CUFENCE 100mg kapseln merkblatt medikamente

Cufence 100 mg Hartkapseln

Cufence 200 mg Hartkapseln

Cufence 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Trientindihydrochlorid, entsprechend 100 mg Trientin.

Cufence 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 300 mg Trientindihydrochlorid, entsprechend 200 mg Trientin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Cufence 100 mg Hartkapseln

Weiße, ovale Kapsel in Größe 3 mit dem Aufdruck 'Cufence 100“ in grauer Farbe

Cufence 200 mg Hartkapseln

Weiße, ovale Kapsel in Größe 0 mit dem Aufdruck 'Cufence“ in grauer Farbe

Cufence wird angewendet zur Behandlung von Morbus Wilson bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern im Alter von 5 Jahren oder darüber mit Unverträglichkeit gegenüber einer D-Penicillamin-

Die Behandlung darf nur von Fachärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von

Morbus Wilson besitzen.

Die Anfangsdosis entspricht für gewöhnlich der niedrigsten Dosis im Dosierungsbereich und die Dosismuss nachfolgend entsprechend des klinischen Ansprechens des Patienten angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis liegt zwischen 800 mg und 1600 mg täglich, gegeben in 2 bis 4 Einzeldosen.

Die empfohlenen Dosen Cufence werden in mg Trientin-Base angegeben (d. h. nicht in mg der

Salzform von Trientindihydrochlorid) (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine ausreichenden klinischen Informationen für Cufence vor, um festzustellen, ob dasklinische Ansprechen der älteren und jüngeren Patienten voneinander abweicht. Im Allgemeinen solltebei der Dosiswahl vorsichtig vorgegangen und in der Regel mit der für Erwachsene empfohlenen

Dosis im unteren Dosierbereich begonnen werden, da Leber-, Nieren- oder Herzfunktion bei dieser

Population häufiger herabgesetzt sind und Begleiterkrankungen oder andere Behandlungenberücksichtigt werden müssen.

Es liegen nur begrenzte Informationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Daher ist dieempfohlene Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung die gleiche wie bei Erwachsenen.

Spezielle Vorsichtsmaßnahmen siehe Abschnitt 4.4.

Es liegen nur begrenzte Informationen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Daher ist dieempfohlene Dosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörung die gleiche wie bei Erwachsenen. Spezielle

Vorsichtsmaßnahmen siehe Abschnitt 4.4.

Patienten, die primär Lebersymptome aufweisen

Die empfohlene Dosis für Patienten, die primär Lebersymptome aufweisen, ist die gleiche wie dieempfohlene Dosis für Erwachsene. Es wird jedoch geraten, Patienten mit Lebersymptomen alle zweibis drei Wochen nach Einleitung der Cufence-Behandlung zu überwachen.

Patienten, die primär neurologische Symptome aufweisen

Die Dosisempfehlungen sind die gleichen wie für Erwachsene. Eine Auftitrierung sollte jedoch in

Maßen und überlegt erfolgen und dem klinischen Ansprechen des Patienten, z. B. bei einer

Verschlechterung des Tremors, angepasst werden, da bei Patienten bei Einleitung der Behandlung das

Risiko einer Verschlechterung der neurologischen Symptome besteht (siehe Abschnitt 4.4). Es wirdaußerdem geraten, Patienten mit neurologischen Symptomen alle ein bis zwei Wochen nach

Einleitung der Cufence-Behandlung zu überwachen, bis die Zieldosis erreicht ist.

Die Dosis ist niedriger als die für Erwachsene und ist abhängig von Alter und Körpergewicht. Die

Dosis sollte dem klinischen Ansprechen angepasst werden: 400 bis 1000 mg wurden bei der

Einleitung der Therapie angewendet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder unter 5 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cufence bei Kindern unter 5 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Kapseln müssen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Es ist wichtig, dass Cufence auf nüchternen Magen eingenommen wird, mindestens eine Stunde vorden Mahlzeiten oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten und mit mindestens einer Stunde Abstand zuallen anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei der Umstellung eines Patienten von Trientin in einer anderen Darreichungsform ist Vorsichtgeboten, da verschiedene Trientin-Salze erhältlich sind, die eine andere Trientin-Basis und eine andere

Bioverfügbarkeit haben können. Ggf. ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Trientin ist ein Chelatbildner, der erwiesenermaßen die Eisenkonzentration im Blutserum senkt. Inmanchen Fällen kann die Gabe von zusätzlichen Eisenpräparaten erforderlich sein. In solchen Fällenkann Eisen begleitend und oral zu einem anderen Zeitpunkt als Trientin verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Es wird nicht empfohlen, Trientin mit Zink zu kombinieren. Es liegen nur begrenzte Daten zurgleichzeitigen Anwendung vor, daher können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegebenwerden.

Obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass die Wirksamkeit von Trientin durch Kalzium- oder

Magnesium-haltige Antazida verändert wird, empfiehlt es sich, diese getrennt zu geben (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die zuvor D-Penicillamin erhielten, wurden bei sich anschließenden Behandlungen mit

Trientin Lupus-ähnliche Reaktionen berichtet; es kann jedoch nicht ermittelt werden, ob ein kausaler

Zusammenhang mit Trientin besteht.

Patienten, die mit Cufence behandelt werden, sollten unter Anwendung aller verfügbaren klinischen

Daten regelmäßig medizinisch überwacht und im Hinblick auf eine angemessene Kontrolle derklinischen Symptome und der Kupferkonzentration untersucht werden, um die Dosis zu optimieren.

Eine Kontrolle sollte mindestens zweimal pro Jahr stattfinden. Während der Einleitungsphase der

Behandlung und in den Phasen der Krankheitsprogression oder der Dosisanpassung sind häufigere

Kontrollen empfehlenswert, wie dies der behandelnde Arzt für angemessen hält (siehe Abschnitt 4.2).

Ziel der Erhaltungstherapie ist der Erhalt von Konzentrationen des freien Kupfers im Plasma (auchnicht an Caeruloplasmin gebundenes Kupfer im Plasma genannt) und die Ausscheidung von Kupfermit dem Urin innerhalb vertretbarer Grenzen.

Ein nützlicher Index für die Überwachung der Therapie ist die Ermittlung von freiem Kupfer im

Serum, das sich aus der Differenz aus Gesamtkupfer und Caeruloplasmin-gebundenem Kupfererrechnet (die normale Konzentration freien Kupfers im Serum liegt üblicherweise bei 100 bis150 Mikrogramm/l).

Die Kupferausscheidung im Urin kann auch während der Therapie gemessen werden. Da die

Chelattherapie zu einem Anstieg des Kupferspiegels im Urin führt, kann/wird dies die überschüssige

Kupferlast im Körper nicht präzise widerspiegeln, dient möglicherweise aber als hilfreicher Nachweisder Therapietreue.

Die Anwendung der jeweiligen Kupferparameter-Zielspannen wird in den Richtlinien zur klinischen

Praxis bei Morbus Wilson beschrieben.

Eine Überbehandlung ist wie bei allen Anti-Kupfer-Mitteln mit dem Risiko eines Kupfermangelsverbunden, der vor allem Kindern und schwangeren Frauen schaden kann (siehe Abschnitt 4.6), da

Kupfer erforderlich ist, um ein gesundes Wachstum und eine gesunde geistige Entwicklung zugewährleisten. Deshalb sollten Anzeichen einer Überbehandlung kontrolliert werden.

Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung, die mit Trientin behandelt werden, solltenregelmäßig medizinisch im Hinblick auf eine angemessene Kontrolle der Symptome und der

Kupferkonzentration überwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung der Nieren- und/oder

Leberfunktion wird bei diesen Patienten ebenfalls empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Zu Beginn der Chelattherapie kann eine Verschlechterung der neurologischen Symptome auftreten,was auf einen Überschuss an freiem Kupfer im Serum beim ersten Ansprechen auf die Behandlungzurückzuführen ist. Es ist möglich, dass diese Wirkung bei Patienten mit vorhandenen neurologischen

Symptomen offenkundiger ist. Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf solche Symptome hinzu überwachen und eine sorgfältige Titrierung in Betracht zu ziehen, damit die empfohlenetherapeutische Dosis erreicht wird und die Dosis bei Bedarf reduziert werden kann.

