DABIGATRAN ETEXILATE ACCORD 75mg kapseln merkblatt medikamente

Dabigatran etexilate Accord 75 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Dabigatranetexilatmesilat entsprechend 75 mg Dabigatranetexilat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Kapsel der Größe 2 (ca. 18 × 6 mm), bestehend aus einer weißen, undurchsichtigen Kappe mit dem

Aufdruck 'MD“ und einem weißen, undurchsichtigen Korpus mit dem Aufdruck '75“ in schwarzer

Tinte, gefüllt mit einer Mischung aus weißen bis hellgelben Pellets und hellgelbem Granulat.

Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) bei erwachsenen Patientennach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen ab dem

Zeitpunkt, ab dem sie weiche Nahrung schlucken können, bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dem Alter angemessene Darreichungsformen, siehe Abschnitt 4.2.

Dabigatran etexilate Accord-Hartkapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichenab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Bei dieser

Patientengruppe können andere Darreichungsformen besser beeignet sein, wie beispielsweiseüberzogenes Granulat, das bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden kann, sobald das Kind inder Lage ist, weiche Nahrung zu schlucken.

Bei Wechsel der Formulierung ist möglicherweise eine Änderung der verschriebenen Dosisnotwendig. Die in der entsprechenden Dosierungstabelle für eine Formulierung angegebene Dosis istbasierend auf dem Körpergewicht und Alter des Kindes zu verschreiben.

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat und die Therapiedauer zur Primärprävention von VTEbei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen und Therapiedauer zur Primärprävention von VTE beiorthopädischen Eingriffen

Einleitung der Erhaltungsdosis Anwendungsdauer

Behandlung am Tag ab dem ersten derdes chirurgischen Tag nach dem Erhaltungsdosis

Eingriffs Eingriff1-4 Stundenpostoperativ

Patienten nach elektivem 220 mgchirurgischem Kniegelenksersatz Dabigatranetexilat 10 Tage1 Kapseleinmal täglich,

Patienten nach elektivem Dabigatranetexilat zueingenommen alschirurgischem Hüftgelenksersatz 110 mg2 Kapseln zu 28-35 Tage110 mg

Dosisreduzierung empfohlen

Patienten mit mäßigbeeinträchtigter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance (CrCl) 150 mg30-50 ml/min) Dabigatranetexilat 10 Tage1 Kapseleinmal täglich, (Kniegelenksersatz)

Patienten, die gleichzeitig Dabigatranetexilat zueingenommen als oder 28-35 Tage

Verapamil*, Amiodaron oder 75 mg2 Kapseln zu (Hüftgelenksersatz)

Chinidin erhalten 75 mg

Patienten ≥ 75 Jahre

*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, siehe

Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der

Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen,sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine

Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

* Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion durch

Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

* Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine

Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und beigleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-

Gault-Methode.

Es wird empfohlen, die Einnahme der verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat zurgewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessenwurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die

Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, denbehandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf einparenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat sollte 0-2 Stunden vor dernächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B.

intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden(siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit

Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) wird eine

Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern(Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahmedieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat sollte zum gleichen Zeitpunkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behandlung mit Verapamilsollte eine Reduzierung der Dabigatranetexilat-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg bzw.

> 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischenund kinetischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eineengmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet 'Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivemchirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat bei

Kindern und Jugendlichen.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Zur Behandlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung im Anschluss an einemindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans beginnen. Zur Prävention vonrezidivierenden VTE sollte die Behandlung im Anschluss an die vorhergehende Behandlung beginnen.

Dabigatranetexilat-Kapseln sollten zweimal täglich - eine Dosis am Morgen und eine Dosis am

Abend - und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall solltemöglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis von Dabigatranetexilat-Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht und Alterdes Patienten und ist der Tabelle 2 zu entnehmen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte die

Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle angegeben sind,können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Tabelle 2: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach

Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren

Körpergewicht/Alter-Kombinationen Einzeldosis Tagesgesamtdosis

Körpergewicht in kg Alter in Jahren in mg in mg11 bis < 13 8 bis < 9 75 15013 bis < 16 8 bis < 11 110 22016 bis < 21 8 bis < 14 110 22021 bis < 26 8 bis < 16 150 30026 bis < 31 8 bis < 18 150 30031 bis < 41 8 bis < 18 185 37041 bis < 51 8 bis < 18 220 44051 bis < 61 8 bis < 18 260 52061 bis < 71 8 bis < 18 300 60071 bis < 81 8 bis < 18 300 600> 81 10 bis < 18 300 600

Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern:

300 mg: zwei 150-mg-Kapseln odervier 75-mg-Kapseln260 mg: eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel odereine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln220 mg: zwei 110-mg-Kapseln185 mg: eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel150 mg: eine 150-mg-Kapsel oderzwei 75-mg-Kapseln

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der

Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Kreatinin-Bestimmung mit lokalem Laborabgleichen).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Behandlung mit

Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 sollten mit der in Tabelle 2 angegebenen Dosisbehandelt werden.

Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen der

Verdacht auf eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion besteht (z. B. bei

Hypovolämie, Dehydration und Anwendung bestimmter Begleitmedikamente), überprüft werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasstwerden.

Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosiseingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszugleichen.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die

Patienten oder ihre Betreuungspersonen sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome,wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf einparenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat sollte 0-2 Stunden vor dernächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B.

intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden(siehe Abschnitt 4.5).

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-

Behandlung begonnen werden.

Da Dabigatranetexilat die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sichdie Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der

Dabigatranetexilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsichtinterpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von

Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapselnsollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zuerleichtern.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche

Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten

* eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen

* Akute, klinisch relevante Blutung

* Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutungangesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmarkoder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete

Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größereintraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien beinhalten.

* Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine,niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.),orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen

Umständen. Dazu gehören die Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2),wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die

Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder wennunfraktioniertes Heparin während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird(siehe Abschnitt 4.5).

* Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das

Überleben erwarten lässt

* Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhemmern: systemischverabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus

Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)

* Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen(siehe Abschnitt 5.1).

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von

Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation beeinträchtigen,mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung überall auftreten. Im Falleeines unerklärlichen Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwertes oder des Blutdrucks solltenach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn bei erwachsenen Patienten in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren

Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist,steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von

Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyseeliminiert werden. Weitere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes

Frischplasma, Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht aktivierte), rekombinante

Faktor-VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkonzentrate (siehe auch Abschnitt 4.9).

Die Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäureoder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis odergastroösophageale Reflux-Erkrankung erhöhen das Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Risikofaktoren

Tabelle 3 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 3: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Risikofaktor

Pharmakodynamische und pharmakokinetische Alter ≥ 75 Jahre

Faktoren

Faktoren, die den Dabigatran-Plasmaspiegel Erhebliche Risikofaktoren:

erhöhen * Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion(CrCl 30-50 ml/min) bei erwachsenen

Patienten

* Starke P-Glykoproteinhemmer (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5)

* Gleichzeitige Behandlung mit leichten bismäßigen P-Glykoproteinhemmeern (z. B.

Amiodaron, Verapamil, Chinidin und

Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5)

Geringfügige Risikofaktoren:

* Niedriges Körpergewicht (< 50 kg) beierwachsenen Patienten

Pharmakodynamische Wechselwirkungen * Acetylsalicylsäure und andere(siehe Abschnitt 4.5) Thrombozytenaggregationshemmer wie

Clopidogrel

* NSARs

* SSRIs oder SNRIs

* Weitere Arzneimittel, welche die

Hämostase beeinträchtigen können

Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem * Angeborene oder erworbene

Blutungsrisiko Gerinnungsstörungen

* Thrombozytopenie oder funktionelle

Thrombozytendefekte

* Kürzlich durchgeführte Biopsie oderkürzlich aufgetretenes schweres Trauma

* Bakterielle Endokarditis

* Ösophagitis, Gastritis odergastroösophagealer Reflux

Für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe

Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindernund Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs,

Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einerschweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung.

Dabigatranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Risikofaktoren vor,einschließlich Patienten mit aktiver Meningitis, Enzephalitis und intrakraniellem Abszess (siehe

Abschnitt 5.1). Diesen Patienten sollte Dabigatranetexilat nur gegeben werden, wenn der erwartete

Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über dengesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktorenzusammen vorliegen (siehe Tabelle 3 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn

Dabigatranetexilat zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin(P-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziellbei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, diegleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zuermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots (Idarucizumab) kann bei erwachsenen Patientenerwogen werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen istnicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungenkann erwogen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind die Empfehlungen in den nationalen

Fachinformationen der Protonenpumpen-Hemmer zu beachten.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung dieses Arzneimittels im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der

Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit

Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegenvon zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche

Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen deneinzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor.

INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 4 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene

Patienten aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann. Entsprechende

Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 4: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten,mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Test (Talspiegelmessung) GrenzwertdTT [ng/ml] > 67

ECT [x-faches der oberen Norm] keine DatenaPTT [x-faches der oberen Norm] > 1,3

INR sollte nicht gemessen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei

Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit inverdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des

Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in

Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oderinvasiver Eingriff durchgeführt wird, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Deshalb kann bei solchen

Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.

Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen medizinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten,eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienzkann die Dabigatran-Clearance verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführungvon Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Wenn eine rasche

Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht für erwachsene Patienten einspezifisches Antidot (Idarucizumab) für Dabigatran zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheitvon Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch

Hämodialyse eliminiert werden.

Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer

Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat kann 24 Stunden nach

Anwendung von Idarucizumab wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist undeine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriffsollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nichtverschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die

Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Dabigatranetexilat sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oderchirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder beigrößeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die

Anwendung von Dabigatranetexilat 2-4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

Tabelle 5 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen

Patienten zusammen.

Tabelle 5: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen

Patienten

Nierenfunktion Geschätzte Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff(CrCl in Halbwertszeit abgesetzt werdenml/min) (Stunden) Hohes Blutungsrisiko oder Standardrisikogrößerer Eingriff≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher≥ 50 bis < 80 ca. 15 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2-3 Tage vorher(> 48 Stunden)

Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichensind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und

Jugendlichen

Nierenfunktion Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen(eGFR in ml/min/1,73 m2)> 80 24 Stunden vorher50-80 2 Tage vorher< 50 Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht (siehe

Abschnitt 4.3).

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktionund bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheterssollte bis zur Einnahme der ersten Dabigatranetexilat-Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stundeneingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Anzeichen und

Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte nach dem invasiven oderchirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dieserlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition,insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe auch Tabelle 3), sollten mit Vorsichtbehandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren fürthromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilatvor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen

Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des

Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine

Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat bei dieser Patientengruppe wird dahernicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen

Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-

Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patientenmit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndromdiagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-

Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine

Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer

Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisseverbunden sein.

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mitaktiven Tumorerkrankungen vor.

Für einige sehr spezifische pädiatrische Patienten, wie solche mit einer Erkrankung des Dünndarms,bei der die Resorption möglicherweise beeinträchtigt ist, sollte die Anwendung eines parenteral zuverabreichenden Antikoagulans in Erwägung gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger

Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 7) ist eine erhöhte Dabigatran-

Plasmakonzentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken

P-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine

Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können

Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Tabelle 7: Wechselwirkungen mit Transportern

P-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-

AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,38fache bzw. das 2,35facheerhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg

Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran umdas 2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht.

Dronedaron Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sichdie Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um etwa das 2,4fachebzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimaltäglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg.

Itraconazol, Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei

Ciclosporin Ketoconazol erwartet werden.

Glecaprevir/ Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination

Pibrentasvir aus den P-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und Pibrentasvir führt zu einererhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisikoerhöhen.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Tacrolimus Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber

P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurdeklinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Datenmit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die

Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimusschwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhemmern.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

Verapamil Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem

Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Dabigatran.

Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der Anwendungsdauer und der

Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung derersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stundevor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist wenigerausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung(Erhöhung der Cmax um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache)oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der Cmax um etwa das1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).

Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurdekeine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt sich durch dievollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären.

Amiodaron Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosisvon 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von

Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert.

AUC und Cmax von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5facheerhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaronbesteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über

Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Chinidin Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosisvon 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin.

Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUCτ,ss und Cmax,ss von

Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Clarithromycin Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg)und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein Anstieg der AUCum etwa das 1,19fache und der Cmax um etwa das 1,15fache beobachtet.

Ticagrelor Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilatund einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die AUC bzw. Cmax von

Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosenvon Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-

Exposition für die Cmax das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von

Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat(im Steady State), war der Anstieg der AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im

Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw.

um das 1,23fache reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn miteiner Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelorzweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUCτ,ssbzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von

Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an.

Posaconazol Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurdejedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von

Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

P-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.

z. B. Rifampicin, Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu

Johanniskraut erwarten.

(Hypericumperforatum), Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage)

Carbamazepin verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran umoder Phenytoin 65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahmdie induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernddem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere

Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.

Proteasehemmer wie Ritonavir

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlenz. B. Ritonavir Beeinflussen das P-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als Induktoren.

sowie Sie wurden nicht geprüft; die gleichzeitige Anwendung mit Dabigatranetexilat

Kombinationen wird deshalb nicht empfohlen.

von Ritonavir mitanderen

Proteasehemmern

P-Glykoprotein-Substrate

Digoxin Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Digoxin wurden ineiner Studie an 24 gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- undkeine klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Expositionbeobachtet.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat liegen keine oder nureingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien,wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux,

Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andereorale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie

GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon(siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeiteines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von

Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern

NSARs Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreichtwerden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das

Blutungsrisiko nicht erhöhen. In einer klinischen Phase‑III-Studie zum

Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei

Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY) erhöhte sich bei Daueranwendungvon NSARs das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei

Warfarin um etwa 50 %.

Clopidogrel Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von

Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung derkapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudemblieben die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als

Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der

Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung beikombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im

Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von jeweils 300 mg oder600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte umetwa 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg

Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12 % auf18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg

Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Niedermolekulares Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B.

Heparin Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nacheiner Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmaltäglich 40 mg s.c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten

Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von

Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit

Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere

Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit

Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-

Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die

Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen beianderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten

Blutgerinnungstests.

Tabelle 9: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin-Norepinephrin-

Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen einerklinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als

Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY).

Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH

Pantoprazol Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Pantoprazol wurde für

Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Beigleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-

Hemmern und Dabigatranetexilat im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sichkeine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat.

Ranitidin Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte keineklinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-P450-System abgebaut undzeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatrankeine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine

Schwangerschaft vermeiden.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dabigatranetexilat sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies istunbedingt erforderlich.

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeitvor.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Dabigatranetexilat unterbrochen werden.

Es sind keine Daten für den Menschen verfügbar.

Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5-fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Wirkungauf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der

Präimplantationsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nichtfestgestellt. Auf die männliche Fertilität gab es keine Auswirkung. Bei Verabreichung maternaltoxischer Dosen (entsprechend dem 5 bis 10-fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei

Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen

Lebensfähigkeit, einhergehend mit einem Anstieg fetaler Missbildungen, beobachtet. In der Prä- und

Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (4-fach höhere Plasmaexposition als bei

Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Dabigatranetexilat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dabigatranetexilat wurde in klinischen Studien mit insgesamt etwa 64.000 Patienten untersucht.

Davon wurden etwa 35.000 Patienten mit Dabigatranetexilat behandelt.

In aktiv kontrollierten VTE-Präventionsstudien wurden 6.684 Patienten mit 150 mg oder 220 mg

Dabigatranetexilat täglich behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 14 % der Patientenauftraten; die Häufigkeit von schweren Blutungen (einschließlich Blutungen an der Wundstelle) istgeringer als 2 %.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Studien selten, doch können sie auftretenund, unabhängig von ihrer Lokalisation, zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich odersogar tödlich verlaufen.

Tabelle 10 zeigt die Nebenwirkungen geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäßfolgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 10: Nebenwirkungen

Systemorganklasse/Bevorzugter Begriff Häufigkeit

Hämoglobin vermindert Häufig

Anämie Gelegentlich

Hämatokrit vermindert Gelegentlich

Thrombozytopenie Selten

Neutropenie Häufigkeit nicht bekannt

Agranulozytose Häufigkeit nicht bekannt

Arzneimittel-Überempfindlichkeit Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion Selten

Angioödem Selten

Urtikaria Selten

Hautausschlag Selten

Pruritus Selten

Bronchospasmus Häufigkeit nicht bekannt

Intrakranielle Blutungen Selten

Hämatom Gelegentlich

Wundblutung Gelegentlich

Blutung Selten

Nasenbluten Gelegentlich

Hämoptyse Selten

Gastrointestinale Blutung Gelegentlich

Rektale Blutung Gelegentlich

Hämorrhoidale Blutung Gelegentlich

Diarrhoe Gelegentlich

Übelkeit Gelegentlich

Erbrechen Gelegentlich

Gastrointestinale Ulzera, einschließlich Seltenösophagealer Ulzera

Gastroösophagitis Selten

Gastroösophageale Refluxkrankheit Selten

Bauchschmerzen Selten

Dyspepsie Selten

Dysphagie Selten

Abnorme Leberfunktion/Abnormer Häufig

Leberfunktionstest

ALT erhöht Gelegentlich

AST erhöht Gelegentlich

Leberenzyme erhöht Gelegentlich

Hyperbilirubinämie Gelegentlich

Hautblutung Gelegentlich

Alopezie Häufigkeit nicht bekannt

Hämarthrose Gelegentlich

Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie Gelegentlich

Blutung an einer Injektionsstelle Selten

Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters Selten

Blutige Absonderung Selten

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Traumatische Blutung Gelegentlich

