Merkblatt COSENTYX 150mg/ml injektionslösung in einer fertigspritze

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 150 mg Secukinumab in 1 ml.

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 300 mg Secukinumab in 2 ml.

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Ein Fertigpen enthält 150 mg Secukinumab in 1 ml.

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Ein Fertigpen enthält 300 mg Secukinumab in 2 ml.

Secukinumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der in

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Die Lösung ist klar und farblos bis gelblich.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Cosentyx ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Cosentyx ist angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Jahrenmit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Cosentyx ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwereraktiver Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), die auf eine konventionelle systemische HS-Therapieunzureichend angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriasis-Arthritis (PsA)

Cosentyx, allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX), ist angezeigt für die Behandlungerwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende

Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) unzureichend gewesen ist (siehe

Abschnitt 5.1).

Axiale Spondyloarthritis (axSpA)

Ankylosierende Spondylitis (AS; Morbus Bechterew, röntgenologische axiale Spondyloarthritis)

Cosentyx ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver ankylosierender

Spondylitis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)

Cosentyx ist angezeigt für die Behandlung der aktiven nicht-röntgenologischen axialen

Spondyloarthritis mit objektiven Anzeichen der Entzündung, angezeigt durch erhöhtes C-reaktives

Protein (CRP) und/oder Nachweis durch Magnetresonanztomographie (MRT), bei Erwachsenen, dieunzureichend auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) angesprochen haben.

Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA)

Cosentyx, allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX), ist angezeigt für die Behandlung deraktiven Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Patienten ab 6 Jahren, deren Erkrankung unzureichend aufeine konventionelle Therapie angesprochen hat oder die diese nicht vertragen (siehe Abschnitt 5.1).

Juvenile Psoriasis-Arthritis (JPsA)

Cosentyx, allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX), ist angezeigt für die Behandlung deraktiven juvenilen Psoriasis-Arthritis bei Patienten ab 6 Jahren, deren Erkrankung unzureichend aufeine konventionelle Therapie angesprochen hat oder die diese nicht vertragen (siehe Abschnitt 5.1).

Cosentyx ist für die Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes vorgesehen, der in der

Diagnose und Behandlung der Erkrankungen, für die Cosentyx zugelassen ist, erfahren ist.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Secukinumab als subkutane Injektion mit Startdosen in den

Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen. Basierend auf dem klinischen

Ansprechen kann eine Erhaltungsdosis von 300 mg alle 2 Wochen einen zusätzlichen Nutzen für

Patienten mit einem Körpergewicht von 90 kg oder mehr bieten. Jede 300-mg-Dosis wird in Form voneiner subkutanen Injektion zu 300 mg oder zwei subkutanen Injektionen zu je 150 mg verabreicht.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (Jugendliche und Kinder ab einem Alter von6 Jahren)

Die empfohlene Dosis ist abhängig vom Körpergewicht (Tabelle 1) und wird als subkutane Injektionmit Startdosen in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4 verabreicht, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen.

Jede 75-mg-Dosis wird in Form einer subkutanen Injektion von 75 mg verabreicht. Jede 150-mg-Dosiswird in Form einer subkutanen Injektion von 150 mg verabreicht. Jede 300-mg-Dosis wird in Formeiner subkutanen Injektion zu 300 mg oder zwei subkutanen Injektionen zu je 150 mg verabreicht.

Tabelle 1 Empfohlene Dosierung für Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Körpergewicht zum Zeitpunkt der

Empfohlene Dosis

Dosierung<25 kg 75 mg25 bis <50 kg 75 mg≥50 kg 150 mg (*kann auf 300 mg erhöht werden)

* Manche Patienten können einen zusätzlichen Nutzen aus der höheren Dosis ziehen.

Die 150 mg und 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze und einem Fertigpen sind nichtangezeigt für die Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht <50 kg.

Cosentyx kann in anderen Stärken und/oder Darreichungsformen erhältlich sein, abhängig vomjeweiligen Behandlungsbedarf.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Secukinumab als subkutane Injektion mit Startdosen in den

Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen. Basierend auf dem klinischen

Ansprechen kann die Erhaltungsdosis auf 300 mg alle 2 Wochen erhöht werden. Jede 300-mg-Dosiswird in Form einer subkutanen Injektion zu 300 mg oder zwei subkutanen Injektionen zu je 150 mgverabreicht.

Bei Patienten mit gleichzeitiger mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis sind die Empfehlungenfür Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen zu beachten.

Bei Patienten, die auf TNFα-Inhibitoren unzureichend ansprechen (inadequate responders;anti-TNFα-IR), beträgt die empfohlene Dosis 300 mg als subkutane Injektion mit Startdosen in den

Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen. Jede 300-mg-Dosis wird in Formvon einer subkutanen Injektion zu 300 mg oder zwei subkutanen Injektionen zu je 150 mg verabreicht.

Bei anderen Patienten beträgt die empfohlene Dosis 150 mg als subkutane Injektion mit Startdosen inden Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen. Basierend auf dem klinischen

Ansprechen kann die Dosis auf 300 mg erhöht werden.

Axiale Spondyloarthritis (axSpA)

Ankylosierende Spondylitis (AS; Morbus Bechterew, röntgenologische axiale Spondyloarthritis)

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg als subkutane Injektion mit Startdosen in den Wochen 0, 1, 2, 3und 4, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen. Basierend auf dem klinischen Ansprechen kann die

Dosis auf 300 mg erhöht werden. Jede 300-mg-Dosis wird in Form von einer subkutanen Injektion zu300 mg oder zwei subkutanen Injektionen zu je 150 mg verabreicht.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg als subkutane Injektion mit Startdosen in den Wochen 0, 1, 2, 3und 4, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen.

Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) und juvenile Psoriasis-Arthritis (JPsA)

Die empfohlene Dosis ist abhängig vom Körpergewicht (Tabelle 2) und wird als subkutane Injektionin den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4 verabreicht, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen. Jede 75-mg-

Dosis wird in Form einer subkutanen Injektion von 75 mg verabreicht. Jede 150-mg-Dosis wird in

Form einer subkutanen Injektion von 150 mg verabreicht.

Tabelle 2 Empfohlene Dosierung für juvenile idiopathische Arthritis

Körpergewicht zum Zeitpunkt der

Empfohlene Dosis

Dosierung<50 kg 75 mg≥50 kg 150 mg

Die 150 mg und 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze und einem Fertigpen sind nichtangezeigt für die Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht <50 kg.

Cosentyx kann in anderen Stärken und/oder Darreichungsformen erhältlich sein, abhängig vomjeweiligen Behandlungsbedarf.

Die vorliegenden Daten zu allen oben genannten Anwendungsgebieten deuten darauf hin, dass einklinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 Behandlungswochen erzielt wird. Bei Patienten,die nach 16 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte erwogen werden,die Behandlung abzusetzen. Bei manchen Patienten mit zunächst unvollständigem Ansprechen kommtes im Verlauf bei Fortführung der Behandlung über 16 Wochen hinaus noch zu Verbesserungen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion

Cosentyx wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungengegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cosentyx bei Kindern mit Plaque-Psoriasis und in den Subtypender juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), EAA und JPsA, im Alter von unter 6 Jahren ist nichterwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cosentyx bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren in anderen

Indikationen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Cosentyx ist als subkutane Injektion anzuwenden. Eine Injektion in Hautbereiche, die von Psoriasisbetroffen sind, sollte wenn möglich vermieden werden. Die Fertigspritze oder der Fertigpen darf nichtgeschüttelt werden.

Die Patienten können sich Cosentyx selbst injizieren oder von einer Betreuungsperson injiziertbekommen, sofern sie zuvor in der Technik der subkutanen Injektion ausreichend geschult wurden undder Arzt eine Selbstinjektion für angebracht hält. Der Arzt sollte jedoch eine angemessene

Beobachtung der Patienten sicherstellen. Die Patienten oder Betreuungspersonen sollten angewiesenwerden, die gesamte Menge an Cosentyx entsprechend den Hinweisen in der Packungsbeilage zuinjizieren. Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch relevante, aktive Infektion, z. B. aktive Tuberkulose (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Secukinumab kann das Infektionsrisiko erhöhen. Es wurden nach Markteinführung schwere

Infektionen bei Patienten unter Behandlung mit Secukinumab beobachtet. Bei Patienten mit einerchronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte sollte Secukinumabmit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Zeichen oder Symptomeeiner möglichen Infektion auftreten. Sollte sich bei einem Patienten eine schwerwiegende Infektionentwickeln, ist der Patient engmaschig zu beobachten, und die Behandlung mit Secukinumab sollte biszum Abklingen der Infektion unterbrochen werden.

In klinischen Studien wurden bei Patienten unter Behandlung mit Secukinumab Infektionenbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dabei handelte es sich überwiegend um leichte bis mittelschwere

Infektionen der oberen Atemwege, z. B. Nasopharyngitis. Ein Absetzen der Behandlung war nichterforderlich.

Bedingt durch den Wirkmechanismus von Secukinumab wurden in den klinischen Psoriasis-Studiennicht-schwerwiegende mukokutane Candida-Infektionen unter Secukinumab häufiger berichtet alsunter Placebo (3,55 pro 100 Patientenjahre für 300 mg Secukinumab verglichen mit 1,00 pro100 Patientenjahre für Placebo) (siehe Abschnitt 4.8).

Tuberkulose (aktive und/oder latente Reaktivierung) wurde bei Patienten berichtet, die mit

Secukinumab behandelt wurden. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Secukinumab aufeine Tuberkulose-Infektion untersucht werden. Secukinumab sollte bei Patienten mit aktiver

Tuberkulose nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit latenter Tuberkulose istvor Beginn einer Behandlung mit Secukinumab eine Anti-Tuberkulose-Therapie gemäß den klinischen

Richtlinien in Betracht zu ziehen. Patienten, die Secukinumab erhalten, sollten auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)

Es wurden Fälle von Neuauftreten oder Exazerbationen von chronisch-entzündlichen

Darmerkrankungen unter Secukinumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Secukinumab ist für Patientenmit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung nicht empfohlen. Wenn ein Patient Zeichen und

Symptome einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung entwickelt oder eine Exazerbation einerbestehenden chronisch-entzündlichen Darmerkrankung auftritt, sollte die Behandlung mit

Secukinumab beendet und geeignete medizinische Therapiemaßnahmen eingeleitet werden.

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Secukinumab anaphylaktische

Reaktionen und Angioödeme beobachtet. Falls es zu anaphylaktischen Reaktionen, Angioödemen odersonstigen schwerwiegenden allergischen Reaktionen kommt, sollte die Behandlung mit Secukinumabsofort beendet und geeignete Therapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Personen mit Latexempfindlichkeit - betrifft ausschließlich die Cosentyx 150 mg Injektionslösung ineiner Fertigspritze und die 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Die abnehmbare Nadelschutzkappe der Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze undder Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen enthält ein Naturlatex-Derivat. In derabnehmbaren Nadelschutzkappe wurde bislang kein Naturlatex nachgewiesen. Die Anwendung von

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze und Cosentyx 150 mg Injektionslösung ineinem Fertigpen bei latexempfindlichen Personen wurde jedoch nicht untersucht und es besteht daherein potenzielles Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen, die nicht vollständig ausgeschlossenwerden können.

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Secukinumab angewendet werden.

Patienten unter Behandlung mit Secukinumab können gleichzeitig mit inaktivierten Impfstoffen oder

Totimpfstoffen geimpft werden. In einer Studie war nach Meningokokken-Impfung und Impfung mitinaktiviertem Influenza-Impfstoff ein ähnlicher Anteil von mit 150 mg Secukinumab bzw. mit Placebobehandelten gesunden Probanden in der Lage, eine angemessene Immunantwort in Form einesmindestens vierfachen Anstiegs der Antikörpertiter gegen die Meningokokken- und Influenza-

Impfstoffe aufzubauen. Die Daten deuten darauf hin, dass Secukinumab die humorale Immunantwortauf die Meningokokken- bzw. Influenza-Impfstoffe nicht unterdrückt.

Vor Beginn der Therapie mit Cosentyx wird empfohlen, dass pädiatrische Patienten allealtersgemäßen Impfungen gemäß der aktuellen Impfrichtlinien erhalten.

Gleichzeitige immunsuppressive Therapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab in Kombination mit Immunsuppressiva(einschließlich Biologika) oder einer Phototherapie wurden in Psoriasis-Studien nicht untersucht.

Secukinumab wurde in Arthritis-Studien (einschließlich bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis undankylosierender Spondylitis) gleichzeitig mit Methotrexat (MTX), Sulfasalazin und/oder

Corticosteroiden verabreicht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Immunsuppressiva und

Secukinumab ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Eine Hepatitis-B-Reaktivierung kann bei Patienten auftreten, die mit Secukinumab behandelt werden.

Gemäß klinischen Richtlinien für Immunsuppressiva sollte vor Beginn der Behandlung mit

Secukinumab in Betracht gezogen werden, Patienten auf eine HBV-Infektion zu testen. Patienten mit

Nachweis einer positiven HBV-Serologie sollten während der Behandlung mit Secukinumab aufklinische und laborchemische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Falls währendder Behandlung mit Secukinumab eine HBV-Reaktivierung auftritt, sollte ein Absetzen der

Behandlung in Betracht gezogen werden und die Patienten gemäß den klinischen Richtlinienbehandelt werden.

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Secukinumab angewendet werden (siehe auch

Abschnitt 4.4).

In einer Studie mit erwachsenen Plaque-Psoriasis-Patienten wurden keine Wechselwirkungenzwischen Secukinumab und Midazolam (CYP3A4-Substrat) beobachtet.

Es wurden keine Wechselwirkungen beobachtet, wenn Secukinumab gleichzeitig mit Methotrexat(MTX) und/oder Corticosteroiden in Arthritis-Studien (einschließlich bei Patienten mit Psoriasis-

Arthritis und axialer Spondyloarthritis) angewendet wurde.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 20 Wochen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Secukinumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine

Anwendung von Cosentyx in der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Secukinumab in die Muttermilch übergeht. Immunglobuline gehen in die

Muttermilch über, und es ist nicht bekannt, ob Secukinumab nach der Aufnahme systemisch resorbiertwird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern, muss die

Entscheidung, ob das Stillen während und bis zu 20 Wochen nach der Behandlung eingestellt wirdoder die Cosentyx-Therapie abgebrochen wird, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens fürdas Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau getroffen werden.

Die Wirkung von Secukinumab auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte nachteilige Wirkungenin Bezug auf die Fertilität.

Cosentyx hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (17,1 %) (amhäufigsten Nasopharyngitis, Rhinitis).

Die in klinischen Studien und nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen (Tabelle 3)werden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die

Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit geordnet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die entsprechenden

Häufigkeitskategorien der jeweiligen Nebenwirkungen beruhen zudem auf der folgenden Konvention:

sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000,<1/1 000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Mehr als 20 000 Patienten wurden im Rahmen von verblindeten und offenen klinischen Studien zuverschiedenen Anwendungsgebieten (Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis,

Hidradenitis suppurativa und andere Autoimmunkrankheiten) mit Secukinumab behandelt, was einer

Exposition von 34 908 Patientenjahren entspricht. Davon erhielten mehr als 14 000 Patientenmindestens ein Jahr lang Secukinumab. Das Sicherheitsprofil von Secukinumab ist über alle

Indikationen hinweg konsistent.

