitgeboostertem Darunavir beginnen,das Ansprechen auf das

Antidepressivum überwacht

Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% werden.

50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49%

Sertralin Cmax ↓ 44%#Darunavir AUC ↔#Darunavir Cmin ↓ 6%#Darunavir Cmax ↔

Im Gegensatz zu den Daten mit

Darunavir/Ritonavir kann

Darunavir/Cobicistat die

Plasmakonzentrationen dieser

Antidepressiva erhöhen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung

Desipramin von geboostertem Darunavir mit

Imipramin diesen Antidepressiva kann die Bei gleichzeitiger Anwendung

Nortriptylin Plasmakonzentrationen der dieser Antidepressiva mit

Trazodon Antidepressiva erhöhen. geboostertem Darunavir wird eine(CYP2D6- und/oder CYP3A- klinische Überwachung empfohlen,

Inhibition) und es kann eine Dosisanpassungdes Antidepressivums notwendigsein.

ANTIEMETIKA

Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

ANTIDIABETIKA

Metformin Nicht untersucht. Basierend auf Es wird eine sorgfältigetheoretischen Überlegungen ist Patientenüberwachung und einezu erwarten, dass Darunavir Dosisanpassung von Metformin beizusammen mit Cobicistat die Patienten, die Darunavir zusammen

Plasmakonzentrationen von mit Cobicistat anwenden,

Metformin erhöht. empfohlen.(MATE1-Inhibition) (nicht zutreffend für Darunavirzusammen mit Ritonavir)

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann Voriconazol sollte nicht gleichzeitigdie Plasmakonzentration von mit geboostertem Darunavir

Voriconazol vermindern. angewendet werden, es sei denn,(Induktion der CYP450-Enzyme) die

Abschätzung des Nutzen/Risiko-

Bei gleichzeitiger Anwendung Verhältnisses rechtfertigt diemit Darunavir zusammen mit Anwendung von Voriconazol.

Cobicistat können die

Plasmakonzentrationen von

Voriconazol erhöht odervermindert sein.(Inhibition der CYP450-Enzyme)

Fluconazol Nicht untersucht. Geboostertes Vorsicht ist geboten und eine

Isavuconazol Darunavir kann die klinische Überwachung wird

Itraconazol Plasmakonzentrationen dieser empfohlen.

Posaconazol Antimykotika erhöhen und Ist eine gleichzeitige Anwendung

Posaconazol, Isavuconazol, erforderlich, sollte die Tagesdosis

Itraconazol oder Fluconazolkönnen die Konzentrationen von von Itraconazol nicht über 200 mg

Darunavir erhöhen. liegen.(CYP3A- und/oder P-gp-

Inhibition)

Nicht untersucht. Bei

Clotrimazol gleichzeitiger systemischer

Anwendung von Clotrimazol undgeboostertem Darunavir könnensich die Plasmakonzentrationenvon Darunavir und/oder

Clotrimazol erhöhen.

Darunavir AUC24h ↑ 33%(basierend auf dempopulationspharmakokinetischen

Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Nicht untersucht. Bei Bei Patienten mit normaler Nieren-gleichzeitiger Anwendung von oder Leberfunktion wird eine

Colchicin und geboostertem Reduktion der Colchicindosis oder

Darunavir kann die eine Unterbrechung der Behandlung

Exposition von Colchicin mit Colchicin empfohlen, wennansteigen. eine Behandlung mit geboostertem(CYP3A- und/oder P-gp- Darunavir notwendig ist. Für

Inhibition) Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin zusammen mitgeboostertem Darunavirkontraindiziert (siehe Abschnitte4.3 und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Geboostertes Darunavir und80/480 mg, 6 Dosen in der Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin können

Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und Artemether Cmax ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% angewendet werden; allerdings

Dihydroartemisinin Cmin ↔ sollte wegen des Anstiegs der

Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% Exposition von Lumefantrin die

Lumefantrin AUC ↑ 175% Kombination mit Vorsicht

Lumefantrin Cmin ↑ 126% angewendet werden.