Hämatom, postoperativ Gelegentlich

Blutung, postoperativ Gelegentlich

Absonderung, postoperativ Gelegentlich

Wundsekretion Gelegentlich

Blutung am Inzisionsort Selten

Anämie, postoperativ Selten

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Wunddrainage Selten

Drainage, postoperativ Selten

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat unter

Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder

Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variierennach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studienwurden Schleimhautblutungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmeneiner Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zueiner geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Laborzur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten

Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der

Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die

Hämostase beeinträchtigen oder die starke P-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4

Blutungsrisiko). Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel,

Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom undakutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulans-assoziierte

Nephropathie bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren beschrieben. Daher muss bei der

Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betrachtgezogen werden. Für erwachsene Patienten steht im Fall einer unkontrollierbaren Blutung mit

Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Tabelle 11 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der

Behandlungsphase in den beiden pivotalen klinischen Studien zur Primärprävention von VTE nachchirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 11: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Enoxaparin150 mg 220 mg

N (%) N (%) N (%)

Anzahl 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)

Schwere Blutungen 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)

Blutungen insgesamt 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranetexilat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällenüber Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die

Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der

Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million

Patientenjahre für Neutropenie.

Die Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behandlung von VTE und der Prävention vonrezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei Phase-III-Studien (DIVERSITYund 1160.108) untersucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Dabigatranetexilatbehandelt. Die Patienten erhielten auf Grundlage von Alter und Körpergewicht festgelegte Dosen von

Dabigatranetexilat in einer dem Alter angemessenen Darreichungsform.

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Präventionrezidivierender VTE mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.

Tabelle 12 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Behandlung von VTE und zur Präventionvon rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind geordnet nach

Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 12: Nebenwirkungen

Häufigkeit

Systemorganklasse/Bevorzugter Begriff Behandlung von VTE und Prävention vonrezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Anämie Häufig

Hämoglobin vermindert Gelegentlich

Thrombozytopenie Häufig

Hämatokrit vermindert Gelegentlich

Neutropenie Gelegentlich

Agranulozytose Häufigkeit nicht bekannt

Arzneimittel-Überempfindlichkeit Gelegentlich

Hautausschlag Häufig

Pruritus Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion Häufigkeit nicht bekannt

Angioödem Häufigkeit nicht bekannt

Urtikaria Häufig

Bronchospasmus Häufigkeit nicht bekannt

Intrakranielle Blutungen Gelegentlich

Hämatom Häufig

Blutung Häufigkeit nicht bekannt

Nasenbluten Häufig

Hämoptyse Gelegentlich

Gastrointestinale Blutung Gelegentlich

Bauchschmerzen Gelegentlich

Diarrhoe Häufig

Dyspepsie Häufig

Übelkeit Häufig

Rektale Blutung Gelegentlich

Hämorrhoidale Blutung Häufigkeit nicht bekannt

Gastrointestinale Ulzera, einschließlich Häufigkeit nicht bekanntösophagealer Ulzera

Gastroösophagitis Gelegentlich

Gastroösophageale Refluxkrankheit Häufig

Erbrechen Häufig

Dysphagie Gelegentlich

Abnorme Leberfunktion/ Abnormer Häufigkeit nicht bekannt

Leberfunktionstest

ALT erhöht Gelegentlich

AST erhöht Gelegentlich

Leberenzyme erhöht Häufig

Hyperbilirubinämie Gelegentlich

Hautblutung Gelegentlich

Alopezie Häufig

Hämarthrose Häufigkeit nicht bekannt

Urogenitale Blutung, einschließlich Gelegentlich

Hämaturie

Blutung an einer Injektionsstelle Häufigkeit nicht bekannt

Blutung an der Eintrittsstelle eines Häufigkeit nicht bekannt

Katheters

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Traumatische Blutung Gelegentlich

Blutung am Inzisionsort Häufigkeit nicht bekannt

Blutungsreaktionen

In den beiden Phase-III-Studien zur Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTEbei Kindern und Jugendlichen trat bei insgesamt 7 Patienten (2,1 %) eine schwere Blutung, bei5 Patienten (1,5 %) eine klinisch relevante nicht schwere Blutung und bei 75 Patienten (22,9 %) eineleichte Blutung auf. Die Inzidenz von Blutungen war in der ältesten Altersgruppe (12 bis < 18 Jahre:

28,6 %) insgesamt höher als in den jüngeren Altersgruppen (Geburt bis < 2 Jahre: 23,3 %; 2 bis< 12 Jahre: 16,2 %). Größere oder schwere Blutungen können unabhängig von ihrer Lokalisation zudauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten

Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zubestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit inverdünnten Plasmaproben, gegebenenfalls wiederholt durchgeführt, ermöglicht eine Vorhersage, zuwelchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch fürden Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat unter Umständenunterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende

Diurese sicherzustellen. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegenbegrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen(siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blutungskomplikationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat abzubrechen unddie Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeigneteunterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem

Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für erwachsene Patienten in Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen

Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung,das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran hemmt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von

Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIakönnen zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolledieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Dabigatran unterstützen,jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-

Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe dervorgeschlagenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der

Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden solltedie Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegtoder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische

Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines

Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Thrombininhibitoren,

ATC-Code: B01AE07

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität aufweist.

Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und mittels Esterase-katalysierter

Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein starkwirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombininhibitor und das wichtigste Wirkprinzip im

Plasma.

Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrinbewirkt, verhindert seine Hemmung folglich die Thrombusentstehung. Dabigatran hemmt sowohlfreies als auch fibringebundenes Thrombin und die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation.

Im Rahmen tierexperimenteller In-vivo- und Ex-vivo-Studien wurden die antithrombotische

Wirksamkeit und die antikoagulierende Wirkung von Dabigatran nach intravenöser Gabe sowie von

Dabigatranetexilat nach oraler Gabe in verschiedenen Thrombose-Tiermodellen nachgewiesen.

Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Dabigatran-Plasmakonzentration und dem Gradder antikoagulierenden Wirkung basierend auf Phase-II-Studien. Dabigatran führt zu einer

Verlängerung der Thrombinzeit (TZ), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit (aPTT).

Mit Hilfe einer kalibrierten quantitativen dTT-Analyse kann die Dabigatran-Plasmakonzentrationabgeschätzt und mit den zu erwartenden Dabigatran-Plasmakonzentrationen verglichen werden. Wenndie Ergebnisse der Dabigatran-Plasmakonzentrationen, die mit der kalibrierten dTT-Analyse bestimmtwurden, an oder unterhalb der Nachweisgrenze liegen, sollte ein zusätzlicher Test der

Gerinnungshemmung, wie z. B. TZ, ECT oder aPTT, in Betracht gezogen werden.

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Thrombininhibitorendarstellen.

Der weit verbreitete aPTT-Test bietet eine grobe Abschätzung über das Ausmaß der

Gerinnungshemmung unter Dabigatran. Der aPTT-Test weist jedoch eine eingeschränkte Sensitivitätauf und ist im Hinblick auf eine präzise Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung,insbesondere bei hohen Plasmakonzentrationen von Dabigatran, nicht geeignet. Obwohl hoheaPTT-Werte mit Vorsicht interpretiert werden sollten, weist ein hoher aPTT-Wert darauf hin, dass ein

Patient antikoaguliert ist.

In der Regel kann davon ausgegangen werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden

Aktivität entsprechende Dabigatranspiegel abbilden. Dies kann zur Beurteilung des Blutungsrisikosherangezogen werden. Das bedeutet, dass eine Überschreitung der 90. Perzentile der Dabigatran-

Talspiegel oder eines Gerinnungstests, wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit einem erhöhten

Blutungsrisiko assoziiert sein kann (aPTT-Grenzwerte, siehe Abschnitt 4.4, Tabelle 4).

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug das geometrische Mittel der maximalen Dabigatran-

Plasmakonzentration etwa 2 Stunden nach Gabe von 220 mg Dabigatranetexilat 70,8 ng/ml(35,2-162 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Das geometrische Mittel der am Ende des

Dosierungsintervalls (24 Stunden nach einer 220-mg-Dabigatran-Dosis) gemessenen Dabigatran-

Plasmatalkonzentration betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml (13,0-35,7 ng/ml im Bereich der 25. bis 75.

Perzentile).

In einer Studie, die ausschließlich an Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance CrCl 30-50 ml/min) durchgeführt wurde, die einmal täglich mit

Dabigatranetexilat 150 mg behandelt wurden, betrug das geometrische Mittel der Dabigatran-

Talspiegelkonzentration, die am Ende des Dosierungsintervalls gemessen wurde, im Durchschnitt47,5 ng/ml (29,6-72,2 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nachelektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatz mit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 220 mgeinmal täglich behandelt wurden,

* lag die 90. Perzentile des Dabigatran-Plasmatalspiegels bei 67 ng/ml (20-28 Stunden nach dervorhergehenden Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9),

* betrug die 90. Perzentile des im Talspiegel gemessenen aPTT-Wertes (20-28 Stunden nach dervorhergehenden Dosis) 51 Sekunden, und damit das 1,3fache des oberen Grenzwertes des

Normbereichs.

Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Patienten gemessen, die zur Prävention von venösenthromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Kniegelenksersatzmit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 220 mg einmal täglich behandelt wurden.

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen,hispanoamerikanischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet worden.

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

In 2 großen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten

Patienten, die sich einem elektiven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgischer Knie- bzw.

Hüftgelenksersatz) unterzogen, bei sichergestellter Hämostase innerhalb von 1-4 Stunden nach dem

Eingriff 75 mg oder 110 mg Dabigatranetexilat sowie anschließend 150 mg oder 220 mg einmaltäglich oder aber 40 mg Enoxaparin am Tag vor dem Eingriff sowie im Anschluss täglich.

In der RE-MODEL-Studie (Kniegelenksersatz) erfolgte die Behandlung über 6-10 Tage, in der

RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenksersatz) über 28-35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patientenbetrug 2.076 (Knie) bzw. 3.494 (Hüfte).

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der

VTE-Ereignisse (einschließlich Lungenembolie [LE], proximaler und distaler tiefer Venenthrombose[TVT], sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mittels routinemäßigdurchgeführter Phlebografie) und Mortalität jeglicher Ursache. Ein sekundärer Endpunkt, der alsklinisch relevanter betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich

Lungenembolie und proximaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatisch als auchasymptomatisch, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und VTE-bezogener

Mortalität.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg

Dabigatranetexilat im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und

Mortalität jeglicher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko einer schweren VTE und

VTE-bezogenen Mortalität war für die 150-mg-Dosis geringfügig höher als für Enoxaparin(Tabelle 13). Bessere Ergebnisse wurden für die 220-mg-Dosis beobachtet: Das Risiko einer schweren

VTE war geringfügig niedriger als für Enoxaparin (Tabelle 13).

Die klinischen Studien wurden in einer Patientenpopulation mit einem durchschnittlichen Alter> 65 Jahren durchgeführt.

Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu

Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen.

In der untersuchten Patientenpopulation von RE-MODEL und RE-NOVATE (5.539 behandelte

Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Diabetes und koronare

Herzkrankheit je 9 %. Bei 20 % der Patienten war anamnestisch eine venöse Insuffizienz bekannt.

Keine dieser Erkrankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Dabigatran bezüglich VTE-

Prävention oder Blutungsraten.

Die Daten für den Endpunkt 'schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren hinsichtlich desprimären Wirksamkeits-Endpunktes homogen und sind in Tabelle 13 dargestellt.

Die Daten für die Endpunkte 'Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität“ sind in

Tabelle 14 dargestellt.

