Merkblatt COAGADEX 500UI / ml pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung

Coagadex 250 I.E., Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Coagadex 500 I.E., Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Coagadex 250 I.E., Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 250 I.E. humanen Gerinnungsfaktor X.

Coagadex enthält nach Rekonstitution mit 2,5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke etwa100 I.E./ml humanen Gerinnungsfaktor X.

Coagadex 500 I.E., Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E. humanen Gerinnungsfaktor X.

Coagadex enthält nach Rekonstitution mit 5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke etwa100 I.E./ml humanen Gerinnungsfaktor X.

Hergestellt aus humanem Spenderplasma.

Coagadex enthält bis zu 0,4 mmol/ml (9,2 mg/ml) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Die Durchstechflasche mit dem Pulver enthält ein weißes oder weißliches Pulver.

Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel enthält eine klare, farblose Flüssigkeit.

Coagadex wird angewendet zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungsepisoden und für dasperioperative Management von Patienten mit hereditärem Faktor-X-Mangel.

Coagadex wird bei allen Altersgruppen angewendet.

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines Arztes einzuleiten, der Erfahrung mit der Behandlung seltener

Blutungserkrankungen hat.

Dosierung und Dauer der Behandlung richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-X-Mangels (d. h.dem Faktor-X-Spiegel des Patienten vor Behandlung), dem Ort und Ausmaß der Blutung sowie nachdem klinischen Zustand des Patienten. Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen undlebensbedrohlichen Blutungsepisoden ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapieunerlässlich.

Die maximale Tagesdosis in jeder Altersgruppe darf 60 I.E./kg nicht überschreiten.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Mindestalter von 12 Jahren wird der zu erwartende

Anstieg des Faktor-X-Spitzenwertes in vivo in I.E./dl (oder als Prozentsatz des Normwertes) angegebenund kann anhand folgender Formeln ermittelt werden:

Dosis (I.E.) = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-X-Anstieg (I.E./dl oder % des

Normwertes) x 0,5

ODER

Anstieg des Faktor-X-Spiegels (I.E./dl oder % des Normwertes) = [Gesamtdosis(I.E)/Körpergewicht (kg)] x 2

In den folgenden Beispielen wird für den Faktor X ein Patienten-Baseline-Spiegel von < 1 I.E./dlangenommen:

1. Unter einer Dosis von 2000 I.E. Coagadex sollte bei einem Patienten mit 70 kg Körpergewichtnach der Infusion folgender Maximalanstieg des Faktors X vorhanden sein: 2000 x{[2 I.E./dl]/[I.E./kg]}/[70 kg] = 57 I.E./dl (d. h. 57 % des Normwertes)2. Bei einem Patienten mit 70 kg Körpergewicht wird ein faktor-X-Spitzenwert von 90 % des

Normwertes benötigt. In einem solchen Fall würde die geeignete Dosis wie folgt berechnet:

70 kg x 90 I.E./dl/{[2 I.E./dl]/[I.E./kg]} = 3150 I.E.

Dosis und Anwendungshäufigkeit sollten sich nach dem individuellen klinischen Ansprechen richten.

Die Pharmakokinetik (z. B. Halbwertzeit, in-vivo-Recovery) von und das klinische Ansprechen auf

Coagadex können bei den einzelnen Patienten verschieden sein. Obwohl die Dosis mit Hilfe der obengenannten Berechnungsmethoden bestimmt werden kann, sollten nach Möglichkeit geeignete

Labortests, z. B. Versuchsserien zur Faktor-X-Bestimmung, durchgeführt und zur Dosisanpassungherangezogen werden.

Kontrolle von Blutungsepisoden

Zur Behandlung von Blutungsepisoden bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren: Injektion von25 I.E./kg Coagadex beim ersten Blutungsanzeichen oder vor dem erwarteten Einsetzen der

Menstruation. Die Gabe ist in Abständen von 24 Stunden zu wiederholen, bis die Blutung gestillt ist.

Jede einzelne Blutung muss individuell nach ihrem Schweregrad beurteilt werden.