Lumefantrin Cmax ↑ 65%

Darunavir AUC ↔

Darunavir Cmin ↓ 13%

Darunavir Cmax ↔

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A- Rifapentin und geboostertem

Induktoren und vermindern die Darunavir wird nicht empfohlen.

Konzentrationen anderer

Proteaseinhibitoren erheblich. Die gleichzeitige Anwendung von

Dies kann virologisches Rifampicin und geboostertem

Versagen und Darunavir ist kontraindiziert (siehe

Resistenzentwicklung zur Folge Abschnitt 4.3).haben (CYP450-

Enzyminduktion). Beim

Versuch, der verminderten

Exposition durch eine Erhöhungder Dosierung anderer

Proteaseinhibitoren in

Kombination mit niedrigdosiertem Ritonavir zubegegnen, wurden mit

Rifampicin sehr häufigunerwünschte Wirkungen an der

Leber beobachtet.

Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis150 mg einmal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND um 75% der normalen Dosis vonzweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg

Darunavir AUC ↑ 53% einmal jeden zweiten Tag) und ein

Darunavir Cmin ↑ 68% verstärktes Monitoring hinsichtlich

Darunavir Cmax ↑ 39% Rifabutin-bedingter

**Summe der aktiven Fraktionen von Nebenwirkungen ist bei Patienten,

Rifabutin die eine Kombination mit(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-

Metabolit) Darunavir zusammen mit Ritonavirerhalten, angezeigt. Im Falle von

Die Interaktionsstudie zeigte eine Sicherheitsbedenken, sollte einevergleichbare systemische weitere Verlängerung des

Rifabutin-Verfügbarkeit bei einer Dosierungsintervalls von Rifabutin

Behandlung mit 300 mg einmal und/oder eine Überwachung dertäglich allein und mit 150 mg Rifabutin-Spiegel in Betrachteinmal jeden zweiten Tag in gezogen werden.

Kombination mit Darunavir Offizielle Empfehlungen bezüglich/Ritonavir (600/100 mg zweimal einer angemessenen Behandlungtäglich), bei einem ca. 10-fachen von Tuberkulose bei HIV

Anstieg der Verfügbarkeit des infizierten Patienten solltenaktiven Metaboliten 25-O- berücksichtigt werden.

Desacetylrifabutin. Weiterhin Basierend auf dem Sicherheitsprofilwar die AUC der Summe der von Darunavir/Ritonaviraktiven Fraktion von Rifabutin rechtfertigt der Anstieg der(Ausgangsarzneistoff + 25-O- Darunavir-Verfügbarkeit in

Desacetyl-Metabolit) um das 1,6- Gegenwart von Rifabutin keinefache erhöht, während die Cmax Dosisanpassung vonvergleichbar blieb. Darunavir/Ritonavir.

Daten zum Vergleich mit einer Diese Dosisreduktion um 75% ist150 mg einmal täglichen auch anwendbar, wenn Patienten

Dosierung fehlen. andere Dosierungen als 300 mg/Tag

Rifabutin erhalten (basierend auf(Rifabutin ist ein Induktor und pharmakokinetischen

Substrat von CYP3A.) Bei Modellierungen).

gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir, das gemeinsam mit Die gleichzeitige Anwendung von100 mg Ritonavir angewendet Darunavir zusammen mit Cobicistatwurde, und Rifabutin (150 mg und Rifabutin wird nichteinmal jeden zweiten empfohlen

Tag) wurde ein Anstieg dersystemischen Exposition von

Darunavir beobachtet.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Nilotinib erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir könnten

Vinblastin Darunavir die sich die Konzentrationen dieser

Vincristin Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zuantineoplastischen Arzneimittel möglicherweise vermehrtenerhöht. Nebenwirkungen im(CYP3A-Inhibition) Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von geboostertem

Darunavir mit einem dieserantineoplastischen Arzneimittelsollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von

Irinotecan Everolimus oder Irinotecan undgeboostertem Darunavir wird nichtempfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu Die gleichzeitige Anwendung vonerwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir und

Darunavir die Quetiapin ist kontraindiziert, da sie

Plasmakonzentrationen dieses die Quetiapin-bedingte Toxizität

Antipsychotikums erhöht. erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-(CYP3A-Inhibition) Konzentrationen können zum Komaführen (siehe Abschnitt 4.3).

Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Risperidon erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir kann eine

Thioridazin Darunavir die Dosisreduktion dieser Arzneimittel

Plasmakonzentrationen dieser erforderlich sein.

Antipsychotika erhöht.(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-Inhibition)

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von

Pimozid Lurasidon, Pimozid oder Sertindol

Sertindol und geboostertem Darunavir istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung von

Metoprolol erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir mit

Timolol Darunavir die Betablockern wird eine klinische

Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen. Eine

Betablocker erhöht. Dosisreduktion des Betablockers(CYP2D6-Inhibition) sollte in Betracht gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung von

Diltiazem von geboostertem Darunavir ist diesen Arzneimitteln und

Felodipin mit einem Anstieg der geboostertem Darunavir wird eine

Nicardipin Plasmakonzentrationen der klinische Überwachung der

Nifedipin Calciumkanalblocker zu rechnen. therapeutischen Wirkungen und

Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6- Nebenwirkungen empfohlen.

Inhibition)

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Die gleichzeitige Gabe von

CYP3A metabolisierte Studie, in der Ritonavir 100 mg geboostertem Darunavir und

Corticosteroide Kapseln zweimal täglich Corticosteroiden (alle Arten der(einschließlich gleichzeitig mit 50 μg Anwendung), die durch CYP3A

Betamethason, Budesonid, Fluticasonpropionat intranasal metabolisiert werden, kann das

Fluticason, Mometason, viermal täglich über 7 Tage an Risiko systemischer

Prednison, Triamcinolon) gesunden Studienteilnehmern Corticosteroidwirkungen wieangewendet wurde, stiegen die Morbus Cushing und adrenaler

Fluticasonpropionat- Suppression erhöhen.

Plasmaspiegel signifikant an, Die gleichzeitige Verabreichungwährend die endogenen Kortisol- mit CYP3A-metabolisierten

Spiegel um etwa 86% absanken Corticosteroiden wird nicht(90%-Konfidenzintervall 82 bis empfohlen, es sei denn, der89%). potenzielle Nutzen für den

Stärkere Wirkungen sind nach Patienten überwiegt das Risiko; in

Inhalation von Fluticason zu diesem Fall sollten die Patienten imerwarten. Systemische Hinblick auf systemischecorticosteroide Wirkungen Corticosteroidwirkungen überwachteinschließlich Morbus Cushing werden.und Suppression der Alternative Corticosteroide, die

Nebennierenfunktion sind bei weniger stark vom CYP3A-

Patienten berichtet worden, die Metabolismus abhängen, z. B.

Ritonavir zusammen mit Beclomethason sollteninhalativ oder intranasal insbesondere für eine langfristigeangewendetem Fluticason Anwendung in Erwägung gezogenerhalten hatten. Die Wirkungen werden.einer hohen systemischen

Fluticason-Verfügbarkeit auf die

Ritonavir-Plasmaspiegel sindbisher nicht bekannt.

Andere Corticosteroide:

Wechselwirkungen nichtuntersucht. Die

Plasmakonzentration dieser

Arzneimittel kann erhöht werden,wenn sie zusammen mitgeboostertem Darunavirverabreicht werden, was zu einerreduzierten Cortisolkonzentrationim Serum führt.

Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason Systemisches Dexamethason sollte(systemisch) kann die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mitvon Darunavir verringern. geboostertem Darunavir mit(CYP3A-Induktion) Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan Nicht untersucht. Bei Die Verträglichkeit von Bosentangleichzeitiger Anwendung von sollte bei Patienten überwacht

Bosentan und geboostertem werden, die gleichzeitig Darunavir

Darunavir können die mit niedrig dosiertem Ritonavir

Plasmakonzentrationen von anwenden.

Bosentan erhöht sein.