Die Daten für den Endpunkt 'schwere Blutung“ sind in Tabelle 15 enthalten.

Tabelle 13: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalität während der

Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zuorthopädischen Eingriffen

Studie Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Enoxaparin220 mg 150 mg 40 mg

RE-NOVATE (Hüfte)

N 909 888 917

Inzidenz (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)

Risikoverhältnis zu0,78 1,09

Enoxaparin95%-0,48-1,27 0,70-1,70

Konfidenzintervall

RE-MODEL (Knie)

N 506 527 511

Inzidenz (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)

Risikoverhältnis zu0,73 1,08

Enoxaparin95%-0,36-1,47 0,58-2,01

Konfidenzintervall

Tabelle 14: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität während der

Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zuorthopädischen Eingriffen

Studie Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Enoxaparin 40 mg220 mg 150 mg

RE-NOVATE (Hüfte)

N 880 874 897

Inzidenz (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)

Risikoverhältnis zu 0,9 1,28

Enoxaparin95%- (0,63-1,29) (0,93-1,78)

Konfidenzintervall

RE-MODEL (Knie)

N 503 526 512

Inzidenz (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)

Risikoverhältnis zu 0,97 1,07

Enoxaparin95%- (0,82-1,13) (0,92-1,25)

Konfidenzintervall

Tabelle 15: Anzahl schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Studie nach

Behandlungsgruppe

Studie Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Enoxaparin220 mg 150 mg 40 mg

RE-NOVATE (Hüfte)

Anzahl der Patienten 1.146 1.163 1.154

N

Anzahl schwerer23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

Blutungen N (%)

RE-MODEL (Knie)

Anzahl der Patienten 679 703 694

N

Anzahl schwerer10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Blutungen N (%)

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

In einer Phase-II-Studie wurden Dabigatranetexilat und Warfarin an insgesamt 252 Patienten mitkürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe (d. h. während desaktuellen Klinikaufenthaltes) sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz einer mechanischen

Herzklappe vor mehr als drei Monaten untersucht. Es wurden mehr thromboembolische Ereignisse(hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische/asymptomatische Thrombenbildung an derkünstlichen Herzklappe) und mehr Blutungsereignisse unter Dabigatranetexilat im Vergleich zu

Warfarin beobachtet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungenvorwiegend in Form hämorrhagischer Perikardergüsse, besonders bei Patienten, die mit der

Anwendung von Dabigatranetexilat kurz (d. h. am Tag 3) nach dem chirurgischen Ersatz einermechanischen Herzklappe begannen (siehe Abschnitt 4.3).

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Dabigatranetexilat enthälteine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen hinsichtlich der Prävention von thromboembolischen Ereignissen im Anwendungsgebietder Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder

Kniegelenksersatz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Die Studie DIVERSITY wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von

Dabigatranetexilat im Rahmen der Behandlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen von der

Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren im Vergleich zur Standardtherapie nachzuweisen. Eshandelte sich um eine offene, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen. Die in die

Studie aufgenommenen Patienten wurden nach einem 2:1-Schema randomisiert der Behandlung miteiner dem Alter angemessenen Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum

Einnehmen) von Dabigatranetexilat (in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung) oder der

Standardtherapie in Form von niedermolekularen Heparinen oder Vitamin-K-Antagonisten oder

Fondaparinux (1 Patient, 12 Jahre alt) zugewiesen. Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen ausder vollständigen Auflösung von Thromben, der Abwesenheit rezidivierender VTE und der

Abwesenheit von Mortalität im Zusammenhang mit VTE. Zu den Ausschlusskriterien zählten aktive

Meningitis, Enzephalitis und intrakranieller Abszess.

Insgesamt wurden 267 Patienten randomisiert. Davon wurden 176 Patienten mit Dabigatranetexilatund 90 Patienten mit der Standardtherapie behandelt (1 randomisierter Patient wurde nicht behandelt).

168 Patienten waren 12 bis unter 18 Jahre alt, 64 Patienten waren 2 bis unter 12 Jahre alt und35 Patienten waren unter 2 Jahre alt.

Von den 267 randomisierten Patienten erfüllten in der Dabigatranetexilat-Gruppe 81 Patienten(45,8 %) und in der Standardtherapie-Gruppe 38 Patienten (42,2 %) die Kriterien deszusammengesetzten primären Endpunkts (vollständige Auflösung von Thromben, Abwesenheitrezidivierender VTE und Abwesenheit VTE-bedingter Mortalität). Die entsprechende Differenzzwischen den Raten belegte die Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber der

Standardtherapie. Im Allgemeinen wurden auch in den einzelnen Subgruppen konsistente Ergebnissebeobachtet: Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungseffekten in dennach Alter, Geschlecht, Region und Bestehen bestimmter Risikofaktoren unterteilten Subgruppen. Inden drei verschiedenen Altersstrata betrug der Anteil der Patienten in der Dabigatranetexilat- bzw. der

Standardtherapie-Gruppe, die den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichten, bei den Patienten vonder Geburt bis zum Alter von < 2 Jahren 13/22 (59,1 %) bzw. 7/13 (53,8 %), bei den Patienten im

Alter von 2 bis < 12 Jahren 21/43 (48,8 %) bzw. 12/21 (57,1 %) und bei den Patienten im Alter von 12bis < 18 Jahren 47/112 (42,0 %) bzw. 19/56 (33,9 %).

Vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutungen wurden in der Dabigatranetexilat-Gruppe bei4 Patienten (2,3 %) und in der Standardtherapie-Gruppe bei 2 Patienten (2,2 %) gemeldet. Im Hinblickauf den Zeitpunkt der ersten schweren Blutung bestand kein statistisch signifikanter Unterschied. Im

Dabigatranetexilat-Arm hatten 38 Patienten (21,6 %) und im Standardtherapie-Arm 22 Patienten(24,4 %) eine vom Bewertungsgremium bestätigte Blutung beliebigen Schweregrades, wobei diemeisten als leicht eingestuft wurden. Den kombinierten Endpunkt aus vom Bewertungsgremiumbestätigter schwerer Blutung oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutung (während der

Behandlung) erreichten in der Dabigatranetexilat-Gruppe 6 Patienten (3,4 %) und in der

Standardtherapie-Gruppe 3 Patienten (3,3 %).

