COTELLIC 20mg tablets merkblatt medikamente

Cotellic 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Cobimetinibhemifumarat, entsprechend 20 mg Cobimetinib.

Jede Filmtablette enthält 36 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Weiße, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 6,6 mm und der Prägung 'COB“ aufeiner Seite.

Cotellic wird in Kombination mit Vemurafenib angewendet zur Behandlung bei erwachsenen

Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib soll von einem qualifizierten, in der

Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen, Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor Behandlungsbeginn muss bei Patienten ein BRAF-V600-Mutation-positiver Tumorstatus durcheinen validierten Test nachgewiesen worden sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die empfohlene Dosis von Cotellic beträgt 60 mg (3 Tabletten zu je 20 mg) einmal täglich.

Cotellic wird in einem Zyklus von 28 Tagen eingenommen. Jede Dosis besteht aus drei Tabletten zu je20 mg (60 mg) und muss an 21 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen werden(Tag 1 bis Tag 21 - Behandlungsphase); gefolgt von einer 7-tägigen Pause (Tag 22 bis Tag 28 -

Behandlungspause). Jeder weitere Behandlungszyklus mit Cotellic sollte nach Ende der 7-tägigen

Behandlungspause beginnen.

Informationen zur Dosierung von Vemurafenib, siehe die entsprechende Fachinformation.

Die Behandlung mit Cotellic sollte fortgeführt werden, bis der Patient davon nicht mehr profitiert oderbis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Tabelle 1 unten).

Eine vergessene Dosis kann bis zu 12 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, umdas Schema der einmal täglichen Einnahme beizubehalten.

Bei Erbrechen nach Gabe von Cotellic darf der Patient an dem betreffenden Tag keine zusätzliche

Dosis einnehmen, sondern sollte die Behandlung wie vorgeschrieben am nächsten Tag fortsetzen.

Allgemeine Dosisanpassungen

Die Entscheidung, ob die Dosis einer oder beider Behandlungen reduziert werden soll, sollteanhand der Beurteilung der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit für den Patienten durchden verordnenden Arzt erfolgen. Eine Dosisanpassung von Cotellic ist unabhängig von einer

Dosisanpassung von Vemurafenib vorzunehmen.

Wird eine Dosis wegen Toxizität ausgelassen, sollte diese Dosis nicht nachgeholt werden. Ist die

Dosis einmal reduziert worden, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1 gibt allgemeine Hinweise zur Dosisanpassung für Cotellic.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Cotellic

Grad (CTC-AE)* Empfohlene Dosis für Cotellic

Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar) Keine Dosisreduktion; Cotellic Dosierung von60 mg (3 Tabletten) einmal täglich beibehalten.

Grad 2 (nicht tolerierbar) oder

Grad 3/4

Erstes Auftreten Unterbrechung der Behandlung bis Grad ≤ 1 vorliegt;

Wiederaufnahme der Dosierung mit 40 mg einmal täglich(2 Tabletten).

Zweites Auftreten Unterbrechung der Behandlung bis Grad ≤ 1 vorliegt;

Wiederaufnahme der Dosierung mit 20 mg einmal täglich(1 Tablette).

Drittes Auftreten Dauerhaften Abbruch der Behandlung in Betracht ziehen.

*Die Intensität klinischer unerwünschter Ereignisse klassifiziert durch die Common Terminology Criteria for Adverse

Events v4.0 (CTC-AE)

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Blutungen

Grad 4 Ereignisse oder Hirnblutungen: Die Behandlung mit Cotellic sollte unterbrochen werden. Die

Behandlung mit Cotellic ist dauerhaft abzusetzen, wenn Blutungsereignisse auf Cotelliczurückzuführen sind.

Grad 3 Ereignisse: Die Behandlung mit Cotellic sollte während der Beurteilung des

Blutungsereignisses unterbrochen werden, um einen möglichen Einfluss von Cotellic auf das Ereigniszu vermeiden. Es liegen keine Daten zur Auswirkung einer Dosisanpassung von Cotellic bei

Blutungsereignissen vor. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Cotellic sollte nach klinischem

Ermessen erfolgen. Die Verabreichung von Vemurafenib kann während einer Unterbrechung der

Behandlung mit Cotellic fortgeführt werden, sofern klinisch indiziert.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei linksventrikulärer Dysfunktion

Ein dauerhaftes Absetzen der Therapie mit Cotellic sollte in Betracht gezogen werden, wenn kardiale

Symptome auf Cotellic zurückgeführt werden können und sich diese nicht nach einer kurzzeitigen

Unterbrechung verbessern.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Cotellic bei Patienten mit einer Abnahme derlinksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) seit Therapiebeginn

Empfohlene LVEF-Wert

Patient LVEF-Wert Dosisanpassung nach Empfohlene täglichefür Cotellic Unterbrechung Dosis Cotellicder Therapie≥ 50 %(oder40 % - 49 % und Therapie fortsetzen< 10 % absolute mit aktueller Dosis N/A N/A

Abnahme seit

Therapiebeginn)1. Auftreten: 40 mg

Asymptomatisch < 10 % absolute 2. Auftreten: 20 mg< 40 % Abnahme seit(oder Behandlung für Therapiebeginn 3. Auftreten:

40 % - 49 % und Behandlung dauerhaft≥ 10 % absolute 2 Wochen abbrechen

Abnahme seit unterbrechen < 40 %

Therapiebeginn) (oder ≥ 10 %absolute Abnahme Behandlung dauerhaftseit abbrechen

Therapiebeginn)

Asymptomatisch 1. Auftreten: 40 mgund < 10 % 2. Auftreten: 20 mgabsolute Abnahmeseit 3. Auftreten:

Therapiebeginn Behandlung dauerhaftabbrechen

Behandlung für Asymptomatisch

Symptomatisch N/A 4 Wochen und < 40 %unterbrechen (oder ≥ 10 % Behandlung dauerhaftabsolute Abnahme abbrechenseit

Therapiebeginn)

Symptomatischungeachtet der Behandlung dauerhaft

LVEF abbrechen

N/A = nicht zutreffend

Die Behandlung mit Vemurafenib kann fortgeführt werden, während die Behandlung mit Cotellicangepasst wird, sofern klinisch indiziert.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Rhabdomyolyse und erhöhter Kreatinphosphokinase (CPK)

Rhabdomyolyse oder symptomatische CPK-Erhöhungen:

Die Behandlung mit Cotellic sollte unterbrochen werden. Wenn sich die Rhabdomyolyse oder diesymptomatischen CPK-Erhöhungen innerhalb von 4 Wochen nicht verbessern, muss die Behandlungmit Cotellic dauerhaft abgesetzt werden. Wenn sich der Schweregrad innerhalb von 4 Wochen ummindestens einen Grad verbessert hat, kann die Behandlung mit Cotellic, sofern klinisch indiziert, miteiner um 20 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Patienten sollten engmaschigüberwacht werden. Die Verabreichung von Vemurafenib kann fortgeführt werden, während die

Behandlung mit Cotellic angepasst wird.