Bei Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit wie der (persistierende) Anstieg von Leberenzymenund die Verschlechterung des Tremors sollten Anpassungen der Trientin-Dosis in Erwägung gezogenwerden. Trientin-Dosen sollten schrittweise in kleinen Schritten angepasst werden. Die Trientin-Dosiskann auch herabgesetzt werden, falls durch Trientin Nebenwirkungen wie gastrointestinale

Beschwerden und hämatologische Änderungen eintreten. Trientin-Dosen sollten auf eine leichterverträgliche Dosis reduziert werden, und können erneut erhöht werden, sobald die Nebenwirkungenabgeklungen sind.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Zink

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die die begleitende Gabe von Zink und Trientin befürwortenwürden. Die Kombination Trientin mit Zink wird nicht empfohlen, da eine Wechselwirkung von Zinkmit Trientin wahrscheinlich ist und die Wirkung beider Wirkstoffe somit herabgesetzt ist.

Andere Anti-Kupfer-Mittel

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei der begleitenden Verabreichungvon Trientin mit D-Penicillamin durchgeführt.

Nahrungsmittel

Trientin wird nach oraler Einnahme nur schwach resorbiert und Nahrungsmittel führen zu einerweiteren Beeinträchtigung der Resorption von Trientin. Spezielle Studien zu den Wechselwirkungenzwischen Trientin und Nahrungsmitteln wurden bei gesunden Probanden durchgeführt. Diese habenergeben, dass die Resorption von Trientin bis zu 45 % reduziert wird. Für den

Hauptwirkmechanismus, die Kupferchelatbildung, ist die systemische Exposition von großer

Wichtigkeit (siehe Abschnitt 5.1). Aus diesem Grund wird empfohlen, Trientin mindestens 1 Stundevor den Mahlzeiten oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten und mit mindestens einer Stunde Abstand zuallen anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch einzunehmen. Dadurch wird die Resorptionvon Trientin optimiert und die Wahrscheinlichkeit, dass sich das Arzneimittel im Gastrointestinaltraktan Metalle bindet, reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Produkte

Trientin senkt den Eisengehalt im Blutserum nachweislich. Aus diesem Grund kann die Gabe vonzusätzlichen Eisenpräparaten in manchen Fällen erforderlich sein. Eisen oder andere Schwermetallesollten zu einem anderen Zeitpunkt als Trientin begleitend und oral verabreicht werden, um die

Bildung von Komplexen zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass die Wirksamkeit von Trientin durch Kalzium- oder

Magnesium-haltige Antazida verändert wird, empfiehlt es sich, diese getrennt zu geben (siehe

Abschnitt 4.4).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Trientin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die wahrscheinlich auf einen

Trientin-induzierten Kupfermangel zurückzuführen ist (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Trientin während der Schwangerschaft sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-

Risiko-Abwägung bei der einzelnen Patientin erfolgen. Faktoren, die berücksichtigt werden müssen,umfassen die bekannten Risiken, die mit dem nicht oder mangelhaft behandelten Morbus Wilsonselbst verbunden sind, die Risiken im Zusammenhang mit dem Krankheitsstadium, das Risiko im

Zusammenhang mit den alternativen Behandlungsmethoden, die verfügbar sind, und die möglichen

Wirkungen von Trientin (siehe Abschnitt 5.3).

Wird die Behandlung mit Trientin nach Durchführung einer Nutzen-Risiko-Abwägung fortgesetzt,sollte in Erwägung gezogen werden, die Trientin-Dosis auf die niedrigste effektive Dosisherabzusenken und die Compliance mit dem Therapieregime zu überwachen.

Die Schwangerschaft muss sorgfältig überwacht werden, um mögliche Fehlbildungen des Fötus zuerkennen und um die Konzentration des Kupfers im Serum der Mutter im Verlauf der

Schwangerschaft zu beurteilen. Die verwendete Trientin-Dosis sollte angepasst werden, um die

Konzentration des Kupfers im Serum innerhalb des normalen Bereichs zu halten. Da Kupfer für eingesundes Wachstum und die geistige Entwicklung erforderlich ist, sind möglicherweise

Dosisanpassungen nötig, um sicherzustellen, dass beim Fötus kein Kupfermangel auftritt. Einesorgfältige Überwachung der Patientin ist unerlässlich (siehe Abschnitt 4.4).