Zur Sekundärprophylaxe von Blutungsrezidiven oder zur kurzfristigen Prophylaxe vor einer geplantenkörperlichen Tätigkeit oder zahnärztlichen Behandlungen: Injektion von 25 I.E./kg Coagadex; die Gabeist erforderlichenfalls zu wiederholen.

Routineprophylaxe von Blutungsepisoden

Aufgrund der inter- und intraindividuellen Variabilität unter den Patienten wird empfohlen, die

Talspiegel von Faktor X regelmäßig zu kontrollieren, besonders in den ersten Wochen der Behandlungoder nach Dosisänderungen. Das Dosierungsschema ist an das klinische Ansprechen und an Faktor-X-

Talspiegel von mindestens 5 I.E./dl anzupassen.

Es liegen nur begrenzte Daten über eine langfristige prophylaktische Anwendung von Coagadex bei

Erwachsenen vor. Zur Routineprophylaxe bei pädiatrischen Patienten im Alter von >12 bis <18 Jahrenliegen keine Daten vor. Als prophylaktische Anfangsdosis bei Patienten >12 Jahren wird eine Dosis von25 I.E./kg zweimal wöchentlich empfohlen, wobei die Dosishöhe und die Dosisintervalle an dieklinischen Anforderungen anzupassen sind. Je nach individuellem klinischem Ansprechen können auchlängere Dosisintervalle, z. B. einmal wöchentlich, angemessen sein (siehe Abschnitt 5.1).

Perioperatives Management (Erwachsene und Jugendliche mit einem Mindestalter von 12 Jahren)

Präoperativ: Berechnung der Coagadex-Dosis, die den Faktor-X-Plasmaspiegel auf 70-90 I.E./dlerhöht. Besonders im Falle größerer chirurgischer Eingriffe sind Dosis und Behandlungsdauer genauzu kontrollieren.

Erforderliche Dosis (I.E.) = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-X-Anstieg (I.E./dl) x 0,5

Der erwünschte Faktor-X-Anstieg ist die Differenz aus dem tatsächlichen und dem erwünschten Faktor-

X-Plasmaspiegel des Patienten und basiert auf einer beobachteten Recovery von 2 I.E./dl pro I.E./kg.

Beispiel: Um bei einem Patienten mit 70 kg Körpergewicht den Faktor-X-Plasmaspiegel von 15 I.E./dlauf 90 I.E./dl zu erhöhen, beträgt die geeignete Dosis:

70 x (90-15) x 0,5 = 2,625 I.E.

Postoperativ: Die Dosis so einstellen, dass beim Patienten ein Faktor-X-Plasmaspiegel von mindestens50 I.E./dl aufrechterhalten wird, bis das Risiko operationsassoziierter Blutungen nicht mehr besteht.

Es wird empfohlen, die nach der Infusion erreichten Faktor-X-Plasmaspiegel bei jedem Patienten vorund nach dem Eingriff zu messen, damit gewährleistet ist, dass ein hämostatischer Spiegel erreicht undaufrecht erhalten wird.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder

Bedarfsabhängige Kontrolle von Blutungen bei Kindern unter 12 Jahren: Bei den ersten Anzeicheneiner Blutung sind 30 I.E./kg Coagadex zu injizieren. Die Behandlung ist in Abständen von 24 Stundenzu wiederholen, bis die Blutung aufhört. Jede einzelne Blutung muss nach ihrem Schweregrad beurteiltwerden.

Zur Sekundärprophylaxe gegen Nachblutungen oder zur kurzfristigen Prophylaxe vor einer erwartetenkörperlichen Aktivität oder vor zahnärztlichen Behandlungen: Injektion von 30 I.E./kg Coagadex und

Wiederholung der Behandlung bei Bedarf.

Routineprophylaxe von Blutungsepisoden bei Kindern unter 12 Jahren: 40 I.E./kg zweimalwöchentlich. Aufgrund der inter- und intraindividuellen Variabilität unter den Patienten wirdempfohlen, die Talspiegel von Faktor X regelmäßig zu kontrollieren, besonders in den ersten Wochender Behandlung oder nach Dosisänderungen. Das Dosierungsschema ist an das klinische Ansprechenund an Faktor-X-Talspiegel von mindestens 5 I.E./dl anzupassen. Bei manchen Patienten können diegewünschten FX-Talspiegel mit einer einmal wöchentlichen Prophylaxe erreicht werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Perioperatives Management bei Kindern unter 12 Jahren: Präoperativ: Berechnung der Coagadex-

Dosis, die den Faktor-X-Plasmaspiegel auf 70-90 I.E./dl erhöht. Besonders im Falle größererchirurgischer Eingriffe sind Dosis und Behandlungsdauer genau zu kontrollieren.

