CINRYZE 500UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Cinryze 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Pulver-Durchstechflasche zur einmaligen Verwendung enthält 500 Internationale Einheiten (I.E.)

C1-Esterase-Inhibitor vom Menschen, hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche 500 I.E. C1-Esterase-Inhibitor vom Menschenpro 5 ml entsprechend einer Konzentration von 100 I.E./ml. Eine I.E. entspricht der Menge

C1-Esterase-Inhibitor, die in 1 ml normalem menschlichem Plasma vorhanden ist.

Der Gesamtproteingehalt der rekonstituierten Lösung beträgt 15 ± 5 mg/ml.

Jede Cinryze-Durchstechflasche enthält etwa 11,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

Behandlung und vor einem medizinisch indizierten Eingriff durchgeführte Prophylaxe von

Angioödem-Attacken bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (2 Jahre und älter) mit hereditärem

Angioödem (HAE).

Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 Jahreund älter) mit schweren und wiederkehrenden Attacken eines hereditären Angioödems (HAE), beidenen orale prophylaktische Behandlungen nicht vertragen werden oder keinen ausreichenden Schutzbieten, oder bei Patienten, die sich mit wiederholten Akutbehandlungen nur unzureichend therapierenlassen.

Die Cinryze-Therapie sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit hereditärem

Angioödem (HAE) erfahrenen Arztes begonnen werden.

Behandlung von Angioödem-Attacken

- 1 000 I.E. Cinryze beim ersten Anzeichen des Beginns einer Angioödemattacke.

- Eine zweite Dosis von 1 000 I.E. kann verabreicht werden, wenn der Patient nach 60 Minutennicht ausreichend angesprochen hat.

- Bei Patienten mit Kehlkopfattacken oder bei verzögertem Behandlungsbeginn kann die zweite

Dosis früher als nach 60 Minuten gegeben werden.

Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken

- Alle 3 oder 4 Tage 1 000 I.E. Cinryze ist die empfohlene Anfangsdosis für die

Routineprophylaxe gegen Angioödem-Attacken; das Dosierungsintervall ist gegebenenfalls andas individuelle Ansprechen anzupassen. Die fortbestehende Notwendigkeit einer regelmäßigen

Prophylaxe mit Cinryze ist regelmäßig zu überprüfen.

Vor einem medizinisch indizierten Eingriff durchgeführte Prophylaxe von Angioödem-Attacken

- 1 000 I.E. Cinryze innerhalb von 24 Stunden vor einem medizinischen, zahnärztlichen oderchirurgischen Eingriff.

Zur Behandlung, zur Routineprophylaxe und zur vor einem medizinisch indizierten Eingriffdurchgeführten Prophylaxe ist die Dosis bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren dieselbe wiebei Erwachsenen.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cinryze bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Daten, dieeine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren unterstützen würden, liegen nur in sehrbegrenztem Umfang vor. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben.

Behandlung von Angioödem- Vor einem medizinisch Routineprophylaxe gegen

Attacken indizierten Eingriff Angioödem-Attackendurchgeführte Prophylaxevon Angioödem-Attacken2 bis 11 Jahre, > 25 kg: 2 bis 11 Jahre, > 25 kg: 6 bis 11 Jahre:1 000 I.E. Cinryze beim ersten 1 000 I.E. Cinryze innerhalb Alle 3 oder 4 Tage 500 I.E.

Anzeichen des Beginns einer von 24 Stunden vor einem Cinryze ist die empfohleneakuten Attacke. medizinischen, zahnärztlichen Anfangsdosis für dieoder chirurgischen Eingriff. Routineprophylaxe gegen

Eine zweite Dosis von Angioödem-Attacken.1 000 I.E. kann verabreicht Dosierungsintervall und Dosiswerden, wenn der Patient nach sind gegebenenfalls an das60 Minuten nicht ausreichend individuelle Ansprechenangesprochen hat. anzupassen. Die fortbestehende

Notwendigkeit einer2 bis 11 Jahre, 10 - 25 kg: 2 bis 11 Jahre, 10 - 25 kg: regelmäßigen Prophylaxe mit500 I.E. Cinryze beim ersten 500 I.E. Cinryze innerhalb von Cinryze ist regelmäßig zu

Anzeichen des Beginns einer 24 Stunden vor einem überprüfen.akuten Attacke. medizinischen, zahnärztlichenoder chirurgischen Eingriff.

Eine zweite Dosis von 500 I.E.kann verabreicht werden, wennder Patient nach 60 Minutennicht ausreichendangesprochen hat.

Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Zur Behandlung, zur Routineprophylaxeund zur vor einem medizinisch indizierten Eingriff durchgeführten Prophylaxe ist die Dosis bei älteren

Patienten ab 65 Jahren dieselbe wie bei Erwachsenen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Zur Behandlung, zur Routineprophylaxeund zur vor einem medizinisch indizierten Eingriff durchgeführten Prophylaxe ist die Dosis bei

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion dieselbe wie bei Erwachsenen.

Nur zur intravenösen Anwendung.