Babys von Müttern, die mit Trientin behandelt werden, sollten gegebenenfalls hinsichtlich ihrer

Kupfer- und Caeruloplasminkonzentrationen im Serum überwacht werden.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten vor, die nahelegen, dass Trientin nicht in die Muttermilchausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Trientin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Trientin zu unterbrechen ist .

Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauzu berücksichtigen.

Es ist nicht bekannt, ob Trientin Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat.

Trientin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Übelkeit kann bei der einleitenden Behandlung häufig auftreten und gelegentlich auch ein

Hautausschlag. Es wurden eine Duodenitis und eine schwere Kolitis berichtet. Zu Behandlungsbeginnkann eine Verschlechterung der neurologischen Symptome auftreten.

Tabelle 1 entspricht den Systemorganklassen gemäß MedDRA (SOC und bevorzugte Bezeichnung der

Ebene). Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Datenbank bzgl. MedDRA System-Organ- Nebenwirkung

Klasse

Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich: Anämie

Lymphsystems: Gelegentlich: Aplastische

Gelegentlich: Sideroblastische

Erkrankungen des Immunsystems: Nicht bekannt: Lupusähnliches

Syndrom

Nicht bekannt: Lupus nephritis

Erkrankungen des Nervensystems: Gelegentlich: Dystonie

Gelegentlich: Tremor

Nicht bekannt: Dysarthrie

Nicht bekannt:

Muskelsteifigkeit

Nicht bekannt:

Verschlechterung derneurologischen Symptome

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Übelkeit

Nicht bekannt: Kolitis ulcerosa

Nicht bekannt: Duodenitis

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich: Hautauschlag

Unterhautgewebes:

Es liegen Meldungen einer Verschlechterung neurologischer Symptome wie beispielsweise Dystonie,

Rigidität, Tremor und Dysarthrie zu Beginn der Behandlung von Patienten mit Morbus Wilson vor,die mit Kupferchelatbildnern wie Trientin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Studien mit Cufence, an denen eine begrenzte Zahl von Kindern und Jugendlichen im Altervon 5 bis 17 Jahren bei Behandlungsbeginn teilnahm, lassen erkennen, dass Häufigkeit, Art und

Schweregrad der unerwünschten Reaktionen bei Kindern und Jugendlichen voraussichtlich denen bei

Erwachsenen entsprechen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen Berichte über eine gelegentliche Überdosierung von Trientin vor. In Fällen von bis zu 20 g

Trientin-Base wurden keine erkennbaren Nebenwirkungen gemeldet. Eine höhere Überdosierung von40 g Trientin führte zu selbstbegrenzendem Schwindelgefühl und Erbrechen. Es wurden keine anderenklinischen Folgeerscheinungen oder signifikanten Abweichungen biochemischer Werte gemeldet.

Im Falle einer Überdosis müssen der Patient überwacht, eine entsprechende biochemische Analysedurchgeführt und die Symptome behandelt werden. Es existiert kein Antidot.

Eine chronische Überbehandlung kann zu Kupfermangel und reversibler sideroblastischer Anämieführen. Eine Überbehandlung und ein übermäßiges Entfernen von Kupfer können anhand der Werteder Kupferausscheidung mit dem Urin und des nicht an Caeruloplasmin gebundenen Kupfersüberwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung ist erforderlich, um die Dosis zu optimieren oderdie Behandlung ggf. anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX12

Trientin ist ein Kupferchelatbildner, der die systemische Eliminierung des divalenten Kupfersverbessert, indem ein stabiler Komplex gebildet wird, der von den Nieren ausgeschieden wird.

Trientin ist ein Chelatbildner mit einer polyaminartigen Struktur. Kupfer wird durch Bildung einesstabilen Komplexes cheliert, wobei sich die vier konstituierenden Stickstoffe in einem planaren Ringbefinden. Somit ist die pharmakodynamische Wirkung von Trientin abhängig von der chemischen

Eigenschaft des chelatbildenden Kupfers und nicht von seiner Wechselwirkung mit Rezeptoren,

Enzymsystemen oder anderen biologischen Systemen, die je nach Spezies variieren. Trientin kannauch Kupfer im Magen-Darm-Trakt binden und somit die Kupferresorption hemmen.