Asymptomatische CPK-Erhöhungen:

Grad 4:

Die Behandlung mit Cotellic muss unterbrochen werden. Wenn sich die CPK-Erhöhungen innerhalbvon 4 Wochen nach der Behandlungsunterbrechung nicht auf Grad ≤ 3 verbessern, muss die

Behandlung mit Cotellic dauerhaft abgesetzt werden. Wenn sich die CPK-Erhöhungen innerhalb von4 Wochen auf Grad ≤ 3 verbessern, sollte die Behandlung mit Cotellic, sofern klinisch indiziert, miteiner um 20 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Patienten sollten engmaschigüberwacht werden. Die Verabreichung von Vemurafenib kann fortgeführt werden, während die

Behandlung mit Cotellic angepasst wird.

Grad ≤ 3:

Wenn eine Rhabdomyolyse ausgeschlossen wurde, muss die Dosis von Cotellic nicht angepasstwerden.

Empfehlung zur Dosisanpassung für Cotellic bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib

Abweichungen der Leberwerte

Bei Grad 1 und 2 Abweichungen der Leberwerte sollten die verschriebenen Dosierungen von Cotellicund Vemurafenib beibehalten werden.

Grad 3:

Die verschriebene Dosierung von Cotellic sollte beibehalten werden. Die Dosierung von Vemurafenibkann, insofern klinisch angemessen, reduziert werden. Die Fachinformation zu Vemurafenib ist zubeachten.

Grad 4:

Die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib sollte unterbrochen werden. Bei Verbesserung der

Abweichungen der Leberwerte auf Grad ≤ 1 innerhalb von 4 Wochen sollte eine Wiederaufnahme der

Behandlung mit Cotellic mit einer um 20 mg reduzierten Dosis und Vemurafenib zu einer klinischangemessenen Dosis, gemäß Fachinformation, erfolgen.

Die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib sollte abgesetzt werden, wenn die Abweichungen der

Leberwerte innerhalb von 4 Wochen nicht auf Grad ≤ 1 zurückgehen oder nach anfänglicher

Verbesserung erneut Abweichungen der Leberwerte von Grad 4 auftreten.

Lichtempfindlichkeit von Grad ≤ 2 (tolerierbar) sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandeltwerden.

Lichtempfindlichkeit von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad ≥ 3: Die Behandlung mit Cotellic und

Vemurafenib sollte bis zu einem Rückgang auf Grad ≤ 1 unterbrochen werden. Die Behandlung kannohne Änderung der Dosierung von Cotellic wieder aufgenommen werden. Die Dosierung von

Vemurafenib sollte entsprechend der klinischen Situation reduziert werden; für weitere Informationenist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Ausschlag

Hautausschläge können sowohl bei Behandlung mit Cotellic als auch bei Behandlung mit

Vemurafenib auftreten. Die Dosierung von Cotellic und/oder Vemurafenib kann entweder zeitweiseunterbrochen und/oder wie klinisch angezeigt verringert werden.

Zusätzlich gilt:

Hautausschlag von Grad ≤ 2 (tolerierbar) sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

Die Dosierung von Cotellic kann ohne Anpassung fortgesetzt werden.

Akne-ähnlicher Hautausschlag von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad ≥ 3: Für Cotellic sollten dieallgemeinen Empfehlungen zur Dosisanpassung in Tabelle 1 befolgt werden. Die Dosierung von

Vemurafenib kann fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird (sofernklinisch indiziert).

Nicht Akne-ähnlicher oder makulopapulöser Ausschlag von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad ≥ 3:

Die Dosierung von Cotellic kann ohne Änderungen fortgesetzt werden, sofern klinisch indiziert. Die

Dosierung von Vemurafenib kann entweder zeitweise unterbrochen und/oder reduziert werden; fürweitere Informationen ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, ist bezüglich Dosisanpassungen von

Vemurafenib die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten (Abschnitt 4.2). Eine

Dosisanpassung von Cotellic ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib nicht erforderlich.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Esliegen nur begrenzte Daten zu Cotellic bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor, daherkann eine Auswirkung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von Cotellic bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung können, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion,erhöhte Plasmakonzentrationen von ungebundenem Cobimetinib aufweisen (siehe Abschnitt 5.2).

Unter Anwendung von Cotellic können Abweichungen der Leberwerte auftreten und bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung jeglichen Grades ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-kaukasische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei nicht-kaukasischen Patienten ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber eine

Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Cotellic ist zum Einnehmen. Die Tabletten müssen als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Die

Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bevor mit der Anwendung von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib begonnen wird, muss beiden Patienten ein durch einen validierten Test bestätigter BRAF-V600-Mutation-positiver

Tumorstatus vorliegen.

Cotellic in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten, deren Erkrankung unter einer vorhergehenden

Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortgeschritten ist.

Es gibt nur begrenzte Daten für die Kombination von Cotellic und Vemurafenib bei Patienten, deren

Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortgeschritten ist. Diese

Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist (siehe

Abschnitt 5.1). Deshalb sollten in dieser mit einem BRAF-Inhibitor vorbehandelten Population andere

Behandlungsoptionen vor der Behandlung mit der Kombination in Betracht gezogen werden. Die

Behandlungssequenz nach Progression unter einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor ist nichtetabliert.

Cotellic in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Begrenzte Daten zeigen, dass die Sicherheit der Kombination von Cotellic und Vemurafenib bei

Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem Melanom mit Hirnmetastasen mit dem bekannten

Sicherheitsprofil von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib übereinstimmen. Die Wirksamkeit der

Kombination von Cotellic und Vemurafenib wurde bei diesen Patienten nicht untersucht. Dieintrakranielle Aktivität von Cotellic ist nicht bekannt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Blutungen, einschließlich schwerer Blutungsereignisse, können auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Blutungen, wie Hirnmetastasen,und/oder bei Patienten, bei denen gleichzeitig Arzneimittel angewandt werden, die das Blutungsrisikoerhöhen (einschließlich Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien).

Für Dosisanpassung bei Blutungen, siehe Abschnitt 4.2.

Seröse Retinopathie

Bei Patienten, die mit MEK-Inhibitoren, einschließlich Cotellic, behandelt wurden, wurden seröse

Retinopathien (Flüssigkeitsansammlung unter den Netzhautschichten) beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die meisten Ereignisse wurden als Chorioretinopathie oder als Netzhautablösungberichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Ereignisse mit seröser Retinopathie betrug 1 Monat(Bereich: 0 bis 9 Monate). Die meisten in klinischen Studien beobachteten Ereignisse wurden durch

Dosisreduktion oder Unterbrechung behoben oder auf Grad 1 (asymptomatisch) verbessert.

Patienten müssen bei jedem Besuch auf Symptome von neuen oder verschlechterten Sehstörungenuntersucht werden. Wenn Symptome einer neuen oder verschlechterten Sehstörung festgestelltwerden, wird eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Wenn eine seröse Retinopathiediagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Cotellic ausgesetzt werden, bis sich die visuellen

Symptome auf Grad ≤ 1 verbessern. Einer serösen Retinopathie kann mit einer Unterbrechung der

Behandlung, einer Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Behandlung entgegengewirkt werden(siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cotellic erhielten, wurde ein Absinken der LVEF ab Therapiebeginn berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von entsprechend unerwünschten

Ereignissen betrug 4 Monate (1 bis 13 Monate).