Das rekonstituierte Arzneimittel ist durch intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von 1 mlpro Minute zu verabreichen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Neugeborenen und Säuglingen wurde unter der Anwendung nicht zugelassener hoher Dosen einesanderen C1-Esterase-Inhibitor-Präparates (bis zu 500 Einheiten()/kg) zur Vorbeugung des

Kapillarlecksyndroms im Rahmen von Bypass-Operationen am Herzen über thrombotische Ereignisseberichtet. Nach einer tierexperimentellen Studie liegt bei Dosen über 200 Einheiten()/kgmöglicherweise eine thrombogene Schwelle vor. Patienten mit bekannten Risikofaktoren fürthrombotische Ereignisse (einschließlich Verweilkatheter) sollten engmaschig überwacht werden.() [Die historisch verwendeten Werte für die Wirksamkeit bezogen sich auf einen hausinternen

Vergleichsstandard, wobei 1 Einheit (E) der durchschnittlichen Menge C1-Esterase-Inhibitor entspricht, die in1 ml normalem menschlichem Plasma enthalten ist.] Nun wurde ein internationaler Vergleichsstandard (I.E.)herangezogen, der eine I.E. auch als die Menge C1-Esterase-Inhibitor festlegt, die in 1 ml normalemmenschlichem Plasma enthalten ist.

Übertragbare Erreger

Standardmaßnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Anwendung von Arzneimitteln, die ausmenschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, beinhalten Spenderauswahl, Testung einzelner

Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einführung effektiver

Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Dennoch kann die Möglichkeit der

Übertragung von infektiösen Erregern bei der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem

Blut oder Plasma hergestellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch fürbisher unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Erreger zu.

Die ergriffenen Maßnahmen werden für umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV sowie für die nichtumhüllten Viren HAV und Parvovirus B19 als wirksam angesehen.

Bei Patienten, die regelmäßig/wiederholt ein aus menschlichem Plasma gewonnenes C1-Esterase-

Inhibitor-Präparat erhalten, sollte ein entsprechender Impfschutz (Hepatitis A und B) in Erwägunggezogen werden.

Wie bei jedem Arzneimittel biologischen Ursprungs kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionenkommen. Überempfindlichkeitsreaktionen können sich durch Symptome äußern, die denen bei

Angioödem-Attacken ähnlich sind. Die Patienten sollten über die frühen Anzeichen von

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Brustenge,pfeifende Atemgeräusche, Hypotonie und Anaphylaxie, informiert werden. Wenn diese Symptomenach der Anwendung auftreten, sollten sie ihren Arzt alarmieren. Bei anaphylaktischen Reaktionenoder Schock sollte eine medizinische Notfallbehandlung erfolgen.

Häusliche Behandlung und Selbstverabreichung

Zur Anwendung dieses Arzneimittels im Rahmen der häuslichen Behandlung oder

Selbstverabreichung liegen begrenzte Daten vor. Mit einer häuslichen Behandlung möglicherweiseverbundene Risiken hängen mit der Verabreichung selbst sowie mit der Handhabung von

Nebenwirkungen, insbesondere einer Überempfindlichkeit, zusammen. Die Entscheidung hinsichtlicheiner häuslichen Behandlung ist in jedem Einzelfall vom behandelnden Arzt zu treffen; dieser solltesicherstellen, dass eine entsprechende Unterweisung erfolgt und die richtige Anwendung regelmäßigüberprüft wird.

Bei Neugeborenen und Säuglingen wurde unter der Anwendung nicht zugelassener hoher Dosen einesanderen C1-Esterase-Inhibitor-Präparates (bis zu 500 Einheiten()/kg) zur Vorbeugung des

Kapillarlecksyndroms im Rahmen von Bypass-Operationen am Herzen über thrombotische Ereignisseberichtet.

Dieses Arzneimittel enthält 11,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,5 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

C1-Esterase-Inhibitor vom Menschen ist ein physiologischer Bestandteil des menschlichen Plasmas.

Daher sind beim Menschen keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität sowie die prä- undpostnatale Entwicklung zu erwarten.

Basierend auf einem durchschnittlichen Körpergewicht Erwachsener von 70 kg wurden in

Reproduktionsstudien bei Ratten, die mit dem bis zu 28-fachen der beim Menschen empfohlenen

Dosis (1 000 I.E.) behandelt wurden, keine maternalen oder embryofetalen Wirkungen beobachtet.

Es liegen Daten zu einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften aus klinischen Studienund aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen vor (einschließlich Daten aus zwei

Beobachtungsstudien), die darauf hinweisen, dass C1-Esterase-Inhibitor vom Menschen keineunerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen hat(siehe Abschnitt 5.1).

Cinryze sollte Schwangeren nur gegeben werden, wenn dies eindeutig indiziert ist.

Es ist nicht bekannt, ob C1-Esterase-Inhibitor vom Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risikofür das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cinryze verzichtetwerden soll/die Behandlung mit Cinryze zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillensfür das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Spezielle Studien zur Fertilität, frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zumkanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den zurzeit verfügbaren klinischen Daten hat Cinryze einen geringen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Sehr häufig beobachtete Nebenwirkungen, die nach Infusion von Cinryze in klinischen Studienbeobachtet wurden, waren Kopfschmerzen und Übelkeit.

Die Nebenwirkungshäufigkeiten basieren auf 2 pivotalen Placebo-kontrollierten Studien und 2 offenen

Studien bei 251 individuellen Patienten. Zur Zuordnung der Häufigkeitskategorien werden nur

Häufigkeiten herangezogen, die auf der Melderate aus klinischen Studien beruhen.

Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Cinryze werden in Tabelle 1 nach MedDRA-

Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit klassifiziert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert alssehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. In klinischen Studien und in Berichten nach der Markteinführung berichtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems Häufig Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und

Gelegentlich Hyperglykämie

Ernährungsstörungen

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindelgefühl

Venenthrombose, Phlebitis, brennendes

Gefäßerkrankungen Gelegentlich

Gefühl in den Venen, Hitzewallung

Erkrankungen der Atemwege, des

Gelegentlich Husten

Brustraums und Mediastinums

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Sehr häufig Übelkeit

Erkrankungen des

Häufig Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich Diarrhö, Abdominalschmerz

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag, Erythem, Pruritus

Unterhautzellgewebes Gelegentlich Kontaktdermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-

Gelegentlich Gelenkschwellung, Arthralgie, Myalgieund Knochenerkrankungen

Ausschlag/Erythem an der

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Injektionsstelle, Schmerzen an der

Beschwerden am Verabreichungsort Infusionsstelle, Fieber

Gelegentlich Brustkorbbeschwerden

Bei Berichten über eine Venenthrombose war der häufigste zugrunde liegende Risikofaktor das

Vorhandensein eines Verweilkatheters.

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle traten gelegentlich auf. In klinischen Studien traten lokale

Reaktionen (beschrieben als Schmerzen, Hämatom oder Ausschlag an der Injektions-/ Katheterstelle,brennendes Gefühl in den Venen oder Phlebitis) im Zusammenhang mit etwa 0,2 % der Infusionenauf.

In die klinischen Studien waren insgesamt 61 Kinder und Jugendliche eingeschlossen und gegenübermehr als 2 500 Infusionen von Cinryze exponiert worden (2  5 Jahre: n = 3; 6  11 Jahre: n = 32;12  17 Jahre: n = 26). Bei diesen Kindern waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber und Erythem ander Infusionsstelle die einzigen unter Cinryze beobachteten Nebenwirkungen. Keine dieser

Nebenwirkungen war schwer und keine führte zum Absetzen des Arzneimittels. Insgesamt sind die

Sicherheit und Verträglichkeit von Cinryze bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar.

Zur Sicherheit im Hinblick auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung des hereditären Angioödems, C1-Inhibitor,aus Plasma gewonnen, ATC-Code: B06AC01.

C1-Esterase-Inhibitor gehört zur Protein-Superfamilie der Serin-Protease-Inhibitoren bzw. Serpine.

Hauptfunktion der Serpine ist die Regulation der Aktivität der Serin-Proteasen. C1-Esterase-Inhibitorist ein im Plasma vorkommendes einkettiges Glykoprotein, das im reifen Zustand aus478 Aminosäuren besteht und ein scheinbares Molekulargewicht von 105 kD besitzt.

C1-Esterase-Inhibitor hemmt das Komplementsystem durch Anlagerung an C1r und C1s, zwei deraktiven Enzym-Untereinheiten der ersten Komponente des Komplementsystems (C1) des klassischen

Weges der Komplementaktivierung, sowie durch Anlagerung an Mannose-bindende, Lektin-assoziierte Serin-Proteasen des Lektin-Weges. Primäres Substrat des aktivierten Enzyms C1 ist C4;ungehemmt führt C1 zu erniedrigten C4-Spiegeln. C1 ist der wichtigste Inhibitor der

Kontaktaktivierung und reguliert das Kontaktsystem und den intrinsischen Gerinnungsweg dadurch,dass es an Kallikrein und den Faktor XIIa bindet und diese dadurch inaktiviert. Da diese Wege Teilvon Enzymamplifikationskaskaden sind, kann deren spontane oder durch einen Auslöser induzierte

Aktivierung ohne C1-Esterase-Inhibitor zu einer ungebremsten Aktivierung und Schwellungen führen.

In klinischen Studien führte die intravenöse Anwendung von Cinryze innerhalb von einer Stunde nachder Anwendung zu einem signifikanten Anstieg der systemischen Spiegel von C1-Inhibitor-Antigenund funktionellem C1-Esterase-Inhibitor. Die Verabreichung von C1-Esterase-Inhibitor bewirkt einen

Anstieg der Serumspiegel der C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität und stellt vorübergehend die natürliche

Regulation des Kontakt-, Komplement- und Fibrinolysesystems wieder her und kontrolliert so die

Schwellungen bzw. die Anfälligkeit für Schwellungen.

Niedrige C4-Serumspiegel korrelieren häufig mit HAE-Attacken. Die Behandlung mit Cinryzebewirkte nach 12 Stunden einen Anstieg der C4-Spiegel. Nach 12 Stunden bestand zwischen den

Behandlungsgruppen ein statistisch signifikanter (p = 0,0017) Unterschied bei den Änderungen der

Mittelwerte gegenüber der Ausgangslage; dies belegt den Zusammenhang zwischen der Behandlungmit Cinryze und einem Anstieg der C4-Aktivität (Cinryze + 2,9 mg/dl versus Placebo + 0,1 mg/dl).

Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien (LEVP 2005-1/A und

LEVP 2005-1/B), Daten aus zwei offenen Studien (LEVP 2006-1 und LEVP 2006-4) und 2 klinischen

Studien mit Kindern und Jugendlichen (0624-203 und 0624-301) belegten die Wirksamkeit von

Cinryze in der Behandlung und Prophylaxe von Angioödem-Attacken bei Patienten mit HAE.

Die Daten aus zwei Beobachtungsstudien (SHP616-401, IOS), an denen Patienten im Alter von8 bis 83 Jahren teilnahmen, stimmten mit dem bestehenden Sicherheitsprofil überein, und es wurdenkeine neuen Sicherheitsbedenken nach der Anwendung von Cinryze festgestellt.

Cinryze zur Behandlung von HAE-Attacken

Die Studie LEVP 2005-1/A war als randomisierter, placebokontrollierter Doppelblindvergleich mitparallel geführten Behandlungsgruppen angelegt; 71 Patienten mit akuten HAE-Attacken wurdenrandomisiert (36 auf Cinryze, 35 auf Placebo). In der Studie wurde belegt, dass die Behandlung mit

Cinryze innerhalb von 4 Stunden nach Beginn einer HAE-Attacke die Zeit bis zum Beginn einereindeutigen Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke im Vergleich zum Placeboum mehr als den Faktor 2 verkürzte (Median: 2 Stunden unter Cinryze vs. > 4 Stunden unter Placebo,p = 0,048). Im Vergleich zu Placebo verkürzte die Behandlung mit Cinryze auch die Zeit bis zurvollständigen Rückbildung der HAE-Attacke um mehr als den Faktor 2 (Median: 12,3 Stunden vs.31,6 Stunden, p = 0,001). Der prozentuale Anteil der Patienten mit beginnender eindeutiger

Rückbildung des definierenden Symptoms der HAE-Attacke innerhalb von 4 Stunden nach

Applikation lag für Cinryze bei 60 % gegenüber 42 % für das Placebo (p = 0,062). Keiner von15 wegen einer laryngealen HAE-Attacke offen mit Cinryze behandelten Patienten musste intubiertwerden.

In der offenen Studie LEVP 2006-1 wurden 101 Patienten wegen insgesamt 609 akuten HAE-

Attacken (Median: 3 Attacken pro Patient; Bereich: 1  57) behandelt. Innerhalb von 4 Stunden nach

Cinryze-Gabe konnte bei 87 % der Attacken eine eindeutige Rückbildung des definierenden

Symptoms erreicht werden. Bei 95 % der Attacken konnte innerhalb von 4 Stunden eine klinische

Rückbildung beobachtet und/oder der Patient nach Hause entlassen werden. Bei den Patienten mit> 1 Attacke waren der Anteil der Attacken, die innerhalb von 4 Stunden nach Cinryze-Gabeansprachen, und die Zeit bis zum Ansprechen, unabhängig von der Zahl der behandelten Attacken,vergleichbar. Keine von 84 separaten laryngealen HAE-Attacken war nach der Behandlung mit

Cinryze intubationspflichtig.

Cinryze zur Routineprophylaxe gegen HAE-Attacken

Die Studie LEVP 2005-1/B war eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie im

Crossover-Design; 22 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (randomisiert und inbeiden Crossover-Phasen behandelt). Die Studie belegte, dass die Prophylaxe mit Cinryze die Zahl der

HAE-Attacken im Vergleich zu Placebo um mehr als den Faktor 2 reduzierte (im Mittel 6,3 Attackenunter Cinryze vs. 12,8 Attacken unter Placebo, p < 0,0001). Ferner waren die Angioödem-Attackenunter der Cinryze-Prophylaxe im Vergleich zu Placebo weniger schwer (mittlerer Schweregrad-Score1,3 vs. 1,9 bzw. eine 32 %ige Reduktion, p = 0,0008) und von kürzerer Dauer (im Mittel 2,1 Tage vs.3,4 Tage bzw. eine 38 %ige Reduktion, p = 0,0004). Die Gesamtzahl der Tage mit Schwellungen warunter der Cinryze-Prophylaxe gegenüber Placebo reduziert (Mittelwert: 10,1 Tage vs. 29,6 Tage bzw.eine 66 %ige Reduktion, p < 0,0001). Zudem waren unter der Cinryze-Therapie zur Behandlung von

HAE-Attacken weniger unter offenen Bedingungen durchgeführte Cinryze-Infusionen erforderlich alsunter Placebo (im Mittel 4,7 Infusionen vs. 15,4 Infusionen bzw. eine 70 %ige Reduktion, p < 0,0001).

In der offenen Studie LEVP 2006-4 erhielten 146 Patienten über einen Zeitraum von 8 Tagen bis zuetwa 32 Monaten (Median 8 Monate) Cinryze als HAE-Prophylaxe. Vor Aufnahme in die Studie wares bei den Studienteilnehmern im Median zu 3,0 HAE-Attacken pro Monat gekommen (Bereich:0,08  28,0); unter der Cinryze-Prophylaxe lag diese Rate bei 0,21 (Bereich: 0  4,56), und bei 86 %der Patienten kam es zu durchschnittlich ≤ 1 Attacke pro Monat. Bei Patienten, welche die Cinryze-

Prophylaxe mindestens 1 Jahr lang erhielten, blieb die Zahl der pro Monat pro Patient aufgetretenen

Attacken (0,34 Attacken pro Monat) im Vergleich zu den vor der Studie erhobenen Raten durchweggering.