Es wird erwartet, dass Bosentan Die gleichzeitige Anwendung vondie Plasmakonzentrationen von Bosentan und Darunavir zusammen

Darunavir und/oder seiner mit Cobicistat wird nichtpharmakokinetischen Verstärker empfohlen.vermindert.(CYP3A-Induktion)

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Die gleichzeitige Anwendung von

Exposition von Grazoprevir geboostertem Darunavir miterhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist(CYP3A- und OATP1B- kontraindiziert (siehe

Inhibition) Abschnitt 4.3).

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen ist zu erwarten, geboostertem Darunavir mitdass geboostertes Darunavir die Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht

Exposition von Glecaprevir und empfohlen.

Pibrentasvir erhöht.(P-gp-, BCRP- und/oder

OATP1B1/3-Inhibition)

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird Geboostertes Darunavir darf nicht(Hypericum perforatum) angenommen, dass Johanniskraut mit Präparaten kombiniert werden,die Plasmakonzentrationen von die Johanniskraut (Hypericum

Darunavir oder seinen perforatum) enthalten (siehepharmakokinetischen Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient

Verstärkern vermindert. bereits Johanniskraut anwendet, ist(CYP450-Induktion) das Johanniskraut abzusetzen undwenn möglich die Viruslast zuüberprüfen. Die Darunavir- (undauch Ritonavir-) Verfügbarkeitkann mit dem Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Derinduzierende Effekt kann noch fürmindestens 2 Wochen nach

Therapieende von Johanniskrautanhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Simvastatin erwarten, dass sich die Lovastatin oder Simvastatin können

Plasmakonzentrationen von zu einer Myopathie, einschließlich

Lovastatin und Simvastatin bei Rhabdomyolyse führen. Diegleichzeitiger Anwendung von gleichzeitige Anwendung vongeboostertem Darunavir deutlich geboostertem Darunavir underhöhen. Lovastatin bzw. Simvastatin ist(CYP3A-Inhibition) daher kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach geboostertem Darunavir

Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach angewendet werden, empfiehlt sich#Darunavir/Ritonavir für Atorvastatin eine Anfangsdosisvon 10 mg einmal täglich. In

Atorvastatin AUC ↑ 290% Ω Abhängigkeit vom klinischen

Atorvastatin Cmin ↑ 319% Ω Ansprechen des Patienten kann die

Atorvastatin Cmax ND Ω Atorvastatin-Dosis dann allmählich

Ω mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg erhöht werden.

Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und geboostertem

Pravastatin Cmax ↑ 63% Darunavir erforderlich, so wird¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei empfohlen, mit dereiner kleineren Untergruppe der geringstmöglichen Dosis von

Studienteilnehmer beobachtet

Pravastatin zu beginnen und dannbei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144% von Rosuvastatin und geboostertem║ basierend auf publizierten Daten mit Darunavir erforderlich, so wird

Darunavir/Ritonavirempfohlen, mit der

Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ geringstmöglichen Dosis von

Rosuvastatin C § Rosuvastatin zu beginnen und dannmax ↑ 277%

Rosuvastatin C ND§ bei gleichzeitiger Überwachung dermin§ mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung ist

Überlegungen ist zu erwarten, kontraindiziert (siehedass geboostertes Darunavir bei Abschnitt 4.3).gleichzeitiger Anwendung die

Exposition von Lomitapiderhöht.(CYP3A-Inhibition)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ gleichzeitig mit H2-Rezeptor-#Darunavir Cmax ↔ Antagonisten ohne

Dosisanpassungen angewendetwerden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Nicht untersucht. Die Bei einer gleichzeitigen

Sirolimus Verfügbarkeit dieser Anwendung muss der

Tacrolimus Immunsuppressiva erhöht sich Plasmaspiegel des jeweiligenbei gleichzeitiger Anwendung Immunsuppressivums überwachtvon geboostertem Darunavir. werden.(CYP3A-Inhibition)

Everolimus

Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus und geboostertem

Darunavir wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Nicht untersucht. Bei Die gleichzeitige Anwendung vongleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und geboostertem

Salmeterol und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen.

Darunavir kann die Die Kombination kann zu einem

Plasmakonzentration von erhöhten Risiko für kardiovaskuläre

Salmeterol ansteigen. Nebenwirkungen mit Salmeterol,einschließlich QT-Verlängerung,

Palpitationen und Sinustachykardieführen.