Zur Bewertung der Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Prävention rezidivierender VTEbei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren wurde eine offene,multizentrische Phase-III-Studie mit einarmiger, prospektiver Sicherheitskohorte (1160.108)durchgeführt. Für die Teilnahme an der Studie geeignet waren Patienten, die nach Abschluss derinitialen Behandlung wegen eines bestätigten VTE (über mindestens 3 Monate) oder nach Abschlussder Studie DIVERSITY aufgrund des Bestehens eines klinischen Risikofaktors eine weitere

Antikoagulation benötigten. Die geeigneten Patienten erhielten eine dem Alter angemessene

Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von

Dabigatranetexilat in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung, bis der klinische Risikofaktornicht länger bestand oder über maximal 12 Monate. Primäre Endpunkte der Studie waren das

Wiederauftreten eines VTE, schwere und leichte Blutungen und die Mortalität (insgesamt und im

Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Ereignissen) nach 6 und 12 Monaten.

Die Endpunktereignisse wurden von einem unabhängigen, verblindeten Bewertungsgremium beurteilt.

Insgesamt wurden 214 Patienten in die Studie aufgenommen. Davon entfielen 162 Patienten auf das

Altersstratum 1 (Alter von 12 bis unter 18 Jahren), 43 Patienten auf das Altersstratum 2 (Alter von 2bis unter 12 Jahren) und 9 Patienten auf das Altersstratum 3 (von der Geburt bis zum Alter von unter2 Jahren). Während der Behandlungsphase trat innerhalb der ersten 12 Monate nach

Behandlungsbeginn bei 3 Patienten (1,4 %) ein vom Bewertungsgremium bestätigtes rezidivierendes

VTE auf. Vom Bewertungsgremium bestätigte Blutungen wurden während der ersten 12 Monate der

Behandlungsphase bei 48 Patienten (22,5 %) verzeichnet. Die meisten Blutungen waren leicht. Bei3 Patienten (1,4 %) trat innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigteschwere Blutung auf. Bei 3 Patienten (1,4 %) wurde innerhalb der ersten 12 Monate eine vom

Bewertungsgremium bestätigte klinisch relevante nicht schwere Blutung verzeichnet. Todesfälle tratenwährend der Behandlung nicht auf. Innerhalb der ersten 12 Monate der Behandlungsphaseentwickelten 3 Patienten (1,4 %) ein postthrombotisches Syndrom (PTS) oder eine Verschlechterungeines PTS.

Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch und vollständig in Dabigatran, die aktive Formim Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran stellt den vorherrschenden

Stoffwechselvorgang dar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von

Dabigatranetexilat lag etwa bei 6,5 %.

Nach oraler Gabe von Dabigatranetexilat an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von

Dabigatran durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration gekennzeichnet, wobei Cmaxinnerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.

Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Dabigatranetexilat, 1-3 Stunden nachder Operation gegeben, ergab im Vergleich zu gesunden Probanden eine relativ langsame Resorptionmit einem ebenmäßigen Plasmakonzentrationszeitprofil ohne hohe maximale Plasmakonzentrationen.

Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen

Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formulierung des Arzneimittels unabhängige Faktorenwie Anästhesie, gastrointestinale Parese und Auswirkungen der Operation zurückzuführen. In einerweiteren Studie wurde nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption normalerweisenur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den folgenden Tagen wird Dabigatran rasch resorbiert,mit maximalen Plasmakonzentrationen 2 Stunden nach Einnahme.

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeitbis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.

Cmax und die AUC waren dosisproportional.

Die orale Bioverfügbarkeit kann gegenüber der Formulierung der Referenzkapsel nach einer

Einzeldosis um 75 % und im Steady State um 37 % erhöht sein, wenn die Pellets ohne die

Hypromellose-Kapselhülle eingenommen werden. Daher sollte die Unversehrtheit der Hypromellose-

Kapsel in der klinischen Anwendung immer gewährleistet sein, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der

Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine niedrige (34-35 %) konzentrationsunabhängige Bindung von Dabigatran an menschliche

Plasmaproteine wurde beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran in Höhe von 60-70 lübersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins

Gewebe schließen lässt.

Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intravenöser Gabe vonradioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Nach intravenöser

Gabe wurde die von Dabigatran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert(85 %). Insgesamt 6 % der gegebenen Dosis wurden über die Faeces ausgeschieden. Die

Rückgewinnungsrate der Gesamtradioaktivität betrug nach 168 Stunden 88-94 % der gegebenen

Dosis.

Durch Konjugation entstehen aus Dabigatran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegenvier Positionsisomere (und zwar 1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucuronid) vor, von denen jedesweniger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spuren anderer Metaboliten warenlediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Dabigatran wirdhauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate entspricht mitca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate.

Die Plasmakonzentration von Dabigatran sank biexponentiell mit einer mittleren terminalen

Halbwertszeit von 11 Stunden bei gesunden älteren Probanden. Nach Mehrfachdosierung wurde eineterminale Halbwertszeit von ca. 12-14 Stunden gemessen. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig.

Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit verlängert (siehe Tabelle 16).