Die Bioverfügbarkeit von Trientin-Kapseln beim Menschen wurde nicht untersucht. Auf der

Grundlage präklinischer Daten, dem Resorptionsmechanismus und dem hohen First-Pass-Effekt ist zuerwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Trientin nach oraler Anwendung niedrig und sehr variabel ist.

Klinische Studien zeigten, dass die Absorption von Trientin bei gesunden Probanden und Patientenmit einem tmax von 0.5 bis 6 Stunden nach Dosierung erfolgt. Die Exposition gegenüber Trientinvariiert mit einer Abweichung von bis zu 60 % zwischen den Probanden stark.

Eine Nahrungsaufnahme innerhalb von 30 Minuten vor Trientingabe verlängert die Zeit bis zum

Erreichen der Spitzenkonzentrationen um 2 Stunden und reduziert die Resorption von Trientin um ca.45 %.

Beim Menschen besitzt Trientin eine niedrige Plasmaproteinbindung. Im Gewebe von Leber, Herz und

Niere bei der Ratte verteilt es sich mit relativ hoher Konzentration.

Trientin wird in zwei Hauptmetabolite acetyliert, N(1)-Acetyltriethylentetramin (MAT) und

N(1),N(10)-Diacetyltriethylentetramin (DAT). Klinische Daten bei gesunden Probanden weisen daraufhin, dass die Plasmaexposition gegenüber dem MAT-Metaboliten ca. 3 Mal höher ist als die vonunverändertem Trientin, während die Exposition gegenüber dem DAT-Metaboliten etwas geringer istals bei Trientin. Die Metaboliten von Trientin haben kupferchelierende Eigenschaften; aufgrund der

Einführung der Acetylgruppen ist die Stabilität dieser Kupferkomplexe jedoch gering. Klinische Datenzu gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die Metabolite MAT und DAT nur einen geringen

Beitrag zur chelatbildenden Wirkung leisten. Das Ausmaß, in dem MAT und DAT sich an der

Gesamtwirkung von Cufence auf die Kupferkonzentration bei Patienten mit Morbus Wilsonbeteiligen, muss noch geprüft werden.

Trientin wird durch Acetylierung über Spermidin/Spermin N-Acetyltransferase und nicht über

N-Acetyltransferase 2 verstoffwechselt.

Trientin und seine Metabolite werden nach der Resorption rasch in den Urin ausgeschieden, entwederan Kupfer gebunden oder ungebunden. Die nicht resorbierte Fraktion von oral verabreichtem Trientinist an intestinales Kupfer gebunden und wird mit dem Stuhl ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Trientin beträgt ca. 4 Stunden (bei Patienten mit Morbus Wilsonwurde eine mittlere t1/2 von 3,8 ± 1,3 Stunden im Steady-State gemessen, bei gesunden Probandenwurden nach einer einzelnen Dosis 4,4 ± 4,7 Stunden gemessen).

Nach der Verabreichung einer einzelnen Dosis Trientin bei gesunden Probanden betrug die

Eliminationshalbwertszeit der beiden Metabolite 14,1 ± 3,7 Stunden für MAT und 8,5 ± 3,0 Stundenfür DAT.

Alter/Geschlecht/Körpergewicht

Daten klinischer Studien, die an erwachsenen gesunden Probanden durchgeführt wurden, zeigen, dass

Alter, Geschlecht und Körpergewicht sich nicht auf die Pharmakokinetik von Trientin auswirken.

Es wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen zur Ermittlung ethnischer Unterschiededurchgeführt.

Basierend auf einer Reihe von Studien zur kardiovaskulären Sicherheitspharmakologie, Toxizität beiwiederholter Gabe, Genotoxizität und Toxizität auf die embryofetale Entwicklung lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Wirkungen im Rahmen von nicht-klinischen Studien deckten sich bei Tieren, die vor

Studienbeginn normale Kupferspiegel aufwiesen, größtenteils mit dem induzierten Kupfermangel im

Plasma und in der Leber und ließen sich als solches auf die pharmakologische Wirkung von Trientinzurückführen. Die wesentlichen mit Trientin in Zusammenhang stehenden toxikologischen Befunde,die generell über alle untersuchten Spezies beobachtet wurden, waren u. a. Körpergewichtsverlust oderlangsamere Körpergewichtszunahme, veränderte Elektrolyte im Harn, niedrige Kupferkonzentrationenim Plasma und verschiedene histopathologische Veränderungen in der Lunge (vorwiegendinterstitielle Pneumonitis). Alle Wirkungen waren reversibel mit Ausnahme des Lungenbefundes; die

Dosen, bei denen diese Wirkungen beobachtet wurden, liegen weit über den klinisch verabreichten.

