COAPROVEL 300mg / 25mg tablets merkblatt medikamente

CoAprovel 300 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Jede Filmtablette enthält 53,3 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Rosafarbene, bikonvexe, oval geformte Tablette mit Prägung, auf der einen Seite ein Herz und auf deranderen Seite die Zahl 2788.

Zur Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Diese fixe Kombination ist indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan oder

Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

CoAprovel kann einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Irbesartan und

Hydrochlorothiazid) ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe

Kombination in Erwägung gezogen werden: CoAprovel 150 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit

Hydrochlorothiazid oder Irbesartan 150 mg allein nicht ausreichend eingestellt ist. CoAprovel 300 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit

Irbesartan 300 mg oder CoAprovel 150 mg/12,5 mg nicht ausreichend eingestellt ist. CoAprovel 300 mg/25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit

CoAprovel 300 mg/12,5 mg nicht ausreichend eingestellt ist.

Höhere Dosierungen als 300 mg Irbesartan/25 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich werden nichtempfohlen.

Wenn erforderlich, kann CoAprovel zusammen mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittelangewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 und 5.1).

Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid wird CoAprovel nicht für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance < 30 ml/min) empfohlen. Bei diesen Patienten sind

Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer

Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

CoAprovel ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht indiziert. Thiaziddiuretikasollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Eine

Dosisanpassung von CoAprovel ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktionnicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.3).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von CoAprovel erforderlich.

CoAprovel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, da die Sicherheitund Wirksamkeit nicht erwiesen sind. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

 Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid-

Derivat) Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie Stark eingeschränkte Leberfunktion, biliäre Leberzirrhose und Cholestase Die gleichzeitige Anwendung von CoAprovel mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Hypotonie-Patienten mit Volumenmangel: Die Anwendung von CoAprovel wurde in seltenen Fällenmit dem Auftreten einer symptomatischen Hypotonie bei Patienten mit Bluthochdruck ohne weitere

Risikofaktoren für eine Hypotonie in Verbindung gebracht. Erwartungsgemäß kann einesymptomatische Hypotonie bei Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel durch hoch dosierte

Diuretikabehandlung, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Solche Zustände sollten vor

Beginn einer Therapie mit CoAprovel ausgeglichen werden.

Nierenarterienstenose - renovaskuläre Hypertonie: Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder

Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren

Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für CoAprovel nicht belegt ist, ist ein ähnlicher Effektzu erwarten.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation: Wenn CoAprovel bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des

Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur

Anwendung von CoAprovel bei Patienten kurz nach Nierentransplantation vor. CoAprovel sollte bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance < 30 ml/min) nicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann bei Anwendungvon Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion undeiner Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dennoch sollte diese fixe

Kombination bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance≥ 30 ml/min, aber < 60 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): Es gibt Belege dafür, dass diegleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Aliskirendas Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich einesakuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendungvon ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Aliskiren wird deshalb nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, dageringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führenkönnen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Erfahrungen mit

CoAprovel vor.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie: Wie bei anderen

Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiverhypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus: Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nichtauf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht.

Daher wird die Anwendung von CoAprovel nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Effekte: Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann zu einer

Verschlechterung der Glucosetoleranz führen. Unter einer Therapie mit Thiaziddiuretika kann einlatenter Diabetes mellitus manifest werden. Irbesartan kann Hypoglykämien induzieren, insbesonderebei Diabetikern. Bei Patienten, die mit Insulin oder Antidiabetika behandelt werden, sollte eineangemessene Blutzuckerüberwachung in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung des Insulinsoder Antidiabetikums kann erforderlich sein, wenn dies angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Erhöhung des Cholesterin- oder Triglyceridspiegels wurde mit einer Thiaziddiuretika-

Behandlung in Verbindung gebracht, wobei aber unter einer Dosis von 12,5 mg, wie in CoAprovelenthalten, nur geringe oder keine derartigen Effekte berichtet wurden.

Bei bestimmten Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftretenoder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Elektrolytstörungen: Wie bei allen Patienten unter Diuretikatherapie sollten in angemessenen

Intervallen die Serumelektrolytspiegel bestimmt werden.

Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder

Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen.

Warnzeichen für eine Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst,

Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche,

Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Übelkeit oder

Obwohl sich unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Gabevon Irbesartan eine diuretikainduzierte Hypokaliämie reduzieren. Das Risiko einer Hypokaliämie istam größten bei Patienten mit Leberzirrhose, Patienten unter forcierter Diurese, Patienten mitunzureichender oraler Elektrolytzufuhr und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit

Corticosteroiden oder ACTH. Umgekehrt kann durch Irbesartan, eine Wirkkomponente von

CoAprovel, eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Bei Risikopatienten wird eineentsprechende Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen. Kaliumsparende Diuretika,

Kaliumpräparate oder Salzersatzpräparate, die Kalium enthalten, sollten mit Vorsicht zusammen mit

CoAprovel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Irbesartan eine diuretikainduzierte Hyponatriämie verringert oderverhindert. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und muss nicht behandelt werden.

Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und vorübergehend zu einerleichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störung des

Kalziumstoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Zeichen für einenversteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiaziddiuretika sollten vor einer Kontrolle der Funktionder Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiaziddiuretika erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium. Dies kann eine Hypomagnesiämiehervorrufen.

Intestinales Angioödem:

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich CoAprovel, behandeltwurden, wurde über ein intestinales Angioödem berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patientenstellten sich mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall vor. Die Symptome klangennach Absetzen der Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödemdiagnostiziert wird, sollten CoAprovel abgesetzt und eine entsprechende Überwachung eingeleitetwerden, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Lithium: Die Kombination von Lithium und CoAprovel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dopingtest: Hydrochlorothiazid, das in diesem Arzneimittel enthalten ist, könnte bei einem Dopingtestzu einem positiven Analyseergebnis führen.

Allgemein: Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des

Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienzoder vorbestehender Nierenkrankheit einschließlich einer Nierenarterienstenose), wurde eine

Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-II-

Rezeptorantagonisten, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie undselten mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.5). Wie beijedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mitischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem

Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit und ohneanamnestisch bekannte Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind aber bei Patienten, bei denendies in der Anamnese bekannt ist, eher wahrscheinlich.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter

Thiaziddiuretika berichtet.

Fälle von Photosensibilitätsreaktionen wurden nach Einnahme von Thiaziddiuretika berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn eine Photosensibilitätsreaktion während der Behandlung auftritt, wirdempfohlen, die Behandlung zu beenden. Wenn eine weitere Einnahme des Diuretikums als notwendigerachtet wird, wird empfohlen, dem Sonnenlicht oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzte

Hautpartien zu schützen.

Schwangerschaft: Die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs) sollte nichtwährend einer Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem

AIIRA nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf einealternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die

Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, solltedie Behandlung mit einem AIIRA sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer alternativenantihypertensiven Behandlung begonnen werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.6).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres akutes Winkelblockglaukom:

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem

Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelblockglaukomführen kann. Für das Sulfonamid Hydrochlorothiazid wurden bisher nur vereinzelt Fälle von akutem

Winkelblockglaukom berichtet. Symptome beinhalten eine akut einsetzende Verringerung der

Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach

Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu permanentem Sehverlustführen. Als Erstmaßnahme ist die Arzneimitteleinnahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortigemedizinische oder chirurgische Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn der

Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin zählt zuden Risikofakoren, ein akutes Winkelblockglaukom zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

CoAprovel 300 mg/25 mg Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactoseintoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

CoAprovel 300 mg/25 mg Filmtabletten enthalten Natrium. Dieses Arzneimittel enthält weniger als1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu 'natriumfrei“.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurdeein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ)beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSCbeitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnengeraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen

Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlenwerden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen

Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein

NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten

Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödementwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von

Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der

Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte CoAprovel abgesetzt und eineangemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendetwerden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetretenist.

Andere Antihypertonika: Der antihypertensive Effekt von CoAprovel kann durch gleichzeitige

Anwendung anderer blutdrucksenkender Mittel verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid(in Dosierungen bis zu 300 mg Irbesartan/25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderenblutdrucksenkenden Mitteln, einschließlich Kalziumkanalblockern und Betablockern, angewendet.

Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Irbesartan mitoder ohne Thiaziddiuretika zu Volumenmangel und zum Risiko eines Blutdruckabfalls führen, wennder Volumenmangel nicht zuvor ausgeglichen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die Aliskiren enthalten, oder ACE-Hemmer: Daten aus klinischen Studien haben gezeigt,dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige

Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Aliskiren im Vergleichzur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate anunerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion(einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Lithium: Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und deren Toxizität wurde beigleichzeitiger Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Für

Irbesartan wurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten berichtet. Außerdem wird die renale

Lithiumclearance durch Thiaziddiuretika reduziert. Deshalb kann das Risiko einer Lithiumtoxizitätdurch CoAprovel erhöht werden. Daher wird die Kombination von Lithium und CoAprovel nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig herausstellt, wird einesorgfältige Kontrolle der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen: Der durch Hydrochlorothiazid hervorgerufene

Kaliumverlust wird durch die kaliumsparende Wirkung von Irbesartan abgeschwächt. Es könntejedoch erwartet werden, dass diese Wirkung von Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium durchandere Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Verbindung gebracht werden(z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G-Natrium),verstärkt wird. Umgekehrt kann laut Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-

Angiotensin-System hemmen, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika,

Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine

Erhöhung des Serumkaliumspiegels verursachen können (z. B. Heparin-Natrium), zu einem Anstiegdes Serumkaliums führen. Eine angemessene Überwachung des Serumkaliums bei Risikopatientenwird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden: Eine regelmäßige

Kontrolle des Serumkaliums wird bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die durch

Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden, empfohlen (z. B. Digitalisglykoside,

Antiarrhythmika).

Nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel: Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitigmit nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (d. h. selektiven COX-2-Hemmern,

Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nicht selektiven NSAID) angewendet werden, kann eine

Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und

NSAID zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion, einschließlich akuten

Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums besonders bei Patienten mit bereitsbestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion führen. Die gleichzeitige Anwendung sollte,besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zusich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständenwährend der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.

Repaglinid: Irbesartan hat das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurdeberichtet, dass Irbesartan Cmax und AUC von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fachebzw. 1,3-Fache erhöhte, wenn es 1 Stunde vor Repaglinid verabreicht wurde. In einer anderen Studiewurde keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung berichtet, wenn die beiden Arzneimittelgleichzeitig verabreicht wurden. Daher kann eine Dosisanpassung der antidiabetischen Behandlung,wie z. B. mit Repaglinid, erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Irbesartan: In klinischen Studien wurde die

Pharmakokinetik von Irbesartan nicht durch Hydrochlorothiazid beeinflusst. Irbesartan wirdhauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch Glukuronidierung metabolisiert. Beigleichzeitiger Anwendung von Irbesartan und Warfarin, einem Arzneimittel, das durch CYP2C9metabolisiert wird, wurde keine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische

Wechselwirkung beobachtet. Die Auswirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die

Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetik von Digoxin wurdedurch die gemeinsame Anwendung mit Irbesartan nicht verändert.

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid: Bei gleichzeitiger

Anwendung können die folgenden Interaktionen mit Thiaziddiuretika auftreten:

Alkohol: Orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden.

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin): Eine Dosisanpassung von Antidiabetika kannerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Colestyramin- und Colestipol-Harze: Bei gleichzeitiger Anwendung von Anionenaustauscherharzenkann die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt sein. CoAprovel sollte mindestens eine

Stunde vor oder vier Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

Corticosteroide, ACTH: Elektrolytverlust, insbesondere Hypokaliämie, kann verstärkt werden.

Digitalisglykoside: Eine thiazidinduzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigt das

Auftreten digitalisinduzierter Herzrhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale Antiphlogistika: Bei einigen Patienten kann der diuretische, natriuretische undblutdrucksenkende Effekt von Thiaziddiuretika durch nicht steroidale Antiphlogistika reduziertwerden.

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann vermindertwerden; dies ist jedoch nicht genügend ausgeprägt, um ihre Anwendung auszuschließen.

Muskelrelaxanzien, nicht depolarisierend (z. B. Tubocurarin): Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Arzneimittel gegen Gicht: Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln gegen Gicht kann notwendig sein,da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäure im Serum führen kann. Eine Dosiserhöhungvon Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig werden. Die gleichzeitige Anwendung von

Thiaziddiuretika kann zu einer erhöhten Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen auf Allopurinolführen.

Kalziumsalze: Aufgrund einer verminderten Ausscheidung können Thiaziddiuretika zu einem Anstiegder Serumkalziumkonzentration führen. Falls eine Verschreibung von Kalziumergänzungspräparatenoder kalziumsparenden Arzneimitteln (z. B. eine Vitamin-D-Behandlung) notwendig ist, sollten die

Serumkalziumkonzentration kontrolliert und die Kalziumdosis entsprechend angepasst werden.

Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Hydrochlorothiazid wurde mitdem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Zusammenhang gebracht. Die Elektrolytesollten daher bei gleichzeitiger Anwendung überwacht werden. Wenn möglich, sollte ein Diuretikumaus einer anderen Klasse benutzt werden.

Andere Wechselwirkungen: Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch

Thiazide verstärkt werden. Anticholinerge Substanzen (z. B. Atropin, Biperiden) können durch eine

Verringerung der gastrointestinalen Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung die

Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika erhöhen. Thiazide können das Risiko von Nebenwirkungen auf

Amantadin erhöhen. Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln(z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRAs)

Die Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten

Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAswährend des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert (siehe auch

Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach einer Behandlung mit einem

ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes

Risiko nicht ausgeschlossen werden. Obwohl keine epidemiologischen Daten über das Risiko mit

AIIRAs vorliegen, kann ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittel-Klasse nicht ausgeschlossenwerden. Außer wenn die Fortsetzung der Behandlung mit einem AIIRA als unumgänglich angesehenwird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlungumgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaftbesitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit einem AIIRAsofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem AIIRA während des zweiten und dritten Trimestersfetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-

Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie,

Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester zu einer Exposition mit AIIRAs gekommen sein,werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf

Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der

Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sindunzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten

Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen

Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohneden Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei

Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendungkommen.

Bei essenzieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen,in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Da CoAprovel Hydrochlorothiazid enthält, wird eine Anwendung während des ersten

Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte auf einegeeignete alternative Behandlung umgestellt werden.

Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRAs)

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von CoAprovel in der Stillzeit vorliegen, wird CoAprovelnicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten

Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeboreneoder Frühgeborene gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten von Ratten zeigten, dass

Irbesartan oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiaziddiuretika, angewandt inhohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von CoAprovelwährend der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn CoAprovel während der Stillzeit angewandt wird,sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

Irbesartan hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von behandelten Ratten und auf deren Nachkommen,selbst wenn es in so hohen Dosierungen gegeben wurde, dass erste Anzeichen parentaler Toxizitätauftraten (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass CoAprovel die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Beim Bedienen von

Kraftfahrzeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung eines hohen

Blutdrucks gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten können.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid-Kombination

Von 898 hypertensiven Patienten, die in placebokontrollierten Studien verschiedene Dosen

Irbesartan/Hydrochlorothiazid (Dosierungsbereich: 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg) erhielten,berichteten 29,5 % der Patienten über Nebenwirkungen. Die am häufigsten genannten

Nebenwirkungen waren Schwindel (5,6 %), Müdigkeit (4,9 %), Übelkeit/Erbrechen (1,8 %) undabnormales Wasserlassen (1,4 %). Außerdem wurden in den Studien häufig Anstiege von Blut-

Harnstoff-Stickstoff (BUN) (2,3 %), Kreatinkinase (1,7 %) und Kreatinin (1,1 %) beobachtet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus Spontanmeldungen stammen und die inplacebokontrollierten Studien beobachtet wurden.

Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen ist nach folgenden Kriterien definiert:sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien und Spontanmeldungen

Untersuchungen: Häufig: Anstiege von Blut-Harnstoff-Stickstoff (bloodurea nitrogen = BUN), Kreatinin und

Kreatinkinase

Gelegentlich: Verringerung von Serumkalium und -natrium

Herzerkrankungen: Gelegentlich: Synkope, niedriger Blutdruck, Tachykardie,

Ödeme

Erkrankungen des Häufig: Schwindel

Nervensystems: Gelegentlich: orthostatischer Schwindel

Nicht bekannt: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und des Nicht bekannt: Tinnitus

Labyrinths:

Erkrankungen der Atemwege, des Nicht bekannt: Husten

Brustraums und Mediastinums:

Erkrankungen des Häufig: Übelkeit/Erbrechen

Gastrointestinaltrakts: Gelegentlich: Durchfall

Nicht bekannt: Verdauungsstörung, Geschmacksstörung

Erkrankungen der Nieren und Häufig: abnormales Wasserlassen

Harnwege: Nicht bekannt: eingeschränkte Nierenfunktion einschließlichvereinzelter Fälle von Nierenversagen bei

Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich: Schwellung der Extremitäten

Bindegewebs- und Nicht bekannt: Arthralgie, Myalgie

Knochenerkrankungen:

Stoffwechsel- und Nicht bekannt: Hyperkaliämie

Ernährungsstörungen:

Gefäßerkrankungen: Gelegentlich: Hitzegefühl/Hautrötungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Müdigkeit

Beschwerden am

Anwendungsort:

Erkrankungen des Immun- Nicht bekannt: Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wiesystems: Angioödem, Ausschlag, Urtikaria

Leber- und Gallenerkrankungen: Gelegentlich: Ikterus

Nicht bekannt: Hepatitis, abnormale Leberfunktion

Erkrankungen der Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion, Änderungen der Libido

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse:

Zusätzliche Informationen zu den Einzelkomponenten: Zusätzlich zu den oben aufgeführten

Nebenwirkungen für das Kombinationsarzneimittel können andere Nebenwirkungen, die bereits beieiner der Einzelkomponenten berichtet wurden, auch als Nebenwirkungen bei CoAprovel auftreten.

Die unten angeführten Tabellen 2 und 3 beschreiben die Nebenwirkungen, die mit den einzelnen

Bestandteilen von CoAprovel berichtet wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Irbesartan allein berichtet wurden

Erkrankungen des Blutes und Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie

Lymphsystems:

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich: Brustschmerzen

Beschwerden am

Anwendungsort:

Erkrankungen des Immun- Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion einschließlichsystems: anaphylaktischen Schocks

Stoffwechsel- und Nicht bekannt: Hypoglykämie

Ernährungsstörungen:

Erkrankungen des Selten: intestinales Angioödem

Gastrointestinaltrakts:

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid allein berichtetwurden

Untersuchungen: Nicht bekannt: Elektrolytstörungen (einschließlich

Hypokaliämie und Hyponatriämie, siehe

Abschnitt 4.4), Hyperurikämie, Glukosurie,

Hyperglykämie, Anstieg von Cholesterin und

Triglyceriden

Herzerkrankungen: Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen

Erkrankungen des Blutes und Nicht bekannt: aplastische Anämie, Knochenmarkdepression,