Tabelle 3 Liste der Nebenwirkungen in klinischen Studien1) und nach Markteinführung

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegeparasitäre Häufig Oraler Herpes

Erkrankungen Gelegentlich Orale Candidose

Otitis externa

Infektionen der unteren Atemwege

Tinea pedis

Nicht bekannt Mukokutane Candidose (einschließlich ösophageale

Candidose)

Erkrankungen des Gelegentlich Neutropenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Selten Anaphylaktische Reaktionen

Immunsystems Angioödem

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen

Nervensystems

Augenerkrankungen Gelegentlich Konjunktivitis

Erkrankungen der Häufig Rhinorrhö

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Diarrhö

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Gelegentlich Entzündliche Darmerkrankungen

Erkrankungen der Häufig Ekzem

Haut und des Gelegentlich Urtikaria

Unterhautgewebes Dyshidrotisches Ekzem

Selten Exfoliative Dermatitis 2)

Hypersensitivitätsvaskulitis

Nicht bekannt Pyoderma gangraenosum

Allgemeine Häufig Ermüdung

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort1) Placebokontrollierte klinische Studien (Phase III) bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, PsA, AS, nr-axSpA und HS, die bis zu 12 Wochen lang (Psoriasis) oder 16 Wochen lang (PsA, AS, nr-axSpAund HS) 300 mg, 150 mg, 75 mg oder Placebo erhalten haben.2) Fälle wurden bei Patienten mit diagnostizierter Psoriasis berichtet.

In den placebokontrollierten Phasen der klinischen Studien zur Plaque-Psoriasis (Behandlung voninsgesamt 1 382 Patienten mit Secukinumab und 694 Patienten mit Placebo über bis zu 12 Wochen)wurde bei 28,7 % der Patienten unter Secukinumab gegenüber 18,9 % der Patienten unter Placeboüber Infektionen berichtet. Bei den meisten Infektionen handelte es sich um nicht-schwerwiegendeund leichte bis mittelschwere Infektionen der oberen Atemwege wie Nasopharyngitis, die kein

Absetzen der Behandlung erforderten. Es wurde eine Zunahme von mukosalen oder kutanen

Candidosen verzeichnet, was in Einklang mit dem Wirkmechanismus steht, doch handelte es sich umleichte bis mittelschwere, nicht-schwerwiegende Fälle, die auf eine Standardbehandlung ansprachenund kein Absetzen der Behandlung erforderten. Schwerwiegende Infektionen traten bei 0,14 % der

Patienten unter Secukinumab und bei 0,3 % der Patienten unter Placebo auf (siehe Abschnitt 4.4).

Über die gesamte Behandlungsphase hinweg (insgesamt 3 430 mit Secukinumab behandelte Patienten,die meisten von ihnen über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen) wurde bei 47,5 % der Patientenunter Secukinumab über Infektionen berichtet (0,9 pro Patientenbeobachtungsjahr). Schwerwiegende

Infektionen traten bei 1,2 % der Patienten unter Secukinumab auf (0,015 pro

Patientenbeobachtungsjahr).

Die in klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis und axialen Spondyloarthritis (ankylosierende

Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis) beobachteten Infektionsraten warenvergleichbar mit denen, die in den Studien zur Psoriasis beobachtet wurden.

Patienten mit Hidradenitis suppurativa sind anfälliger für Infektionen. In den placebokontrollierten

Phasen der klinischen Studien bei Hidradenitis suppurativa (insgesamt 721 Patienten, die mit

Secukinumab behandelt wurden, und 363 Patienten, die bis zu 16 Wochen Placebo erhielten) zeigtensich numerisch mehr Infektionen als in den Psoriasis-Studien (30,7 % der Patienten unter

Secukinumab bzw. 31,7 % der Patienten unter Placebo). Die meisten Infektionen waren nichtschwerwiegend, leicht oder mittelschwer in ihrer Ausprägung und erforderten keinen Abbruch odereine Unterbrechung der Behandlung.

Neutropenie wurde in klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis mit Secukinumab häufiger beobachtetals mit Placebo, aber die meisten Fälle waren mild, vorübergehend und reversibel. Eine Neutropenie<1,0-0,5 x 109/l (CTCAE Grad 3) wurde bei 18 von 3 430 (0,5 %) Patienten unter Secukinumabberichtet, in 15 von 18 Fällen ohne Dosis-Abhängigkeit und zeitlichen Zusammenhang zu Infektionen.

Es gab keine Berichte von schwereren Neutropenie-Fällen. In den übrigen 3 Fällen wurden nicht-schwerwiegende Infektionen berichtet, die erwartungsgemäß auf Standardversorgung ansprachen undkein Absetzen von Secukinumab erforderten.

Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenie bei Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis(ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis) und Hidradenitissuppurativa ist vergleichbar mit der bei Psoriasis.

In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer Neutropenie <0,5x109/l (CTCAE-Grad 4) berichtet.

In klinischen Studien zur Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, axialen Spondyloarthritis (ankylosierende

Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis) und Hidradenitis suppurativa ist esbei weniger als 1 % der mit Secukinumab behandelten Patienten über einen Behandlungszeitraum vonbis zu 52 Wochen zur Entwicklung von Antikörpern gegen Secukinumab gekommen. Bei etwa der

Hälfte der unter Behandlung aufgetretenen Antikörper gegen den Wirkstoff handelte es sich umneutralisierende Antikörper. Dies ging jedoch nicht mit einem Wirkungsverlust oderpharmakokinetischen Anomalien einher.

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit von Secukinumab wurde in zwei Phase-III-Studien bei pädiatrischen Patienten mit

Plaque-Psoriasis untersucht. Bei der ersten Studie (pädiatrische Studie 1) handelte es sich um einedoppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 162 Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mitschwerer Plaque-Psoriasis. Bei der zweiten Studie (pädiatrische Studie 2) handelt es sich um eineoffene Studie mit 84 Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis. Das in diesen beiden Studien berichtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem beierwachsenen Plaque-Psoriasis-Patienten berichteten Sicherheitsprofil überein.

Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit JIA

Die Sicherheit von Secukinumab wurde auch in einer Phase-III-Studie an 86 Patienten mit juvenileridiopathischer Arthritis mit EAA oder JPsA im Alter von 2 bis unter 18 Jahren untersucht. Das indieser Studie berichtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem bei erwachsenen Patienten berichteten

Sicherheitsprofil überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 30 mg/kg (etwa 2 000 bis 3 000 mg) intravenösangewendet. Dabei trat keine dosislimitierende Toxizität auf. Im Falle einer Überdosierung wird zueiner Überwachung des Patienten auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen sowie zursofortigen Einleitung einer geeigneten symptomatischen Behandlung geraten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC10

Secukinumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1/κ-Antikörper, der selektiv an dasproinflammatorische Zytokin Interleukin-17A (IL-17A) bindet und dieses neutralisiert. Secukinumabwirkt gezielt auf IL-17A und hemmt dessen Interaktion mit dem IL-17-Rezeptor, der aufverschiedenen Zelltypen einschließlich Keratinozyten exprimiert wird. Dadurch hemmt Secukinumabdie Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Mediatoren der

Gewebsschädigung und reduziert den IL-17A-vermittelten Beitrag bei Autoimmunkrankheiten undentzündlichen Erkrankungen. Klinisch relevante Secukinumab-Spiegel erreichen die Haut undreduzieren lokale Entzündungsmarker. Als unmittelbare Folge führt die Behandlung mit Secukinumabzu einer Verminderung der bei Plaque-Psoriasis-Herden vorliegenden Erytheme, Verhärtungen und

Schuppungen.

IL-17A ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an normalen Entzündungs- und Immunantwortenbeteiligt ist. IL-17A spielt bei der Pathogenese der Plaque-Psoriasis, Hidradenitis suppurativa,

Psoriasis-Arthritis und axialen Spondyloarthritis (ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis) eine Schlüsselrolle und ist bei Patienten mit Plaque-

Psoriasis in von Läsionen betroffenen Hautarealen im Gegensatz zu Hautarealen ohne Läsionen sowieim synovialen Gewebe von Patienten mit Psoriasis-Arthritis hochreguliert. IL-17A ist auch bei

Hidradenitis suppurativa in den von Läsionen betroffenen Hautarealen hochreguliert und es wurdenerhöhte IL-17A-Serumspiegel bei betroffenen Patienten beobachtet. Die Anzahl von

IL-17-produzierenden Zellen war im subchondralen Knochenmark der Facettengelenke von Patientenmit ankylosierender Spondylitis ebenfalls signifikant erhöht. Eine erhöhte Anzahl IL-17Aproduzierender Lymphozyten wurde auch bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer

Spondyloarthritis festgestellt. Die Inhibition von IL-17A hat sich in der Behandlung derankylosierenden Spondylitis als wirksam erwiesen und damit die Schlüsselrolle dieses Zytokins im

Krankheitsgeschehen bei axialer Spondyloarthritis etabliert.

Die Serumspiegel von Gesamt-IL-17A (freies und an Secukinumab gebundenes IL-17A) sind bei

Patienten unter Behandlung mit Secukinumab initial erhöht. Darauf folgt eine allmähliche

Verminderung aufgrund der reduzierten Clearance des an Secukinumab gebundenen IL-17A, wasdarauf hinweist, dass Secukinumab freies IL-17A, das bei der Pathogenese der Plaque-Psoriasis eine

Schlüsselrolle spielt, selektiv bindet.

In einer Studie mit Secukinumab waren infiltrierende epidermale Neutrophile und zahlreicheneutrophilenassoziierte Marker, die in von Läsionen betroffenen Hautarealen bei Patienten mit Plaque-

Psoriasis erhöht sind, nach einer Behandlung über einen Zeitraum von einer bis zwei Wochensignifikant vermindert.

Für Secukinumab wurde nachgewiesen, dass es (innerhalb von 1 bis 2 Behandlungswochen) die

Spiegel des C-reaktiven Proteins, eines Entzündungsmarkers, vermindert.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab wurden in vier randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis,die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen, beurteilt [ERASURE,

FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab 150 mg und300 mg wurden entweder im Vergleich zu Placebo oder im Vergleich zu Etanercept bewertet. Zudemwurde in einer Studie ein kontinuierliches Behandlungsregime im Vergleich zu einem Regime mit'Wiederholungsbehandlung nach Bedarf“ untersucht [SCULPTURE].

In die placebokontrollierten Studien wurden 2 403 Patienten aufgenommen; 79 % der Patienten waren

Biologika-naiv, bei 45 % war es unter Nicht-Biologika zu Therapieversagen gekommen und bei 8 %lag ein Therapieversagen unter Biologika vor (6 % davon unter TNF-Antagonisten und 2 % unter p40-

Antikörpern). Rund 15 bis 25 % der Patienten in den Phase-III-Studien wiesen zu Studienbeginn eine

Psoriasis-Arthritis (PsA) auf.

In der Psoriasis-Studie 1 (ERASURE) wurden 738 Patienten ausgewertet. Patienten, die per

Randomisierung Secukinumab zugeteilt wurden, erhielten Dosen von 150 mg oder 300 mg in den

Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, anschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen. In der Psoriasis-

Studie 2 (FIXTURE) wurden 1 306 Patienten ausgewertet. Patienten, die per Randomisierung

Secukinumab zugeteilt wurden, erhielten Dosen von 150 mg oder 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3und 4, anschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen. Patienten, die per Randomisierung

Etanercept zugewiesen wurden, erhielten 12 Wochen lang zweimal wöchentlich eine Dosis von 50 mgund anschließend wöchentlich 50 mg. In beiden Studien (Studie 1 und Studie 2) wechselten Patienten,die ursprünglich Placebo zugeteilt worden waren und sich in Woche 12 als Non-Responder erwiesen,auf Secukinumab (entweder 150 mg oder 300 mg) in den Wochen 12, 13, 14 und 15 und anschließend,ab Woche 16, in monatlichen Abständen in der gleichen Dosis. Alle Patienten wurden ab dererstmaligen Anwendung der Studienmedikation bis zu 52 Wochen lang nachbeobachtet.

In der Psoriasis-Studie 3 (FEATURE) wurden 177 Patienten, die eine Fertigspritze verwendeten, nach12-wöchiger Behandlung im Vergleich zu Placebo ausgewertet, um Sicherheit, Verträglichkeit und

Benutzerfreundlichkeit einer Secukinumab-Selbstverabreichung mit Hilfe der Fertigspritze zubewerten. In der Psoriasis-Studie 4 (JUNCTURE) wurden 182 Patienten, die einen Fertigpenverwendeten, nach 12-wöchiger Behandlung im Vergleich zu Placebo ausgewertet, um Sicherheit,

Verträglichkeit und Benutzerfreundlichkeit einer Secukinumab-Selbstverabreichung mit Hilfe des

Fertigpens zu bewerten. In beiden Studien (Studie 3 und Studie 4) erhielten Patienten, die per

Randomisierung Secukinumab zugeteilt wurden, Dosen von 150 mg oder 300 mg in den Wochen 0, 1,2, 3 und 4, anschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen. Die Patienten wurden zudem per

Randomisierung einer Behandlung mit Placebo in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, danach mit dergleichen Dosis in monatlichen Abständen zugeteilt.

In der Psoriasis-Studie 5 (SCULPTURE) wurden 966 Patienten ausgewertet. Alle Patienten erhielten

Secukinumab in einer Dosis von 150 mg oder 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3, 4, 8 und 12.

Anschließend wurden die Patienten per Randomisierung entweder einem kontinuierlichen

Erhaltungsregime mit monatlich der gleichen Dosis beginnend ab Woche 12 oder einem'Wiederholungsbehandlung bei Bedarf“-Regime mit der gleichen Dosis zugewiesen. Bei Patienten,die die 'Wiederholungsbehandlung bei Bedarf“ erhielten, konnte das Ansprechen nicht inangemessener Weise aufrechterhalten werden, weshalb ein fixes monatliches Erhaltungsregimeempfohlen wird.

Gemeinsame primäre Endpunkte der placebo- und aktiv kontrollierten Studien waren der Anteil von

Patienten, die in Woche 12 gegenüber Placebo ein PASI-75-Ansprechen und ein Ansprechen in den

IGA-mod-2011-Kategorien von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ erreichten (siehe Tabellen 4und 5). Die Dosis von 300 mg führte in allen Studien über die Wirksamkeitsendpunkte PASI 90, PASI100 und IGA-mod-2011-Ansprechen von 0 oder 1 hinweg zu einer Verbesserung der

Hauterscheinungen, insbesondere im Hinblick auf eine 'symptomfreie“ oder 'fast symptomfreie“

Haut, wobei die stärksten Wirkungen in Woche 16 verzeichnet wurden. Diese Dosis wird daherempfohlen.