Cinryze zur vor einem medizinisch indizierten Eingriff durchgeführten Prophylaxe von HAE-Attacken

Cinryze wurde im Rahmen der klinischen Entwicklung unter offenen Bedingungen innerhalb von24 Stunden vor insgesamt 91 medizinischen, zahnärztlichen oder chirurgischen Eingriffen verabreicht(40 Eingriffe bei Kindern und 51 Eingriffe bei Erwachsenen). Bei 98 % der Eingriffe wurdeninnerhalb von 72 Stunden nach der Cinryze-Gabe keine HAE-Attacken berichtet.

Kinder und Jugendliche (Altersgruppe 6 - 11 Jahre)

Cinryze zur Behandlung von HAE-Attacken

Studie LEVP 2006-1: Es wurden 22 pädiatrische Studienteilnehmer wegen 121 akuter HAE-Attackenbehandelt. Der Anteil der HAE-Attacken, bei denen innerhalb von 4 Stunden nach der Behandlung mit

Cinryze eine eindeutige Rückbildung des definierenden Symptoms erreicht wurde, war bei den 22 indie Studie aufgenommenen Kindern (Altersbereich: 2  17) und den Erwachsenen mit 89 % bzw.86 % vergleichbar.

Studie 0624-203: Neun Studienteilnehmer (Altersbereich: 6 - 11) wurden aufgenommen und erhielteneine Einzeldosis Cinryze: 3 Studienteilnehmer (10 - 25 kg) erhielten 500 Einheiten(),3 Studienteilnehmer (> 25 kg) 1 000 Einheiten() und 3 Studienteilnehmer (> 25 kg)1 500 Einheiten(). Bei allen 9 (100 %) Studienteilnehmern wurde innerhalb von 4 Stunden nach

Einleitung der Behandlung mit Cinryze eine eindeutig einsetzende Linderung des definierenden

Symptoms erreicht. Die Zeitspanne betrug im Median 0,5 Stunden (Bereich: 0,25 - 2,5 Stunden): 1,25,0,25 bzw. 0,5 Stunden in den Studienarmen mit 500 Einheiten(), 1 000 Einheiten() bzw.

1 500 Einheiten() Cinryze. Die Zeitspanne bis zur vollständigen Rückbildung der HAE-Attacke beiden 9 Studienteilnehmern betrug im Median 13,6 Stunden (Bereich: 1,6 - 102,3 Stunden).

Cinryze zur Prophylaxe gegen HAE-Attacken

Studie LEVP 2006-4: Vor Aufnahme in die Studie lag die Anzahl der bei den 23 Kindern(Altersbereich: 3  17 Jahre) pro Monat aufgetretenen HAE-Attacken im Median bei 3,0 (Bereich:0,5  28,0). Während der Studie kam es bei den Kindern in den verschiedenen Altersuntergruppenunter der Cinryze-Prophylaxe (1 000 Einheiten() alle 3 bis 7 Tage, mit Ausnahme eines 3-jährigen

Kindes, das alle 3 - 7 Tage 500 Einheiten() erhielt) im Median zu monatlich 0,4 HAE-Attacken(Bereich: 0  3,4), und bei 87 % der Kinder wurde durchschnittlich ≤ 1 Attacke pro Monatverzeichnet; diese Ergebnisse waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Studie 0624-301: Sechs pädiatrische Studienteilnehmer (Alter 6 bis 11 Jahre) wurden aufgenommenund randomisiert einer über 12 Wochen laufenden zweimal wöchentlichen Dosierung in2 Behandlungssequenzen (500/1 000 Einheiten() oder 1 000/500 Einheiten() Cinryze) zugeordnet.

Beide Dosierungen führten zu einer vergleichbaren Reduktion der Häufigkeit der Attacken; zudemzeigte sich ein klinischer Nutzen hinsichtlich des Schweregrades und der Dauer sowie der akuten

Behandlungsbedürftigkeit der Attacken.

Kinder und Jugendliche (Altersgruppe < 6 Jahre)

Bei den 3 Studienteilnehmern unter 6 Jahren war die Anwendung von Cinryze (500 Einheiten() oder1 000 Einheiten()) mit erhöhten C1-Esterase-Inhibitor-Spiegeln und einer gesteigerten klinischen

Wirksamkeit bei der Akutbehandlung und der Prophylaxe von Attacken verbunden. Insgesamt wurdedie Anwendung von Cinryze gut vertragen.

In allen Studien bewirkte die Anwendung von Cinryze gegenüber den vor der Infusion gemessenen

Werten Anstiege der Spiegel von C1-Esterase-Inhibitor-Antigen und funktionellem C1-Esterase-

Inhibitor nach der Infusion bei Kindern und Erwachsenen.