Lymphsystems: Neutropenie/Agranulozytose, hämolytische

Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Nicht bekannt: Vertigo, Parästhesie, Benommenheit, Unruhe

Nervensystems:

Augenerkrankungen: Nicht bekannt: vorübergehendes verschwommenes Sehen,

Xanthopsie, akute Myopie und sekundäresakutes Winkelblockglaukom, Aderhauterguss

Erkrankungen der Atemwege, des Sehr selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe

Brustraums und Mediastinums: Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt: Atembeschwerden (einschließlich Pneumonitisund Lungenödem)

Erkrankungen des Nicht bekannt: Pankreatitis, Anorexie, Durchfall,

Gastrointestinaltrakts: Verstopfung, Magenverstimmung, Sialadenitis,

Appetitlosigkeit

Erkrankungen der Nieren und Nicht bekannt: interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung

Harnwege:

Erkrankungen der Haut und des Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, toxische

Unterhautzellgewebes: epidermale Nekrolyse, nekrotisierende Angiitis(Vaskulitis, kutane Vaskulitis), kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen,

Reaktivierung von kutanem Lupuserythematodes, Photosensibilitätsreaktionen,

Ausschlag, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Nicht bekannt: Schwäche, Muskelkrämpfe

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen:

Gefäßerkrankungen: Nicht bekannt: lageabhängige Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Nicht bekannt: Fieber

Beschwerden am

Anwendungsort:

Leber- und Gallenerkrankungen: Nicht bekannt: Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer

Ikterus)

Psychiatrische Erkrankungen: Nicht bekannt: Depression, Schlafstörungen

Gutartige, bösartige und Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebsunspezifische Neubildungen (Basalzellkarzinom und(einschl. Zysten und Polypen) Plattenepithelkarzinom)

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen

Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSCfestgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen des Hydrochlorothiazids (insbesondere Elektrolytstörungen)können sich durch Dosissteigerung von Hydrochlorothiazid verstärken.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer CoAprovel-Überdosierung. Der

Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch undunterstützend sein. Die Behandlung richtet sich danach, wie viel Zeit seit der Einnahme verstrichen ist,und nach der Schwere der Symptome. Empfohlen werden u. a. das Herbeiführen von Erbrechenund/oder eine Magenspülung. Die Anwendung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer

Überdosierung von Nutzen sein. Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig kontrolliert werden.

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und

Volumensubstitution gegeben werden.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Irbesartan-Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und

Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.

Eine Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist verbunden mit Elektrolytverlust (Hypokaliämie,

Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung infolge exzessiver Diurese. Die häufigsten

Anzeichen und Symptome für eine Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämiekann bei gleichzeitiger Anwendung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu

Muskelkrämpfen und/oder einer Verstärkung von Herzrhythmusstörungen führen.

Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Hydrochlorothiaziddurch Hämodialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), Kombinationen,

ATC-Code: C09DA04.

CoAprovel ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Irbesartan, undeinem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser beiden Komponenten zeigteinen additiven antihypertensiven Effekt, d. h., die Kombination senkt den Blutdruck in stärkerem

Maße als jede der beiden Komponenten allein.

Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Subtyp AT1).

Es blockiert erwartungsgemäß alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptorvermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive

Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1-)Rezeptors führt zum Anstieg des Plasmarenin- und des

Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasmaaldosteronkonzentration. Die

Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich bei Patientenohne Risiko für eine Elektrolytstörung (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5) nicht signifikant beeinflusst.

Irbesartan inhibiert nicht das ACE (Kininase II), ein Enzym, das Angiotensin II bildet und Bradykininzu inaktiven Metaboliten abbaut. Die Wirksamkeit von Irbesartan ist nicht abhängig von einer

Stoffwechselaktivierung.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von

Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiaziddiuretika beeinflussen die

Elektrolytreabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung inungefähr gleichem Maße erhöhen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das

Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion und infolgedessen denrenalen Kalium- und Bikarbonatverlust und senkt den Serumkaliumspiegel. Vermutlich durch die

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann eine gleichzeitige Anwendung von

Irbesartan dem Kaliumverlust, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht, entgegenwirken. Mit

Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis 12 Stundenan, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.

Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt über den gesamten therapeutischen

Dosisbereich zu einer additiven dosisabhängigen Blutdrucksenkung. Die zusätzliche Anwendung von12,5 mg Hydrochlorothiazid zu einmal täglich 300 mg Irbesartan bei Patienten, deren Blutdruck mit300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte nach Bereinigung um den

Placebo-Effekt bei minimalem Blutspiegel (24 Stunden nach Anwendung der letzten Dosis) zu einerweiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mmHg. Die Kombination von 300 mg

Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer gesamten systolischen/diastolischen

Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mmHg nach Bereinigung um den Placebo-Effekt.