Tabelle 4 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens entsprechend PASI 50/75/90/100 &

IGA-mod-2011-Kategorien* 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ in den

Psoriasis-Studien 1, 3 und 4 (ERASURE, FEATURE und JUNCTURE)

Woche 12 Woche 16 Woche 52

Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg

Anzahl Patienten 246 244 245 244 245 244 245

PASI-50-Ansprechen 22 203 222 212 224 187 207n (%) (8,9 %) (83,5 %) (90,6 %) (87,2 %) (91,4 %) (77 %) (84,5 %)

PASI-75-Ansprechen 11 174 200 188 211 146 182n (%) (4,5 %) (71,6 %)** (81,6 %)** (77,4 %) (86,1 %) (60,1 %) (74,3 %)

PASI-90-Ansprechen 3 (1,2 %) 95 145 130 171 88 147n (%) (39,1 %)** (59,2 %)** (53,5 %) (69,8 %) (36,2 %) (60,0 %)

PASI-100-Ansprechen 2 (0,8 %) 31 70 51 102 49 96n (%) (12,8 %) (28,6 %) (21,0 %) (41,6 %) (20,2 %) (39,2 %)'symptomfrei“ oder 'fast 6 125 160 142 180 101 148symptomfrei“ gemäß (2,40 %) (51,2 %)** (65,3 %)** (58,2 %) (73,5 %) (41,4 %) (60,4 %)

IGA mod 2011 n (%)

Studie 3

Anzahl Patienten 59 59 58 - - - -

PASI-50-Ansprechen 3 (5,1 %) 51 51 - - - -n (%) (86,4 %) (87,9 %)

PASI-75-Ansprechen 0 (0,0 %) 41 44 - - - -n (%) (69,5 %)** (75,9 %)**

PASI-90-Ansprechen 0 (0,0 %) 27 35 - - - -n (%) (45,8 %) (60,3 %)

PASI-100-Ansprechen 0 (0,0 %) 5 25 - - - -n (%) (8,5 %) (43,1 %)'symptomfrei“ oder 'fast 0 (0,0 %) 31 40 - - - -symptomfrei“ gemäß (52,5 %)** (69,0 %)**

IGA mod 2011 n (%)

Studie 4

Anzahl Patienten 61 60 60 - - - -

PASI-50-Ansprechen 5 (8,2 %) 48 58 - - - -n (%) (80,0 %) (96,7 %)

PASI-75-Ansprechen 2 (3,3 %) 43 52 - - - -n (%) (71,7 %)** (86,7 %)**

PASI-90-Ansprechen 0 (0,0 %) 24 33 - - - -n (%) (40,0 %) (55,0 %)

PASI-100-Ansprechen 0 (0,0 %) 10 16 - - - -n (%) (16,7 %) (26,7 %)'symptomfrei“ oder 'fast 0 (0,0 %) 32 44 - - - -symptomfrei“ gemäß (53,3 %)** (73,3 %)**

IGA mod 2011 n (%)

* Bei IGA mod 2011 handelt es sich um eine Skala mit folgenden 5 Kategorien: '0 = symptomfrei“,'1 = fast symptomfrei“, '2 = leicht“, '3 = mittelschwer“ bzw. '4 = schwer“. Sie gibt die

Gesamteinschätzung des Arztes zum Schweregrad der Psoriasis mit Schwerpunkt auf Verhärtung, Erythemund Schuppung wieder. Ein Behandlungserfolg von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ lag vor, wennkeine Psoriasiszeichen oder eine normale bis rosa Farbe der Läsionen, keine Verdickung der Plaques undkeine bis minimale fokale Schuppungen festgestellt wurden.

** p-Werte versus Placebo und adjustiert für Multiplizität: p<0,0001.

Tabelle 5 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Psoriasis-Studie 2 (FIXTURE)

Woche 12 Woche 16 Woche 52

Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept

Anzahl 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323

Patienten

PASI-50- 49 266 296 226 290 302 257 (79,6 %) 249 274 234 (72,4 %)

Ansprechen (15,1 %) (81,3 %) (91,6 %) (70,0 %) (88,7 %) (93,5 %) (76,1 %) (84,8 %)n (%)

PASI-75- 16 219 249 142 247 280 189 (58,5 %) 215 254 179 (55,4 %)

Ansprechen (4,9 %) (67,0 %)* (77,1 %)* (44,0 %) (75,5 %) (86,7 %) (65,7 %) (78,6 %)n (%) * *

PASI-90- 5 (1,5 %) 137 175 67 (20,7 %) 176 234 101 (31,3 %) 147 210 108 (33,4 %)

Ansprechen (41,9 %) (54,2 %) (53,8 %) (72,4 %) (45,0 %) (65,0 %)n (%)

PASI-100- 0 (0 %) 47 78 14 (4,3 %) 84 119 24 (7,4 %) 65 117 32 (9,9 %)

Ansprechen (14,4 %) (24,1 %) (25,7 %) (36,8 %) (19,9 %) (36,2 %)n (%)'symptomfrei 9 (2,8 %) 167 202 88 (27,2 %) 200 244 127 (39,3 %) 168 219 120 (37,2 %)“ oder 'fast (51,1 %)* (62,5 %)* (61,2 %) (75,5 %) (51,4 %) (67,8 %)symptomfrei“ * *gemäß IGAmod 2011n (%)

** p-Werte versus Etanercept: p=0,0250

In einer weiteren Psoriasis-Studie (CLEAR) wurden 676 Patienten ausgewertet. Die primären undsekundären Endpunkte wurden mit 300 mg Secukinumab erreicht, indem Überlegenheit gegenüber

Ustekinumab basierend auf PASI-90-Ansprechen in Woche 16 (primärer Endpunkt), Schnelligkeit des

Erreichens von PASI 75 in Woche 4 sowie lang anhaltendes PASI-90-Ansprechen in Woche 52gezeigt wurde. Eine höhere Wirksamkeit von Secukinumab im Vergleich zu Ustekinumab für die

Endpunkte PASI 75/90/100 und IGA-mod-2011-Ansprechen von 0 oder 1 ('symptomfrei“ oder 'fastsymptomfrei“) wurde frühzeitig und dauerhaft bis Woche 52 beobachtet (Tabelle 6).

Tabelle 6 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in der CLEAR-Studie

Woche 4 Woche 16 Woche 52

Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab*300 mg 300 mg 300 mg

Anzahl Patienten 334 335 334 335 334 335

PASI-75-Ansprechen 166 69 (20,6 %) 311 (93,1 %) 276 (82,4 %) 306 (91,6 %) 262 (78,2 %)n (%) (49,70 %)**

PASI-90-Ansprechen 70 (21,0 %) 18 (5,4 %) 264 192 (57,3 %) 250 203 (60,6 %)n (%) (79,0 %)** (74,9 %)***

PASI-100-Ansprechen 14 (4,2 %) 3 (0,9 %) 148 (44,3 %) 95 (28,4 %) 150 (44,9 %) 123 (36,7 %)n (%)'symptomfrei“ oder 'fast 128 (38,3 %) 41 (12,2 %) 278 (83,2 %) 226 (67,5 %) 261 (78,1 %) 213 (63,6 %)symptomfrei“ gemäß IGAmod 2011 n (%)

* Mit Secukinumab behandelte Patienten erhielten 300-mg-Dosen in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, anschließenddie gleiche Dosis alle 4 Wochen bis Woche 52. Mit Ustekinumab behandelte Patienten erhielten 45 mg oder90 mg in den Wochen 0 und 4, anschließend alle 12 Wochen bis Woche 52 (gewichtsabhängige Dosierung gemäßder Zulassung)

** p-Werte versus Ustekinumab: p<0,0001 für primären Endpunkt PASI 90 in Woche 16 und sekundären Endpunkt PASI 75in Woche 4

*** p-Werte versus Ustekinumab: p=0,0001 für sekundären Endpunkt PASI 90 in Woche 52

Secukinumab war wirksam bei Patienten ohne vorhergehende systemische Therapie, bei Biologika-naiven Patienten, bei mit Biologika/TNF-Antagonisten vorbehandelten Patienten sowie bei Patientenmit Therapieversagen unter Biologika/TNF-Antagonisten. Verbesserungen des PASI 75 bei Patientenmit begleitender Psoriasis-Arthritis bei Studienbeginn waren vergleichbar mit denen in der gesamten

Plaque-Psoriasis-Population.

Secukinumab zeigte in der Dosis von 300 mg ein rasches Einsetzen der Wirksamkeit mit einer

Reduktion des mittleren PASI um 50 % in Woche 3.

Abbildung 1 Prozentuale Veränderung des mittleren PASI-Scores gegenüber

Studienbeginn im Zeitverlauf in Studie 1 (ERASURE)

PASI-

Veränderung(%) gegenüber

Ausgangswert

B ehandlungswochenn = Anzahl der auswertbaren Patienten

* Secukinumab 150 mg (n=243) Secukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Besondere Lokalisationen/Formen der Plaque-Psoriasis

In zwei weiteren Placebo-kontrollierten Studien wurden Verbesserungen sowohl bei Nagel-Psoriasis(TRANSFIGURE; 198 Patienten) als auch bei palmoplantarer Plaque-Psoriasis (GESTURE,205 Patienten) beobachtet. Gemessen an der signifikanten Verbesserung des Nail Psoriasis Severity

Index (NAPSI %) gegenüber Baseline war Secukinumab in der TRANSFIGURE-Studie in Woche 16bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis mit Nagelbeteiligung Placeboüberlegen (46,1 % für 300 mg, 38,4 % für 150 mg gegenüber 11,7 % für Placebo). Gemessen an dersignifikanten Verbesserung des ppIGA-Ansprechens von 0 oder 1 ('symptomfrei“ oder 'fastsymptomfrei“) war Secukinumab in der GESTURE-Studie in Woche 16 bei Patienten mitmittelschwerer bis schwerer palmoplantarer Plaque-Psoriasis Placebo überlegen (33,3 % für 300 mg,22,1 % für 150 mg gegenüber 1,5 % für Placebo).

Eine placebokontrollierte Studie untersuchte 102 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Kopfhaut-

Psoriasis, definiert als Vorliegen eines 'Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)“-Scores von ≥12, eines'IGA mod 2011 scalp only“-Scores von 3 oder mehr sowie einer Ausdehnung über mindestens 30 %der Kopfhautoberfläche. Gemessen an der signifikanten Verbesserung im Vergleich zur Baselinesowohl des PSSI-90-Ansprechens (52,9 % gegenüber 2,0 %) als auch des 'IGA mod 2011 scalponly“-Ansprechens (56,9 % versus 5,9 %) waren 300 mg Secukinumab in Woche 12 gegenüber

Placebo überlegen. Die Verbesserung in beiden Endpunkten war bei Secukinumab-Patienten, die die

Behandlung bis zur Woche 24 fortsetzten, dauerhaft.

Lebensqualität/Von Patienten berichtete Ergebnisse

Im Vergleich zu Placebo zeigten sich im DLQI (Dermatology Life Quality Index) statistischsignifikante Verbesserungen in Woche 12 (Studien 1-4) gegenüber Studienbeginn. Die mittlere

Reduktion (Verbesserung) des DLQI in Woche 12 gegenüber Studienbeginn lag im Bereich von -10,4bis -11,6 unter Secukinumab 300 mg und -7,7 bis -10,1 unter Secukinumab 150 mg, verglichenmit -1,1 bis -1,9 unter Placebo. Diese Verbesserungen wurden über einen Zeitraum von 52 Wochenaufrechterhalten (Studien 1 und 2).

Vierzig Prozent der Teilnehmer der Studien 1 und 2 bearbeiteten das Psoriasis Symptom Diary©. Beiden Teilnehmern, die dieses Tagebuch innerhalb der beiden Studien führten, wurden in Woche 12gegenüber Studienbeginn im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserungen der von

Patienten berichteten Zeichen und Symptome Juckreiz, Schmerzen und Schuppung verzeichnet.

Bezüglich des DLQI wurden in der CLEAR-Studie in Woche 4, verglichen mit Ustekinumab-behandelten Patienten, bei mit Secukinumab behandelten Patienten statistisch signifikante

Verbesserungen gegenüber Baseline gezeigt. Diese Verbesserungen wurden bis zu 52 Wochenaufrechterhalten.

Bezüglich der von Patienten berichteten Zeichen und Symptome Juckreiz, Schmerz und Schuppungwurden in der CLEAR-Studie in Woche 16 und Woche 52, verglichen mit Ustekinumab-behandelten

Patienten, bei mit Secukinumab behandelten Patienten statistisch signifikante Verbesserungen im

Psoriasis Symptom Diary© gezeigt.

Bezüglich der von Patienten berichteten Zeichen und Symptome Juckreiz, Schmerz und Schuppungder Kopfhaut wurden in der Kopfhaut-Psoriasis-Studie in Woche 12, verglichen mit Placebo, bei mit

Secukinumab behandelten Patienten statistisch signifikante Verbesserungen (Verminderungen)gegenüber Baseline gezeigt.

Dosisflexibilität bei Plaque-Psoriasis

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie untersuchte zwei

Erhaltungsdosierungsschemata (300 mg alle 2 Wochen [Q2W] und 300 mg alle 4 Wochen [Q4W]),verabreicht durch 150-mg-Fertigspritzen bei 331 Patienten mit einem Körpergewicht von ≥90 kg undmittelschwerer bis schwerer Psoriasis. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 wie folgt randomisiert:

* Secukinumab 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle2 Wochen (Q2W) bis Woche 52 (n=165).

* Secukinumab 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle4 Wochen (Q4W) bis Woche 16 (n=166).

o Patienten, die per Randomisierung einer Behandlung mit Secukinumab 300 mg Q4Wzugeteilt wurden und in Woche 16 ein PASI-90-Ansprechen zeigten, erhielten bis

Woche 52 weiterhin das gleiche Dosierungsschema. Patienten, die per Randomisierungeiner Behandlung mit Secukinumab 300 mg Q4W zugeteilt wurden und in Woche 16nicht auf den PASI 90 ansprachen, erhielten entweder weiterhin das gleiche

Dosierungsschema oder wurden bis Woche 52 einer Behandlung mit Secukinumab300 mg Q2W zugeteilt.

Insgesamt waren die Ansprechraten in der Gruppe, die nach dem zweiwöchigen Schema behandeltwurde, höher als in der Gruppe, die nach dem vierwöchigen Schema behandelt wurde (Tabelle 7).