Die LVEF sollte vor Therapiebeginn bestimmt werden, um Ausgangswerte festzulegen; dann nachdem ersten Behandlungsmonat und mindestens alle 3 Monate oder wie klinisch indiziert bis zum

Abbruch der Behandlung. Einem Absinken der LVEF-Ausgangswerte kann mit einer Unterbrechungder Behandlung, einer Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Behandlung entgegengewirktwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei allen Patienten, die die Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Cotellic wieder aufnehmen,muss nach ca. 2, 4, 10 und 16 Wochen eine LVEF-Messung durchgeführt werden und danach wieklinisch indiziert.

Patienten mit LVEF-Ausgangswerten, die entweder unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower

Limit of Normal) oder unter 50 % lagen, wurden nicht untersucht.

Abweichungen der Leberwerte

Abweichungen der Leberwerte können auftreten, wenn Cotellic in Kombination mit Vemurafenib oder

Vemurafenib als Monotherapie angewendet wird. (Die entsprechende Fachinformation ist zubeachten.)

Abweichungen der Leberwerte, insbesondere ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT), der

Aspartat-Aminotransferase (AST) und der alkalischen Phosphatase (ALP), wurden bei Patienten, diemit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Abweichungen der Leberwerte müssen durch Labortests der Leberwerte vor Beginn der

Kombinationsbehandlung und während der Behandlung monatlich oder, sofern klinisch indiziert,häufiger überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Grad 3 Abweichungen der Leberwerte ist mit einer Unterbrechung der Behandlung oder einer

Dosisreduktion von Vemurafenib entgegenzuwirken. Abweichungen der Leberwerte von Grad 4 istmit einer Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Behandlungsowohl von Cotellic als auch von Vemurafenib zu begegnen (siehe Abschnitt 4.2).

Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen

Bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, wurde über Rhabdomyolyse berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei der Diagnose einer Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit Cotellic unterbrochen und die CPK-

Spiegel sowie andere Symptome bis zum Abklingen überwacht werden. Je nach Schweregrad der

Rhabdomyolyse kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.2)

CPK-Erhöhungen von Grad 3 und 4, einschließlich asymptomatisch erhöhter CPK gegenüber

Therapiebeginn, traten auch bei Patienten auf, die in klinischen Studien mit Cotellic und Vemurafenibbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von CPK-

Erhöhungen von Grad 3 oder 4 betrug 16 Tage (Bereich: 11 Tage bis 10 Monate), die mediane Zeit biszum vollständigen Abklingen betrug 16 Tage (zwischen 2 Tage und 15 Monate).

Vor Beginn der Behandlung sollten die Serum‑CPK‑ und ‑Kreatinin‑Spiegel bestimmt werden, um

Ausgangswerte zu erhalten, und danach während der Behandlung monatlich bzw. wie klinischindiziert kontrolliert werden. Bei erhöhten CPK-Serumspiegeln ist zu prüfen, ob Anzeichen und

Symptome einer Rhabdomyolyse oder andere Ursachen vorliegen. Abhängig vom Schweregrad der

Symptome oder der CPK-Erhöhungen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktionoder das Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Fälle von Grad ≥ 3 und schwerwiegender Diarrhö wurden bei Patienten, die mit Cotellic behandeltwurden, berichtet. Diarrhö sollte mit Antidiarrhoika und unterstützenden Maßnahmen behandeltwerden. Bei Diarrhö Grad ≥ 3, die trotz unterstützenden Maßnahmen auftritt, sollte die Behandlungmit Cotellic und Vemurafenib unterbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤ 1 vorliegt.

Wenn eine Diarrhö Grad ≥ 3 wieder auftritt, sollte die Dosis von Cotellic und Vemurafenib reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimittelwechselwirkungen: CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren während der Behandlung mit Cotellicsollte vermieden werden. Vorsicht ist geboten, wenn moderate CYP3A-Inhibitoren zusammen mit

Cotellic angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A-

Inhibitoren unvermeidlich ist, sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wechselwirkungen hinüberwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, Dosisanpassungen vorgenommen werden (siehe

Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, sind die Abschnitte 4.2 und 4.4 der

Fachinformation von Vemurafenib zu beachten.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Cobimetinib

Cobimetinib wird durch CYP3A metabolisiert und die AUC von Cobimetinib erhöhte sich beigesunden Probanden in der Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Itraconazol) ungefähr um das7-Fache. Das Ausmaß der Wechselwirkung kann bei Patienten möglicherweise geringer sein.

Starke CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.4)

Während der Behandlung mit Cobimetinib sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-

Inhibitoren vermieden werden. Starke CYP3A-Inhibitoren umfassen, aber sind nicht auf diesebeschränkt: Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Lopinavir, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin,

Telithromycin, Posaconazol, Nefazodon und Grapefruitsaft. Wenn eine gleichzeitige Gabe von starken

CYP3A-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wechselwirkungenhin überwacht werden. Bei einer kurzzeitigen Anwendung (7 Tage oder weniger) von starken CYP3A-

Inhibitoren sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Cobimetinib während der Behandlung mit dem

Inhibitor in Betracht gezogen werden.

Moderate CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.4)

Vorsicht ist geboten, wenn Cobimetinib zusammen mit moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendetwird. Moderate CYP3A-Inhibitoren umfassen, aber sind nicht auf diese beschränkt: Amiodaron,

Erythromycin, Fluconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapamil, Delavirdin, Amprenavir, Fosamprenavirund Imatinib. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird,sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wechselwirkungen hin überwacht werden.

Schwache CYP3A-Inhibitoren

Cobimetinib kann zusammen mit schwachen CYP3A-Inhibitoren ohne Dosisanpassung angewendetwerden.

Die gleichzeitige Gabe von Cobimetinib und einem starken CYP3A-Induktor wurde in klinischen

Studien nicht untersucht, eine Verringerung der Exposition von Cobimetinib ist jedochwahrscheinlich. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von mäßigen und starken CYP3A-

Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) vermieden werden.

Alternative Wirkstoffe mit minimaler oder ohne CYP3A-Induktion sollten in Betracht gezogenwerden. Da die Konzentrationen von Cobimetinib bei gleichzeitiger Verabreichung von mäßigen bisstarken CYP3A-Induktoren vermutlich signifikant reduziert werden, kann die Wirksamkeit beim

Patienten beeinträchtigt werden.

P-Glykoprotein-Inhibitoren

Cobimetinib ist ein Substrat des P Glykoproteins (P-gp). Die gleichzeitige Verabreichung von

P-gp-Inhibitoren, wie Cyclosporin und Verapamil, kann die Plasmakonzentration von Cobimetinibpotenziell erhöhen.