Außerdem wurde der Bezug zu Trientin etwas angezweifelt, da die Lungenbefunde in der 26-Wochen-

Studie auch bei den meisten Kontrollhunden beobachtet wurden. Bei Hunden traten nach

Verabreichung ausgesprochen hoher Mengen an Trientin Ataxie, Tremor, anormaler Gang und

Minderaktivität auf. Darüber hinaus wurden manche funktionellen neurologischen Störungenfestgestellt, insbesondere bei schwer beeinträchtigten Tieren; es wurden jedoch keine Nervenschädenbeobachtet. Das Elektrokardiogramm war ebenfalls unauffällig.

Bei trächtigen Tieren ließ eine hohe Dosis Trientin, verbunden mit einer erheblichen Senkung der

Kupferkonzentration im Serum eine frühe Auswirkung auf das Überleben des Embryos und eingeringfügig niedrigeres Fötusgewicht erkennen. Bei niedrigeren Dosen ließ sich trotz dosisbezogener

Senkungen der Kupferkonzentration im Serum keine embryo-fötale Toxizität erkennen. Diese Effektewurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen

Exposition lagen, was auf eine geringe klinische Relevanz hinweist.

Es liegen keine Fertilitätsdaten vor, aber in Studien zur allgemeinen Toxizität bei wiederholter Gabewar die regelmäßige Abfolge des Sexualzyklus nicht beeinträchtigt und die Geschlechtsorgane wurdennicht als Zielorgane identifiziert.

Gemäß OECD SIDS (Screening Information Data Set) Triethylentetramin 2002 ist das genotoxische

Profil von Trientin als niedrige Priorität/geringes Bedenken klassifiziert. Einige positive In vitro-

Mutagenitätsdaten wurden erfasst, aber bei In vivo-Testsystemen konnte keine mutagene Aktivitätnachgewiesen werden. Langzeitstudien zur Kanzerogenität beim Tier mit oraler Gabe von Trientinwurden bisher nicht durchgeführt, aber mit dermaler Gabe wurde kein Anstieg von Krebs über die

Grundlinie festgestellt. Außerdem gibt es Hinweise, die darauf hindeuten, dass Trientin sogar dieendogene DNA-Schädigung in einem Rattenstamm (Long-Evans-Cinnamon), der als geeignetes

Modell von Morbus Wilson gilt, reduziert. Dies deutet auf ein reduziertes kanzerogenes Risiko für

Patienten mit Morbus Wilson als Resultat der Trientin-Therapie hin.

Trientindihydrochlorid ist ein bekanntes Irritans, das insbesondere auf die Schleimhäute, oberen

Atemwege und Haut wirkt und bei Meerschweinchen, Mäusen und Menschen Hautsensibilisierungenhervorruft (OECD SIDS Triethylentetramin 2002).

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Gelatine

Titandioxid (E171)

Schellack

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Nach Anbruch der Flasche: 3 Monate

Flasche dicht verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Cufence 100 mg Hartkapseln

Weiße undurchsichtige HDPE-Flasche mit kindergesichertem HDPE-Schraubdeckel undinduktionsversiegelter Folie mit getrocknetem Silicagel in einem Beutel als Trockenmittel.

Packungsgröße: 1 Flasche mit 200 Hartkapseln.

Cufence 200 mg Hartkapseln

Orangefarbene Glasflasche mit Polypropylen-Schnappdeckel und induktionsversiegelter Folie mitgetrocknetem Silicagel in einem Beutel als Trockenmittel.

Packungsgröße: 1 Flasche mit 100 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Univar Solutions BV

Schouwburgplein 303012 CL Rotterdam

Niederlande

EU/1/19/1365/002

EU/1/19/1365/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Juli 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.