Tabelle 7 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in der Plaque-Psoriasis-

Dosisflexibilitäts-Studie*

Woche 16 Woche 52

Secukinumab Secukinumab Secukinumab Secukinumab300 mg Q2W 300 mg Q4W 300 mg Q2W 300 mg Q4W1

Anzahl Patienten 165 166 165 83

PASI-90-Ansprechen 121 (73,2 %) ** 92 (55,5 %) 126 (76,4 %) 44 (52,4 %)n (%)'symptomfrei“ oder 122 (74,2 %)2 109 (65,9 %)2 125 (75,9 %) 46 (55,6 %)'fastsymptomfrei“ gemäß

IGA mod 2011 n (%)

* Multiple Imputation1 300 mg Q4W: Patienten, die kontinuierlich mit 300 mg Q4W behandelt wurden, unabhängig vom Status des PASI-90-Ansprechens in Woche 16; 43 Patienten zeigten in Woche 16 ein PASI-90-Ansprechen und 40 Patienten zeigtenin Woche 16 kein PASI-90-Ansprechen

** Einseitiger p-Wert = 0,0003 für den primären Endpunkt PASI-90-Ansprechen in Woche 162 Statistisch nicht signifikant

Bei den PASI-90-Non-Respondern in Woche 16, die auf das Schema mit 300 mg Secukinumab Q2Waufdosiert wurden, verbesserten sich die PASI-90-Ansprechraten im Vergleich zu denjenigen, die aufdem Secukinumab 300 mg Q4W-Dosierungsschema blieben, während die IGA-mod-2011 0/1-

Ansprechraten in beiden Behandlungsgruppen über die Zeit stabil blieben.

Die Sicherheitsprofile der beiden Dosierungsschemata, Cosentyx 300 mg alle 4 Wochen und Cosentyx300 mg alle 2 Wochen jeweils bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥90 kg, waren vergleichbarund stimmten mit dem bei Psoriasis-Patienten bisher berichteten Sicherheitsprofil überein.

Hidradenitis suppurativa

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien mit 1 084 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bisschwerer Hidradenitis suppurativa (HS), die für eine systemische biologische Therapie in Fragekamen, untersucht. Die Patienten mussten mindestens fünf entzündliche Läsionen aufweisen, die zu

Studienbeginn mindestens zwei anatomische Bereiche betrafen. In der HS-Studie 1 (SUNSHINE) undder HS-Studie 2 (SUNRISE) befanden sich jeweils 4,6 % bzw. 2,8 % der Patienten im Hurley-

Stadium I, 61,4 % bzw. 56,7 % im Hurley-Stadium II und 34,0 % bzw. 40,5 % im Hurley-Stadium III.

Der Anteil der Patienten mit einem Gewicht von ≥90 kg betrug 54,7 % in der HS-Studie 1 und 50,8 %in der HS-Studie 2. Die Patienten in diesen Studien hatten die Diagnose von mittelschwerer bisschwerer HS im Durchschnitt seit 7,3 Jahren. 56,3 % der Studienteilnehmer waren weiblich.

In der HS-Studie 1 und der HS-Studie 2 wurden jeweils 23,8 % bzw. 23,2 % der Patienten zuvor miteinem Biologikum behandelt. Jeweils 82,3 % bzw. 83,6 % der Patienten wurden zuvor mitsystemischen Antibiotika behandelt.

Die HS-Studie 1 untersuchte 541 Patienten und die HS-Studie 2 543 Patienten, von denen jeweils12,8 % bzw. 10,7 % gleichzeitig Antibiotika in gleichbleibender Dosierung erhielten. In beiden

Studien erhielten Patienten, die auf Secukinumab randomisiert wurden, 300 mg subkutan in den

Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder alle 4 Wochen (Q4W). In

Woche 16 erhielten Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden, 300 mg Secukinumab in den

Wochen 16, 17, 18, 19 und 20, gefolgt von Secukinumab 300 mg Q2W oder Secukinumab 300 mg

Q4W.

Der primäre Endpunkt in beiden Studien (HS-Studie 1 und HS-Studie 2) war der Anteil der Patienten,die in Woche 16 eine Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR) erreichten, definiert alseine Abnahme der Abszesse und entzündlichen Knoten um mindestens 50 % ohne Anstieg der Anzahlder Abszesse und/oder der Anzahl der entleerenden Fisteln im Vergleich zum Ausgangswert(HiSCR50). Die Reduktion von HS-bedingten Hautschmerzen wurde als sekundärer Endpunktbasierend auf den gepoolten Daten der HS-Studie 1 und der HS-Studie 2 unter Verwendung einernumerischen Bewertungsskala (NRS) bei Patienten, die mit einem anfänglichen Ausgangswert von 3oder höher in die Studien aufgenommen wurden, bewertet.

In der HS-Studie 1 und der HS-Studie 2 erreichte ein höherer Anteil der Patienten, die mit

Secukinumab 300 mg Q2W behandelt wurden, ein HiSCR50-Ansprechen mit einer Abnahme der

Abszesse und entzündlichen Knoten (AN) im Vergleich zu Placebo in Woche 16. In der HS-Studie 2wurde auch ein Unterschied im HiSCR50-Ansprechen und der AN-Anzahl unter dem Secukinumab-300-mg-Q4W-Regime beobachtet. In der Secukinumab-300-mg-Q2W-Gruppe in der HS-Studie 1 undin der Secukinumab-300-mg-Q4W-Gruppe in der HS-Studie 2 traten im Vergleich zu Placebo beieiner niedrigeren Anzahl an Patienten bis Woche 16 Schübe auf. Bei einem höheren Anteil der

Patienten, die mit Secukinumab 300 mg Q2W behandelt wurden (gepoolte Daten), zeigte sich in

Woche 16 eine klinisch relevante Abnahme der HS-bedingten Hautschmerzen im Vergleich zu

Placebo (Tabelle 8).

Tabelle 8 Klinisches Ansprechen in der HS-Studie 1 und der HS-Studie 2 in Woche 161

HS-Studie 1 HS-Studie 2

Placebo 300 mg 300 mg Placebo 300 mg 300 mg

Q4W Q2W Q4W Q2W

Anzahl der 180 180 181 183 180 180randomisierten

Patienten

HiSCR50, n (%) 61 75 82 57 83 76(33,7) (41,8) (45,0*) (31,2) (46,1*) (42,3*)

AN-Anzahl, mittlere -24,3 -42,4 -46,8* -22,4 -45,5* -39,3*prozentuale

Veränderung ggü.

Studienbeginn

Krankheitsschub, 52 42 28 50 28 36n (%) (29,0) (23,2) (15,4*) (27,0) (15,6*) (20,1)

Gepoolte Daten (HS-Studie 1 und HS-Studie 2)

Placebo 300 mg Q4W 300 mg Q2W

Anzahl der Patienten 251 252 266mit NRS ≥3 zu

Studienbeginn≥30 % Reduktion von 58 (23,0) 84 (33,5) 97 (36,6*)

Hautschmerzen,

NRS30-Ansprechen,n (%)1 Zur Behandlung fehlender Daten erfolgte eine multiple Imputationn: Gerundete mittlere Anzahl an Individuen mit Response in 100 Imputationen

* Statistisch signifikant versus Placebo basierend auf der vordefinierten Hierarchie mit globalem

Signifikanzniveau alpha=0,05

AN: Abszesse und entzündliche Knoten (Abscesses and inflammatory Nodules); HiSCR:

Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; NRS: Numerische Bewertungsskala (Numerical

Rating Scale)

In beiden Studien setzte die Wirkung von Secukinumab bereits in Woche 2 ein, die Wirksamkeit stiegbis Woche 16 fortlaufend an und wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.

Verbesserungen der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte bei HS-Patienten zeigten sichunabhängig von einer vorherigen oder begleitenden Antibiotikabehandlung.

Das HiSCR50-Ansprechen war in Woche 16 sowohl bei biologisch naiven als auch bei biologischexponierten Patienten verbessert.

Größere Verbesserungen in Woche 16 gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo wurdenbei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, gemessen anhand des Dermatology Life

Quality Index.

Psoriasis-Arthritis (PsA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien mit 1 999 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis(≥3 geschwollene und ≥3 druckschmerzempfindliche Gelenke), trotz Therapie mit einemnichtsteroidalen Antirheumatikum, Corticosteroid oder einem krankheitsmodifizierenden

Antirheumatikum (DMARD), untersucht. Patienten mit allen PsA-Subtypen wurden in diese Studienaufgenommen, darunter Patienten mit polyartikulärer Arthritis ohne Hinweis auf Rheumaknoten,

Spondylitis mit peripherer Arthritis, asymmetrischer peripherer Arthritis, Beteiligung der distalen

Interphalangealgelenke und Arthritis mutilans. Bei den Patienten in diesen Studien war die PsA seitmindestens fünf Jahren diagnostiziert. Die meisten dieser Patienten wiesen zudem aktive psoriatische

Hautläsionen oder eine dokumentierte Psoriasis-Anamnese auf. Mehr als 61 % bzw. 42 % der PsA-

Patienten litten zu Studienbeginn an Enthesitis bzw. Daktylitis. In allen Studien war der primäre

Endpunkt das ACR-20-Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology(ACR). In der Psoriasis-Arthritis-Studie 1 (PsA-Studie 1) und der Psoriasis-Arthritis-Studie 2 (PsA-

Studie 2) wurde der primäre Endpunkt in Woche 24 erhoben. In der Psoriasis-Arthritis-Studie 3 (PsA-

Studie 3) wurde der primäre Endpunkt in Woche 16 erhoben und der sekundäre Hauptendpunkt'Veränderung gegenüber Baseline des modifizierten Sharp-Gesamtscores (mTSS)“ in Woche 24.

In der PsA-Studie 1, der PsA-Studie 2 und der PsA-Studie 3 waren 29 %, 35 % bzw. 30 % der

Patienten zuvor mit einem TNFα-Inhibitor behandelt worden, der entweder aufgrund mangelnder

Wirksamkeit oder aufgrund von Unverträglichkeit abgesetzt wurde (anti-TNFα-IR-Patienten).

In der PsA-Studie 1 (FUTURE 1) wurden 606 Patienten ausgewertet. 60,7 % dieser Patienten wurdengleichzeitig mit MTX behandelt. Patienten, die per Randomisierung Secukinumab zugeteilt wurden,erhielten 10 mg/kg intravenös in den Wochen 0, 2 und 4 und anschließend entweder 75 mg oder150 mg subkutan monatlich beginnend ab Woche 8. Die Placebo-Patienten, die bis zu Woche 16 kein

Ansprechen zeigten (frühe Bedarfstherapie), wurden in Woche 16, die anderen Placebo-zugeteilten

Patienten in Woche 24 auf Secukinumab umgestellt (entweder 75 mg oder 150 mg subkutan undanschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen).

In der PsA-Studie 2 (FUTURE 2) wurden 397 Patienten ausgewertet. 46,6 % dieser Patienten wurdengleichzeitig mit MTX behandelt. Patienten, die zu Secukinumab randomisiert wurden, erhielten75 mg, 150 mg oder 300 mg subkutan in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, anschließend die gleiche Dosisin monatlichen Abständen. Bei Patienten, die zu Placebo randomisiert wurden und bis zu Woche 16kein Ansprechen zeigten (frühe Bedarfstherapie), erfolgte in Woche 16 eine Umstellung auf

Secukinumab (entweder 150 mg oder 300 mg subkutan und anschließend die gleiche Dosis inmonatlichen Abständen). Bei zu Placebo randomisierten Patienten, die in Woche 16 ein

Therapieansprechen zeigten, erfolgte in Woche 24 eine Umstellung auf Secukinumab (entweder150 mg oder 300 mg subkutan und anschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen).

In der PsA-Studie 3 (FUTURE 5) wurden 996 Patienten ausgewertet. 50,1 % dieser Patienten wurdengleichzeitig mit MTX behandelt. Patienten wurden entweder zu Secukinumab 150 mg oder 300 mgoder zu Placebo subkutan in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4 mit anschließend der jeweils gleichen Dosisin monatlichen Abständen oder zu einer einmal monatlichen Injektion von Secukinumab 150 mg(ohne wöchentliche Startdosen) randomisiert. Bei Patienten, die zu Placebo randomisiert wurden undbis zu Woche 16 kein Ansprechen zeigten (frühe Bedarfstherapie), erfolgte in Woche 16 eine

Umstellung auf Secukinumab (entweder 150 mg oder 300 mg subkutan und anschließend die gleiche

Dosis in monatlichen Abständen). Bei zu Placebo randomisierten Patienten, die in Woche 16 ein

Therapieansprechen zeigten, erfolgte in Woche 24 eine Umstellung auf Secukinumab (entweder150 mg oder 300 mg subkutan und anschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen).

Zeichen und Symptome

Die Behandlung mit Secukinumab führte in den Wochen 16 und 24 im Vergleich zu Placebo zu einersignifikanten Verbesserung der Krankheitsaktivitäts-Parameter (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9 Klinisches Ansprechen in der PsA-Studie 2 und der PsA-Studie 3 in Woche 16 und

Woche 24

PsA-Studie 2 PsA-Studie 3

Placebo 150 mg1 300 mg1 Placebo 150 mg1 300 mg1

Anzahl der 98 100 100 332 220 222randomisierten

Patienten

ACR-20-

Ansprechen n (%)

Woche 16 18 60 57 91◊ 122◊ 139◊(18,4 %) (60,0 %***) (57,0 %***) (27,4 %) (55,5 %***) (62,6 %***)

Woche 24 15◊ 51◊ 54◊ 78 117 141(15,3 %) (51,0 %***) (54,0 %***) (23,5 %) (53,2 %***) (63,5 %***)

ACR-50-

Ansprechen n (%)

Woche 16 6 37 35 27 79 88(6,1 %) (37,0 %***) (35,0 %***) (8,1 %) (35,9 %*) (39,6 %*)

Woche 24 7 35 35 29 86 97(7,1 %) (35,0 %) (35,0 %**) (8,7 %) (39,1 %***) (43,7 %***)

ACR-70-

Ansprechen n (%)

Woche 16 2 17 15 14 40 45(2,0 %) (17,0 %**) (15,0 %**) (4,2 %) (18,2 %***) (20,3 %***)

Woche 24 1 21 20 13 53 57(1,0 %) (21,0 %**) (20,0 %**) (3,9 %) (24,1 %***) (25,7 %***)

DAS28-CRP

Woche 16 -0,50 -1,45*** -1,51*** -0,63 -1,29* -1,49*

Woche 24 -0,96 -1,58** -1,61** -0,84 -1,57*** -1,68***

Anzahl der 43 58 41 162 125 110

Patienten mit (43,9 %) (58,0 %) (41,0 %) (48,8 %) (56,8 %) (49,5 %)psoriatischem

Hautbefall ≥3%

BSA zu

Studienbeginn

PASI-75-

Ansprechen n (%)

Woche 16 3 33 27 20 75 77(7,0 %) (56,9 %***) (65,9 %***) (12,3 %) (60,0 %*) (70,0 %*)

Woche 24 7 28 26 29 80 78(16,3 %) (48,3 %**) (63,4 %***) (17,9 %) (64,0 %***) (70,9 %***)

PASI-90-

Ansprechen n (%)

Woche 16 3 22 18 15 46 59(7,0 %) (37,9 %***) (43,9 %***) (9,3 %) (36,8 %*) (53,6 %*)

Woche 24 4 19 20 19 51 60(9,3 %) (32,8 %**) (48,8 %***) (11,7 %) (40,8 %***) (54,5 %***)

Abheilung der

Daktylitis n (%) †

Woche 16 10 21 26 40 46 54(37 %) (65,6 %*) (56,5 %) (32,3 %) (57,5 %*) (65,9 %*)

Woche 24 4 16 26 42 51 52(14,8 %) (50,0 %**) (56,5 %**) (33,9 %) (63,8 %***) (63,4 %***)

Abheilung der

Enthesitis n (%) ‡

Woche 16 17 32 32 68 77 78(26,2 %) (50,0 %**) (57,1 %***) (35,4 %) (54,6 %*) (55,7 %*)

Woche 24 14 27 27 66 77 86(21,5 %) (42,2 %*) (48,2 %**) (34,4 %) (54,6 %***) (61,4 %***)

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; versus Placebo

Alle p-Werte der PsA-Studie 2 wurden in Woche 24 einer Adjustierung für multiples Testen auf

Grundlage einer vordefinierten Hierarchie unterzogen, mit Ausnahme der explorativen Endpunkte

ACR-70, Daktylitis und Enthesitis und der Endpunkte in Woche 16.