NARKOTIKA/ BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung vonindividuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine

Dosisanpassung von 55 mg R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mitbis 150 mg einmal täglich geboostertem Darunavir begonnenwird. Dennoch kann bei

Im Gegensatz dazu, kann gemeinsamer Anwendung über

Darunavir/Cobicistat die einen längeren Zeitraum eine

Plasmakonzentrationen von Anpassung der Methadondosis

Methadon erhöhen (siehe notwendig sein. Da bei einigen

Fachinformation von Cobicistat). Patienten eine

Dosisanpassung erforderlich seinkann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der8/2 mg-16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der pharmakokinetischentäglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% Parameter bei Norbuprenorphin

Norbuprenorphin AUC ↑ 46% wurde bisher nicht nachgewiesen.

Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Eine Dosisanpassung für

Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Buprenorphin bei gleichzeitiger

Naloxon AUC ↔ Anwendung von geboostertem

Naloxon Cmin ND Darunavir dürfte nicht erforderlich

Naloxon Cmax ↔ sein, es wird jedoch eine sorgfältigeklinische Beobachtung auf Zeicheneiner Opiattoxizität empfohlen.

Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei der Anwendung von Darunavir

Oxycodon Überlegungen kann geboostertes und niedrig dosiertem Ritonavir

Tramadol Darunavir die zusammen mit diesen Analgetika

Plasmakonzentrationen dieser wird eine klinische Überwachung

Analgetika erhöhen. empfohlen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58%€ Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ethinylestradiol Drospirenon Cmin ND€ Darunavir mit einem Drospirenon-(3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon Cmax ↑ 15%€ haltigen Produkt wird aufgrund destäglich) Ethinylestradiol AUC  30%€ möglichen Risikos einer

Ethinylestradiol C €min ND Hyperkaliämie eine klinische

Ethinylestradiol C  14%€max Überwachung empfohlen.

€ mit Darunavir/Cobicistat

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β Bei gleichzeitiger Anwendung von

Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β estrogenhaltigen Kontrazeptiva und35 μg/1 mg einmal täglich Ehinylestradiol C βmax ↓ 32% geboostertem Darunavir sind

Norethisteron AUC ↓ 14% β alternative oder zusätzliche

Norethisteron Cmin ↓ 30% β Methoden der

Norethisteron C βmax ↔ Empfängnisverhütung zuβ mit Darunavir/Ritonavir empfehlen. Patienten, die Östrogeneals Hormonersatztherapieanwenden, sollten klinisch auf

Anzeichen eines Estrogenmangelsüberwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie#, Die Kombination von Avanafil underektilen Dysfunktion ergaben sich vergleichbare geboostertem Darunavir ist

Avanafil Sildenafil-Verfügbarkeiten bei kontraindiziert (siehe

Sildenafil einer Einzeldosis von 100 mg Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige

Tadalafil Sildenafil allein und einer Anwendung anderer PDE-5-

Vardenafil Einzeldosis von 25 mg Sildenafil Hemmer zur Behandlung dermit gleichzeitiger erektilen Dysfunktion und

Anwendung von Darunavir und geboostertem Darunavir sollte mitniedrig dosiertem Ritonavir. Vorsicht erfolgen. Ist einegleichzeitige Anwendung von

Sildenafil, Vardenafil oder

Tadalafil und geboostertem

Darunavir indiziert, so empfiehltsich für

Sildenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 25 mg in 48 Stunden, für

Vardenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 2,5 mg in 72 Std. und für

Tadalafil eine Einzeldosis vonhöchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei Eine sichere und wirksame Dosispulmonalen arteriellen gleichzeitiger Anwendung von von Sildenafil zur Behandlung der

Hypertonie Sildenafil oder Tadalafil zur pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil Behandlung der pulmonalen zusammen mit geboostertem

Tadalafil arteriellen Hypertonie und Darunavir wurde nicht ermittelt. Esgeboostertem Darunavir kann die gibt ein erhöhtes Potential für

Plasmakonzentration von sildenafilassoziierte

Sildenafil oder Tadalafil Nebenwirkungen (einschließlichansteigen. Sehstörungen, Hypotonie,(CYP3A-Inhibition) verlängerte Erektion und Synkope).