Wirkungen von Cobimetinib auf andere Arzneimittel

CYP3A- und CYP2D6-Substrate

Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten zeigte, dasssich die Plasmakonzentrationen von Midazolam (einem sensiblen CYP3A-Substrat) und

Dextromethorphan (einem sensiblen CYP2D6-Substrat) in der Gegenwart von Cobimetinib nichtveränderten.

CYP1A2-Substrate

In vitro ist Cobimetinib ein potenzieller Induktor von CYP1A2 und kann daher die Exposition von

Substraten dieses Enzyms, z. B. Theophyllin, verringern. Es wurden keine klinischen

Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt, um die klinische Relevanz dieser Erkenntnis zubewerten.

In vitro ist Cobimetinib ein mäßiger Inhibitor des BCRPs (Breast Cancer Resistance Protein). Eswurden keine klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt, um diesen Befund zuüberprüfen, und eine klinisch relevante Inhibition des intestinalen BCRPs kann nicht ausgeschlossenwerden.

Weitere antineoplastische Wirkstoffe

Vemurafenib

Es liegen bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom keine Hinweise überklinisch bedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Cobimetinib und Vemurafenib vorund daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Wirkungen von Cobimetinib auf Arzneimittel-Transportsysteme

In-vitro-Studien zeigen, dass Cobimetinib zwar kein Substrat der Leber-Aufnahme-Transporter

OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 ist, es diese Transporter jedoch leicht hemmt. Die klinische

Bedeutung dieser Befunde wurde bisher nicht untersucht.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung und mindestensdrei Monate nach Behandlungsende mit Cotellic zwei wirksame Methoden der Empfängnisverhütunganzuwenden, wie z. B. ein Kondom oder eine andere Barrieremethode (mit Spermiziden, wennverfügbar).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cotellic bei Schwangeren vor. Tierstudien haben

Embryoletalität und Missbildungen des Fötus an den großen Gefäßen und am Schädel gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Cotellic sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, die

Anwendung ist nach gründlicher Abwägung des Nutzens für die Mutter und der Risiken für den Fötuseindeutig notwendig.

Es ist nicht bekannt, ob Cobimetinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den

Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kindund des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss die Entscheidung getroffen werden, entweder das

Stillen oder die Behandlung mit Cotellic abzubrechen.

Es liegen keine Daten zu Cobimetinib beim Menschen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studienzur Bewertung des Einflusses von Cobimetinib auf die Fertilität durchgeführt, aber es wurdenunerwünschte Wirkungen an Geschlechtsorganen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische

Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Cotellic hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei einigen Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Cotellic behandelt wurden,wurden Sehstörungen berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Patienten sollten angewiesen werden,kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn Sehstörungen oder andere unerwünschte

Wirkungen auftreten, die ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinflussen.

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde in der Studie GO28141 bei247 Patienten mit fortgeschrittenem mutiertem BRAF-V600-Melanom untersucht. Die mediane Zeitbis zum ersten Auftreten von unerwünschten Ereignissen von Grad ≥ 3 lag bei 0,6 Monaten im

Cotellic plus Vemurafenib-Arm vs. 0,8 Monaten im Placebo plus Vemurafenib-Arm.

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde auch in der Studie NO25395 bei129 Patienten mit fortgeschrittenem mutiertem BRAF-V600-Melanom untersucht. Das

Sicherheitsprofil der Studie NO25395 stimmte mit dem Sicherheitsprofil der Studie GO28141 überein.

In der Studie GO28141 waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %), die mit einer höheren

Häufigkeit im Cotellic plus Vemurafenib-Arm beobachtet wurden, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit,

Fieber, Lichtempfindlichkeitsreaktion, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-

Aminotransferase, erhöhte Creatinphosphokinase im Blutspiegel und Erbrechen. Die häufigsten

Nebenwirkungen (> 20 %), die mit einer höheren Häufigkeit im Placebo plus Vemurafenib-Armbeobachtet wurden, waren Arthralgie, Alopezie und Hyperkeratose. Müdigkeit wurde in beiden Armenmit einer ähnlichen Häufigkeit beobachtet.

Für die vollständige Beschreibung aller Nebenwirkungen, die mit einer Behandlung mit Vemurafenibim Zusammenhang stehen, ist die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten.

Die Nebenwirkungen basieren auf den Ergebnissen einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (GO28141), in der die Sicherheit und

Wirksamkeit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib im Vergleich zu Vemurafenib als

Monotherapie bei zuvor unbehandelten BRAF-V600-Mutation-positiven Patienten mit nichtresezierbarem, lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV)bewertet wurden.

Die Nebenwirkungshäufigkeiten basieren auf der Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten, diemit Cobimetinib plus Vemurafenib mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,2 Monatenbehandelt wurden (Stichtag: 19. September 2014).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Melanom berichtet wurden, sind nachfolgend gemäß

MedDRA nach Systemorganklasse, Häufigkeit und Schweregrad aufgelistet. Die folgende

Konvention wurde zur Klassifizierung der Häufigkeit angewendet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, von denen angenommen wird, dass sie mitder Anwendung von Cotellic im Zusammenhang stehen. Innerhalb jeder Häufigkeitsklassewerden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgelistet und wurden unter

Anwendung der NCI-CTCAE v 4.0 (Common Toxicity Criteria) zur Bewertung der Toxizität inder Studie GO28141 berichtet.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die in der Studie GO28141 mit Cotellic in

Kombination mit Vemurafenib behandelt wurden^

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Gutartige, bösartige und nicht Basalzellkarzinom,spezifizierte Neubildungen kutanes(einschl. Zysten und Polypen) Plattenepithelkarzinom

**, Keratoakanthom**

Erkrankungen des Blutes und Anämiedes Lymphsystems

Stoffwechsel- und Dehydration,

Ernährungsstörungen Hypophosphatämie,

Hyponatriämie,

Augenerkrankungen Seröse Retinopathiea, Sehschwächeverschwommenes

Sehen

Gefäßerkrankungen Bluthochdruck,

Blutungen*

Erkrankungen der Atemwege, Pneumonitisdes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit,

Erbrechen,

Stomatitis

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und Lichtempfindlichkeitb,des Unterhautgewebes Ausschlag,makulopapulöser

Ausschlag, Akne-ähnlicher Ausschlag,

Hyperkeratose**,

Pruritusc, Trockene

Hautc

Skelettmuskulatur-, Rhabdomyolyse***

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Pyrexie, Schüttelfrost,

Beschwerden am Ödem peripherc

Verabreichungsort

Untersuchungen Anstieg der CPK, Verminderte

Anstieg der ALT, Auswurffraktion,

Anstieg der AST, erhöhter Bilirubinwert

Anstieg der Gamma- im Blut

Glutamyltransferase(γ-GT), Anstieg der

ALP^ Stichtag: 19. September 2014

* Siehe Abschnitt Blutungen im Teil 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

** Siehe Abschnitt Kutane Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome und Hyperkeratose im Teil'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

*** Siehe Absatz zu Rhabdomyolyse im Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“a Einschließlich der Ereignisse mit Chorioretinopathie und Netzhautablösung, die indikativ für eine seröse

Retinopathie sind (siehe Abschnitt 4.4)b Gesamtwert enthält Meldungen von Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Sonnenbrand, Solardermatitis,aktinischer Elastosec Nebenwirkungen, die in einer Cobimetinib-Monotherapiestudie (ML29733; US-Studie) festgestellt wurden.