Der zu erwartende Anstieg des Faktor-X-Spitzenwertes in vivo, der in I.E./dl (oder als Prozentsatz des

Normwertes) angegeben wird, kann anhand folgender Formeln ermittelt werden:

Dosis (I.E.) = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-X-Anstieg (I.E./dl oder % des

Normwertes) x 0,6

ODER

Anstieg des Faktor-X-Spiegels (I.E./dl oder % des Normwertes) = [Gesamtdosis(I.E.)/Körpergewicht (kg)] x 1,7

Postoperativ: Die Dosis so einstellen, dass Faktor-X-Plasmaspiegel von mindestens 50 I.E./dlaufrechterhalten werden, bis das Risiko operationsassoziierter Blutungen nicht mehr besteht.

Es wird empfohlen, die nach der Infusion erreichten Faktor-X-Plasmaspiegel bei jedem Patienten vorund nach dem Eingriff zu messen, damit gewährleistet ist, dass ein hämostatischer Spiegel erreicht undaufrechterhalten wird.

Intravenöse Anwendung.

Das rekonstituierte Arzneimittel ist intravenös zu geben; die empfohlene Injektionsgeschwindigkeitbeträgt 10 ml/min, darf jedoch 20 ml/min nicht überschreiten.

Für die Anwendung zuhause sollte der Patient angemessen geschult werden und die Anwendung inregelmäßigen Abständen überprüft werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Anaphylaxie, können auftreten. Coagadex enthält,außer Faktor X, auch Spuren anderer humaner Proteine. Die Patienten sollten über die Frühzeichen von

Überempfindlichkeitsreaktion, wie z. B. Angioödem, Entzündungen an der Infusionsstelle (z. B.

Brennen, Stechen, Erythem), Schüttelfrost, Husten, Schwindel, Fieber, Hitzegefühl, generalisierte

Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselfieber, Hypotonie, Lethargie, Muskel- und Skelettschmerzen,

Übelkeit, Pruritus, Ausschlag, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Parästhesie, Erbrechenund Giemen, informiert werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollten die Patienten angewiesenwerden, das Arzneimittel sofort abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden. Im Falle eines Schockssind die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung zu beachten.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor X ist eine mögliche

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Faktor-X-Mangel.

Generell sollten alle mit dem humanen Gerinnungsfaktor X behandelten Patienten sorgfältig klinischüberwacht und mittels geeigneter Labortests auf die Entwicklung von Hemmkörpern untersucht werden.

Falls die erwarteten Spiegel der Faktor-X-Aktivität nicht erreicht werden oder sich Blutungen mit dererwarteten Dosis nicht beherrschen lassen, sollte ein Test zur Bestimmung der Konzentration von

Faktor-X-Hemmkörpern durchgeführt werden.

Faktor Xa-Inhibitoren

Der Wirkung von Coagadex wirken wahrscheinlich Faktor-Xa-Hemmer direkt oder indirekt entgegen.

Diese Antithrombotika sollten bei Patienten mit Faktor-X-Mangel nicht verwendet werden. Coagadexsollte bei Patienten ohne Faktor-X-Mangel nicht als Antidot gegen die Wirkung eines direkten oralen

Antikoagulans (DOAC) verwendet werden.

Übertragbare Erreger

Zu den Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen infolge der Verwendung von ausmenschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln gehören die Auswahl der Spender, das

Screening von einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie die

Einbeziehung wirksamer Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren während der Herstellung. Die

Möglichkeit einer Übertragung von Infektionserregern lässt sich dennoch nicht vollständigausschließen, wenn aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellte Arzneimittel verabreicht werden.

Dies gilt auch für unbekannte oder neue Viren und andere Krankheitserreger.

