COMTESS 200mg filmtabletten merkblatt medikamente

Comtess 200 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 200 mg Entacapon.

Eine Filmtablette enthält 0,53 mg Sojalecithin und, als Komponente der sonstigen Bestandteile,7,9 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Bräunlich-orange, ovale, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung 'COMT“ auf einer Seite.

Entacapon wird in Kombination mit Standardpräparaten von Levodopa/Benserazid oder

Levodopa/Carbidopa bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson eingesetzt, bei denen 'end-of-dose“-Fluktuationen im Krankheitsbild auftreten und die mit diesen Kombinationspräparaten nichtausreichend stabilisiert sind.

Entacapon darf nur in Kombination mit Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa angewendetwerden. Die Angaben zur Anwendung dieser Levodopa-Präparate gelten auch bei gleichzeitiger

Anwendung mit Entacapon.

Eine Tablette zu 200 mg wird zusammen mit jeder Dosis Levodopa/Dopadecarboxylase-Hemmereingenommen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 200 mg zehnmal täglich, d.h. 2.000 mg

Entacapon.

Entacapon verstärkt die Wirkung von Levodopa. Um die von Levodopa verursachten unerwünschtendopaminergen Reaktionen, z.B. Dyskinesien, Übelkeit, Erbrechen und Halluzinationen, zuvermindern, ist es daher häufig nötig, die Levodopa-Dosis während der ersten Tage bis Wochen nach

Beginn der Behandlung mit Entacapon anzupassen. Die Tagesdosis von Levodopa kann um etwa 10-30 % verringert werden, indem je nach dem klinischen Zustandsbild des Patienten das

Dosierungsintervall verlängert und/oder die Einzeldosis von Levodopa verringert wird.

Wird Entacapon abgesetzt, muss die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel, insbesondere von

Levodopa, angepasst werden, um die Symptome der Parkinson-Krankheit ausreichend unter Kontrollezu halten.

Entacapon erhöht die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Standardkombinationen von Levodopa mit

Benserazid geringfügig stärker (5-10 %) als aus Standardkombinationen von Levodopa mit

Carbidopa. Daher kann bei Patienten, die mit Standardkombinationen von Levodopa mit Benserazidbehandelt werden, nach Beginn der Behandlung mit Entacapon möglicherweise eine stärkere

Verringerung der Levodopa-Dosis erforderlich sein.

Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht und es ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialysepatienten ist unter Umständen ein längeres

Dosierungsintervall zu erwägen (siehe Abschnitt 5.2).

Siehe Abschnitt 4.3.

Für ältere Personen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Comtess bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahrenist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Entacapon wird oral und gleichzeitig mit jeder Dosis Levodopa/Carbidopa oder Levodopa/Benserazidangewendet.

Entacapon kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Erdnuss, Soja oder gegenüber einem der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

- Leberinsuffizienz.

- Phäochromozytom.

- Gleichzeitige Gabe von Entacapon mit nichtselektiven Monoaminoxidase(MAO-A und MAO-

B)-Hemmern (z.B. Phenelzin, Tranylcypromin).

- Gleichzeitige Gabe eines selektiven MAO-A- und eines selektiven MAO-B-Hemmerszusammen mit Entacapon (siehe Abschnitt 4.5).

- Malignes neuroleptisches Syndrom und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit Morbus Parkinson nach schweren Dyskinesien odermalignem neuroleptischem Syndrom eine Rhabdomyolyse beobachtet.

Das maligne neuroleptische Syndrom, einschließlich Rhabdomyolyse und Fieber, wird durchmotorische Symptome (Rigor, Myoklonien, Tremor), Bewusstseinsveränderungen (z.B. Erregung,

Verwirrtheit, Koma), Fieber, Störungen des autonomen Nervensystems (Tachykardie, labiler

Blutdruck) und erhöhte Spiegel der Serumkreatinphosphokinase gekennzeichnet. Im Einzelfall könnenjeweils nur einzelne dieser Symptome und/oder Befunde auffällig sein.

In Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung in kontrollierten Studien, bei denen Entacaponabrupt abgesetzt wurde, wurde weder über ein malignes neuroleptisches Syndrom noch über

Rhabdomyolyse berichtet. Seit der Markteinführung wurde in Einzelfällen über ein malignesneuroleptisches Syndrom berichtet, insbesondere nach einer abrupten Dosisreduzierung oder

Unterbrechung der Behandlung mit Entacapon und anderen dopaminergen Begleitmedikationen.

Wenn notwendig, sollte das Absetzen von Entacapon bzw. einer anderen dopaminergen Medikationlangsam erfolgen und es kann, falls trotz des langsamen Absetzens von Entacapon Anzeichenund/oder Symptome auftreten, eine Erhöhung der Levodopa-Dosis notwendig werden.

Eine Behandlung mit Entacapon sollte bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit vorsichtigerfolgen.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Entacapon den Metabolismus von Arzneimitteln, dieeine Katecholgruppe enthalten, beeinflussen und ihre Wirkung verstärken. Bei Patienten, die mit

Arzneimitteln behandelt werden, welche durch das Enzym Catechol-O-methyltransferase (COMT)metabolisiert werden, z.B. Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin,

Alpha-Methyldopa und Apomorphin, ist Entacapon daher mit Vorsicht anzuwenden (siehe auch

Abschnitt 4.5).

Entacapon wird stets als Zusatzmedikation zu Levodopa verwendet. Die Vorsichtsmaßnahmen,welche für die Behandlung mit Levodopa gelten, sind daher auch bei der Behandlung mit Entacaponzu beachten. Entacapon erhöht die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Standardkombinationen von

Levodopa mit Benserazid um 5-10 % stärker als aus Standardkombinationen von Levodopa mit

Carbidopa. Daher können dopaminerge Nebenwirkungen häufiger auftreten, wenn Entacaponzusätzlich zu einer Behandlung mit Levodopa/Benserazid gegeben wird (siehe auch Abschnitt 4.8).

Um die von Levodopa verursachten unerwünschten dopaminergen Reaktionen zu vermindern, musshäufig während der ersten Tage bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit Entacapon die

Dosierung von Levodopa entsprechend dem klinischen Zustandsbild des Patienten angepasst werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Entacapon kann eine durch Levodopa verursachte orthostatische Hypotonie verstärken. Bei Patienten,die andere Arzneimittel einnehmen, die eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können, ist

Entacapon daher mit Vorsicht anzuwenden.

In klinischen Studien traten einige dopaminerge Nebenwirkungen, z.B. Dyskinesien, häufiger bei

Patienten auf, die Entacapon zusammen mit Dopamin-Agonisten (z.B. Bromocriptin), mit Selegilinoder mit Amantadin erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo mit dieser Kombination erhielten.

Die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel muss möglicherweise angepasst werden, wenn die

Behandlung mit Entacapon begonnen wird.

Die Einnahme von Entacapon zusammen mit Levodopa wurde bei Patienten mit Parkinsonerkrankungmit Somnolenz und Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht. Daherist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt4.7).

Für Patienten, die eine Diarrhöe entwickeln, wird eine Überwachung des Gewichtes empfohlen, umeinen möglichen übermäßigen Gewichtsverlust zu vermeiden. Falls während der Behandlung mit

Entacapon eine Diarrhöe über einen längeren Zeitraum bzw. anhaltend auftritt, kann es sich um ein

Anzeichen einer Kolitis handeln. Im Falle einer über einen längeren Zeitraum bzw. anhaltendauftretenden Diarrhöe sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene Behandlung sowie

Untersuchung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten regelmäßig auf das Auftreten von Impulskontrollstörungen hin überwachtwerden. Patienten und ihre Betreuer sollten darüber informiert werden, dass als

Impulskontrollstörungen Verhaltensweisen wie Spielsucht/ pathologisches Spielen, Libidosteigerung,

Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Ess-Sucht und zwanghafte

Nahrungsaufnahme bei Patienten, die Dopamin-Agonisten und/oder andere dopaminerge Arzneimitteleinschließlich Comtess mit Levodopa zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung anwenden, auftretenkönnen. Falls solche Symptome auftreten, wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.