Diese Nebenwirkungen wurden jedoch auch für die Kombination aus Cobimetinib und Vemurafenib inklinischen Studien bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom berichtet.

Blutungen wurden im Cotellic plus Vemurafenib-Arm häufiger berichtet als im Placebo plus

Vemurafenib-Arm (alle Arten und Schweregrade: 13 % vs. 7 %). Die mediane Zeit bis zum ersten

Auftreten betrug 6,1 Monate im Cotellic plus Vermurafenib-Arm.

Die meisten Ereignisse waren von Grad 1 oder 2 und nicht schwerwiegend. Die meisten Ereignisseklangen ohne Anpassung der Cotellic Dosis ab. Nach der Markteinführung wurde über schwere

Blutungsereignisse, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, berichtet. Das

Blutungsrisiko kann bei gleichzeitiger Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder

Antikoagulanzien erhöht sein. Bei Auftreten einer Blutung soll die Behandlung nach klinischer

Indikation erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Rhabdomyolyse

Nach der Markteinführung wurde über Rhabdomyolyse berichtet. Bei Anzeichen oder Symptomeneiner Rhabdomyolyse ist nach entsprechender klinischer Beurteilung, sofern indiziert, eine

Behandlung sowie in Abhängigkeit des Schweregrads der Nebenwirkung eine Anpassung der Cotellic

Dosis oder das Absetzen dieser Therapie erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Lichtempfindlichkeit wurde im Cotellic plus Vemurafenib-Arm häufiger beobachtet als im Placeboplus Vemurafenib-Arm (47 % vs. 35 %). Die meisten Ereignisse waren von Grad 1 oder 2, mit

Ereignissen von Grad ≥ 3 bei 4 % der Patienten im Cotellic plus Vemurafenib-Arm vs. 0 % im

Placebo plus Vemurafenib-Arm.

Es gab keine ersichtliche Tendenz hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von unerwünschten

Ereignissen von Grad ≥ 3. Ereignisse mit Lichtempfindlichkeit von Grad ≥ 3 wurden im Cotellic plus

Vemurafenib-Arm mit primären topischen Arzneimitteln in Verbindung mit Dosisunterbrechungensowohl von Cobimetinib als auch von Vemurafenib behandelt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Cotellic als Monotherapie wurden keine Hinweise auf Lichtempfindlichkeit beobachtet.

Kutane Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome und Hyperkeratose

Kutane Plattenepithelkarzinome wurden seltener im Cotellic plus Vemurafenib-Arm als im Placeboplus Vemurafenib-Arm berichtet (alle Grade: 3 % vs. 13 %). Keratoakanthome wurden seltener im

Cotellic plus Vemurafenib-Arm als im Placebo plus Vemurafenib-Arm berichtet (alle Grade: 2 % vs.9 %). Hyperkeratose wurde im Cotellic plus Vemurafenib-Arm seltener berichtet als im Placebo plus

Vemurafenib-Arm (alle Grade: 11 % vs. 30 %).

Seröse Retinopathie

Bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, sind Fälle von seröser Retinopathie berichtet worden(siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die über neue oder sich verschlechternde Sehstörungen berichten,wird eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Einer serösen Retinopathie kann mit

Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Behandlung begegnetwerden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cotellic erhielten, wurde eine Abnahme der LVEF im Vergleich zum Ausgangswertberichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung bestimmt werden, um den

Ausgangswert festzulegen. Die nächste Messung sollte nach dem ersten Behandlungsmonatstattfinden, und danach mindestens alle 3 Monate oder wenn klinisch indiziert bis zum Abbruch der

Behandlung. Einer Abnahme der LVEF im Vergleich zum Ausgangswert kann mit Unterbrechung der

Behandlung, Dosisreduktion oder Beendigung der Behandlung begegnet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Abweichungen der Laborwerte

Abweichungen der Leberwerte

Bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt wurden, wurden

Abweichungen der Leberwerte, insbesondere von ALT, AST und ALP, beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Untersuchungen der Leberwerte sollten vor Beginn der Kombinationsbehandlung und während der

Behandlung monatlich oder, falls klinisch indiziert, häufiger durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Erhöhte Creatinphosphokinase im Blutspiegel

Asymptomatisch erhöhte CPK-Spiegel im Blut wurden mit einer höheren Häufigkeit im Cotellic plus

Vemurafenib-Arm vs. Placebo plus Vemurafenib-Arm in der Studie GO28141 beobachtet (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). In jedem Behandlungsarm der Studie wurde bei gleichzeitig erhöhten CPK-

Blutspiegeln ein Ereignis von Rhabdomyolyse beobachtet.

Tabelle 4 stellt die Häufigkeit der gemessenen Abweichungen der Leberwerte und erhöhte

Creatinphosphokinase jeweils für alle Grade und Grad 3 - 4 dar.

Tabelle 4: Leberfunktionswerte und andere Laborwerte, die in der Phase-III-Studie GO28141beobachtet wurden

Veränderungen gemeldeter Cobimetinib plus Placebo plus Vemurafenib

Labordaten Vemurafenib (n = 246)(n = 247) (%)(%)

Alle Grade Grad 3 - 4 Alle Grade Grad 3 - 4

Leberfunktionstest

Erhöhte ALP 69 7 55 3

Erhöhte ALT 67 11 54 5

Erhöhte AST 71 7 43 2

Erhöhte GGT 62 20 59 17

Erhöhter Bilirubinwert im Blut 33 2 43 1

Andere Laborauffälligkeiten

Erhöhte CPK im Blut 70 12 14 < 1

In der Phase-III-Studie von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem Melanom (n = 247) waren 183 Patienten (74 %) < 65 Jahre,44 Patienten (18 %) 65 - 74 Jahre, 16 Patienten (6 %) 75 - 84 Jahre alt und 4 Patienten (2 %) im Altervon ≥ 85 Jahren. Der Anteil an Patienten, die unerwünschte Ereignisse hatten, war gleich bei den

Patienten im Alter von < 65 Jahren und solchen im Alter von ≥ 65 Jahren. Bei Patienten im Alter von≥ 65 Jahre war es wahrscheinlicher, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten underlebte unerwünschte Ereignisse zur Beendigung der Behandlung mit Cobimetinib führten, als bei

Patienten im Alter von < 65 Jahren.

Die Sicherheit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vollständig erwiesen. Die

Sicherheit von Cotellic wurde in einer multizentrischen, offenen Dosis-Eskalationsstudie an55 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit soliden Tumoren untersucht. Das

Sicherheitsprofil von Cotellic bei diesen Patienten entsprach dem der erwachsenen Patientengruppe(siehe Abschnitt 5.2).