Die ergriffenen Maßnahmen gelten als wirksam für umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV sowie dienicht umhüllten Viren HAV und Parvovirus B19.

Eine Impfungen gegen Hepatitis A und B ist möglicherweise bei Patienten gerechtfertigt, die regelmäßigbzw. wiederholt aus humanem Plasma gewonnene Faktor-X-Produkte erhalten.

Coagadex enthält bis zu 9,2 mg Natrium pro ml rekonstituierter Lösung, entsprechend 0,0046 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Der Wirkung von Coagadex wirken wahrscheinlich Faktor-Xa-Hemmer direkt oder indirekt entgegen(siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des seltenen Auftretens von hereditärem Faktor-X-Mangel liegen über die Anwendung von

Coagadex während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Coagadex sollte daherwährend der Schwangerschaft nur angewandt werden, wenn es unbedingt indiziert ist.

Aufgrund des seltenen Auftretens von hereditärem Faktor-X-Mangel liegen über die Anwendung von

Coagadex während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Coagadex sollte daherwährend der Stillzeit nur angewandt werden, wenn es unbedingt indiziert ist.

Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Coagadex bei Tieren durchgeführt.

Coagadex hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen (UAW) waren Rötungen, Schmerzen an der

Infusionsstelle, Müdigkeit und Rückenschmerzen.

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der

Infusionsstelle, Schüttelfrost, Röte, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie,

Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, nervöses Zittern, Erbrechen,pfeifendes Atmen) wurden bei der Behandlung anderer Bluterkrankheiten selten beobachtet und könnensich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) weiterentwickelt haben.

Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Reaktionen und Anaphylaxie wurden in klinischen Studienmit Coagadex nicht gemeldet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien mit 27 mit Coagedex behandelten

Patienten berichtet. Der Bewertung von Nebenwirkungen liegen folgende Häufigkeitsangabenzugrunde: sehr häufig (≥ 1/10 Patienten); häufig (≥ 1/100, < 1/10). Häufigkeiten von gelegentlich(≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000) sind auf Grundlage dervorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Systemorganklasse gemäß MedDRA Nebenwirkung Häufigkeit

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Rückenschmerzen Häufig

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Erythem am Häufig

Verabreichungsort Verabreichungsort,

Schmerzen an der

Infusionsstelle

Ermüdung,

Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern dieselben wiebei Erwachsenen sind (siehe Abschnitt 5.1).

Sicherheitsinformationen bezüglich übertragbarer Erreger sind in Abschnitt 4.4 enthalten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus den klinischen Studien wurde ein Fall versehentlicher Überdosierung berichtet; dabei erhielt ein

Patient zur Behandlung einer Blutung etwa 80 I.E./kg Coagadex. In Zusammenhang mit dieser

Überdosierung wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Bei Überdosierung besteht jedoch die

Möglichkeit von Thromboembolien, die wahrscheinlich auf einer verkürzte Prothrombinzeit unterhalbdes Normalbereichs zurückzuführen sind. Es wird eine sorgfältige klinische Beurteilung durch einenerfahrenen Kliniker mit oder ohne Anwendung des Wells-Scores, klinischer Labortests zur Hämostaseund geeigneter Ultraschallbildgebung empfohlen. Die Behandlung einer erwiesenen oder vermutetentiefen Venenthrombose (TVT) sollte nach den üblichen Verfahren erfolgen, jedoch mit Überwachungdes FX.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Vitamin K und andere Hämostatika,

Gerinnungsfaktor X, ATC-Code: B02BD13.

Faktor X ist ein inaktives Zymogen, das durch Faktor IXa (über den intrinsischen Pfad) oder Faktor

VIIa (über den extrinsischen Pfad) aktiviert werden kann. Faktor X wird durch Abspaltung eines 52-

Restpeptids aus der schweren Kette von seiner inaktiven in seine aktive Form (Faktor Xa) überführt.

Faktor Xa bindet auf einer Phospholipidoberfläche an Faktor Va; dabei bildet sich ein Prothrombinase-

Komplex, der das Prothrombin aktiviert und unter Beteiligung von Kalzium-Ionen in Thrombinumwandelt. Thrombin reagiert nun mit löslichem Fibrinogen und Faktor XIII; dies führt schließlich zur

Bildung eines quervernetzten Fibringerinnsels.