Ein begrenzter Umfang an klinischen Daten (7 von 22 Patienten) weist darauf hin, dass Patienten,deren Blutdruck mit der 300 mg/12,5 mg-Kombination nicht ausreichend eingestellt ist, ansprechenkönnen, wenn die Dosis auf 300 mg/25 mg erhöht wird. Bei diesen Patienten wurde sowohl für densystolischen Blutdruck (SBD) als auch den diastolischen Blutdruck (DBD) eine zusätzlicheblutdrucksenkende Wirkung beobachtet (systolisch um 13,3 mmHg, diastolisch um 8,3 mmHg).

Die einmal tägliche Anwendung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie nach Bereinigung um den Placebo-Effekt beiminimalem Blutspiegel 24 Stunden nach Anwendung der letzten Dosis zu einer durchschnittlichen

Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks von 12,9/6,9 mmHg. Die maximale Wirkung tratnach 3 bis 6 Stunden ein. Ambulante Blutdruckmessungen ergaben, dass die kombinierte Anwendungvon 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich zu einer konsistenten

Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung dessystolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mmHg über 24 Stunden nach Bereinigung um den

Placebo-Effekt führt. Der bei ambulanter Blutdruckkontrolle beobachtete Quotient der Wirkung beiminimalem und maximalem Blutspiegel ('trough-to-peak“-Wert) von CoAprovel 150 mg/12,5 mgbetrug 100 %. Der beim niedergelassenen Arzt mithilfe einer Blutdruckmanschette gemessene'trough-to-peak“-Effekt von CoAprovel 150 mg/12,5 mg bzw. CoAprovel 300 mg/12,5 mg betrug68 % bzw. 76 %. Bei Untersuchung der 24-Stunden-Wirkung zeigte sich keine übermäßige

Blutdrucksenkung zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung, was für eine sichere und wirksame

Blutdrucksenkung über das gesamte Dosierungsintervall bei einmal täglicher Anwendung spricht.

Bei Patienten, deren Blutdruck mit 25 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werdenkonnte, führte die zusätzliche Anwendung von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen

Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mmHg nach Bereinigung um den

Placebo-Effekt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid ist nach derersten Dosis feststellbar und ist innerhalb von 1 bis 2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei diemaximale Wirkung nach 6 bis 8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von

Irbesartan/Hydrochlorothiazid über ein Jahr an. Obwohl dies mit CoAprovel nicht spezifischuntersucht wurde, wurde ein 'Rebound-Hochdruck“ weder mit Irbesartan noch mit

Hydrochlorothiazid beobachtet.

Der Effekt der Kombination von Irbesartan und Hydrochlorothiazid auf die Morbidität und Mortalitätwurde nicht untersucht. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit

Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität senkt.

Die Wirksamkeit von CoAprovel wird durch Alter oder Geschlecht nicht beeinflusst. Wie bei anderen

Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kommt es bei Menschen mit dunkler

Hautfarbe unter Irbesartan-Monotherapie zu einer geringeren Senkung des Blutdrucks. Wenn

Irbesartan in Kombination mit einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z. B. 12,5 mg täglich)angewendet wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit dunkler und heller Hautfarbevergleichbar.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von CoAprovel als Initialtherapie bei schwerer Hypertonie (definiertals diastolischer Blutdruck im Sitzen [SeDBD] ≥ 110 mmHg) wurde in einer multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, parallelarmigen Studie mit aktiver Vergleichssubstanz über einen

Zeitraum von 8 Wochen untersucht. Insgesamt 697 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder auf

Irbesartan/Hydrochlorothiazid (150 mg/12,5 mg) oder auf Irbesartan (150 mg) randomisiert. Nacheiner Woche wurden die Dosen erhöht (ohne die Reaktion auf die niedrige Dosis zu bestimmen) auf

Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg bzw. Irbesartan 300 mg.

58 % der Studienteilnehmer waren männlich, das Durchschnittsalter betrug 52,5 Jahre, 13 % der

Patienten waren 65 Jahre oder älter und nur 2 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. 12 % der

Patienten waren Diabetiker, 34 % hatten eine Hyperlipidämie und die häufigste kardiovaskuläre

Begleiterkrankung war stabile Angina Pectoris bei 3,5 % der Patienten.

Das primäre Studienziel war der Vergleich der Anteile an Patienten, deren diastolischer Blutdruck in

Woche 5 der Behandlung ausreichend kontrolliert war (SeDBD < 90 mmHg). 47,2 % der Patienten,die die Kombination erhielten, erreichten den Zielblutdruck (SeDBD zum Zeitpunkt des minimalen

Blutspiegels < 90 mmHg) verglichen mit 33,2 % der Patienten, die nur Irbesartan erhielten(p = 0,0005). Der durchschnittliche Blutdruck am Anfang der Studie betrug etwa 172/113 mmHg inbeiden Behandlungsarmen. Die durchschnittliche Senkung des Blutdruckes (SeSBD/SeDBD) in der

Woche 5 betrug 30,8/24,0 mmHg in der Irbesartan/Hydrochlorothiazid-Gruppe und 21,1/19,3 mmHgin der Irbesartan-Gruppe (p < 0,0001).