Bei Patienten, die innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums eine progrediente Anorexie, Asthenie und

Gewichtsverlust entwickeln, ist eine umfassende medizinische Untersuchung einschließlich der

Leberfunktion in Erwägung zu ziehen

Comtess enthält Sojalecithin. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja dürfendieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 7,9 mg Natrium pro Tablette. Die maximal empfohlene Tagesdosis(10 Tabletten) enthält 79 mg Natrium, entsprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenenempfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium.

Unter dem empfohlenen Dosierungsschema wurde keine Wechselwirkung von Entacapon mit

Carbidopa beobachtet. Die pharmakokinetische Wechselwirkung mit Benserazid wurde nichtuntersucht.

In Einzeldosisstudien an gesunden Probanden wurden keine Wechselwirkungen zwischen Entacaponund Imipramin oder zwischen Entacapon und Moclobemid beobachtet. Ebenso wurden in Studien an

Parkinson-Patienten nach Mehrfachdosierung keine Wechselwirkungen zwischen Entacapon und

Selegilin festgestellt. Jedoch liegen über die klinische Anwendung von Entacapon zusammen mitanderen Arzneimitteln wie MAO-A-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva, Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmern wie Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie Substanzen, die durch

COMT metabolisiert werden (z.B. solche, die eine Katecholgruppe besitzen: Rimiterol, Isoprenalin,

Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, alpha-Methyldopa, Apomorphin und Paroxetin)bisher nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei der Gabe derartiger Substanzen zusammen mit Entacaponist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4).

Entacapon kann zusammen mit Selegilin (einem selektiven MAO-B-Hemmer) angewendet werden,jedoch darf die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.

Entacapon kann im Magen-Darm-Trakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden. Daher müssen Entacaponund Eisenpräparate im Abstand von mindestens 2-3 Stunden eingenommen werden (siehe auch

Abschnitt 4.8).

Entacapon wird von Humanalbumin an der Bindungsstelle II gebunden, die auch verschiedene andere

Arzneimittel wie z.B. Diazepam und Ibuprofen bindet. Klinische Studien zur Wechselwirkung mit

Diazepam und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) wurden nicht durchgeführt. Aufgrund vonin-vitro-Studien ist bei therapeutischen Konzentrationen des Arzneimittels keine signifikante

Verdrängung zu erwarten.

Aufgrund seiner in-vitro-Affinität zu Cytochrom P450 2C9 (siehe Abschnitt 5.2) kann es potentiell zu

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, deren Metabolisierung von diesem Isoenzymabhängig ist, wie z.B. S-Warfarin. In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden veränderte

Entacapon jedoch die Plasmaspiegel von S-Warfarin nicht, während die AUC von R-Warfarin im

Mittel um 18 % [90 % Konfidenzintervall 11 %-26 %] erhöht war. Die INR-Werte erhöhten sich im

Mittel um 13 % [90 % Konfidenzintervall 6 %-19 %]. Daher wird bei mit Warfarin behandelten

Patienten zu Beginn der Behandlung mit Entacapon eine Kontrolle der INR-Werte empfohlen.

In Tierexperimenten, in denen die Exposition mit Entacapon deutlich höher war als die therapeutische

Exposition, wurden keine offenkundigen teratogenen oder primär fetotoxischen Wirkungenfestgestellt. Da bei schwangeren Frauen keine Erfahrungen vorliegen, darf Entacapon in der

Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Bei Tieren wird Entacapon mit der Milch ausgeschieden. Über die Sicherheit von Entacapon bei

Säuglingen ist nichts bekannt. Frauen dürfen während der Behandlung mit Entacapon nicht stillen.