Alle p-Werte der PsA-Studie 3 wurden in Woche 16 einer Adjustierung für multiples Testen auf

Grundlage einer vordefinierten Hierarchie unterzogen, mit Ausnahme des explorativen Endpunkts

ACR-70 und der Endpunkte in Woche 24.

Bei fehlenden Daten für einen binären Endpunkt erfolgte eine Imputation als Non-Responder.

ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; DAS: Disease

Activity Score; BSA: Body Surface Area (Körperoberfläche)◊ Primärer Endpunkt1 Secukinumab 150 mg oder 300 mg s.c. in Woche 0, 1, 2, 3 und 4 gefolgt von der gleichen Dosis inmonatlichen Abständen† Bei Patienten mit Daktylitis zu Studienbeginn (n=27, 32 bzw. 46 in der PsA-Studie 2 und n=124, 80bzw. 82 in der PsA-Studie 3)‡ Bei Patienten mit Enthesitis zu Studienbeginn (n=65, 64 bzw. 56 in der PsA-Studie 2 und n=192, 141bzw. 140 in der PsA-Studie 3)

Die Wirkung von Secukinumab setzte bereits in Woche 2 ein. Ein statistisch signifikanter Unterschiedhinsichtlich des ACR-20-Ansprechens gegenüber Placebo wurde in Woche 3 erreicht.

Abbildung 2 zeigt den Prozentanteil an Patienten, die ein ACR-20-Ansprechen erreichten, imzeitlichen Verlauf der Studienvisiten.

Abbildung 2 ACR-20-Ansprechen in PsA-Studie 2 im Zeitverlauf bis Woche 52

Prozentualer

Anteil der

Responder

Zeit (Wochen)

Das Ansprechen hinsichtlich des primären und der wichtigsten sekundären Endpunkte fiel bei PsA-

Patienten ähnlich aus, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig mit MTX behandelt wurden oder nicht. Inder PsA-Studie 2 zeigten mit Secukinumab behandelte Patienten, die gleichzeitig MTX erhielten, in

Woche 24 ein höheres ACR-20-Ansprechen (47,7 % und 54,4 % für 150 mg bzw. 300 mg gegenüber20,0 % für Placebo) und ein höheres ACR-50-Ansprechen (31,8 % und 38,6 % für 150 mg bzw.

300 mg gegenüber 8,0 % für Placebo). Patienten unter Secukinumab, die keine gleichzeitige MTX-

Therapie erhielten, wiesen ein höheres ACR-20-Ansprechen (53,6 % und 53,6 % für 150 mg bzw.

300 mg gegenüber 10,4 % für Placebo) und ein höheres ACR-50-Ansprechen (37,5 % und 32,1 % für150 mg bzw. 300 mg gegenüber 6,3 % für Placebo) auf.

In der PsA-Studie 2 zeigten sowohl anti-TNFα-naive als auch anti-TNFα-IR-Patienten, die mit

Secukinumab behandelt wurden, in Woche 24 ein signifikant höheres ACR-20-Ansprechen als

Patienten unter Placebo, wobei das Ansprechen in der anti-TNFα-naiven Gruppe etwas höher ausfiel(anti-TNFα-naiv: 64 % und 58 % für 150 mg bzw. 300 mg gegenüber 15,9 % für Placebo;anti-TNFα-IR: 30 % und 46 % für 150 mg bzw. 300 mg gegenüber 14,3 % für Placebo). In der

Subgruppe der anti-TNFα-IR-Patienten führte nur die Dosis von 300 mg zu einer signifikant höheren

ACR-20-Ansprechrate gegenüber Placebo (p<0,05), und sie war in Bezug auf mehrere sekundäre

Endpunkte mit einem klinisch bedeutsamen Nutzen gegenüber der Dosis von 150 mg verbunden.

Verbesserungen des PASI-75-Ansprechens wurden in beiden Subgruppen beobachtet und die 300-mg-

Dosis zeigte statistisch signifikanten Nutzen bei anti-TNFα-IR-Patienten.

Verbesserungen zeigten sich bei allen Komponenten des ACR-Scores, so auch bei der Beurteilung von

Schmerzen durch die Patienten. In der PsA-Studie 2 war der Anteil von Patienten, die in Woche 24 ein

Ansprechen gemäß den modifizierten PsA-Response-Kriterien (PsARC) erreichten, in der mit

Secukinumab behandelten Gruppe höher (59,0 % und 61,0 % für 150 mg bzw. 300 mg) als in der

Placebogruppe (26,5 %).

In der PsA-Studie 1 und der PsA-Studie 2 wurde die Wirksamkeit bis zu Woche 104 aufrechterhalten.

In der PsA-Studie 2 befanden sich 178 (89 %) von den insgesamt 200 Patienten, die initial per

Randomisierung einer Behandlung mit Secukinumab 150 mg und 300 mg zugeteilt wurden, in

Woche 52 noch unter Behandlung. Unter den 100 Patienten, die eine Behandlung mit Secukinumab150 mg erhielten, wiesen 64 Patienten ein ACR-20-Ansprechen, 39 Patienten ein ACR-50-Ansprechenund 20 Patienten ein ACR-70-Ansprechen auf. Von den 100 Patienten, die mit Secukinumab 300 mgbehandelt wurden, zeigten 64, 44 und 24 Patienten ein ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechen.

In der PsA-Studie 3 wurde die Hemmung der Progression struktureller Schäden radiologisch beurteiltund als Veränderung des modifizierten Sharp-Gesamtscores (mTSS) und seiner Komponenten Erosion

Score (ES) und Joint Space Narrowing Score (JSN) erfasst. Zu Studienbeginn, in Woche 16 und/oder

Woche 24 wurden Röntgenaufnahmen von Händen, Handgelenken und Füßen erstellt und unabhängigvon mindestens zwei Bewertern, die hinsichtlich Behandlungsgruppe und Visitennummer verblindetwaren, ausgewertet. Die Behandlung mit Secukinumab 150 mg und 300 mg verhinderte signifikant die

Progressionsrate von peripheren Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand der

Veränderung gegenüber Baseline des mTSS in Woche 24 (Tabelle 10).

Die Hemmung der Progression struktureller Schäden wurde auch in der PsA-Studie 1 in den

Wochen 24 und 52 gegenüber Studienbeginn untersucht. Tabelle 10 zeigt die Daten nach 24 Wochen.

Tabelle 10 Veränderung des modifizierten Sharp-Gesamtscores bei Psoriasis-Arthritis

PsA-Studie 3 PsA-Studie 1

Placebo Secukinumab Secukinumab Placebo Secukinumabn=296 150 mg1 300 mg1 n=179 150 mg2n=213 n=217 n=185

Gesamtscore

Studienbeginn 15,0 13,5 12,9 28,4 22,3(SD) (38,2) (25,6) (23,8) (63,5) (48,0)

Mittlere 0,50 0,13* 0,02* 0,57 0,13*

Veränderungin Woche 24

*p<0,05 auf Grundlage des nominalen, aber nicht adjustierten p-Werts1 Secukinumab 150 mg oder 300 mg s.c. in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von der gleichen Dosisin monatlichen Abständen2 10 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 4, gefolgt von subkutanen Dosen von 75 mg oder 150 mg

In der PsA-Studie 1 wurde die Hemmung struktureller Schäden unter der Secukinumab-Behandlungbis zu Woche 52 aufrechterhalten.

In der PsA-Studie 3 betrug der Prozentanteil von Patienten ohne Krankheitsprogression (definiert als

Veränderung des mTSS um ≤0,5 gegenüber Studienbeginn) zwischen Randomisierung und Woche 2480,3 %, 88,5 % bzw. 73,6 % für Secukinumab 150 mg, 300 mg bzw. Placebo. Ein Effekt auf die

Hemmung struktureller Schäden wurde sowohl in anti-TNFα-naiven und anti-TNFα IR-Patienten alsauch in Patienten mit und ohne gleichzeitiger MTX-Behandlung beobachtet.

In der PsA-Studie 1 lag der Prozentanteil von Patienten ohne Krankheitsprogression (definiert als

Veränderung des mTSS um ≤0,5 gegenüber Studienbeginn) zwischen Randomisierung und Woche 24bei 82,3 % unter Secukinumab mit intravenöser 10-mg/kg-Load-Dosis und subkutaner 150-mg-Erhaltungsdosis und 75,7 % unter Placebo. Der Prozentanteil von Patienten ohne

Krankheitsprogression zwischen Woche 24 und Woche 52 lag unter Secukinumab mit intravenöser10-mg/kg-Load-Dosis und anschließender subkutaner 150-mg-Erhaltungsdosis bzw. unter Placebo(Patienten, die in Woche 16 oder 24 auf 75 mg oder 150 mg subkutan alle 4 Wochen umgestelltworden waren) bei 85,7 % bzw. 86,8 %.

Axiale Manifestationen bei PsA

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (MAXIMISE) untersuchte die

Wirksamkeit von Secukinumab bei 485 PsA-Patienten mit axialen Manifestationen, die zuvor nochkeine biologische Behandlung erhalten hatten und unzureichend auf NSAR ansprachen. Der primäre

Endpunkt, eine Verbesserung der Kriterien der Assessment of SpondyloArthritis International Societyum mindestens 20 % (ASAS 20) in Woche 12, wurde erreicht. Die Behandlung mit Secukinumab300 mg und 150 mg führte im Vergleich zu Placebo auch zu einer größeren Verbesserung der Zeichenund Symptome (einschließlich einer Abnahme der Rückenschmerzen seit Studienbeginn) und einer

Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11 Klinisches Ansprechen in der MAXIMISE-Studie in Woche 12

Placebo 150 mg 300 mg(n=164) (n=157) (n=164)

ASAS-20-Ansprechen, 31,2 (24,6; 38,7) 66,3 (58,4; 73,3)* 62,9 (55,2; 70,0)*%(95-%-KI)

ASAS-40-Ansprechen, 12,2 (7,8; 18,4) 39,5 (32,1; 47,4)** 43,6 (36,2; 51,3)**%(95-%-KI)

BASDAI 50, % 9,8 (5,9; 15,6) 32,7 (25,8; 40,5)** 37,4 (30,1; 45,4)**(95-%-KI)

Rückenschmerzen, -13,6 (-17,2; -10,0) -28,5 (-32,2; -24,8)** -26,5 (-30,1; -22,9)**

VAS(95-%-KI)

Körperliche -0,155 (-0,224; -0,086) -0,330 (-0,401; -0,389 (-0,458;

Funktionsfähigkeit, -0,259)** -0,320)**

HAQ-DI(95-%-KI)

* p<0,0001; versus Placebo unter Verwendung von multipler Imputation.

** Der Vergleich versus Placebo wurde nicht für Multiplizität adjustiert.

ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria; BASDAI: Bath Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Index; VAS: visuelle Analogskala; HAQ-DI: Health Assessment

Questionnaire - Disability Index.

Ab Woche 4 wurde eine Verbesserung von ASAS 20 und ASAS 40 für beide Secukinumab-

Dosierungen beobachtet, die bis zu 52 Wochen erhalten blieb.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

In der PsA-Studie 2 und der PsA-Studie 3 zeigten Patienten, die mit Secukinumab 150 mg (p=0,0555und p<0,0001) und 300 mg (p=0,0040 und p<0,0001) behandelt wurden, eine Verbesserung derkörperlichen Funktionsfähigkeit gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten, bestimmt anhanddes Health Assessment Questionnaire − Disability Index (HAQ-DI) in Woche 24 bzw. Woche 16. Die

Verbesserungen des HAQ-DI-Scores waren unabhängig von einer vorherigen Exposition gegenüber

TNFα-Inhibitoren. In der PsA-Studie 1 wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet.

Patienten unter Secukinumab berichteten über eine signifikante Verbesserung dergesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand des Summenscores des Fragebogens Short Form-36

Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS) erfasst wurde (p<0,001). Es wurdendarüber hinaus statistisch signifikante Verbesserungen nachgewiesen hinsichtlich explorativer

Endpunkte (ermittelt anhand der Scores des Fragebogens Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy − Fatigue [FACIT-F]) für 150 mg bzw. 300 mg gegenüber Placebo (7,97 bzw. 5,97gegenüber 1,63), die in der PsA-Studie 2 bis zu Woche 104 aufrechterhalten wurden.

Ähnliche Ergebnisse wurden in PsA-Studie 1 beobachtet und die Wirksamkeit wurde bis zu Woche 52aufrechterhalten.

Axiale Spondyloarthritis (axSpA)

Ankylosierende Spondylitis (AS; Morbus Bechterew)/röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien mit 816 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis(AS) und einem BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4, trotz Therapie miteinem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR), Corticosteroid oder einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (DMARD), untersucht. Bei den Patienten in der Studie 1zur ankylosierenden Spondylitis (AS-Studie 1) und in der Studie 2 zur ankylosierenden Spondylitis(AS-Studie 2) war die AS im Median seit 2,7 bis 5,8 Jahren diagnostiziert. Der primäre Endpunktbestand in beiden Studien in einer Verbesserung der Kriterien der Assessment of SpondyloArthritis

International Society um mindestens 20 % (ASAS 20) in Woche 16.

In der Studie 1 zur ankylosierenden Spondylitis (AS-Studie 1), in der Studie 2 zur ankylosierenden

Spondylitis (AS-Studie 2) und in der Studie 3 zur ankylosierenden Spondylitis (AS-Studie 3) waren27,0 %, 38,8 % bzw. 23,5 % der Patienten zuvor bereits mit einem TNFα-Inhibitor behandelt worden,der entweder aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder aufgrund Unverträglichkeit abgesetzt wurde(anti-TNFα-IR-Patienten).

In der AS-Studie 1 (MEASURE 1) wurden 371 Patienten ausgewertet, von denen 14,8 % bzw. 33,4 %gleichzeitig MTX bzw. Sulfasalazin erhielten. Patienten, die zu Secukinumab randomisiert wurden,erhielten 10 mg/kg intravenös in den Wochen 0, 2 und 4 und anschließend entweder 75 mg oder150 mg subkutan monatlich beginnend ab Woche 8. Die Placebo-Patienten, die bis zu Woche 16 kein

Ansprechen zeigten (frühe Bedarfstherapie), wurden in Woche 16, alle anderen Placebo-zugeteilten

Patienten in Woche 24 auf Secukinumab umgestellt (entweder 75 mg oder 150 mg subkutan undanschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen).