Bei Versuchspersonen mit nicht symptomatischem HAE wurde mit Cinryze eine randomisierte, offene

Pharmakokinetikstudie mit parallel geführten Gruppen durchgeführt. Dabei erhielten die

Versuchspersonen entweder eine intravenöse Einmalgabe von 1 000 Einheiten() oder eine Dosis zu1 000 Einheiten() und 60 Minuten später eine zweite Dosis zu 1 000 Einheiten(). Die fürfunktionellen C1-Esterase-Inhibitor vom Menschen erhaltenen mittleren pharmakokinetischen

Parameter, welche aus den hinsichtlich der Ausgangswerte (Baseline) korrigierten

Konzentrationsdaten abgeleitet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für funktionellen C1-Esterase-

Inhibitor nach Cinryze-Gabe

Doppelgabe(Dosis zu 1 000 Einheiten und

Einmalgabe 60 Minuten später eine

Parameter (1 000 Einheiten*) zweite Dosis zu 1 000 Einheiten)

CBaseline (U/ml) 0,31 ± 0,20 (n = 12) 0,33 ± 0,20 (n = 12)

Cmax (U/ml) 0,68 ± 0,08 (n = 12) 0,85 ± 0,12 (n = 13)

Baseline-korrigierte Cmax (U/ml) 0,37 ± 0,15 (n = 12) 0,51 ± 0,19 (n = 12)tmax (h) [Median (Bereich)] [1,2 (0,3 - 26,0)] (n = 12) [2,2 (1,0 - 7,5)] (n = 13)

AUC(0-t) (U*h/ml) 74,5 ± 30,3 (n = 12) 95,9 ± 19,6 (n = 13)

Baseline-korrigierte AUC(0-t) 24,5 ± 19,1 (n = 12) 39,1 ± 20,0 (n = 12)(U*h/ml)

CL (ml/min) 0,85 ± 1,07 (n = 7) 1,17 ± 0,78 (n = 9)

Eliminationshalbwertszeit (h) 56 ± 35 (n = 7) 62 ± 38 (n = 9)n = Anzahl der ausgewerteten Versuchspersonen.

* Die historisch verwendeten Werte für die Wirksamkeit sind in hausinternen Einheiten (E)ausgedrückt.

Nach intravenöser Einmalgabe von Cinryze bei HAE-Patienten verdoppelte sich die

Serumkonzentration von funktionellem C1-Esterase-Inhibitor innerhalb von 1 bis 2 Stunden. Diemaximale Serumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve(AUC) schienen nach der Doppelgabe gegenüber der Einmalgabe anzusteigen, doch war dieser

Anstieg nicht dosisproportional. Nach Verabreichung von Cinryze betrug die mittlere

Eliminationshalbwertszeit von funktionellem C1-Esterase-Inhibitor bei Einmalgabe 56 Stunden undbei Doppelgabe 62 Stunden.

Da es sich bei C1-Esterase-Inhibitor um ein körpereigenes menschliches Plasmaprotein handelt,unterliegt es nicht der Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Isoenzyme, der Ausscheidung oderden pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen, welche bei vielen niedermolekularen

Arzneistoffen vorhanden sind. Bei der Metabolisierung eines Glykoproteins ist von einem Abbau zukleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren auszugehen. Demnach ist nicht damit zu rechnen, dassdie Pharmakokinetik und Ausscheidung von Cinryze bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktionverändert sind.

Die funktionelle C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität wurde in den beiden offenen Studien bei Kinderngemessen (siehe Abschnitt 5.1). Die 1 Stunde nach Applikation bei Kindern zwischen 2 und< 18 Jahren gegenüber Baseline gemessenen mittleren Anstiege der funktionellen C1-Esterase-

Inhibitor-Aktivität lagen in der Studie LEVP 2006-1 (Behandlung) zwischen 20 % und 88 % und inder Studie LEVP 2006-4 (Prophylaxe) zwischen 22 % und 46 %; bei Erwachsenen lagen dieentsprechenden Werte zwischen 21 % und 66 % bzw. zwischen 25 % und 32 %. In zwei zusätzlichen

Studien wurden die Plasmaspiegel bei Kindern (6 - 11 Jahre) beurteilt.

In der Studie 0624-203 wurden die Plasmaspiegel des C1-Esterase-Inhibitor-Antigens und diefunktionelle Aktivität bei 9 Patienten bestimmt, die zuvor, abhängig vom Körpergewicht, eineintravenöse Einzeldosis von 500 Einheiten(), 1 000 Einheiten() bzw. 1 500 Einheiten() Cinryzeerhalten hatten (siehe Abschnitt 5.1). Gegenüber der baseline wurde 1 Stunde und 24 Stunden nach der

Dosierung ein Anstieg der C1-Esterase-Inhibitor-Antigen-Spiegel und der funktionellen Aktivitätgezeigt.

In der Studie 0624-301 wurden die Plasmaspiegel des C1-Esterase-Inhibitor-Antigens und diefunktionelle Aktivität bei 6 Patienten vor der Dosierung und 1 Stunde nach der intravenösen

Anwendung von Cinryze in zwei Dosierungsstufen (500 Einheiten() und 1 000 Einheiten())gemessen. Die Dosierungen erfolgten über einen Zeitraum von 12 Wochen alle 3 oder 4 Tage. Beide

Dosierungen von Cinryze führten zu relevanten Plasmaspiegeln des C1-Esterase-Inhibitor-Antigensund der funktionellen Aktivität.

Cinryze enthält als Wirkstoff einen C1-Esterase-Inhibitor. Er wird aus menschlichem Plasmagewonnen und wirkt wie ein körpereigener Bestandteil des Plasmas.