Die Einnahme von Comtess in Kombination mit Levodopa kann einen großen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Entacapon kannzusammen mit Levodopa Benommenheit und orthostatische Symptome hervorrufen. Daher ist bei deraktiven Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Patienten, die mit Entacapon in Kombination mit Levodopa behandelt werden und bei denen

Somnolenz oder Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesenwerden, dass sie kein Fahrzeug führen oder keinen anderen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denensie sich selbst oder Andere aufgrund verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer

Verletzungen oder des Todes aussetzen (z.B. beim Bedienen von Maschinen). Sie dürfen erst dannwieder ein Fahrzeug führen oder solche Tätigkeiten wieder aufnehmen, wenn diese Episoden nichtmehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Entacapon hängen mit der erhöhtendopaminergen Aktivität zusammen und treten meist zu Beginn der Behandlung auf. Das Herabsetzender Levodopa-Dosis vermindert den Schweregrad und die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen. Diezweite bedeutende Gruppe von Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, zu denen

Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation und Diarrhöe gehören. Entacapon kann einerötlich-braune Verfärbung des Urins hervorrufen, die jedoch harmlos ist.

Die durch Entacapon verursachten Nebenwirkungen sind in der Regel leicht bis mittelschwer. Die

Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien einen Abbruch der Behandlung mit Entacapon zur

Folge hatten, waren meist gastrointestinale Beschwerden (z.B. Diarrhöe, 2,5 %) und vermehrte

Nebenwirkungen durch die dopaminerge Aktivität von Levodopa (z.B. Dyskinesien, 1,7 %).

Bei einer gemeinsamen Auswertung von klinischen Studien, in denen 406 Patienten das Arzneimittelund 296 Patienten Placebo erhielten, wurde unter Entacapon signifikant häufiger als unter Placeboüber Dyskinesien (27 %), Übelkeit (11 %), Diarrhöe (8 %), Abdominalschmerzen (7 %) und

Mundtrockenheit (4,2 %) berichtet.

Einige der Nebenwirkungen, z.B. Dyskinesien, Übelkeit und Abdominalschmerzen, können beihöherer Dosierung (1.400 bis 2.000 mg täglich) häufiger auftreten als bei niedrigerer Dosierung von

Entacapon.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen traten in klinischen Studien mit

Entacapon und seit Markteinführung von Entacapon auf:

Tabelle 1: Nebenwirkungen*

Häufig: Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Paroniria(unangenehme Träume)

Sehr selten: Agitiertheit (Unruhe)

Sehr häufig: Dyskinesie

Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome, Benommenheit,

Dystonie, Hyperkinesie

Herzerkrankungen**

Häufig: Symptome der koronaren Herzkrankheit, außer Herzinfarkt(z. B. Angina pectoris)

Gelegentlich: Herzinfarkt

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit,

Obstipation, Erbrechen

Sehr selten: Anorexie

Nicht bekannt: Kolitis

Selten: Leberfunktionswerte außerhalb der Norm

Nicht bekannt: Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen(siehe Abschnitt 4.4)

Selten: erythematöser oder makulopapulöser Ausschlag

Sehr selten: Urtikaria

Nicht bekannt: Verfärbungen der Haut, der Körperhaare einschließlich der

Barthaare sowie der Nägel

Sehr häufig: Verfärbung des Urins

Häufig: Müdigkeit, verstärktes Schwitzen, Stürze

Sehr selten: Gewichtsverlust

* Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigste

Nebenwirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: Sehrhäufig ( 1/10); häufig (1/100, <1/10); gelegentlich (1/1000, < 1/100); selten (1/10000,< 1/1000); sehr selten (<1/10000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar, da aus klinischen oder epidemiologischen Studien keine valide

Schätzung abgeleitet werden kann).