Spektrum und Häufigkeit von Nebenwirkungen waren bei den Patienten, die mit der Kombinationbehandelt wurden, ähnlich dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten unter Monotherapie. Während der8-wöchigen Behandlungszeit wurden in keiner Behandlungsgruppe Synkopen beobachtet. Als

Nebenwirkungen wurden bei 0,6 % (Kombination) bzw. 0 % der Patienten (Monotherapie) Hypotonieund bei 2,8 % (Kombination) bzw. 3,1 % der Patienten (Monotherapie) Schwindel beobachtet.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D” [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten untersucht. Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei

Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichteoder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die 'VA

NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer

Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer

Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter

Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der

Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisseund besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine

Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50.000 mg kumulativ) warassoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCCund 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurdeeine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einenmöglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633

Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer

Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-

Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7-2,6)festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und beider höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (sieheauch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Irbesartan hat keinen Effekt auf die

Pharmakokinetik der Einzelwirkstoffe.

Irbesartan und Hydrochlorothiazid sind oral wirksame Substanzen und benötigen für ihre Wirkungkeine Biotransformation. Nach oraler Anwendung von CoAprovel beträgt die absolute

Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60-80 % bzw. von Hydrochlorothiazid 50-80 %. Gleichzeitige

Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von CoAprovel nicht. Die maximale

Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5-2 Stunden nach oraler Anwendung erreicht, die von

Hydrochlorothiazid nach 1-2,5 Stunden.

Die Plasmaeiweißbindung von Irbesartan beträgt etwa 96 % und die Bindung an die zellulären

Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen von Irbesartan beträgt 53-93 Liter.

Hydrochlorothiazid ist zu 68 % an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumenbeträgt 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosisproportionale

Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Resorption nach oraler Anwendung wurde bei

Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die

Gesamtkörperclearance und die renale Clearance beträgt 157-176 bzw. 3,0-3,5 ml/min. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Irbesartan beträgt 11-15 Stunden. Die Steady-State-

Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit einmal täglicher

Anwendung erreicht. Nach wiederholter einmal täglicher Anwendung wird nur eine geringe

Akkumulation von Irbesartan (< 20 %) beobachtet. In einer Studie wurden bei weiblichen Patientenmit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedochkein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten istkeine Dosisanpassung erforderlich. Ebenso waren bei älteren Probanden (≥ 65 Jahre) die AUC- und

Cmax-Werte etwas höher als bei jungen Probanden (18-40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit warjedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Diedurchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5-15 Stunden.

Nach oraler oder intravenöser Anwendung von 14C-Irbesartan gehen 80-85 % der Radioaktivität im

Plasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels

Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid(ungefähr 6 %). In-vitro-Studien zeigen, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom-

P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; der Effekt von Isoenzym CYP3A4 ist vernachlässigbar.

Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nierenausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Anwendung von 14C-Irbesartan werden etwa 20 %der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2 % derangewendeten Dosis werden als unverändertes Irbesartan im Urin ausgeschieden. Hydrochlorothiazidwird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Mindestens 61 % der oralen Dosis werdeninnerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid passiert die

Plazentaschranke, jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke, und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die

Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Eswird berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit einer

Kreatininclearance < 20 ml/min auf 21 Stunden ansteigt.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Irbesartannicht wesentlich verändert. Studien bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nichtdurchgeführt.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid

Die potenzielle Toxizität der Irbesartan/Hydrochlorothiazid-Kombination nach oraler Verabreichungwurde bei Ratten und Makaken in bis zu 6 Monate dauernden Studien untersucht. Es ergaben sichkeine toxikologischen Befunde, die für den therapeutischen Einsatz beim Menschen relevant sind.

Die folgenden Veränderungen, die bei Ratten und Makaken, die eine Irbesartan/Hydrochlorothiazid-

Kombination von 10/10 bzw. 90/90 mg/kg/Tag erhielten, beobachtet wurden, wurden auch mit einemder beiden Arzneimittel allein beobachtet und/oder waren Folge der Blutdrucksenkung (es wurdenkeine signifikanten toxikologischen Interaktionen beobachtet): Nierenveränderungen, charakterisiert durch einen leichten Anstieg von Serumharnstoff und -kreatinin, und Hyperplasie/Hypertrophie des juxtaglomerulären Apparates als direkte Folge der

Wechselwirkung von Irbesartan mit dem Renin-Angiotensin-System.

 eine leichte Verringerung der Erythrozytenparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).