Daher ist eine gemeinsame

Anwendung von geboostertem

Darunavir und Sildenafil zur

Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von

Tadalafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonieund geboostertem Darunavir wirdnicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann20 mg einmal täglich #Darunavir Cmin ↔ gleichzeitig mit#Darunavir Cmax ↔ Protonenpumpenhemmern ohne

Dosisanpassungen angewendetwerden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clorazepat Sedativa/Hypnotika werden geboostertem Darunavir mit diesen

Diazepam weitgehend über CYP3A Sedativa/Hypnotika wird

Estazolam metabolisiert. Die gemeinsame eine klinische Überwachung

Flurazepam Anwendung mit geboostertem empfohlen, und eine

Midazolam (parenteral) Darunavir kann zu einem Dosisreduktion der

Zolpidem beträchtlichen Sedativa/Hypnotika sollte in

Konzentrationsanstieg dieser Betracht gezogen werden.

Arzneimittel führen.

Die gleichzeitige Anwendungvon parenteral verabreichtem Wenn geboostertes Darunavir

Midazolam mit geboostertem zusammen mit parenteral

Darunavir kann zu einem verabreichtem Midazolambeträchtlichen angewendet wird, soll dies in einer

Konzentrationsanstieg dieses intensivmedizinischen oder

Benzodiazepins führen. Daten vergleichbaren Einrichtung, diezur gleichzeitigen Anwendung eine lückenlose klinischevon parenteralem Midazolam Überwachung und adäquateund anderen Proteaseinhibitoren medizinische Betreuung im Falleweisen auf einen möglichen drei- von Atemdepression und/oderbis vierfachen Anstieg der überlanger Sedierung sicherstellt,

Midazolam-Plasmaspiegel hin. erfolgen. Eine Dosisanpassung für

Midazolam muss erwogen werden,insbesondere wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam verabreichtwird.

Midazolam (oral)

Triazolam Die gleichzeitige Anwendung von

Triazolam oder oraleingenommenem Midazolam undgeboostertem Darunavir istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodinoder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodinoder Solifenacin kann notwendigsein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregimedurchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B.

(Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen

Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektionbei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie dieklinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direktegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dannangewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des

Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden seinkann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistatbegonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwangerwerden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1 000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität beiden Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellenNebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden,nicht zu stillen, wenn sie Darunavir Krka einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen

Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in

Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2 613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichteberichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt,

Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, diehäufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter

Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren

Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurdenkeine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N = 313 ART-naïve und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmer mindestenseine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit (23%)und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-)

Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis <1/100), selten (≥ 1/10 000 bis <1/1 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit

Darunavir/Ritonavir

MedDRA- Nebenwirkung

Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich Herpes simplex

Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Selten Eosinophile

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,

Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme,

Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL,vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme

Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe

Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung,

Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus

Gelegentlich Konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Drehschwindel

Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-

Intervall, Tachykardie

Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen

Gelegentlich Hypertonie, Erröten

Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö

Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut,

Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse

Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge

Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*, Steatosis hepatis, Hepatomegalie,

Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Bluterhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferaseerhöht

Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer,erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria,

Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene

Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*, Erythema multiforme, Dermatitis,seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische

Pustulose*

Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose*, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie,

Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im

Blut

Seltenmuskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit

Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatininim Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§

Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie*

Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein,

Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mitder 'Dreierregel“ berechnet.

Tabelle 3. Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei

Erwachsenen

MedDRA- Nebenwirkung

Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie

Häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom

Häufig Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie,

Hyperlipidämie

Häufig anomale Träume

Sehr häufig Kopfschmerzen

Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit

Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz,

Pankreasenzyme erhöht

Gelegentlich Akute Pankreatitis

Häufig Leberenzyme erhöht

Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*

Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer,erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische

Dermatitis)

Häufig Angioödem, Pruritus, Urtikaria

Selten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische

Pustulose*

Häufig Myalgie

Gelegentlich Osteonekrose*

Selten Kristall-Nephropathie*§

Gelegentlich Gynäkomastie*

Häufig Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Asthenie

Untersuchungen

Häufig Serumkreatinin erhöht

* Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlungmit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können.