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Auf Basis der Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse wird bei leichter bis mäßiger

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen wenige Daten über Cotellic bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Cotellic sollte bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Im Falleeiner vermuteten Überdosierung soll Cobimetinib vorerst nicht eingenommen und eine unterstützende

Behandlung eingeleitet werden. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei einer Überdosierung mit

Cobimetinib.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EE02

Cobimetinib ist ein reversibler, selektiver, allosterischer oral verfügbarer Inhibitor, der den Mitogen-aktivierten-Proteinkinase-Weg (MAPK) blockiert, indem er gezielt die Mitogen-aktivierten Signal-regulierten Kinasen (MEK) 1 und MEK2 angreift, was zu einer Hemmung der Phosphorylierung derextrazellulären Signal-regulierten Kinasen (ERK) 1 und ERK2 führt. Durch die Inhibition der

MEK1/2-Signalkette blockiert Cobimetinib die durch den MAPK-Stoffwechselweg induzierte

Zellproliferation.

In den präklinischen Modellen zeigte die Kombination von Cobimetinib und Vemurafenib, dass dasgleichzeitige zielgerichtete Angreifen von mutierten BRAF-V600-Proteinen und MEK-Proteinen in

Melanom-Zellen dazu führt, dass die Kombination der beiden Arzneimittel die Reaktivierung des

MAPK-Weges durch MEK1/2 hemmt, was wiederum zu einer stärkeren Hemmung der intrazellulären

Signalgebung und geringerer Tumorzellproliferation führt.

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und keine Daten zur Wirksamkeit von Cotellic in

Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem vor. Es liegenkeine Daten bei Patienten mit einem nicht-kutanen malignen Melanom vor.

Studie GO28141 (coBRIM)

Die Studie GO28141 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-

III-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic in Kombination mit

Vemurafenib, im Vergleich zu Vemurafenib plus Placebo, bei vorher unbehandelten Patienten mit

BRAF-V600-Mutation-positivem nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIc) odermetastasiertem Melanom (Stadium IV).

In die Studie GO28141 wurden nur Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1eingeschlossen. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 2 oder höher wurden aus der

Studie ausgeschlossen.

Nach Nachweis der BRAF-V600-Mutation durch den cobas® 4800 BRAF-V600-Mutationstestwurden 495 vorher unbehandelte Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Melanom randomisiert und erhielten entweder:

* Placebo einmal täglich an den Tagen 1 - 21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und960 mg Vemurafenib zweimal täglich an den Tagen 1 - 28 oder

* Cotellic 60 mg einmal täglich an den Tagen 1 - 21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklusund 960 mg Vemurafenib zweimal täglich an den Tagen 1 - 28

Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt (INV) bestätigte progressionsfreie Überleben (PFS).

Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die objektive

Ansprechrate, die durch den Prüfarzt (INV) bestätigte Dauer des Ansprechens (DoR) und PFS, wiedurch eine unabhängige Prüfungseinrichtung (Independent Review Facility, IRF) bewertet.

Zu den wichtigsten Ausgangscharakteristika gehörten: 58 % der Patienten waren männlich, das

Durchschnittsalter betrug 55 Jahre (Bereich: 23 bis 88 Jahre), 60 % hatten metastasierte Melanome in

Stadium M1c und der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH lag bei 46,3 % im Cobimetinib plus

Vemurafenib-Arm und bei 43,0 % im Placebo plus Vemurafenib-Arm.

In der Studie GO28141 waren 89 Patienten (18,1 %) im Alter von 65 - 74 Jahren, 38 Patienten (7,7 %)im Alter von 75 - 84 Jahren und 5 Patienten (1,0 %) im Alter von 85 Jahren und älter.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie GO28141 (coBRIM)

Cotellic + Vemurafenib Placebo + Vemurafenibn = 247 n = 248

Primärer Endpunkta, f

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Median (Monate) 12,3 7,2(95-%-KI) (9,5; 13,4) (5,6; 7,5)

Hazard Ratio (95-%-KI)b 0,58 (0,46; 0,72)

Wichtige sekundäre Endpunktea, f

Gesamtüberleben (OS)g

Median (Monate) 22,3 17,4(95-%-KI) (20,3; NE) (15,0; 19,8)

Hazard Ratio (95-%-KI)b 0,70 (95-%-KI: 0,55; 0,90)(p-Wert = 0,0050e)

Objektive Ansprechrate(ORR) 172 (69,6 %) 124 (50,0 %)(95-%-KI) für ORRc (63,5 %; 75,3 %) (43,6 %; 56,4 %)

Differenz in ORR %(95-%-KI)d 19,6 (11,0; 28,3)

Bestes Gesamtansprechen (BOR)

Vollständiges Ansprechen 39 (15,8 %) 26 (10,5 %)

Partielles Ansprechen 133 (53,8 %) 98 (39,5 %)

Stabile Erkrankung 44 (17,8 %) 92 (37,1 %)

Ansprechdauer (DoR)

Mediane DoR (Monate) 13 9,2(95-%-KI) für Median (11,1; 16,6) (7,5; 12,8)

NE = nicht evaluierbara Gemessen und bestätigt durch den Prüfarzt (INV) mittels RECIST v1.1b Stratifizierte Analyse nach geografischen Regionen und Metastasen-Klassifizierung (Stadium der Erkrankung)c Mittels Clopper-Pearson-Methoded Verwendung der Hauck-Anderson-Methodee Der OS p-Wert (0,0050) hat den präspezifizierten Grenzwert unterschritten (p-Wert < 0,0499)f Der Stichtag für diese aktualisierte PFS-Analyse und die sekundären Endpunkte ORR, BOR und DoR ist der16. Januar 2015. Die mediane Nachbeobachtung betrug 14,2 Monate.g Der Stichtag für die finale OS-Analyse ist der 28. August 2015 und die mediane Nachbeobachtung betrug18,5 Monate.

Die Primäranalyse zu Studie GO28141 wurde zum Stichtag 9. Mai 2014 durchgeführt. Bei Patienten,die dem Cotellic plus Vemurafenib-Arm zugeteilt waren, wurde im Vergleich zu den Patienten im

Placebo plus Vemurafenib-Arm eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, das durchden Prüfarzt bestätigte PFS, beobachtet (HR 0,51 [0,39; 0,68]; p-Wert < 0,0001). Die mediane

Schätzung des durch den Prüfarzt bestätigten PFS betrug 9,9 Monate im Cotellic plus Vemurafenib-

Arm vs. 6,2 Monate im Placebo plus Vemurafenib-Arm. Die mediane Schätzung des durch einunabhängiges Review-Komitee bestätigten PFS betrug 11,3 Monate im Cotellic plus Vemurafenib-

Arm vs. 6,0 Monate im Placebo plus Vemurafenib-Arm (HR 0,60 [0,45; 0,79]; p-Wert = 0,0003). Dieobjektive Ansprechrate (ORR) betrug im Cotellic plus Vemurafenib-Arm 67,6 % vs. 44,8 % im

Placebo plus Vemurafenib-Arm. Der Unterschied in der ORR betrug 22,9 % (p-Wert < 0,0001).