Coagadex wird aus humanem Plasma gewonnen und bei Patienten mit angeborenem Faktor-X-Mangelzur Substitution des physiologischen Gerinnungsfaktors X eingesetzt.

In einer multizentrischen, offenen, nicht randomisierten klinischen Studie zur Beurteilung der

Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Coagadex erhielten 16 Patienten (im Alter vonmindestens zwölf Jahren) mit moderatem bis schwerem angeborenem Faktor-X-Mangel (FX:C < 5

IU/dl) eine Dosis von 25 I.E./kg Coagadex zur Behandlung spontaner, traumatischer undmenorrhagischer Blutungsepisoden.

Die Wirksamkeit von Coagadex zur Behandlung von Blutungsepisoden wurde vom Patienten und/oderdem Prüfarzt für jede neue Blutungsepisode anhand einer vordefinierten blutungsspezifischen

Ordinalskala (ausgezeichnet, gut, schlecht oder nicht abschätzbar) beurteilt. Von den 208 mit Coagadexbehandelten Blutungsepisoden wurden 187 Blutungsepisoden bei 15 Patienten im Hinblick auf die

Wirksamkeit beurteilt. Achtundneunzig (53 %) stellten schwere Blutungsepisoden dar, während es sichbei 88 (47 %) um geringfügige Blutungen handelte (eine Blutung wurde nicht beurteilt). Coagadexwurde bei der Behandlung von 98 % der Blutungsepisoden als gut (7 %) oder ausgezeichnet (91 %)beurteilt. Von den 187 Blutungsepisoden in der Wirksamkeitsanalyse wurden 155 Blutungen (83 %) miteiner Infusion, 28 Blutungen (15 %) mit zwei Infusionen, 3 Blutungen (2 %) mit drei Infusionen und 1

Blutung (0,5 %) mit vier Infusionen behandelt. Die mittlere Dosis pro Infusion betrug 25,4 I.E./kg unddie Coagadex-Gesamtdosis betrug 30,4 I.E/kg. Bei vier Blutungsepisoden bei zwei Patienten wurde die

Behandlung als fehlgeschlagen angesehen. Bei 14 der 16 Patienten wurde die empfohlene Dosis von 25

I.E./kg Coagadex zur Behandlung einer Blutung während der Studie eingehalten. Die anderen beiden

Patienten benutzten Dosierungen bis zu 30 I.E./kg und 33 I.E/kg.

Insgesamt 184 Coagadex-Infusionen wurden präventiv verabreicht. Zwei Patienten wendeten das

Mittel routinemäßig prophylaktisch an. Ein Patient (58 Jahre) verwendete während 8 Wochen einmalwöchentlich 28 I.E./kg und später während mehr als 5 Monaten alle 2 Wochen 25 I.E./kg. Der andere

Patient (22 Jahre) verwendete während 8,5 Monaten einmal wöchentlich 24,6 I.E./kg. Bei keinemdieser Patienten kam es während dieser Zeit zu einer Blutung.

Prophylaxe von Blutungsepisoden

Die dritte Studie bewertete die Anwendung von Coagadex in der Routineprophylaxe von

Blutungsepisoden bei neun Kindern unter 12 Jahren. Das Durchschnittsalter betrug 7,3 Jahre (Bereich2,6 bis 11,9 Jahre). Acht Teilnehmer hatten einen schweren, die übrigen einen mittelschweren FX-

Mangel. Vier Teilnehmer waren zwischen 0 und 5 Jahre alt und fünf waren zwischen 6 und 11 Jahre alt,je einschließlich. Die Routineprophylaxe wurde mit Einzeldosen von 40-50 I.E/kg begonnen undwährend der ersten 6 Wochen wurden die Faktor-X-Talspiegel gemessen, um das Dosisschemaanzupassen und einen Talspiegel von mindestens 5 I.E./dl aufrecht zu erhalten. Insgesamt wurden 537prophylaktische Infusionen (durchschnittlich 59,7 pro Teilnehmer) gegeben. Die medianeprophylaktische Dosis pro Infusion und Teilnehmer betrug 39,60 I.E./kg (durchschnittlich 38,76 I.E./kg)und reichte von 18,0 bis 47,3 I.E./kg. Die medianen und durchschnittlichen Dosen pro Infusion bei denvier Kindern unter 6 Jahren betrugen jeweils 40,1 I.E./kg (95 % KI 30,70; 49,57) und bei den fünf

Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren je einschließlich betrug die mediane Dosis 39,6 I.E./kg und diedurchschnittliche Dosis 37,7 I.E./kg (95 % KI: 23,42; 51,91). Das mediane Dosisintervall betrug beiallen neun Kindern 3 Tage (Bereich 2 bis 8 Tage). Sechs Kinder (66,7 %) hatten während der

Routineprophylaxe keine Blutungen. Drei Kinder (33,3 %), ein Kind in der Altersgruppe 0 - 5 Jahreund zwei Kinder in der Altersgruppe 6 - 11 Jahre, hatten insgesamt 10 Blutungen aufgrund von

Epistaxis, Trauma oder Menorrhagie. Alle erhielten eine einmalige Infusion mit Coagadex; diedurchschnittlichen und medianen Dosen betrugen 31,7 I.E./kg (Bereich 24,6 bis 38,8 I.E./kg) und alleaufgezeichneten Wirksamkeitsbewertungen wurden als ausgezeichnet eingestuft. In dieser Studie an

Kindern unter 12 Jahren traten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf.

Chirurgische Hämostase

Sicherheit und Wirksamkeit von Coagadex für das perioperative Management wurde bei fünf Patientenim Alter von 14 bis 59 Jahren mit leichter (n=2), moderater (n=1) und schwerer (n=2) Erkrankungbeurteil t , bei denen insgesamt sieben chirurgische Eingriffe vorgenommen wurden.

Bei allen chirurgischen Eingriffen wurde die Wirksamkeit von Coagadex zur Einschränkung des

Blutverlusts während und nach der Operation als ausgezeichnet eingestuft (keine postoperative Blutung,kein Bedarf einer Bluttransfusion, Blutverlust nicht größer 'als erwartet“). Bei größeren chirurgischen

Eingriffen waren im Mittel 13 Infusionen (Bereich 2 bis 15 Infusionen) und eine mittlere kumulative

Dosis von 181 I.E./kg (Bereich 45 bis 210 I.E./kg) zur Aufrechterhaltung der Hämostase erforderlich.

Bei kleineren chirurgischen Eingriffen waren im Mittel 2,5 Infusionen (Bereich 1 bis 4 Infusionen) undeine mittlere kumulative Dosis von 89 I.E./kg (Bereich 51 bis 127 I.E./kg) zur Aufrechterhaltung der

Hämostase erforderlich.

In einer klinischen Studie von Coagadex mit Patienten mit schwerem oder moderatem Faktor-X-Mangel(Baseline-Wert des FX:C < 5 I.E./dl) wurde die Pharmakokinetik von Coagadex bei 16 Patienten nach

Gabe einer nominellen Dosis von 25 I.E./kg beurteilt. Die pharmakokinetischen (PK) Parameter wurdenanhand von Messungen der Aktivität des Faktors X:C im Plasma (Einstufen-Gerinnungstest) nach

Subtraktion des Spiegels vor Gabe der Dosis berechnet. Durch Kombination der Werte derinkrementellen Recovery von FX:C beim Baseline-Besuch (n=16) und bei der Wiederholungs-PK-

Messung (n=15) ergab sich eine geometrische mittlere inkrementelle Gesamt-Recovery von 2,07 I.E./dlpro verabreichten I.E./kg (n=31). Ähnlich ergab sich durch Kombination der t½-Werte beim Baseline-

Besuch und der Wiederholungs-PK-Messung eine geometrische mittlere Gesamt-t½ von 29,36 Stunden.

Die systemische Exposition gegenüber FX:C bei der Wiederholungs-PK-Messung (mindestens 6

Monate später) entsprach der Exposition bei Baseline, da das Verhältnis Wiederholung/Baseline für alle

PK-Parameter im Bereich von 90 % bis 110 % lag.