** Die Häufigkeitsangaben zum Herzinfarkt und Symptomen der koronaren Herzkrankheit(0,43 % bzw. 1,54 %) wurden aus 13 doppelblinden Studien ermittelt, bei welchen 2.082

Patienten mit 'end-of-dose“-Fluktuationen Entacapon erhielten.

Die Einnahme von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde in Einzelfällen mit übermäßiger

Schläfrigkeit während des Tages sowie mit Episoden plötzlicher Schlafanfälle in Zusammenhanggebracht.

Impulskontrollstörungen: Spielsucht/ pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität,zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Ess-Sucht und zwanghafte Nahrungsaufnahmekönnen bei Patienten, die Dopamin-Agonisten und/oder andere dopaminerge Arzneimitteleinschließlich Comtess mit Levodopa zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung anwenden, auftreten(siehe Abschnitt 4.4).

In Einzelfällen wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom nach einer abrupten

Dosisreduzierung oder Unterbrechung der Behandlung mit Entacapon und anderen dopaminergen

Arzneimitteln berichtet.

In Einzelfällen wurde über eine Rhabdomyolyse berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Seit der Markteinführung wurde in Einzelfällen von Überdosierungen berichtet. Die höchste in diesem

Zusammenhang genannte Tagesdosis betrug 16.000 mg Entacapon. Die akuten Symptome und

Anzeichen solcher Überdosierungen umfassten Verwirrtheit, verminderte Aktivität, Schläfrigkeit,

Hypotonie, Verfärbungen der Haut und Urtikaria. Die Behandlung einer akuten Überdosierung erfolgtsymptomatisch.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere dopaminerge Mittel, ATC-Code: N04BX02

Entacapon gehört zu einer neuen therapeutischen Klasse, den Catechol-O-methyltransferase(COMT)-

Hemmern. Es ist ein spezifischer und hauptsächlich peripher wirksamer COMT-Hemmer mitreversibler Wirkung, der dazu bestimmt ist, in Kombination mit einem Levodopa-Präparat verabreichtzu werden. Entacapon vermindert den durch Metabolisierung zu 3-O-Methyldopa (3-OMD)verursachten Verlust von Levodopa, indem es das Enzym COMT hemmt. Dies führt zu einer höheren

AUC von Levodopa. Die Menge des im Gehirn verfügbaren Levodopas wird erhöht. Auf diese Weiseverlängert Entacapon die klinische Wirksamkeit von Levodopa.

Entacapon hemmt das Enzym COMT hauptsächlich im peripheren Gewebe. Die Hemmung von

COMT in roten Blutzellen korreliert eng mit den Plasmakonzentrationen von Entacapon und zeigt sodie Reversibilität der COMT-Hemmung.

In zwei klinischen Studien (Phase III) an insgesamt 376 Patienten mit Morbus Parkinson und 'end-of-dose“-Fluktuationen wurden Entacapon oder Placebo zusammen mit jeder Dosis

Levodopa/Dopadecarboxylase-Hemmer gegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

In Studie I wurde die tägliche 'On-Zeit“ in Stunden aus Patiententagebüchern ermittelt, und in Studie

II der prozentuale Anteil der 'On-Zeit“ pro Tag.

Tabelle 2. On-Zeit pro Tag (Mittelwert  SD)

Studie I: On-Zeit pro Tag (h)

Entacapon (n=85) Placebo (n=86) Unterschied

Ausgangswert 9,32,2 9,22,5

Woche 8-24 10,72,2 9,42,6 1 h 20 min(8,3 %)95 % Konfidenzintervall45 min, 1 h 56 min

Studie II: Anteil der On-Zeit pro Tag (%)

Entacapon (n=103) Placebo (n=102) Unterschied

Ausgangswert 60,015,2 60,814,0

Woche 8-24 66,814,5 62,816,80 4,5 % (0 h 35 min)95 % Konfidenzintervall0,93 %, 7,97 %

Die 'Off-Zeit“ verminderte sich entsprechend.