Die finale OS-Analyse der Studie GO28141 wurde zum Stichtag 28. August 2015 durchgeführt. Bei

Patienten, die dem Cotellic plus Vemurafenib-Arm zugeteilt waren, wurde im Vergleich zu den

Patienten im Placebo plus Vemurafenib-Arm eine signifikante Erhöhung des Gesamtüberlebensbeobachtet (Abbildung 1). Das geschätzte Gesamtüberleben war nach 1 Jahr und nach 2 Jahren im

Cotellic plus Vemurafenib-Arm jeweils höher als im Placebo plus Vemurafenib-Arm (75 % vs. 64 %bzw. 48 % vs. 38 %).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben - Intent-to-Treat-Population(Stichtag: 28. August 2015)

Abbildung 2: Forest Plot zu Hazard Ratios von finalem Gesamtüberleben mit

Subgruppenanalyse - Intent-to-Treat-Population (Stichtag: 28. August 2015)

Der allgemeine Gesundheitsstatus/die gesundheitsbezogene Lebensqualität auf Grundlage von

Patienten-Berichten wurde mit Hilfe des EORTC Quality of Life Questionnaire - Core 30 (QLQ-C30)gemessen. Die Werte für alle Funktionsdomänen und die meisten Symptome (Appetitlosigkeit,

Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen, Atemnot, Schmerzen, Müdigkeit) zeigten, dass die mittlere

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsarmen ähnlich war und keineklinisch bedeutsame Veränderung zeigte (alle Werte waren ≤ 10 Punkte Veränderung vom

Ausgangswert).

Studie NO25395 (BRIM7)

Die Wirksamkeit von Cotellic wurde in einer Phase-Ib-Studie (NO25395) untersucht, die zur

Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Cotellic als Zusatzzu Vemurafenib bei der Behandlung von Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem(diagnostiziert mittels cobas® 4800 BRAF-V600-Mutation-Test), nicht resezierbarem odermetastasiertem Melanom konzipiert wurde.

In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Vemurafenib behandelt. Darunter waren63 Patienten, die zuvor noch nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie (BRAFi) behandelt wordenwaren, sowie 66 Patienten, deren Erkrankung zuvor unter Vemurafenib-Therapie fortgeschritten war.

Von den 63 BRAFi-naiven Patienten, hatten 20 Patienten zuvor eine systemische Therapie für dasfortgeschrittene Melanom erhalten, wovon die meisten (80 %) Immuntherapien waren.

Die Ergebnisse der BRAFi-naiven Patientengruppe aus Studie NO25395 stimmten im Allgemeinenmit denjenigen aus Studie GO28141 überein. Die BRAFi-naiven Patienten (n = 63) erreichten eineobjektive Ansprechrate von 87 %, darunter ein vollständiges Ansprechen bei 16 % der Patienten. Diemediane Ansprechdauer betrug 14,3 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben für BRAFi-naive Patienten betrug 13,8 Monate, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,6 Monaten.

Bei Patienten, deren Erkrankung unter Vemurafenib fortgeschritten war (n = 66), lag die objektive

Ansprechrate bei 15 %. Die mediane Ansprechdauer betrug 6,8 Monate. Das medianeprogressionsfreie Überleben bei Patienten, deren Erkrankung unter Vemurafenib fortgeschritten war,betrug 2,8 Monate, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten.

Bei Patienten, die zuvor noch nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie behandelt worden waren,betrug das mediane Gesamtüberleben 28,5 Monate (95-%-KI 23,3-34,6). Bei Patienten, deren

Erkrankung unter einer BRAF-Inhibitor-Therapie fortgeschritten war, lag das mediane

Gesamtüberleben bei 8,4 Monaten (95-%-KI 6,7-11,1).

Eine multizentrische, offene Dosis-Eskalationsstudie der Phase I/II wurde bei pädiatrischen Patienten(< 18 Jahre, n = 55) durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Cotelliczu untersuchen. Die Studie schloss pädiatrische Patienten mit soliden Tumoren mit bekannter oderpotentieller Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Weges ein, bei denen sich eine

Standardbehandlung als unwirksam erwiesen hat oder nicht toleriert wurde oder für die keinekurativen Standardbehandlungsoptionen bestehen. Die Patienten wurden mit bis zu 60 mg Cotellicoral einmal täglich an den Tagen 1 - 21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus behandelt. Die

Gesamtansprechrate war niedrig, es kam nur bei 2 Patienten (3,6 %) zu einem partiellen Ansprechen.

Nach oraler Gabe von 60 mg bei Krebspatienten zeigte Cobimetinib eine moderate Resorptionsratemit einer medianen Tmax von 2,4 h. Die mittlere Steady State Cmax und AUC0-24 betrugen 273 ng/mlbzw. 4.340 ng * h/ml. Das mittlere Akkumulationsverhältnis im Steady State war etwa 2,4-fach.

Cobimetinib hat im Dosisbereich von ~ 3,5 mg bis 100 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cobimetinib lag bei gesunden Probanden bei 45,9 % (90-%-KI:39,7 %; 53,1 %). Mit gesunden Probanden wurde eine Massenbilanz-Studie am Menschendurchgeführt; diese hat gezeigt, dass Cobimetinib weitgehend metabolisiert und mit den Fäzesausgeschieden wird. Der resorbierte Anteil betrug ~ 88 %, was auf eine hohe Resorption und auf einen

First-Pass-Metabolismus hinweist.

Die Pharmakokinetik von Cobimetinib war bei gesunden Probanden bei Verabreichung nach

Nahrungsaufnahme (bei sehr fettreicher Mahlzeit) nicht anders als bei Verabreichung im nüchternen

Zustand. Da die Pharmakokinetik von Cobimetinib nicht durch Nahrungsaufnahme verändert wird,kann dieses Arzneimittel zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

In vitro ist Cobimetinib zu 94,8 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde keinebevorzugte Bindung an menschliche rote Blutkörperchen beobachtet (Blut-Plasma-Verhältnis: 0,93).

Das Verteilungsvolumen betrug bei gesunden Probanden, die eine intravenöse Dosis von 2 mgerhielten, 1.050 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Krebspatienten auf Basis vonpharmakokinetischen Populationsanalysen 806 l.

Cobimetinib ist in vitro ein P-gp-Substrat. Der Transport über die Blut-Hirn-Schranke ist nichtbekannt.

Oxidation durch CYP3A und Glukuronidierung durch UGT2B7 scheinen die wichtigsten Wege des

Cobimetinib-Metabolismus zu sein. Cobimetinib ist die vorherrschende Komponente im Plasma. Eswurden keine oxidativen Metaboliten, die mehr als 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivitätausmachten, oder humanspezifische Metaboliten im Plasma beobachtet. Das unveränderte

Arzneimittel in Stuhl und Urin betrug 6,6 % bzw. 1,6 % der verabreichten Dosis, was daraufhindeutet, dass Cobimetinib größtenteils metabolisiert wird und eine minimale Ausscheidung über die

Nieren erfolgt. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Cobimetinib kein Inhibitor von OAT1, OAT3oder OCT2 ist.