 Verfärbung des Magens, Ulzera und fokale Nekrosen der Magenschleimhaut wurden bei einigen

Ratten in einer 6-Monats-Toxizitätsstudie mit Irbesartan 90 mg/kg/Tag, Hydrochlorothiazid90 mg/kg/Tag und Irbesartan/Hydrochlorothiazid 10/10 mg/kg/Tag beobachtet. Diese Läsionenwurden nicht bei Makaken beobachtet.

 Verringerungen des Serumkaliumspiegels durch Hydrochlorothiazid, die teilweise verhindertwurden, wenn Hydrochlorothiazid in Kombination mit Irbesartan verabreicht wurde.

Die meisten der oben genannten Effekte scheinen auf der pharmakologischen Aktivität von Irbesartanzu beruhen (Blockade der Angiotensin-II-induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulationder Renin-produzierenden Zellen) und treten auch mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern auf.

Diese Befunde scheinen für den Einsatz therapeutischer Dosen von Irbesartan/Hydrochlorothiazidbeim Menschen nicht relevant zu sein.

Bei Ratten wurden nach kombinierter Gabe von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in für das

Muttertier toxischen Dosierungen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Die Wirkungen der

Irbesartan/Hydrochlorothiazid-Kombination auf die Fertilität wurden in Tierversuchen nichtuntersucht, da es weder bei Tieren noch bei Menschen Hinweise auf eine Beeinträchtigung der

Fertilität mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid allein gibt. Eine Beeinträchtigung der

Fertilitätsparameter wurde jedoch im Tierversuch mit einem anderen Angiotensin-II-Antagonistenallein beobachtet. Dies wurde auch mit niedrigeren Dosen dieses anderen Angiotensin-II-Antagonistenin Kombination mit Hydrochlorothiazid beobachtet.

Es gab keine Hinweise auf eine mutagene oder klastogene Wirkung der

Irbesartan/Hydrochlorothiazid-Kombination. Das kanzerogene Potenzial von Irbesartan und

Hydrochlorothiazid in Kombination wurde in Tierversuchen nicht untersucht.

Irbesartan

Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anomale systemische Toxizität oder

Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Irbesartan(≥ 250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥ 100 mg/kg/Tag bei Makaken) eine Reduzierung der roten

Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Bei sehr hohen Dosen (≥ 500 mg/kg/Tag)verursachte Irbesartan bei Ratten und Makaken degenerative Veränderungen der Nieren (wieinterstitielle Nephritis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte Serumkonzentrationenvon Harnstoff und Kreatinin); dies ist vermutlich die Folge des blutdrucksenkenden Effektes des

Arzneimittels, welcher zu einer verminderten renalen Perfusion führt. Außerdem verursachte

Irbesartan eine Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei≥ 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥ 10 mg/kg/Tag). Es wurde angenommen, dass alle diese

Veränderungen auf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen waren. Imtherapeutischen Dosisbereich von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie derrenalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Es gibt keine Hinweise auf eine mutagene, klastogene oder kanzerogene Wirkung.

Die Fertilität und das Fortpflanzungsverhalten wurden in Studien mit männlichen und weiblichen

Ratten auch bei oralen Irbesartan-Dosierungen, die parentale Toxizität (von 50 bis 650 mg/kg/Tag)einschließlich Tod bei der höchsten Dosierung verursachten, nicht beeinträchtigt. Es wurde keinesignifikante Beeinflussung der Anzahl der Corpora lutea, der Nidationen und der lebenden Fetenbeobachtet. Irbesartan hatte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung und die Fortpflanzungder Nachkommen. Tierstudien zeigen, dass radioaktiv markiertes Irbesartan in Ratten- und

Kaninchenfeten nachgewiesen werden kann. Irbesartan geht in die Milch laktierender Ratten über.

Untersuchungen bei Tieren mit Irbesartan zeigten reversible toxische Wirkungen (Vergrößerung des

Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Feten von Ratten, die sich nach der Geburtzurückbildeten. Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier,einschließlich Tod, führten, Aborte und Resorption in der Frühphase festgestellt. Bei Ratten und

Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.

In einigen Versuchsmodellen wurden uneindeutige Hinweise auf eine genotoxische oder kanzerogene

Wirkung beobachtet.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Prägelatinierte Maisstärke

Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Eisen(III)-oxid und Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 3.350

Eisen(III)-oxid und Eisen(II,III)-oxid

Carnaubawachs

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Faltschachtel mit 14 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Faltschachtel mit 28 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Faltschachtel mit 30 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Faltschachtel mit 56 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Faltschachtel mit 84 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Faltschachtel mit 90 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Faltschachtel mit 98 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Faltschachtel mit 56 x 1 Filmtablette in perforierten PVC/PVDC/Aluminium-Einzeldosis-Blistern zur

Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi Winthrop Industrie82 avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

EU/1/98/086/023-028

EU/1/98/086/031

EU/1/98/086/034

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Oktober 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Oktober 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.