In Phase-I-Studien betrug die Dabigatran-Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von

Dabigatranetexilat bei erwachsenen Probanden mit mittelgradiger Niereninsuffizienz (CrCl zwischen30 und 50 ml/min) etwa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne

Bei einer geringen Zahl von erwachsenen Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz(CrCl 10-30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa sechsmal höher und die

Halbwertszeit etwa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Tabelle 16: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Patienten mitbeeinträchtigter Nierenfunktionglomeruläre Filtrationsrate Halbwertszeit geometrisches Mittel(CrCl) (Variationskoeffizient; Bereich)in ml/min in Stunden> 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)> 50 bis ≤ 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)> 30 bis ≤ 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Zusätzlich wurde die Exposition gegenüber Dabigatran (niedrigste und höchste Konzentration) im

Rahmen einer prospektiven, offenen, randomisierten pharmakokinetischen Studie bei Patienten mitnicht valvulärem Vorhofflimmern und stark eingeschränkter Nierenfunktion (definiert als Kreatinin-

Clearance [CrCl] 15-30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Dabigatranetexilat erhielten, beurteilt.

Dieses Dosierungsschema führte zu einem geometrischen Mittel der Talkonzentration von 155 ng/ml(Variationskoeffizient: 76,9 %), die unmittelbar vor der Verabreichung der nächsten Dosis gemessenwurde, und zu einem geometrischen Mittel der Spitzenkonzentration von 202 ng/ml(Variationskoeffizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Elimination von Dabigatran im Rahmen einer Hämodialyse-Behandlung wurde bei 7 erwachsenen

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ohne Vorhofflimmern untersucht. Die Dialyse wurde miteiner Dialysatflussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit einer Blutflussrate von entweder200 ml/min oder 350-390 ml/min durchgeführt. Die freie Konzentration bzw. die

Gesamtkonzentration von Dabigatran konnte dadurch um 50-60 % reduziert werden. Die Menge desdurch die Dialyse eliminierten Arzneimittels verhält sich bis zu einer Blutflussrate von 300 ml/minproportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Aktivität von Dabigatran verringerte sich mitabnehmenden Plasmakonzentrationen und die PK/PD-Beziehung wurde durch die Hämodialyse nichtbeeinträchtigt.

Spezielle Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der

AUC von 40-60 % und eine Erhöhung von Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden.

Der Alterseffekt auf die Dabigatran-Exposition wurde in der RE-LY-Studie bestätigt. Der Talspiegelwar bei Patienten ≥ 75 Jahre um ca. 31 % höher, bei Patienten < 65 Jahre um ca. 22 % niedriger als bei

Patienten zwischen 65 und 75 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei 12 erwachsenen Probanden mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im

Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Der Dabigatran-Talspiegel war bei erwachsenen Patienten > 100 kg ca. 20 % niedriger als bei

Patienten mit einem Körpergewicht von 50-100 kg. Die Mehrzahl der Patienten (80,8 %) lag im

Bereich von ≥ 50 kg und < 100 kg, in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiedefestzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Für erwachsene Patienten < 50 kg liegen begrenzteklinische Daten vor.

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Die Wirkstoffexposition war bei weiblichen Patienten in den Studien zur Primärprävention von VTEetwa 40-50 % höher. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran wurden keine klinischrelevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerikanischen,japanischen und chinesischen Patienten beobachtet.

Die orale Anwendung von Dabigatranetexilat entsprechend dem nach Protokoll definierten

Dosierungsalgorithmus führte zu einer Exposition innerhalb des bei Erwachsenen mit TVT/LEbeobachteten Bereichs. Basierend auf der gepoolten Analyse pharmakokinetischer Daten aus den

Studien DIVERSITY und 1160.108 lag die beobachtete Talexposition bei Kindern und Jugendlichenmit VTE im Alter von 0 bis < 2 Jahren, 2 bis < 12 Jahren bzw. 12 bis < 18 Jahren im geometrischen

Mittel bei 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml bzw. 99,1 ng/ml.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzymevon Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In-vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt,bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4),

Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwechselwirkung) und Diclofenac (CYP2C9).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf dieübersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.

Bei 70 mg/kg (entsprechend dem 5fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkungauf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der

Präimplantationsverluste beobachtet. Bei Gabe maternal toxischer Dosen (entsprechend dem5-10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten und Kaninchen war eine Verminderung des

Körpergewichts und der Lebensfähigkeit der Feten, einhergehend mit einem Anstieg fetaler

Missbildungen, zu verzeichnen. In der Prä-/Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen(entsprechend einer 4fach höheren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist) eine

Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

In einer an juvenilen Han-Wistar-Ratten durchgeführten Toxizitätsstudie war die Mortalität mit

Blutungen bei ähnlichen Expositionen assoziiert, bei denen Blutungen auch bei adulten Tierenbeobachtet worden waren. Sowohl bei adulten als auch bei juvenilen Ratten wird angenommen, dassdie Mortalität mit der übersteigerten pharmakologischen Aktivität von Dabigatran in Kombination mitden bei der Verabreichung und Handhabung ausgeübten mechanischen Kräften in Zusammenhangsteht. Die Daten aus der juvenilen Toxizitätsstudie deuteten weder auf eine erhöhte Sensitivitäthinsichtlich der Toxizität noch auf eine für juvenile Tiere spezifische Toxizität hin.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sichbei einer Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von

Dabigatran.

Dabigatran, der Wirkstoff von Dabigatranetexilatmesilat , ist in der Umwelt persistent.

Weinsäure (Ph.Eur.)(E334)

Hypromellose (E464)

Talkum (E553b)

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.) (E463)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Titandioxid (E171)

Hypromellose (E464)

Schwarze Druckfarbe

Schellack (E904)

Propylenglycol (E1520)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Kaliumhydroxid (E525)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Flasche: Nach dem ersten Öffnen: 60 Tage.

Unter 30 °C lagern.

OPA/Alu/Trockenmittel PE-PET/Alu/PE-Blisterpackungen mit 10, 30 und 60 Hartkapseln in einer

Faltschachtel.

Perforierte OPA/Alu/Trockenmittel PE-PET/Alu/PE-Einzeldosis-Blisterpackungen mit 10 x 1,30 x 1 und 60 x 1 Hartkapseln in einer Faltschachtel.

Polypropylen-Flasche mit kindergesichertem Verschluss mit 60 Hartkapseln in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Mai 2023.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.