§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics(Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der 'Dreierregel“berechnet.

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb derersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall vonschweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die

Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich und anderenantiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2% der Patienten die Behandlung wegen

Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patiententrat - ungeachtet der Kausalität - Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir +

Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne

Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde,trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von

Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), undvon arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen

Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum

Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wiez. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehrvariabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden

Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1):

- 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren undmit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffenerhielten.

- 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren undmit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die

Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimaltäglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

- 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren undmindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten(siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlungerhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohnechronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas im Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg

Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit

Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptomeauftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund derhohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernungdes Wirkstoffs wenig hilfreich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE10.

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen ausdem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegenein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 μM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Die in-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-

Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperimentaufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärtwerden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte

Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf in Kombination eingenommenes Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54Loder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese

Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als untererund oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sindempfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlichwaren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavirempfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und

TITAN-Studien.

Tabelle 4. Die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und der Verlust der Empfindlichkeitgegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-

Studien

ARTEMIS ODIN TITAN

Woche 192 Woche 48 Woche 48

Darunavir/Ritonav Darunavir/Ritonav Darunavir/Ritonav Darunavir/Ritonavir ir ir ir800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mgeinmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich

N=343 N=294 N=296 N=298

Absolute 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)

Anzahl dervirologischen

Versagena,n (%)

Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)supprimiert

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre 0/43 1/60 0/42 6/28(majore) PI-

Mutationen

PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu

Studienbeginn zeigen, n/N

P Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26

I Amprenav 0/39 1/58 0/40 0/22ir

Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22

Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24

Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23

Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22

Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN(HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)b IAS-USA-Liste

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlichbleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzenmit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studiewurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung eines anderen pharmakokinetischen Verstärkers als

Ritonavir auf Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die800 mg Darunavir mit 100 mg Ritonavir oder einem manderen pharmakokinetischen Verstärkereinmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State von Darunavir warenfür Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei

ART-naïven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritovair 800/100 mg einmal täglich basiert auf den

Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie

ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (alszweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden

Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmaltäglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyseder ARTEMIS-Studie:

Tabelle 5. Die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-

Studie

ARTEMIS

Woche 48a Woche 96b

Behandlungs- Darunavir/ Lopinavir/ Behandlungs- Darunavir/ Lopinavir/ Behand-erfolg Ritonavir Ritonavir unterschied Ritonavir Ritonavir lungsunter-800/100 mg 800/200 mg (95% Konfi- 800/100 mg 800/200 mg schiedeinmal pro Tag denzintervall einmal täglich pro Tag (95% Kon-täglich N=346 der N=343 N=346 fidenzinter-

N=343 Differenz) vall der

Differenz)

HIV-1- 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%

RNA  50 (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Kopien/mlc

Alle Patienten

Mit Baseline 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%

HIV- (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226 (-2,3; 13,0)d

RNA < 100 000

Mit Baseline 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%

HIV- (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d

RNA ≥ 100 000

Mit Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%

CD4+- (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (35,; 24,2)d

Zellzahl < 200

Mit Baseline 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%

CD4+- (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

Zellzahl ≥ 200

Mittlere CD4+- 137 141 171 188

Zellzahl:

Veränderunggegenüber

Baseline(x106/l)ea Daten basierend auf Analysen in Woche 48b Daten basierend auf Analysen in Woche 96c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusd Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantworte Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlungbezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem

HIV-1-RNA-Wert  50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, 'Intent-To-Treat'- (ITT) und'On Protocol'-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der

ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der

Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei

ART-vorbehandelten Patienten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine

Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und

HIV-1 RNA > 1 000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

Tabelle 6. Die Wirksamkeitsdaten der ODIN-Studie

ODIN

Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N=294 N=296

HIV-1 RNA < 50 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Kopien/mla

Baseline HIV-1 RNA(Kopien/ml)< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6%(16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Baseline CD4+-

Zellzahl (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1-Stamm

Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) (6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Anderee 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: 108 112 -5d (-25; 16)

Mittlere Veränderunggegenüber Baseline(x 106/l)ea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPXd Differenz der Mittelwertee 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohlfür die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100 000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt

Daten zur Verfügung.

ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naïven HIV-1-nfiziertenpädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiertwurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mitanderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der

Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

Tabelle 7. Die Wirksamkeitsdaten der DIONE-Studie

DIONE

Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir

N=12

HIV-1-RNA  50 Kopien/mla 83,3% (10)

CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 14

CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber 221

Baselineb≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber 100%

Baselinea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0angesetzt.

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen undpädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir Krka 600 mg Tabletten.

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten unddritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir(600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregimeuntersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst.

Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapiefortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistatoder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patientenuntersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei dengesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im

Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren

Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren

Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A,was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 -4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg

Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82%an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca.14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-Einzeldosis

Darunavir in Kombination 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

Darunavir-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommenwerden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ±49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasmavorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir auf die aktive

Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metabolitenvon Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfachegeringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% derangewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw.7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeitvon Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zueiner systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbarensystemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewichtzeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen

Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasmaund eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische

Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeitvon Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen

Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg

Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine

DRV-RAMs* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keinewesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagenjedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nichtklinisch relevant.

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studiemit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denengesunder Studienteilnehmer waren.

Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A)bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, dahersollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil einesantiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zurpostpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir diepharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phaseweniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Tabelle 8. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n=12)a (n=12) (n=12)

Cmax, ng/ml 4 668 ± 1 097 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364

AUC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340

Cmin, ng/ml 1 922 ± 825 2 661 ± 1 269 2 851 ± 2 216a n=11 für AUC12h

Tabelle 9. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 4 964 ± 1 505 5 132 ± 1 198 7 310 ± 1 704

AUC24h, ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241

Cmin, ng/ml 1 248 ± 542 1 075 ± 594 1 473 ± 1 141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaftführt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten

Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist einedeutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten

Enzyminduktion (siehe unten).

Tabelle 10. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n=7) (n=6) (n=6)

Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199

AUC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zueinem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der

Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83%niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaftwaren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/ pharmakokinetischer Verstärker an Ratten und Hunden durchgeführt. Die

Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur einemoderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) undan der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einemgeringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüseund zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim

Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierungentsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen beimaternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhaltenund Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1 000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb deshumantherapeutischen Bereichs (AUC -0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in 206

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalbdes humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchungzur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavirzu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der

Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit

Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an

Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der

Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven

Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keinefunktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit

Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eineerhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma,

Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit derin adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der

Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keinebehandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1 000 mg/kg(Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten,und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der

Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten übereine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450und 1 000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Eswurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenzhepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre

Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einerstatistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen

Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei

Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von

Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte

Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für

Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag diesystemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-fachen(Maus) und dem 0,7- und 1-fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenentherapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronischprogressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in

Vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

HyproloseHochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristallline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) - nur in 400 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zur Lagerung des Arzneimittels nach Anbruch, siehe Abschnitt 6.3.

400 mg Filmtabletten:

Flasche (PP) mit kindersicherem PP Originalitätsverschluss und einem Trocknungsmittel:

- 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtabletten

- 60 Tabletten: 2 Flaschen mit 30 Filmtabletten

- 90 Tabletten: 3 Flaschen mit 30 Filmtabletten

- 180 Tabletten: 6 Flaschen mit 30 Filmtabletten800 mg Filmtabletten:

Flasche (PP) mit kindersicherem PP Originalitätsverschluss und einem Trocknungsmittel:

- 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtabletten

- 90 Tabletten: 3 Flaschen mit 30 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

400 mg Filmtabletten:30 Filmtabletten: EU/1/17/1249/00160 Filmtabletten: EU/1/17/1298/00290 Filmtabletten: EU/1/17/1249/003180 Filmtabletten: EU/1/17/1249/004800 mg Filmtabletten:30 Filmtabletten: EU/1/17/1249/00990 Filmtabletten: EU/1/17/1249/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.