In einer Massenbilanz-Studie mit gesunden Probanden wurden Cobimetinib und seine Metabolitenuntersucht. Im Durchschnitt wurden 94 % der Dosis innerhalb von 17 Tagen ausgeschieden.

Cobimetinib wurde weitgehend metabolisiert und mit den Fäzes ausgeschieden.

Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 2 mg Cobimetinib betrug die mittlere Plasma-

Clearance (CL) 10,7 l/Std. Nach oraler Gabe von 60 mg bei Krebspatienten lag die mittlere Plasma-

CL bei 13,8 l/Std.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung von Cobimetinib betrug43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Daher kann es nach Absetzen der Behandlung bis zu2 Wochen dauern, bis Cobimetinib vollständig aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden wird.

Wie eine populationspharmakokinetische Analyse gezeigt hat, haben das Geschlecht, die ethnische

Zugehörigkeit und Abstammung, die Ausgangs-ECOG-Werte sowie leichte bis mäßige

Nierenfunktionsstörungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cobimetinib. Das Alter unddas Körpergewicht zu Therapiebeginn wurden als statistisch signifikante Kovariaten der Cobimetinib-

Clearance und des Verteilungsvolumens identifiziert. Sensitivitätsanalysen lassen jedoch vermuten,dass keine dieser Kovariaten einen klinisch signifikanten Einfluss auf die Steady-State-Expositionhatte.

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Exposition von Cobimetinib, wie eine pharmakokinetische

Populationsanalyse mit 210 Frauen und 277 Männern gezeigt hat.

Das Alter hat keinen Einfluss auf die Exposition von Cobimetinib, wie eine pharmakokinetische

Populationsanalyse mit 133 Patienten ≥ 65 Jahren gezeigt hat.

Präklinische Daten und die Massenbilanz-Studie am Menschen wiesen darauf hin, dass Cobimetinibgrößtenteils metabolisiert wird und eine minimale Ausscheidung über die Nieren erfolgt. Bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte anhand von Daten von 151 Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance [CRCL] 60 ml/min bis weniger als 90 ml/min),48 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CRCL 30 ml/min bis weniger als 60 ml/min) und286 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CRCL ≥ 90 ml/min), dass die CRCL keinen zuberücksichtigenden Einfluss auf die Exposition von Cobimetinib hat. Leichte bis mäßige

Nierenfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Exposition von Cobimetinib, wie einepopulationspharmakokinetische Analyse zeigte. Es liegen wenige Daten über Cotellic bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Die Pharmakokinetik von Cobimetinib wurde bei 6 Probanden mit schwacher Leberfunktionsstörung(Child Pugh A), bei 6 Probanden mit moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh B), bei6 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) und bei 10 gesunden Probandenuntersucht. Die systemische Gesamtexposition von Cobimetinib nach einer Einzeldosis war bei

Probanden mit schwacher oder moderater Leberfunktionsstörung vergleichbar mit jener von gesunden

Probanden, während bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung die Exposition von

Cobimetinib niedriger war (AUC0-∞ geometrischer Mittelwert von 0,69 verglichen mit gesunden

Probanden). Dies wird aber nicht als klinisch signifikant erachtet. Die Exposition von ungebundenem

Cobimetinib war bei Probanden mit schwacher und moderater Leberfunktionsstörung vergleichbar mitjener von Probanden mit normaler Leberfunktion, während Probanden mit schwerer

Leberfunktionsstörung eine ungefähr doppelt so hohe Exposition aufwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Die maximal tolerierte Dosis (MTD) bei pädiatrischen Krebspatienten wurde für die Tabletten und die

Suspension mit 0,8 mg/kg/Tag bzw. 1,0 mg/kg/Tag angegeben. Das geometrische Mittel (CV %) der

Steady-State-Exposition bei pädiatrischen Patienten bei der angegebenen MTD von 1,0 mg/kg/Tag(Suspension) betrug Cmax,ss 142 ng/ml (79,5 %) und AUC0-24,ss 1 862 ng.h/ml (87,0 %), was etwa 50 %niedriger ist als bei Erwachsenen, die eine Dosis von 60 mg einmal täglich erhalten.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Cobimetinib durchgeführt. Standard-Studien zur

Genotoxizität mit Cobimetinib waren negativ.

Es wurden zu Cobimetinib keine speziellen Fertilitätsstudien mit Tieren durchgeführt. In Studien zur

Toxizität wurden degenerative Veränderungen im reproduktiven Gewebe beobachtet, einschließlicherhöhter Apoptose/Nekrose der Gelbkörper und der Samenbläschen, der epididymalen und vaginalen

Epithelzellen bei Ratten und der epididymalen Epithelzellen bei Hunden. Die klinische Relevanzdieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Verabreichung an trächtige Ratten bei systemischen Expositionen ähnlich der humanen Expositionbei der empfohlenen Dosis führte Cobimetinib zu Embryoletalität und Missbildungen des Fötus an dengroßen Gefäßen und am Schädel.

Die kardiovaskuläre Sicherheit von Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib wurde in vivonicht untersucht. In vitro verursachte Cobimetinib eine moderate hERG-Ionenkanal-Hemmung(IC50 = 0,5 µM [266 ng/ml]), die etwa um das 18-Fache höher ist als die maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax) bei der zu vermarktenden Dosis von 60 mg (ungebundene

Cmax = 14 ng/ml [0,03 µM]).

Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden in der Regel reversible, degenerative

Veränderungen an Knochenmark, Magen-Darm-Trakt, Haut, Thymus, Nebenniere, Leber, Milz,

Lymphknoten, Nieren, Herz, Eierstöcken und Vagina bei Plasma-Expositionen unterhalb des klinischwirksamen Bereiches festgestellt. Zu dosislimitierenden Toxizitäten gehörten Hautulzerationen,

Oberflächenexsudation und Akanthose bei Ratten und chronische aktive Entzündung und

Degeneration der Speiseröhre in Verbindung mit Gastroenteropathie unterschiedlichen Grades bei

Hunden.

In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten waren am postnatalen Tag 10 diesystemischen Expositionen von Cobimetinib 2- bis 11-mal höher als am postnatalen Tag 38, mit

Expositionen ähnlich denen bei erwachsenen Ratten. Bei jungen Ratten führte die Gabe von

Cobimetinib zu ähnlichen Veränderungen wie jenen, die in Zulassungsstudien zur Toxizität bei

Erwachsenen beobachtet wurden, einschließlich reversiblen degenerativen Veränderungen an Thymusund Leber, Gewichtsreduktion der Milz und Schilddrüse/Nebenschilddrüse, erhöhten Phosphor- und

Bilirubinwerten sowie erhöhter Erythrozytenmasse und verringerten Triglyzeriden. Sterblichkeit tratbei jungen Tieren bei einer Dosis (3 mg/kg) auf, die bei erwachsenen Tieren nicht zu einer

Sterblichkeit führte.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum (E553b)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Durchsichtige PVC/PVDC-Blisterpackung, die 21 Tabletten enthält. Jeder Umkarton enthält63 Tabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/15/1048/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Juni 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.