In der AS-Studie 2 (MEASURE 2) wurden 219 Patienten ausgewertet, von denen 11,9 % bzw. 14,2 %gleichzeitig MTX bzw. Sulfasalazin erhielten. Patienten, die zu Secukinumab randomisiert wurden,erhielten 75 mg oder 150 mg subkutan in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, anschließend die gleiche Dosisin monatlichen Abständen. In Woche 16 wurden Patienten, die zu Studienbeginn Placebo zugeteiltwurden, einer erneuten Randomisierung unterzogen und erhielten monatlich entweder 75 mg oder150 mg Secukinumab subkutan.

In der AS-Studie 3 (MEASURE 3) wurden 226 Patienten ausgewertet, von denen 13,3 % bzw. 23,5 %gleichzeitig MTX bzw. Sulfasalazin erhielten. Patienten, die zu Secukinumab randomisiert wurden,erhielten 10 mg/kg intravenös in den Wochen 0, 2 und 4, anschließend 150 mg oder 300 mg subkutanin monatlichen Abständen. In Woche 16 wurden Patienten, die zu Studienbeginn Placebo zugeteiltwurden, einer erneuten Randomisierung unterzogen und erhielten monatlich Secukinumab subkutan(entweder 150 mg oder 300 mg). Der primäre Endpunkt war ASAS 20 in Woche 16. Die Patientenwaren hinsichtlich der Behandlungsgruppe verblindet bis Woche 52 und die Studie wurde bis

Woche 156 fortgesetzt.

Zeichen und Symptome:

In der AS-Studie 2 führte die Behandlung mit Secukinumab 150 mg in Woche 16 zu einer stärkeren

Verbesserung der Parameter der Krankheitsaktivität im Vergleich mit Placebo (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12 Klinisches Ansprechen in der AS-Studie 2 in Woche 16

Placebo 75 mg 150 mg

Ergebnis (p-Wert versus Placebo) (n=74) (n=73) (n=72)

ASAS-20-Ansprechen, % 28,4 41,1 61,1***

ASAS-40-Ansprechen, % 10,8 26,0 36,1***hsCRP, (Verhältnis post-BSL/BSL) 1,13 0,61 0,55***

ASAS 5/6, % 8,1 34,2 43,1***

ASAS partielle Remission, % 4,1 15,1 13,9

BASDAI 50, % 10,8 24,7* 30,6**

ASDAS-CRP Major Improvement 4,1 15,1* 25,0***

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; versus Placebo

Alle p-Werte wurden einer Adjustierung für multiples Testen auf Grundlage einer vordefinierten

Hierarchie unterzogen, mit Ausnahme von BASDAI 50 und ASDAS-CRP.

Bei fehlenden Daten für einen binären Endpunkt erfolgte eine Imputation als Non-Responder.

ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria; BASDAI: Bath Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Index; hsCRP: hochsensitives C-reaktives Protein; ASDAS: Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Score; BSL: Baseline

Die Wirkung von Secukinumab 150 mg setzte gemäß ASAS 20 und ASAS 40 (Überlegenheitgegenüber Placebo) in der AS-Studie 2 bereits in Woche 1 bzw. Woche 2 ein.

Im Vergleich zu Placebo fiel das ASAS-20-Ansprechen unter Secukinumab 150 mg in Woche 16sowohl bei anti-TNFα-naiven (68,2 % gegenüber 31,1 %; p<0,05) als auch bei anti-TNFα-IR-

Patienten (50,0 % gegenüber 24,1 %; p<0,05) höher aus.

In der AS-Studie 1 und der AS-Studie 2 zeigte sich in Woche 16 bei den mit Secukinumabbehandelten Patienten (150 mg in AS-Studie 2 und beide Regime in AS-Studie 1) eine signifikante

Besserung der Zeichen und Symptome, wobei sowohl bei anti-TNFα-naiven als auch beianti-TNFα-IR-Patienten eine vergleichbare Größenordnung des Ansprechens vorlag und die

Wirksamkeit bis zu Woche 52 aufrechterhalten wurde. In der AS-Studie 2 waren 61 von 72 Patienten(84,7 %), die anfänglich zu Secukinumab 150 mg randomisiert wurden, in Woche 52 noch in

Behandlung. Von den 72 zu Secukinumab 150 mg randomisierten Patienten zeigten 45 Patienten ein

ASAS-20- und 35 Patienten ein ASAS-40-Ansprechen.

In der AS-Studie 3 zeigte sich in Woche 16 bei den mit Secukinumab behandelten Patienten (150 mgund 300 mg) eine signifikante Besserung der Zeichen und Symptome und ein unabhängig von derjeweiligen Dosis vergleichbares Ansprechen hinsichtlich der Wirksamkeit, das in Woche 16 für denprimären Endpunkt (ASAS 20) im Vergleich zu Placebo überlegen war. Für die sekundären

Endpunkte waren die Ansprechraten hinsichtlich der Wirksamkeit für die mit 300 mg behandelten

Patienten insgesamt konsistent höher im Vergleich zu den mit 150 mg behandelten Patienten.

Während der verblindeten Behandlungsphase lag das ASAS-20- und ASAS-40-Ansprechen bei69,7 % und 47,6 % für 150 mg bzw. 74,3 % und 57,4 % für 300 mg in Woche 52. Das ASAS-20- und

ASAS-40-Ansprechen wurde bis Woche 156 aufrechterhalten (69,5 % und 47,6 % für 150 mg versus74,8 % und 55,6 % für 300 mg). Höhere Ansprechraten zugunsten der 300-mg-Dosierung wurdenauch für die ASAS partielle Remission (ASAS PR) in Woche 16 beobachtet und bis Woche 156aufrechterhalten. Größere Unterschiede in den Ansprechraten, die 300 mg im Vergleich zu 150 mgbegünstigen, wurden bei anti-TNFα-IR-Patienten (n=36) im Vergleich zu anti-TNFα-naiven Patienten(n=114) beobachtet.

Spinale Mobilität:

Patienten, die mit Secukinumab 150 mg behandelt wurden, zeigten in Woche 16 Verbesserungenbezüglich der spinalen Mobilität gemessen an der Änderung des BASMI gegenüber Studienbeginnsowohl in der AS-Studie 1 (-0,40 gegenüber -0,12 für Placebo; p=0,0114) als auch in der AS-Studie 2(-0,51 gegenüber -0,22 für Placebo; p=0,0533). Diese Verbesserungen wurden bis zu Woche 52aufrechterhalten.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität:

In den AS-Studien 1 und 2 zeigten sich bei Patienten unter Secukinumab 150 mg Verbesserungenhinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mit den Fragebögen ASQoL (p=0,001) und

SF 36 Physical Component Summary (SF 36 PCS) (p<0,001) erfasst wurden. Bei Patienten unter

Secukinumab 150 mg wurden zudem statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Placebonachgewiesen hinsichtlich explorativer Endpunkte für körperliche Funktionsfähigkeit (ermitteltanhand des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index [BASFI]; -2,15 gegenüber -0,68) und

Fatigue (ermittelt anhand der Skala Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue[FACIT-Fatigue]; 8,10 gegenüber 3,30). Diese Verbesserungen wurden bis zu Woche 52aufrechterhalten.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie (PREVENT), bestehend aus einer 2-jährigen Kernphase undeiner 2-jährigen Verlängerungsphase, untersucht. In die Studie wurden 555 Patienten mit aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) eingeschlossen, die die

Klassifikationskriterien der Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) für axiale

Spondyloarthritis (axSpA) erfüllten, ohne dass in der röntgenologischen Bildgebung Hinweise auf

Veränderungen des Iliosakralgelenks vorlagen, die die modifizierten New-York-Kriterien fürankylosierende Spondylitis (AS) erfüllen würden. Aufgenommen wurden Patienten, die trotz aktuelleroder vorheriger Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) eine aktive Erkrankungaufwiesen, definiert als Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4, einervisuellen Analogskala (VAS) für Rückenschmerz von ≥ 40 (auf einer Skala von 0-100 mm) sowieeinem erhöhten C-reaktiven Protein (CRP) und/oder Anzeichen von Sakroiliitis bei einer

Magnetresonanztomographie(MRT)-Untersuchung. Bei den Patienten in der Studie war die axSpA im

Mittel seit 2,1 bis 3,0 Jahren diagnostiziert und 54 % von ihnen waren Frauen.

In der PREVENT-Studie wurden 9,7 % der Patienten zuvor mit einem TNFα-Inhibitor behandelt, derentweder aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder aufgrund von Unverträglichkeit abgesetzt wurde(anti-TNFα-IR-Patienten).

In der PREVENT-Studie wurden 9,9 % bzw. 14,8 % der Patienten begleitend mit MTX bzw.

Sulfasalazin behandelt. In der doppelblinden Phase erhielten die Patienten über einen Zeitraum von52 Wochen entweder Placebo oder Secukinumab. Patienten, die auf Secukinumab randomisiertwurden, erhielten entweder 150 mg subkutan in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4 und anschließend diegleiche Dosis in monatlichen Abständen oder einmal monatlich eine Injektion mit 150 mg

Secukinumab. Der primäre Endpunkt war die Verbesserung der Kriterien der Assessment of

SpondyloArthritis International Society um mindestens 40 % (ASAS 40) in Woche 16 bei den anti-

TNFα-naiven Patienten.

Zeichen und Symptome:

Die Behandlung mit Secukinumab 150 mg führte in der PREVENT-Studie zu signifikanten

Verbesserungen der Krankheitsaktivitäts-Parameter in Woche 16 im Vergleich zu Placebo. Zu diesen

Parametern zählen ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI-Score, BASDAI 50, hochsensitives CRP (hsCRP),

ASAS 20 und ASAS partielle Remission im Vergleich zu Placebo (Tabelle 13). Das Ansprechenwurde bis Woche 52 aufrechterhalten.

Tabelle 13 Klinisches Ansprechen in der PREVENT-Studie in Woche 16

Ergebnis (p-Wert versus Placebo) Placebo 150 mg1

Anzahl der randomisierten anti-TNFα- 171 164naiven Patienten

ASAS-40-Ansprechen, % 29,2 41,5*

Anzahl der randomisierten Patienten 186 185insgesamt

ASAS-40-Ansprechen, % 28,0 40,0*

ASAS 5/6, % 23,7 40,0*

BASDAI in Woche 16, LS mittlere -1,46 -2,35*

Veränderung ggü. Studienbeginn

BASDAI 50, % 21,0 37,3*hsCRP, (Verhältnis post-BSL/BSL) 0,91 0,64*

ASAS-20-Ansprechen, % 45,7 56,8*

ASAS partielle Remission, % 7,0 21,6*

*p<0,05 versus Placebo

Alle p-Werte wurden einer Adjustierung für multiples Testen auf Grundlage einer vordefinierten

Hierarchie unterzogen.

Bei fehlenden Daten für einen binären Endpunkt erfolgte eine Imputation als Non-Responder.1Secukinumab 150 mg subkutan in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4 und anschließend die gleiche Dosisin monatlichen Abständen.

ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria; BASDAI: Bath Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Index; hsCRP: hochsensitives C-reaktives Protein; BSL: Baseline; LS:

Least square

Die Wirkung von Secukinumab 150 mg, erhoben anhand des ASAS 40, setzte in der PREVENT-

Studie bei den anti-TNFα-naiven Patienten (Überlegenheit gegenüber Placebo) bereits in Woche 3 ein.

Abbildung 3 zeigt den Prozentanteil der anti-TNFα-naiven Patienten mit ASAS-40-Ansprechen imzeitlichen Verlauf der Studienvisiten.

Abbildung 3 ASAS-40-Ansprechen bei anti-TNFα-naiven Patienten in der PREVENT-Studieim Zeitverlauf bis Woche 16

Prozentualer

Anteil der

Responder

Zeit (Wochen)

* Secukinumab 150 mg (wöchentliche Startdosen) Placebo

Auch bei anti-TNFα-IR-Patienten waren die ASAS 40-Ansprechraten unter Secukinumab 150 mg in

Woche 16 höher als unter Placebo.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität:

Die mit Secukinumab 150 mg behandelten Patienten zeigten in Woche 16 im Vergleich zu Placebostatistisch signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit, die anhand des BASFIerhoben wurde (Woche 16: -1,75 vs. -1,01; p<0,05). Die mit Secukinumab behandelten Patientenberichteten in Woche 16 im Vergleich zu Placebo außerdem über signifikante Verbesserungen dergesundheitsbezogenen Lebensqualität gemessen anhand der Fragebögen ASQoL (LS mittlere

Veränderung in Woche 16: -3,45 vs. -1,84; p<0,05) und SF-36 Physical Component Summary(SF-36 PCS) (LS mittlere Veränderung in Woche 16: 5,71 vs. 2,93; p<0,05). Diese Verbesserungenwurden bis Woche 52 aufrechterhalten.

Spinale Mobilität:

Die Beurteilung der spinalen Mobilität erfolgte anhand des BASMI bis Woche 16. Bei den mit

Secukinumab behandelten Patienten zeigten sich in den Wochen 4, 8, 12 und 16 numerisch größere

Verbesserungen als unter Placebo.

Entzündungshemmung laut Magnetresonanztomographie (MRT):

Die Entzündungszeichen wurden zu Baseline und in Woche 16 anhand einer MRT-Untersuchungerhoben; ermittelt wurde hierbei die Veränderung gegenüber Baseline im Berlin SI-Joint Oedema

Score für Iliosakralgelenke sowie im ASspiMRI-a-Score und Berlin Spine Score für die Wirbelsäule.

Bei den mit Secukinumab behandelten Patienten war eine Hemmung der Entzündungszeichen sowohlim Iliosakralgelenk als auch in der Wirbelsäule zu beobachten. Die mittlere Veränderung gegenüber

Studienbeginn beim Berlin SI-Joint Oedema Score betrug -1,68 bei den mit Secukinumab 150 mgbehandelten Patienten (n=180) versus -0,39 bei den Patienten, die Placebo erhielten (n=174) (p<0,05).

Es hat sich gezeigt, dass Secukinumab die Zeichen und Symptome sowie die gesundheitsbezogene

Lebensqualität bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis verbessert(siehe Tabellen 15 und 17).

Schwere Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab wurden in einer randomisierten, doppelblinden,

Placebo- und Etanercept-kontrollierten Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis<18 Jahren mit schwerer Plaque-Psoriasis, definiert anhand eines PASI-Scores ≥20, eines IGA-mod-2011-Scores von 4 und einer BSA-Beteiligung von ≥10%, die für eine systemische Therapie in Fragekamen, untersucht. Etwa 43 % der Patienten wurden zuvor mit Phototherapie behandelt, 53 % mitkonventionellen systemischen Therapien und 3 % mit Biologika. 9 % der Patienten hatten einebegleitende Psoriasis-Arthritis-Erkrankung.