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Toxizität und Reproduktionstoxizitätlassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur

Genotoxizität wurden nicht durchgeführt, weil es unwahrscheinlich ist, dass der Wirkstoff mit der

DNA oder anderem Chromosomenmaterial direkt in Wechselwirkung tritt. Studien zur Fertilität,frühembryonalen und postnatalen Entwicklung oder Studien zum kanzerogenen Potential wurden nichtdurchgeführt, da bei chronischer Gabe an Tiere mit der Bildung neutralisierender Antikörper gegendas Protein vom Menschen zu rechnen wäre.

Natriumchlorid

Natriumcitrat

L-Valin

L-Alanin

L-Threonin

Wasser für Injektionszwecke

Zur Verabreichung des Arzneimittels darf ausschließlich eine silikonfreie Spritze verwendet werden(in der Packung enthalten).

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Allerdings wurde diechemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) für 3 Stundennachgewiesen.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe

Abschnitt 6.3.

500 I.E. C1-Esterase-Inhibitor vom Menschen in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I),verschlossen mit einem Gummistopfen (Typ I) und einem Aluminiumsiegel mit einer Kunststoff-

Flip-off-Kappe.

5 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossenmit einem Gummistopfen (Typ I) und einem Aluminiumsiegel mit einer Kunststoff-Flip-off-Kappe.

Jede Packung enthält:

Zwei Pulver-Durchstechflaschen.

Zwei Lösungsmittel-Durchstechflaschen.2 Filter-Transfersets, 2 10-ml-Einwegspritzen, 2 Venenpunktionsbestecke und 2 Schutzmatten.

Jedes Kit enthält Material für eine Dosis von 1 000 I.E. oder zwei Dosen von je 500 I.E.

Rekonstitution und Verabreichung von Cinryze

Die Rekonstitution, Verabreichung des Arzneimittels und Handhabung des Verabreichungssets undder Nadeln müssen mit Vorsicht erfolgen.

Verwenden Sie entweder das mit Cinryze mitgelieferte Filter-Transferset oder eine kommerziellerhältliche doppelendige Nadel.

Herstellung und Handhabung

Cinryze ist nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke zur intravenösen Anwendungvorgesehen.

Die Cinryze-Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Zur Vorbereitung einer Dosis von 500 I.E. werden benötigt: 1 Durchstechflasche mit Pulver,1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel, 1 Filter-Transferset, 1 Einwegspritze (10 ml),1 Venenpunktionsbesteck und 1 Schutzmatte.

Zur Vorbereitung einer Dosis von 1 000 I.E. werden benötigt: 2 Durchstechflaschen mit Pulver,2 Durchstechflaschen mit Lösungsmittel, 2 Filter-Transfersets, 1 Einwegspritze (10 ml),1 Venenpunktionsbesteck und 1 Schutzmatte.

Jede Arzneimittel-Durchstechflasche ist mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren.

Eine Durchstechflasche rekonstituiertes Cinryze entspricht einer Dosis von 500 I.E.

Zwei Durchstechflaschen rekonstituiertes Cinryze entsprechen einer Dosis von 1 000 I.E. Deshalbwerden für eine Dosis von 1 000 I.E. zwei Durchstechflaschen benötigt.

1. Arbeiten Sie auf der mitgelieferten Matte und waschen Sie sich vor der Durchführung derfolgenden Schritte die Hände.2. Bei der Rekonstitution ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.3. Warten Sie, bis die Pulver-Durchstechflasche und die Lösungsmittel-Durchstechflasche

Raumtemperatur (15 ºC - 25 ºC) erreicht haben.4. Lösen Sie das Etikett von der Durchstechflasche, indem Sie den violetten Streifen in

Pfeilrichtung nach unten abziehen.

5. Entfernen Sie die Kunststoffkappen von den Pulver- und Lösungsmittel-Durchstechflaschen.6. Wischen Sie die Stopfen mit einem Desinfektionstupfer ab und lassen Sie diese vor der

Anwendung trocknen.7. Entfernen Sie die obere Schutzabdeckung von der Verpackung des Transfersets. Nehmen Siedas Transferset nicht aus der Packung.8. Hinweis: Zur Verhinderung eines Unterdruckverlusts in der Pulver-Durchstechflasche muss das

Transferset zunächst auf die Lösungsmittel-Durchstechflasche und erst danach auf die Pulver-

Durchstechflasche aufgesetzt werden. Stellen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche auf eineebene Arbeitsfläche und führen Sie das Transferset mit dem blauen Ende senkrecht in die

Lösungsmittel-Durchstechflasche ein. Drücken Sie dabei so lange nach unten, bis der Dorn den

Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche mittig durchstochen hat und das Transferseteinrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des Stopfenverschlusses senkrechtaufgesetzt werden.

9. Entfernen Sie die Kunststoffverpackung vom Transferset und entsorgen Sie diese. Achten Siedarauf, dass Sie das freiliegende Ende des Transfersets nicht berühren.