Der Mittelwert (% VK) der inkrementellen Recovery betrug 2,08 (18,1). Der Mittelwert (% VK) dermaximalen Plasmakonzentration (Cmax) betrug 0,504 (17,2) I.E./ml.

Der Mittelwert (% VK) der Fläche unter der Kurve (AUC 0-144h) betrug 17,1 (21,0) I.E./h/ml.

Der humane Gerinnungsfaktor X befindet sich hauptsächlich im vaskulären Kompartiment: das mittlerescheinbare Verteilungsvolumen (Vss) betrug 56,3 (24,0) ml/kg.

Die mittlere (% VK) Halbwertzeit des humanen Gerinnungsfaktors X betrug 30,3 (22,8) Stunden, unddie Clearance betrug 1,35 (21,7) ml/kg/h.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt, doch wird keine Auswirkung des

Geschlechts oder der Nierenfunktion auf das pharmakokinetische Profil von Coagadex erwartet.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt, doch wird keine Auswirkung des

Geschlechts oder der Leberfunktion auf das pharmakokinetische Profil von Coagadex erwartet.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt, doch wird keine Auswirkung des Altersauf das pharmakokinetische Profil von Coagadex erwartet.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Kindern unter 12 Jahren durchgeführt. Die Studie an

Kindern (siehe Abschnitt 5.1) untersuchte die inkrementelle Besserung nach 30 Minunten (IR30min) im

Anschluss an die Gabe der ersten Dosis sowie nach der letzten im Rahmen der Studie gegebenen Dosis(ungefähr 6 Monate später) (siehe Abschnitt 5.1). Die Zusammenfassung der IR30min-Werte für FX:Cbeim Baseline-Besuch (n=9) und bei der wiederholten PK-Untersuchung (n=9) ergab einengeometrischen Mittelwert für die IR von insgesamt 1,74 (Bereich 1,3 - 2,2) I.E./dl pro verabreichten

I.E./kg (n=9). Bei der Subgruppe der 6- bis 11-Jährigen (n=5) betrug das geometrische Mittel der IR30min1,91 I.E./ml (Bereich 1,6 - 2,2) pro I.E./kg und bei der jüngsten Subgruppe der 0- bis 5- Jährigen (n=4)1,53 I.E./ml (Bereich 1,3 - 1,8) pro I.E./kg.

Die FX:C-Talspiegel wurden in den ersten 6 Wochen der Studie gemessen, um das Dosisschemaindividuell anzupassen und einen Talspiegel von mindestens 5 I.E./dl aufrechterhalten zu können. In der

Dosisanpassungsphase betrugen zwei Talspiegel <5 I.E./dl, danach lagen jedoch keine Spiegel mehrunter diesem Grenzwert.

Basiered auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einzeldosen undwiederholter Gabe, Thrombogenität und lokalen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktions- oder

Entwicklungstoxizität durchgeführt, da der humane Plasma-Gerinnungsfaktor X (wie in Coagadexenthalten) ein endogenes Protein darstellt.

Zitronensäure

Natriumhydroxid (zur pH-Korrektur)

Dinatriumphosphat-Dihydrat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Zur Rekonstitution ist nur das mitgelieferte Mix2Vial zu verwenden (siehe Abschnitt 6.6).

3 Jahre.

Das Produkt ist vom mikrobiologischen Standpunkt aus unmittelbar nach der Rekonstitution zuverwenden.

Es wurde jedoch nach Rekonstitution eine chemische und physikalische Stabilität bei Raumtemperatur(bis zu 25°C +/- 2 °C) von 1 Stunde nachgewiesen.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Unmittelbare Behälter

Pulver-Durchstechflasche: 250 I.E. bzw. 500 I.E. humaner Gerinnungsfaktor X in einem Glasfläschchen

Typ 1 mit Halobutylkautschuk-Stopfen sowie versiegeltem Snap-Off-Verschluss (Polypropylen) mit

Bördelkappe (lackiertes Aluminium).

Lösungsmittel-Durchstechflasche: 2,5 ml bzw. 5 ml Lösungsmittel in einem Glasfläschchen Typ 1 mit

Halobutylkautschuk-Stopfen und versiegeltem Verschluss.