In der pädiatrischen Psoriasis-Studie 1 wurden 162 Patienten untersucht, die randomisiert wurden, umentweder eine niedrige Dosis Secukinumab (75 mg bei Körpergewicht <50 kg oder 150 mg bei

Körpergewicht ≥50 kg), eine hohe Dosis Secukinumab (75 mg bei Körpergewicht <25 kg, 150 mg bei

Körpergewicht zwischen ≥25 kg und <50 kg oder 300 mg bei Körpergewicht ≥50 kg) oder Placebo inden Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 4 Wochen oder Etanercept zuerhalten. Patienten, die zu Etanercept randomisiert wurden, erhielten wöchentlich 0,8 mg/kg (bis zueinem Maximum von 50 mg). Die Verteilung der Patienten nach Körpergewicht und Alter zum

Zeitpunkt der Randomisierung ist in Tabelle 14 beschrieben.

Tabelle 14 Verteilung der Patienten nach Körpergewicht in der pädiatrischen Psoriasis-

Randomisierun Beschreibu Secukinumab Secukinumab Placebo Etanercept Gesagsstrata ng niedrige hohe Dosis mt

Dosis n=40 n=41 n=41 n=162n=40

Alter 6 bis 8 9 10 10 37<12 Jahre≥12 bis 32 31 31 31 125<18 Jahre

Körpergewicht <25 kg 2 3 3 4 12≥25 bis 17 15 17 16 65<50 kg≥50 kg 21 22 21 21 85

Patienten, die zu Placebo randomisiert wurden und die in Woche 12 Non-Responder waren, wurdenentweder in die Secukinumab-Gruppe mit niedriger oder mit hoher Dosis (Dosis basierend auf der

Körpergewichtsgruppe) eingeteilt und erhielten das Studienarzneimittel in den Wochen 12, 13, 14 und15, gefolgt von der gleichen Dosis alle 4 Wochen, beginnend in Woche 16. Die co-primären

Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen und ein IGA-mod-2011-Ansprechen von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ (0 oder 1) erreichten.

Während des placebokontrollierten Zeitraums von 12 Wochen war die Wirksamkeit sowohl bei derniedrigen als auch der hohen Dosis von Secukinumab für die co-primären Endpunkte vergleichbar.

Die Schätzungen des Odds Ratio zugunsten beider Secukinumab-Dosen waren sowohl für das PASI-75-Ansprechen als auch für das IGA-mod-2011-Ansprechen von 0 oder 1 statistisch signifikant.

Alle Patienten wurden nach der ersten Dosis 52 Wochen lang hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheituntersucht. Der Anteil der Patienten, die einen PASI 75 und ein IGA-mod-2011-Ansprechen von'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ (0 oder 1) erreichten, zeigte einen Unterschied zwischen den

Secukinumab-Behandlungsgruppen und Placebo beim ersten Besuch nach der Erstbehandlung in

Woche 4, wobei der Unterschied in Woche 12 deutlicher wurde. Das Ansprechen blieb über dengesamten Zeitraum von 52 Wochen erhalten (siehe Tabelle 15). Die Verbesserungen der PASI-50, -90,

- 100-Ansprechraten und der Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI)-Werte 0 oder 1wurden ebenfalls über den gesamten Zeitraum von 52 Wochen aufrechterhalten.

Darüber hinaus waren die Ansprechraten von PASI 75, IGA 0 oder 1 und PASI 90 in den Wochen 12und 52 sowohl für die Niedrig- als auch für die Hochdosisgruppen von Secukinumab höher als die

Ansprechraten der mit Etanercept behandelten Patienten (siehe Tabelle 15).

Nach Woche 12 war die Wirksamkeit sowohl der niedrigen als auch der hohen Dosis von

Secukinumab vergleichbar, obwohl die Wirksamkeit der hohen Dosis bei Patienten mit ≥50 kg höherwar. Die Sicherheitsprofile der niedrigen Dosis und der hohen Dosis waren vergleichbar und stimmtenmit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.

Tabelle 15 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens bei Kindern und Jugendlichen mitschwerer Psoriasis in den Wochen 12 und 52 (pädiatrische Psoriasis-Studie 1)*

Ansprech-Behandlungsvergleich 'Test' 'Kontrolle' Odds-Ratio-kriterium 'Test' vs. 'Kontrolle' n**/m (%) n**/m (%) Schätzer (95-%-KI) p-Wertin Woche 12***

PASI 75 Secukinumab niedrige Dosis vs. 32/40 (80,0) 6/41 (14,6) 25,78 (7,08; 114,66) <0,0001

Placebo

Secukinumab hohe Dosis vs. Placebo 31/40 (77,5) 6/41 (14,6) 22,65 (6,31; 98,93) <0,0001

Secukinumab niedrige Dosis vs. 32/40 (80,0) 26/41 (63,4) 2,25 (0,73; 7,38)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 31/40 (77,5) 26/41 (63,4) 1,92 (0,64; 6,07)

Etanercept

IGA 0/1 Secukinumab niedrige Dosis vs. 28/40 (70,0) 2/41 (4,9) 51,77 (10,02; 538,64) <0,0001

Placebo

Secukinumab hohe Dosis vs. Placebo 24/40 (60,0) 2/41 (4,9) 32,52 (6,48; 329,52) <0,0001

Secukinumab niedrige Dosis vs. 28/40 (70,0) 14/41 (34,1) 4,49 (1,60; 13,42)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 24/40 (60,0) 14/41 (34,1) 2,86 (1,05; 8,13)

Etanercept

PASI 90 Secukinumab niedrige Dosis vs. 29/40 (72,5) 1/41 (2,4) 133,67 (16,83; 6395,22) <0,0001

Placebo

Secukinumab hohe Dosis vs. Placebo 27/40 (67,5) 1/41 (2,4) 102,86 (13,22; 4850,13) <0,0001

Secukinumab niedrige Dosis vs. 29/40 (72,5) 12/41 (29,3) 7,03 (2,34; 23,19)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 27/40 (67,5) 12/41 (29,3) 5,32 (1,82; 16,75)

Etanerceptin Woche 52

PASI 75 Secukinumab niedrige Dosis vs. 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,12 (0,91; 12,52)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,09 (0,90; 12,39)

Etanercept

IGA 0/1 Secukinumab niedrige Dosis vs. 29/40 (72,5) 23/41 (56,1) 2,02 (0,73; 5,77)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 30/40 (75,0) 23/41 (56,1) 2,26 (0,81; 6,62)

Etanercept

PASI 90 Secukinumab niedrige Dosis vs. 30/40 (75,0) 21/41 (51,2) 2,85 (1,02; 8,38)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 32/40 (80,0) 21/41 (51,2) 3,69 (1,27; 11,61)

Etanercept

* Bei fehlenden Daten erfolgte eine Imputation als Non-Responder

** n = Anzahl der Responder, m = Anzahl der auswertbaren Patienten

*** verlängertes Zeitfenster für Visiten in Woche 12

Odds Ratio, 95-%-Konfidenzintervall und p-Wert stammen aus einem exakten Regressionsmodell mit

Behandlungsgruppe, Körpergewichtskategorie bei Baseline und Alterskategorie als Faktoren

Ein höherer Anteil der mit Secukinumab behandelten pädiatrischen Patienten berichtete über eine

Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen an einem CDLQI-Score von 0 oder1 im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (niedrige Dosis 44,7 %, hohe Dosis 50 %, Placebo 15 %). Imweiteren Verlauf bis einschließlich Woche 52 zeigten beide Secukinumab-Dosisgruppen einenumerisch höhere Verbesserung als die Etanercept-Gruppe (niedrige Dosis 60,6 %, hohe Dosis66,7 %, Etanercept 44,4 %).

Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis

Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit und des Zusammenhangs zwischen Exposition und

Ansprechen bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und aufgrundder Ähnlichkeit des Krankheitsverlaufs, der Pathophysiologie und der Arzneimittelwirkung beierwachsenen und pädiatrischen Patienten bei gleichem Expositionslevel, wurde die Wirksamkeit von

Secukinumab auch für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer Plaque-

Psoriasis prognostiziert.

Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab in einer offenen,zweiarmigen, parallelen, multizentrischen Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6bis <18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, definiert anhand eines PASI-Scores≥12, eines IGA-mod-2011-Scores von ≥3 und einer BSA-Beteiligung von ≥10 %, die für einesystemische Therapie in Frage kamen, untersucht.

In der pädiatrischen Psoriasis-Studie 2 wurden 84 Patienten untersucht, die in den Wochen 0, 1, 2, 3und 4 auf eine niedrige Dosis Secukinumab (75 mg bei Körpergewicht <50 kg oder 150 mg bei

Körpergewicht ≥50 kg) oder eine hohe Dosis Secukinumab (75 mg bei Körpergewicht <25 kg, 150 mgbei Körpergewicht zwischen ≥25 kg und <50 kg oder 300 mg bei Körpergewicht ≥50 kg), gefolgt vonder gleichen Dosis alle 4 Wochen, randomisiert wurden. Die Verteilung der Patienten nach

Körpergewicht und Alter zum Zeitpunkt der Randomisierung ist in Tabelle 16 beschrieben.

Tabelle 16 Verteilung der Patienten nach Körpergewicht in der pädiatrischen Psoriasis-

Subgruppen Beschreibung Secukinumab Secukinumab Gesamtniedrige Dosis hohe Dosisn=42 n=42 N=84

Alter 6 bis <12 Jahre 17 16 33≥12 bis <18 Jahre 25 26 51

Körpergewicht <25 kg 4 4 8≥25 bis <50 kg 13 12 25≥50 kg 25 26 51

Die co-primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechenund ein IGA-mod-2011-Ansprechen von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ (0 oder 1) erreichten.

Die Wirksamkeit sowohl der niedrigen als auch der hohen Dosis von Secukinumab war vergleichbarund zeigte für die co-primären Endpunkte eine statistisch signifikante Verbesserung im historischen

Vergleich gegenüber Placebo. Die geschätzte A-posteriori-Wahrscheinlichkeit eines positiven

Behandlungseffekts betrug 100 %.

Die Patienten wurden bezüglich der Wirksamkeit über einen Zeitraum von 52 Wochen nach der ersten

Verabreichung untersucht. Die Wirksamkeit (definiert als PASI-75-Ansprechen und IGA-mod-2011-

Ansprechen von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ [0 oder 1]) wurde bereits bei der ersten Visitenach Baseline in Woche 2 beobachtet. Der Anteil der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen und ein

IGA-mod-2011-Ansprechen von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ (0 oder 1) erreichten, stiegbis zu Woche 24 an und wurde bis Woche 52 aufrechterhalten. Verbesserungen des PASI 90 und

PASI 100 wurden ebenfalls in Woche 12 beobachtet, stiegen bis zu Woche 24 an und wurden bis

Woche 52 aufrechterhalten (siehe Tabelle 17).

Die Sicherheitsprofile der niedrigen Dosis und der hohen Dosis waren ebenfalls vergleichbar undstimmten mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.

Tabelle 17 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens bei Kindern und Jugendlichen mitmittelschwerer bis schwerer Psoriasis in den Wochen 12 und 52 (pädiatrische

Psoriasis-Studie 2)*

Woche 12 Woche 52

Secukinumab Secukinumab Secukinumab Secukinumabniedrige Dosis hohe Dosis niedrige Dosis hohe Dosis

Anzahl an Patienten 42 42 42 42

PASI-75-Ansprechen n (%) 39 (92,9 %) 39 (92,9 %) 37 (88,1 %) 38 (90,5 %)

IGA-mod-2011-Ansprechen 33 (78,6 %) 35 (83,3 %) 36 (85,7 %) 35 (83,3 %)'symptomfrei“ oder 'fastsymptomfrei“ n (%)

PASI-90-Ansprechen n (%) 29 (69 %) 32 (76,2 %) 32 (76,2 %) 35 (83,3 %)

PASI-100-Ansprechen n (%) 25 (59,5 %) 23 (54,8 %) 22 (52,4 %) 29 (69,0 %)

* Bei fehlenden Daten erfolgte eine Imputation als Non-Responder

Diese Ergebnisse bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasisbestätigten die oben erwähnten prädiktiven Annahmen, basierend auf der Wirksamkeit und des

Zusammenhangs zwischen Exposition und Ansprechen bei erwachsenen Patienten.

In der Gruppe mit niedriger Dosis erreichten 50 % bzw. 70,7 % der Patienten in den Wochen 12 bzw.

52 einen CDLQI-Wert von 0 oder 1. In der Gruppe mit hoher Dosis erreichten 61,9 % und 70,3 % der

Patienten in den Wochen 12 bzw. 52 einen CDLQI-Wert von 0 oder 1.

Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) und juvenile Psoriasis-Arthritis (JPsA)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab wurde bei 86 Patienten in einer dreiteiligen,doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten, randomisierten Phase-III-Studie bei

Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit aktiver EAA oder JPsA untersucht, die anhand dermodifizierten JIA-Klassifizierungskriterien der Internationalen Liga der Vereinigungen für

Rheumatologie (ILAR) diagnostiziert wurden. Die Studie bestand aus einem offenen Teil (Teil 1), indem alle Patienten bis Woche 12 Secukinumab erhielten. Patienten, die in Woche 12 ein JIA-ACR-30-

Ansprechen zeigten, nahmen an der doppelblinden Phase (Teil 2) teil und wurden im Verhältnis 1:1randomisiert, um entweder die Behandlung mit Secukinumab fortzusetzen oder eine Behandlung mit

Placebo zu beginnen (randomisiertes Absetzen), und zwar bis Woche 104 oder bis zum Auftreteneines Krankheitsschubs. Patienten, bei denen ein Krankheitsschub auftrat, wurden anschließend offenbis Woche 104 mit Secukinumab behandelt (Teil 3).

Die JIA-Subtypen der Patienten bei Studieneintritt waren: 60,5 % EAA und 39,5 % JPsA, dieentweder unzureichend auf ≥1 krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) und ≥1nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ansprachen oder diese nicht vertrugen. Bei Studienbeginnwurden 65,1 % der Patienten mit MTX behandelt (63,5 % [33/52] der EAA-Patienten und 67,6 %[23/34] der JPsA-Patienten). 12 von 52 EAA-Patienten nahmen begleitend Sulfasalazin ein (23,1 %).

Patienten mit einem Körpergewicht zu Studienbeginn <50 kg (n=30) erhielten 75 mg Secukinumab,

Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg (n=56) erhielten 150 mg Secukinumab. Das Alter bei

Studienbeginn reichte von 2 bis 17 Jahren, wobei 3 Patienten zwischen 2 und <6 Jahren, 22 Patientenzwischen 6 und <12 Jahren und 61 Patienten zwischen 12 und <18 Jahren waren. Bei Studienbeginnlag der Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-27 bei 15,1 (SD: 7,1).

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs in der Phase desrandomisierten Absetzens (Teil 2). Ein Krankheitsschub wurde definiert als eine ≥30%ige

Verschlechterung bei mindestens drei der sechs JIA-ACR-Ansprechkriterien und eine ≥30%ige

Verbesserung bei nicht mehr als einem der sechs JIA-ACR-Ansprechkriterien und mindestens zweibetroffenen Gelenken.