10. Stellen Sie die Pulver-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsfläche. Drehen Sie das

Transferset und die Wasser für Injektionszwecke enthaltende Lösungsmittel-Durchstechflascheüber Kopf und führen Sie das Transferset mit dem transparenten Ende in die Pulver-

Durchstechflasche ein. Drücken Sie dabei so lange nach unten, bis der Dorn den Gummistopfendurchstochen hat und das Transferset einrastet. Das Transferset muss vor dem Durchstechen des

Stopfenverschlusses der Pulver-Durchstechflasche senkrecht aufgesetzt werden. Das

Lösungsmittel wird durch den Unterdruck in der Pulver-Durchstechflasche in diese eingesogen.

Wenn in der Pulver-Durchstechflasche kein Unterdruck vorhanden ist, dürfen Sie das

Arzneimittel nicht verwenden.

11. Schwenken Sie die Pulver-Durchstechflasche zusammen mit dem Transferset vorsichtig, bissich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Die Pulver-Durchstechflasche nicht schütteln.

Kontrollieren Sie, ob sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.

12. Drehen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab. Entfernen Siedabei nicht das transparente Ende des Transfersets von der Pulver-Durchstechflasche.

Eine Durchstechflasche rekonstituiertes Cinryze enthält 500 I.E. C1-Esterase-Inhibitor vom Menschenin 5 ml, entsprechend einer Konzentration von 100 I.E./ml. Bei Patienten, die eine Dosis von 500 I.E.erhalten sollen, erfolgt jetzt die Verabreichung.

Zur Herstellung einer Dosis (1 000 I.E./10 ml) müssen zwei Durchstechflaschen mit Cinryze-Pulverrekonstituiert werden. Wiederholen Sie daher die obigen Schritte 1 bis 12 mit einer weiteren Packung,die ein Transferset enthält, um die zweite von zwei Pulver-Durchstechflaschen zu rekonstituieren. Siedürfen das Transferset nicht erneut verwenden. Nach der Rekonstitution der beiden

Durchstechflaschen erfolgt jetzt die Verabreichung einer Dosis von 1 000 I.E.

Verabreichung bei einer Dosis von 500 I.E.

1. Bei der Verabreichung ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.2. Nach der Rekonstitution sind die Cinryze-Lösungen farblos bis schwach blau gefärbt und klar.

Sie dürfen das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösungen trübe oder verfärbt sind.3. Nehmen Sie eine sterile 10-ml-Einwegspritze und ziehen Sie den Spritzenkolben so weitzurück, dass etwa 5 ml Luft in die Spritze aufgezogen werden.4. Setzen Sie die Spritze durch Drehen im Uhrzeigersinn oben auf das transparente Ende des

Transfersets auf.5. Drehen Sie die Durchstechflasche vorsichtig über Kopf und injizieren Sie Luft in die Lösungund ziehen Sie anschließend die rekonstituierte Cinryze-Lösung langsam in die Spritze auf.6. Drehen Sie die Spritze von der Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab, so dass sie vomtransparenten Ende des Transfersets abgekoppelt wird.7. Prüfen Sie die rekonstituierte Cinryze-Lösung vor der Anwendung auf Schwebstoffe; wenn

Schwebstoffe festgestellt werden, darf die Lösung nicht verwendet werden.8. Setzen Sie ein Venenpunktionsbesteck auf die Spritze mit der Cinryze-Lösung auf undinjizieren Sie dem Patienten die Lösung intravenös. Verabreichen Sie 500 I.E. Cinryze(rekonstituiert in 5 ml Wasser für Injektionszwecke) durch intravenöse Injektion mit einer

Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute über 5 Minuten.

Verabreichung bei einer Dosis von 1 000 I.E.

1. Bei der Verabreichung ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.2. Nach der Rekonstitution sind die Cinryze-Lösungen farblos bis schwach blau gefärbt und klar.

Sie dürfen das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösungen trübe oder verfärbt sind.3. Nehmen Sie eine sterile 10-ml-Einwegspritze und ziehen Sie den Spritzenkolben so weitzurück, dass etwa 5 ml Luft in die Spritze aufgezogen werden.4. Setzen Sie die Spritze durch Drehen im Uhrzeigersinn oben auf das transparente Ende des

Transfersets auf.5. Drehen Sie die Durchstechflasche vorsichtig über Kopf und injizieren Sie Luft in die Lösungund ziehen Sie anschließend die rekonstituierte Cinryze-Lösung langsam in die Spritze auf.6. Drehen Sie die Spritze von der Durchstechflasche im Gegenuhrzeigersinn ab, so dass sie vomtransparenten Ende des Transfersets abgekoppelt wird.7. Zur Bereitstellung einer vollständigen 10-ml-Dosis wiederholen Sie die Schritte 3 bis 6 miteiner zweiten Durchstechflasche mit rekonstituiertem Cinryze unter Verwendung derselben

Spritze.

8. Prüfen Sie die rekonstituierte Cinryze-Lösung vor der Anwendung auf Schwebstoffe; wenn

Schwebstoffe festgestellt werden, darf die Lösung nicht verwendet werden.

9. Setzen Sie ein Venenpunktionsbesteck auf die Spritze mit der Cinryze-Lösung auf undinjizieren Sie dem Patienten die Lösung intravenös. Verabreichen Sie 1 000 I.E. Cinryze(rekonstituiert in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) durch intravenöse Injektion mit einer

Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute über 10 Minuten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestraße 671221 Wien

ÖsterreichmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/11/688/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Juni 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Mai 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.