Transfer-System (Mix2Vial)

Coagadex 250 I. E.1 Durchstechflasche humaner Gerinnungsfaktor X, 250 I.E., Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung1 Durchstechflasche Wasser für Injektionszwecke, 2,5 ml1 Transfer-System (Mix2Vial)

Coagadex 500 I. E.1 Durchstechflasche humaner Gerinnungsfaktor X, 500 I.E., Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung1 Durchstechflasche Wasser für Injektionszwecke, 5 ml1 Transfer-System (Mix2Vial)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Pulver darf nur in dem mitgelieferten Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Dieangebotenen Dosen von 250 I.E. bzw. 500 I.E. sind in 2,5 ml bzw. 5 ml Wasser für Injektionszweckezu rekonstituieren.

Das Wasser für Injektionszwecke nicht verwenden, wenn es sichtbare Partikel aufweist.

Die Durchstechflaschen sind vor Entfernung der Snap-off-Kappe der Pulver-Durchstechflasche auf

Raumtemperatur (nicht mehr als 30 oC) zu bringen.

Schritt 1: Schutzkappe von der Pulver-Durchstechflasche entfernen und

Oberseite des Stopfens mit Alkoholtupfer desinfizieren.

Diesen Schritt mit der Lösungsmittel-Durchstechflasche wiederholen.Den

Verschluss von der Packung des Transfersystems abziehen, das Systemjedoch in der Packung belassen.

Schritt 2: Blaues Ende des Transfersystems auf die Lösungsmittel-

Durchstechflaschche setzen und senkrecht nach unten drücken, so dass der

Dorn den Gummistopfen durchsticht und festsitzt.

Äußere Plastikhülle vom Transfersystem entfernen und verwerfen. Freiliegenden Teil des Transfersystems nicht berühren!

Schritt 3: Lösungsmittel-Durchstechflaschche mit dem daran befestigten

Transfersystem umdrehen.

Das durchsichtige Ende des Transfersystems auf die Pulver-Durchstechflascheaufsetzen und senkrecht nach unten drücken, so dass der Dorn den

Gummistopfen durchsticht und festsitzt.

Schritt 4: Da die Pulver- Duchstechflasche luftleer ist, läuft das Lösungsmitteldort hinein.

Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Pulver sorgfältig zumischen. Durchstechflasche nicht schütteln.

In weniger als einer Minute (maximal 5 Minuten) sollte eine farblose, klareoder leicht opaleszente Lösung vorliegen.

Schritt 5: Die leere Lösungsmittel-Durchstechflasche und den blauen Teil des

Transfersystems gegen den Uhrzeigersinn vom durchsichtigen Teil abdrehen.

Eine leere Spritze (nicht in der Coagadex-Packung enthalten) zur Handnehmen und mit dem Kolben so viel Luft in die Spritze aufziehen, wie es derin Schritt 4 zugefügten Menge Wasser entspricht. Die Spritze mit demtransparenten Teil des Transfersystems verbinden und die Luft in die

Durchstechflasche drücken.

Schritt 6: Die Durchstechflasche mit der Lösung sofort umdrehen; die

Lösung läuft in die Spritze hinein.

Gefüllte Spritze vom System lösen.

Bei der Injektion des Arzneimittels sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmenzu beachten.

Anmerkung: Falls zur Zubereitung der Dosis mehrere Fläschchen benötigt werden, ist Schritt 1 bis 6zu wiederholen und die Lösung aus dem Fläschchen in ein und dieselbe Spritzeaufzuziehen.

Das mit dem Arzneimittel mitgelieferte Transfersystem ist ein steriles Produkt und darf nicht mehr alseinmal verwendet werden. Wenn die Rekonstitution abgeschlossen ist, Transfersystem in einemdurchstichsicheren Behälter entsorgen.

Die Lösung muss bei Applikation farblos, klar oder leicht opaleszent sein. Keine Lösungen verwenden,die Trübungen oder Ausfällungen aufweisen. Das rekonstituierte Produkt ist vor der Applikation visuellauf Schwebeteilchen und Farbveränderungen zu prüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Kedrion S.p.A. - Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca), Italien.

EU/1/16/1087/001

EU/1/16/1087/002

ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung: 16. März 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. März 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur: http://www.ema.europa.eu