Am Ende von Teil 1 zeigten 75 von 86 (87,2 %) Patienten ein JIA-ACR-30-Ansprechen und nahmenan Teil 2 teil.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem sie eine statistisch signifikante Verlängerung der

Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs bei den mit Secukinumab behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo in Teil 2 nachwies. Das Risiko eines Krankheitsschubs wurde bei den mit

Secukinumab behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten in Teil 2um 72 % reduziert (Hazard Ratio=0,28, 95-%-KI: 0,13 bis 0,63, p<0,001) (Abbildung 4 und

Tabelle 18). Im Verlauf von Teil 2 traten bei insgesamt 21 Patienten in der Placebogruppe

Krankheitsschübe auf (11 JPsA und 10 EAA), im Vergleich zu 10 Patienten in der Secukinumab-

Gruppe (4 JPsA und 6 EAA).

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs in

Teil 2

Anteil der

Patienten mit

Krankheitsschub(%)

Zeit (Tage)

Secukinumab ------ Placebo in Teil 2 + Zensiert

Anzahl der Patienten unter Risiko

Secukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

Placebo in Teil 2 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

Tabelle 18 Ereigniszeitanalyse der Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs - Teil 2

Secukinumab Placebo in Teil 2(N=37) (N=38)

Anzahl an Krankheitsschüben am Ende von 10 (27,0) 21 (55,3)

Teil 2, n (%)

Kaplan-Meier-Schätzer:

Median, in Tagen (95-%-KI) NB (NB; NB) 453,0 (114,0; NB)

Anteil krankheitsschub-freier Patienten nach 85,8 (69,2; 93,8) 60,1 (42,7; 73,7)6 Monaten (95-%-KI)

Anteil krankheitsschub-freier Patienten nach 76,7 (58,7; 87,6) 54,3 (37,1; 68,7)12 Monaten (95-%-KI)

Anteil krankheitsschub-freier Patienten nach 73,2 (54,6; 85,1) 42,9 (26,7; 58,1)18 Monaten (95-%-KI)

Hazard Ratio zu Placebo: Schätzer (95-%- 0,28 (0,13; 0,63)

KI)

Stratifizierter p-Wert (Log-Rank-Test) <0,001**

Die Analyse wurde mit allen randomisierten Patienten durchgeführt, die in Teil 2 mindestens eine

Dosis des Studienarzneimittels erhielten.

Secukinumab: alle Patienten, die kein Placebo einnahmen. Placebo in Teil 2: alle Patienten, die in

Teil 2 Placebo und in einer anderen Studienphase Secukinumab einnahmen. NB = Nichtberechenbar. ** = Statistisch signifikant bei einseitigem Signifikanzniveau 0,025.

Im offenen Teil 1 erhielten alle Patienten Secukinumab bis Woche 12. In Woche 12 sprachen 83,7 %,67,4 % bzw. 38,4 % der Kinder mit JIA-ACR-50, -70 bzw. -90 an (Abbildung 5). Der Eintritt der

Wirkung von Secukinumab erfolgte bereits in Woche 1. In Woche 12 lag der JADAS-27-Score bei4,64 (SD: 4,73) und die mittlere Veränderung des JADAS-27-Scores gegenüber dem Ausgangswertbetrug -10,487 (SD: 7,23).

Abbildung 5 JIA-ACR-30/50/70/90-Ansprechen für Studienteilnehmer bis Woche 12 in

Teil 1*

Prozentualer

Anteil der

Responder

Zeit (Wochen)

*Bei fehlenden Daten erfolgte eine Imputation als Non-Responder

Die Daten in der Altersgruppe 2 bis <6 Jahre waren nicht aussagekräftig, da nur wenige Patientenunter 6 Jahren in die Studie eingeschlossen wurden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cosentyx eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse von 0 Jahren bis unter 6 Jahrenin der Indikation Plaque-Psoriasis und in der pädiatrischen Altersklasse von 0 Jahren bis unter 2 Jahrein der Indikation chronische idiopathische Arthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die meisten pharmakokinetischen Eigenschaften, die bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, Psoriasis-

Arthritis und ankylosierender Spondylitis beobachtet wurden, waren ähnlich.

Bei gesunden Probanden wurden zwischen 2 und 14 Tagen nach einer subkutanen Einzeldosis von300 mg in flüssiger Formulierung Spitzenkonzentrationen von Secukinumab im Serum von43,2 ± 10,4 μg/ml erreicht.

Nach einer subkutanen Einzeldosis von entweder 150 mg oder 300 mg bei Patienten mit Plaque-

Psoriasis wurden gemäß einer Analyse der Populationspharmakokinetik 5 bis 6 Tage nach Gabe

Spitzenkonzentrationen von Secukinumab im Serum von 13,7 ± 4,8 µg/ml bzw. 27,3 ± 9,5 µg/mlerreicht.

Bei anfänglich wöchentlicher Anwendung im ersten Monat betrug gemäß einer Analyse der

Populationspharmakokinetik die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration 31 bis 34 Tage.

In Datensimulationen betrugen die Spitzenkonzentrationen im Steady-State (Cmax,ss) nach subkutaner

Anwendung von 150 mg oder 300 mg 27,6 µg/ml bzw. 55,2 µg/ml. Diepopulationspharmakokinetische Analyse legt nahe, dass unter monatlichen Dosierungsregimes der

Steady-State nach 20 Wochen erreicht wird.

Verglichen mit der Exposition nach einer Einzeldosis zeigte die populationspharmakokinetische

Analyse, dass Patienten nach wiederholten monatlichen Erhaltungsdosen einen 2-fachen Anstieg der

Spitzenkonzentrationen im Serum und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)aufwiesen.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Secukinumab bei Patienten mit Plaque-

Psoriasis mit einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von 73 % resorbiert wurde. Über alle Studienhinweg wurden für die absolute Bioverfügbarkeit Werte im Bereich von 60 bis 77 % berechnet.

Die Bioverfügbarkeit von Secukinumab bei PsA-Patienten belief sich auf Grundlage despopulationspharmakokinetischen Modells auf 85 %.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis war die systemische Exposition mit Secukinumab nach einereinmaligen subkutanen Injektion von 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze ähnlich wie diezuvor beobachtete Exposition nach zwei Injektionen von 150 mg.

Nach einer subkutanen Verabreichung von 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von300 mg alle 2 Wochen, betrug der mittlere ± SD Steady-State-Talspiegel von Secukinumab in

Woche 16 etwa 55,1±26,7 µg/ml in der HS-Studie 1 bzw. 58,1±30,1 µg/ml in der HS-Studie 2.

Das mittlere Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach Gabe einer intravenösen

Einzeldosis bei Patienten mit Plaque-Psoriasis lag im Bereich von 7,10 bis 8,60 Liter, was auf einebegrenzte Verteilung von Secukinumab in periphere Kompartimente hindeutet.

Der Großteil der IgG-Elimination erfolgt über intrazellulären Katabolismus nach einer Flüssigphasen-oder rezeptorvermittelten Endozytose.

Die mittlere systemische Clearance (CL) nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis bei Patienten mit

Plaque-Psoriasis lag im Bereich von 0,13 bis 0,36 l/Tag. In einer Analyse der

Populationspharmakokinetik betrug die mittlere systemische Clearance (CL) bei Patienten mit Plaque-

Psoriasis 0,19 l/Tag. Das Geschlecht hatte keine Auswirkungen auf die CL. Die Clearance war dosis-und zeitunabhängig.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde auf Grundlage einerpopulationspharmakokinetischen Analyse auf 27 Tage geschätzt und lag über alle Psoriasis-Studienmit intravenöser Gabe hinweg in einem Bereich von 18 bis 46 Tagen.

In einer Analyse der Populationspharmakokinetik betrug die mittlere systemische CL bei Patienten mit

Hidradenitis suppurativa 0,26 l/Tag nach der subkutanen Verabreichung von 300 mg in den Wochen 0,1, 2, 3 und 4, gefolgt von 300 mg alle 2 Wochen.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurde auf

Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse auf 23 Tage geschätzt.

Die Pharmakokinetik von Secukinumab nach Einzel- und Mehrfachgabe bei Patienten mit Plaque-

Psoriasis wurde in mehreren Studien ermittelt, in denen intravenöse Dosen von 1 x 0,3 mg/kg bis3 x 10 mg/kg und subkutane Dosen von 1 x 25 mg bis zu mehrfachen Dosen von 300 mg angewendetwurden. Die Exposition verhielt sich über alle Dosierungsregimes hinweg dosisproportional.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse mit einer begrenzten Anzahl älterer

Patienten (n=71 für Alter ≥65 Jahre und n=7 für Alter ≥75 Jahre) war die Clearance bei älteren

Patienten mit der Clearance bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen

Daten vor. Die renale Elimination von intaktem Secukinumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper,dürfte gering und von untergeordneter Bedeutung sein. IgGs werden hauptsächlich über den katabolen

Stoffwechsel eliminiert, und es ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion Einflussauf die Clearance von Secukinumab hat.

Auswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik

Clearance und Verteilungsvolumen von Secukinumab nehmen mit steigendem Körpergewicht zu.

In einem Pool der beiden pädiatrischen Studien wurde den Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren) Secukinumab im für Kinder und Jugendlicheempfohlenen Dosierungsschema verabreicht. In Woche 24 wiesen Patienten mit einem Körpergewichtvon ≥25 und <50 kg eine mittlere ± SD Steady-State-Talkonzentration von 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24)nach der Gabe von 75 mg Secukinumab auf. Patienten mit einem Körpergewicht von ≥50 kg wieseneine mittlere ± SD Talkonzentration von 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36) nach der Gabe von 150 mg

Secukinumab auf. Die mittlere ± SD Steady-State-Talkonzentration bei Patienten mit einem

Körpergewicht von <25 kg (n=8) betrug 32,6 ± 10,8 µg/ml in Woche 24 nach der Gabe der 75-mg-

Dosis.

In einer pädiatrischen Studie wurde EAA- und JPsA-Patienten (im Alter von 2 bis unter 18 Jahren)

Secukinumab in der empfohlenen pädiatrischen Dosierung verabreicht. In Woche 24 hatten Patientenmit einem Gewicht von <50 kg bzw. ≥50 kg eine mittlere ± SD Steady-State-Talkonzentration von25,2 ± 5,45 µg/ml (n=10) bzw. 27,9 ± 9,57 µg/ml (n=19).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität beiwiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität oder zur Gewebe-Kreuzreaktivität lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen (Erwachsene oder Kinder und

Jugendliche) erkennen.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von

Secukinumab durchgeführt.

Trehalose-Dihydrat

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Methionin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Falls nötig, kann Cosentyx ungekühlt für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 4 Tagen bei

Raumtemperatur nicht über 30 °C gelagert werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze ist erhältlich in einer vorgefüllten1-ml-Glasspritze mit einem Silikon-beschichteten Brombutylkautschuk-Kolbenstopfen, einereingesetzten Nadel (27 G x ½″) und einer starren Nadelschutzkappe aus Styrol-Butadien-Kautschuk,zusammengesetzt in einem automatischen Nadelschutz aus Polycarbonat.

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze ist in Einzelpackungen mit 1 oder2 Fertigspritzen und in Bündelpackungen, die 6 (3 Packungen à 2) Fertigspritzen enthalten, erhältlich.

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze ist erhältlich in einer vorgefüllten2,25-ml-Glasspritze mit einem Silikon-beschichteten Brombutylkautschuk-Kolbenstopfen, einereingesetzten Nadel (27 G x ½″) und einer starren Nadelschutzkappe aus synthetischem Polyisopren-

Kautschuk, zusammengesetzt in einem automatischen Nadelschutz aus Polycarbonat.

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze ist in Einzelpackungen mit 1 Fertigspritzeund in Bündelpackungen, die 3 (3 Packungen à 1) Fertigspritzen enthalten, erhältlich.

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen ist erhältlich in einer Fertigspritze zum

Einmalgebrauch, die in einem im Querschnitt dreieckigen Pen mit durchsichtigem Sichtfenster und

Etikett montiert ist. Die Fertigspritze innerhalb des Pens besteht aus einer 1-ml-Glasspritze mit einem

Silikon-beschichteten Brombutylkautschuk-Kolbenstopfen, einer eingesetzten Nadel (27 G x ½″) undeiner starren Nadelschutzkappe aus Styrol-Butadien-Kautschuk.

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen ist in Einzelpackungen mit 1 oder 2 Fertigpensund in Bündelpackungen, die 6 (3 Packungen à 2) Fertigpens enthalten, erhältlich.

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen ist erhältlich in einer Fertigspritze zum

Einmalgebrauch, die in einem im Querschnitt quadratischen Pen mit einem durchsichtigem

Sichtfenster und einem Etikett montiert ist. Die Fertigspritze innerhalb des Pens besteht aus einer2,25-ml-Glasspritze mit einem Silikon-beschichteten Brombutylkautschuk-Kolbenstopfen, einereingesetzten Nadel (27 G x ½″) und einer starren Nadelschutzkappe aus synthetischem Polyisopren-

Kautschuk.

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen ist in Einzelpackungen mit 1 Fertigpen und in

Bündelpackungen, die 3 (3 Packungen à 1) Fertigpens enthalten, erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Cosentyx 150 mg Injektionslösung steht in einer Fertigspritze zum Einmalgebrauch für dieindividuelle Anwendung zur Verfügung. Die Fertigspritze sollte 20 Minuten vor der Injektion aus dem

Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen kann.

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Cosentyx 300 mg Injektionslösung steht in einer Fertigspritze zum Einmalgebrauch für dieindividuelle Anwendung zur Verfügung. Die Fertigspritze sollte 30-45 Minuten vor der Injektion ausdem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen kann.

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Cosentyx 150 mg Injektionslösung steht in einem Fertigpen zum Einmalgebrauch für die individuelle

Anwendung zur Verfügung. Der Fertigpen sollte 20 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrankgenommen werden, damit er Raumtemperatur annehmen kann.

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Cosentyx 300 mg Injektionslösung steht in einem Fertigpen zum Einmalgebrauch für die individuelle

Anwendung zur Verfügung. Der Fertigpen sollte 30-45 Minuten vor der Injektion aus dem

Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperatur annehmen kann.

Vor der Anwendung wird empfohlen, die Fertigspritze oder den Fertigpen visuell zu prüfen. Die

Flüssigkeit sollte klar sein. Ihre Farbe kann farblos bis gelblich sein. Es könnte ein Luftbläschen zusehen sein, was normal ist. Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit deutlich sichtbare Partikel enthält,trübe erscheint oder eine eindeutig braune Färbung aufweist. Ausführliche Anwendungshinweisefinden sich in der Packungsbeilage.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/14/980/002

EU/1/14/980/003

EU/1/14/980/006

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

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Cosentyx 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

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EU/1/14/980/005

EU/1/14/980/007

Cosentyx 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/14/980/010-011

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Januar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. September 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.