In Studie I betrug die prozentuale Änderung der 'Off-Zeit“ verglichen mit dem Ausgangswert -24 %in der Entacapon-Gruppe und 0 % in der Placebo-Gruppe. Die entsprechenden Werte für Studie IIbetrugen -18 % und -5 %.

Allgemeine Substanzeigenschaften

Die Resorption von Entacapon unterliegt großen intra- und interindividuellen Schwankungen.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird in der Regel ca. eine Stunde nach Einnahme einer

Tablette mit 200 mg Entacapon erreicht. Die Substanz unterliegt einem sehr starken First-Pass-

Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit von Entacapon nach oraler Gabe beträgt ca. 35 %. Die

Resorption von Entacapon wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst.

Nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt verteilt sich Entacapon rasch im peripheren Gewebemit einem Verteilungsvolumen von 20 Litern im Steady-State (Vdss). Etwa 92 % der Dosis werden inder β-Phase mit einer kurzen Eliminationshalbwertszeit von 30 min eliminiert. Die Gesamt-Clearancevon Entacapon beträgt ca. 800 ml/min.

Entacapon wird stark an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden. Im menschlichen Plasmabeträgt der ungebundene Anteil im therapeutischen Konzentrationsbereich ca. 2,0 %. Intherapeutischen Konzentrationen verdrängt Entacapon andere stark gebundene Substanzen (z.B.

Warfarin, Salizylsäure, Phenylbutazon und Diazepam) nicht, ebenso wenig wird es von einer dieser

Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmaß verdrängt.

Eine geringe Menge Entacapon, das (E)-Isomer, wird in sein (Z)-Isomer umgewandelt. Auf das (E)-

Isomer entfallen 95 % der AUC von Entacapon. Das (Z)-Isomer und Spuren anderer Metabolitenstellen die übrigen 5 %.

Daten aus in-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das

Cytochrom P450 2C9 hemmt (IC50 ~4 µM). Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmunganderer P450 Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (siehe

Abschnitt 4.5).

Die Elimination von Entacapon erfolgt hauptsächlich nicht-renal auf metabolischem Weg. Es wirdangenommen, dass 80-90 % der Dosis mit den Faeces ausgeschieden werden, obwohl dieser Wertbeim Menschen nicht bestätigt ist. Etwa 10-20 % werden mit dem Urin ausgeschieden. Im Urinwerden lediglich Spuren von unverändertem Entacapon gefunden. Die Hauptmenge der im Urinausgeschiedenen Substanz (95 %) ist mit Glukuronsäure konjugiert. Nur 1% der im Urin gefundenen

Metaboliten wird durch Oxidation gebildet.

Eigenschaften bei der Anwendung am Patienten

Die Pharmakokinetik von Entacapon ist bei jungen und älteren Personen vergleichbar. Der

Metabolismus des Arzneimittels ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz(Child-Pugh Klassen A und B) verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und in der

Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt (siehe Abschnitt 4.3).

Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Jedoch kann bei

Dialysepatienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich sein.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur chronischen Toxizität wurde eine Anämiebeobachtet, die höchstwahrscheinlich auf die Bildung von Chelatkomplexen von Entacapon mit Eisenzurückzuführen ist. In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden an Kaninchen bei systemischer

Exposition im therapeutischen Bereich ein vermindertes Gewicht der Feten und eine geringfügigverzögerte Knochenentwicklung beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Povidon

Magnesiumstearat

Polyvinylalkohol

Talkum

Macrogol

Sojalecithin

Eisenoxidhydrat (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit weißem kindergesichertem Verschluss aus

Polypropylen (PP) mit je 30, 60, 100 oder 175 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnland

EU/1/98/082/001-003

EU/1/98/082/005

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. September 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 3. September 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur (EMA) https://www.ema.europa.eu verfügbar.